MEDICAMENTELE ANTIINFLAMATOARE Unele dintre cele mai prescrise si utilizate medicamente sunt cele antiinflamatoare.

Acestea sunt antiinflamatoare nesteroidiene (acid acetilsalicilic, ibuprofen, diclofenac, nimesulid, celecoxib etc.) si antiinflamatoare steroidiene, cunoscute si sub numele de corticosteroizi (prednison, hidrocortizon, dexametazona etc), derivati sintetici ai corticosteroizilor naturali, hormoni secretati de glandele suprarenale. Spectrul de actiune este destul de variat, astfel antiinflamatoarele nesteroidiene pot fi utilizate in: reumatisme inflamatorii (artroze, tendinite, dureri si inflamatii postoperatorii); afectiuni care evolueaza cu inflamatie, durere sau febra (otite, abcese dentare, nevralgii, dureri menstruale, afectiuni la nivelul ochiului);profilaxia accidentelor ischemice cerebrale si cardiace (indicatii particulare ale acidului acetilsalicilic, care administrat oral in doze reduse are efect anticoagulant si antitrombotic) etc. Antiinflamatoarele nesteroidiene pot fi conditionate sub forma de comprimate, pulberi si comprimate efervescente, supozitoare, creme, geluri, unguente, sprayuri pentru uz local, colire, fiole injectabile, siropuri (ibuprofen). Se gasesc disponibile ca atare sau in combinatii cu alte substante medicamentoase: analgezice (cafeina, codeina, paracetamol) sau decongestionante (pseudoefedrina). Corticosteroizii sunt utili terapeutic in: afectiuni reumatologice severe (poliartrita reumatoida, pusee acute ale bolilor artrozice, manifestarile acute ale gutei);afectiuni dermatologice (dermatoze alergice, psoriazis agravat, lupus eritematos); astm bronsic cronic rezistent la medicatia uzuala; afectiuni oculare, rinite alergice etc. Se gasesc sub forma de comprimate, fiole injectabile,unguente, pulberi inhalatorii, picaturi nazale si colire, singure sau asociate cu decongestionante, vasoconstrictoare sau antibiotice. REACTII ADVERSE Se recomanda prudenta in utilizarea lor din cauza reactiilor adverse. Incidenta, gravitatea si tipul de reactie adversa depinde de medicamentul utilizat, doza, durata tratamentului, varsta pacientului, factorii favorizanti si asocierea cu alte medicamente. Cele doua grupe de antiinflamatoare au cateva reactii adverse comune, dar care sunt mai potentate in cazul corticosteroizilor: afectare gastrica: greata, voma, ulceratii gastrice pana la hemoragii digestive. Protectia gastrica poate fi rezonabil obtinuta prin administrarea medicamentului dupa ce se serveste masa si, eventual, asociat cu un protector gastric (inhibitor de secretie gastrica). retentie hidrosalina cu consecinte nedorite: hipertensiune arteriala, insuficienta cardiaca. Corticosteroizii pot produce in plus si hipokaliemie cu risc de aritmii. Ca masura de preventie se recomanda un regim hiposodat si aport suplimetar de potasiu in cazul terapiei cu corticosteroizi.afectare hepatica si renala. Pe langa aceste efecte neplacute, antiinflamatoarele nesteroidiene mai pot produce: stari alergice (rinite, urticarie, criza de astm bronsic), efecte hematologice (anemie,trombocitopenie), risc hemoragic datorita efectului anticoagulant. Corticosteroizii se caracterizeaza printr-un risc mare de reactii adeverse, inclusiv corticodependenta, probabil datorita "originii" lor hormonale. Pot produce: tulburari endocrine si metabolice: scaderea tolerantei la glucoza, activarea diabetului

latent sau agravarea celui manifest (se previne printr-un regim sarac in glucide, ajustarea dozei de antidiabetic), intarzierea cresterii la copii (se prefera tratamentul de scurta durata, inclusiv cel pe cale inhalatorie sau cutanat), menstruatii neregulate; tulburari osteomusculare: atrofie musculura, fracturi, osteoporoza (se recomanda cresterea aportului de calciu si vitamina D); tulburari oculare: glaucom, cataracta, scaderea imunitatii, candidoze bucale in cazul administrarii inhalatorii (se indica spalaturile bucale). Cele doua clase de antiinflamatoare cuprind compusi cu spectru de actiune comun: efect antiinflamator, analgezic si antipiretic, de intensitati diferite de la un medicament la altul. EFECTE ALE ASOCIERII ANTIINFLATOARELOR CU ALTE MEDICAMENTE

asocierile dintre antiinflamatoare si alte medicamente pot fi uneori periculoase: afectare gastrica la asocierea a doua antiinflamatoare (de evitat aceaste combinatii); antiinflamatoarele scad efectul antidiabeticelor orale si insulinei (este necesara monitorizarea glicemiei);al antihipertensivelor, datorita retentiei hidrosaline (evitare prin regim hiposodat); potenteaza actiunea anticoagulantelor cu risc de hemoragii. Efectul corticosteroizilor poate fi diminuat de: carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iar in asociere cu medicamente cu efect hipokaliemiant (diuretice, purgative) determina aparitia aritmiilor. In cazul in care pacientul sufera deja de una dintre afectiunile enumerate ca reactii adverse sau utilizeaza alte medicamente cu care antiinflamatoarele ar putea interactiona nefavorabil, este necesara aprecierea raportului risc potential/beneficiu terapeutic de catre medic, in urma caruia acesta stabileste daca pacientul poate urma sau nu tratamentul cu antiinflamatoare, astfel incat acesta sa nu aiba de suferit. SFATURI UTILE: Medicamentele antiinflamatoare se administreaza numai la recomadarea medicului, exceptie facand cateva forme farmaceutice de antiinflamatoare nesteroidiene, cum ar fi cele utilizate in tratarea simptomelor gripei si racelii (acid acetilsalicilic, ibuprofen) ca medicatie orala sau locala (diclofenac, fenilbutazona etc.) in afectiunile reumatismale inflamatorii. Acestea intra in categoria medicamentelor ce se pot elibera fara prescriptie medicala, dar nu inainte ca pacientul sa-i comunice farmacistului daca sufera de alte afectiuni sau daca isi administreaza si alte medicamente. Pentru a limita manifestarea reactiilor adverse, se recomanda ca tratamentul cu medicamente antiinflamatoare sa fie de scurta durata (3-5 zile), sa fie respectate schemele si dozele de administrare, restrictiile sau recomandarile alimentare si/sau medicamentoase indicate de catre medic sau farmacist. CORTICOSTEROIZII Sunt un grup de medicamente folosite in tratamentul cancerului pentru reducerea tumorilor, tratarea eruptiilor cutanate, reactiilor alergice, bolilor autoimune, inflamatiilor, acumularii de lichid la nivelul creierului, diminuarea starilor de greata, dar si pentru stimularea apetitului. corticosteroizii apar in mod natural in organism. Sunt produsi de

catre cortexul glandelor suprarenale (glande de mici dimensiuni situate in partea inferioara a spatelui, deasupra rinichilor). Unii corticosteroizi regleaza si echilibreaza fluidele din organism. Altii influenteaza nivelul de grasimi si zahar (glucoza). Intre hormonii sexuali, estrogen si testosteron si corticosteroizi exista o legatura chimica. corticosteroizii sunt produsi artificial pentru a fi utilizati ca medicamente: creme, tablete, lichide, substante administrate intravenos, etc. Multi dintre noi suntem deja familiarizati cu hidrocortizonul, un corticosteroid care se poate gasi in doze mici in anumite creme. Corticosteroizii sunt folositi mai ales in tratamentul cancerului, leucemiei la adulti, leucemiei acute la copii, mielomului multiplu, cancerului de prostata in stadiu avansat, inflamatiilor de la nivelul creierului si ale coloanei vertebrale, amelioreaza greata si varsaturile si imbunatatesc apetitul. Deseori in vorbirea uzuala este folosit termenul prescurtat, "steroizi". INTERACIUNILE SISTEMULUI IMUNITAR CU SISTEMUL NEUROENDOCRIN Sistemele imunitar, nervos i endocrin sunt interconectate structural (anatomic) i funcional, ceea ce a condus la conturarea unor noi domenii interdisciplinare, ca neuroimunoendocrinologia, neuroimuno-modularea i psihoneuroimunologia. Sistemele enumerate au n comun capacitatea de rspuns la un numr de stimuli comuni (hormoni steroizi, citochine, neuropeptide), care furnizeaz baza molecular a integrrii bidirecionale. Starea psihic influeneaz reactivitatea imunitar i intensitatea rspunsului inflamator a organismului. Exist dovezi certe c anomaliile neuroendocrine au rol important n inducerea disfunciilor imunitare, materializate, n primul rnd, n manifestrile autoimune. Pe de alt parte, vrsta, genul i ali factori genetici regleaz interaciunile imuno-neuroendocrine. Cele mai pregnante interaciuni neuroendocrinoimunitare se produc n starea de stress. Stressul este definit ca o condiie dinamic n cursul creia homeostazia normal (starea de echilibru a mediului intern) este perturbat sau periclitat. Starea de dezechilibru este indus de factori de stress, fizici sau psihologici. Factorii de stress, fizici sau mentali, declaneaz un rspuns complex adaptativ, denumit rspunsul de stress sau de alarm, menit s contracareze efectele factorului de stress. Intensitatea rspunsului adaptativ este dependent de vrst, gen, starea hormonal i de ali factori genetici.

Stressul presupune n primul rnd, modificarea unor componente mentale i comportamentale. Crete brusc activitatea sistemului nervos central ce controleaz starea de veghe, alerta, starea psihic, atenia, concentrarea ateniei i este inhibat activitatea vegetativ care controleaz hrnirea i reproducerea. In rspunsul la stress se produc modificri fizice ale sistemului circulator, care redirecioneaz nutrienii spre organele activate. O reactivitate prea mare sau prea mic la stress poate produce sau poate contribui indirect la manifestri patologice. Rspunsul la factorii de stress este mediat de factorul (hormonul) de eliberare a corticotropinei (CRH), de axa hipotalamo-hipofizo-corticosu-prarenal i de sistemul

nervos simpatic. CRH este produs n primul rnd n hipotalamus, dar i n alte arii ale creierului i n sistemul nervos periferic i are urmtoarele funcii: - controleaz starea de veghe, starea psihic i integreaz sistemele de rspuns la stress; - activeaz axa hipofizo-corticosuprarenal, stimulnd secreia ACTH i a corticosteroizilor; - activeaz sistemul nervos simpatic, cu stimularea epinefrinei i norepinefrinei. CRH este activatorul strii de alarm, manifestat prin creterea glicemiei, a ritmului cardiac, a tensiunii arteriale, dar inhib funcia imunitar i rspunsul inflamator. Efectul activator al CRH asupra sistemului nervos simpatic este mediat de locus ceruleus, care i proiecteaz axonii n trunchiul cerebral i n hipotalamus, ceea ce contribuie direct la eliberarea mediatorilor simpatici (epinefrina i norepinefrina) n arii foarte largi ale SNC. Activarea sistemului nervos simpatic stimuleaz eliberarea CRH din neuronii nucleilor paraventriculari sub aciunea impulsurilor cu originea n locus ceruleus. Sistemul de rspuns la stress funcioneaz ca o bucl feedback pozitiv, bidirecional. Activarea unui component al sistemului, activeaz pe cellalt. Serotonina i acetilcolina activeaz rspunsul la factorii de stress, iar MSH (hormonul stimulator al melanocitelor) i acidul gama aminobutiric sunt inhibitori. Corticosteroizii sunt componentele majore ale sistemului de rspuns la stress i inhib cele dou componente majore ale rspunsului (secreia CRH i sistemul nervos vegetativ), dar i reactivitatea imunitar i rspunsul inflamator. Rspunsul activator la stress influeneaz axa hipotalamo-hipofizar cu componentele ei: hipotalamus-hipofiz-tiroid (HHT) i respectiv, hipotalamo-hipofizogonadal (HHG). Chiar dac stressul acut stimuleaz secreia hipofizar a hormonului de cretere, stressul cronic, prin intermediul CRH, stimuleaz secreia hipofizar a somatostatinei (inhibitor al creterii). Somatostatina, a crei secreie este stimulat de CRH, inhib secreia de TSH, iar glucocorticoizii inhib conversia tiroxinei, relativ inactiv, la triiodotiroxin. Aceste rspunsuri sunt adaptative i se coreleaz cu necesitatea limitrii pierderii energiei. Activarea rspunsului la stress inhib axa HHG, la mai multe nivele. CRH inhib sinteza factorului eliberator al hormonului luteinizant din nucleul arcuat hipotalamic, fie direct, fie prin intermediul corticosteroizilor. Corticosteroizii inhib secreia hormonului luteinizant (LH) hipofizar i concomitent, producia hormonilor gonadali: estrogeni, progesterona, testosteronul.

Hormonii tiroidieni i sexosteroizi influeneaz activitatea axei hipotalamo-hipofizocorticosuprarenale (HHC). Hipotiroidismul inhib axa HHC. La organismele de sex feminin (oarece, obolan, om), axa HHC este mai activ dect la masculi, adic stressul induce un rspuns mai amplu, msurabil prin nivelul mai nalt al corticosteroizilor. Ovarectomia diminu eliberarea corticosteroizilor, iar orhiectomia mrete rata sintezei corticosteroizilor la stress. Rspunsul integrat neuro-imuno-endocrin este mediat nu numai de hormoni, ci i de interleuchine, cele mai cunoscute fiind IL-1 i IL-6. IL-1 activeaz axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, stimulnd eliberarea ACTH hipofizar, iar sinteza ei este inhibat de glucocorticoizi. Endotoxinele stimuleaz producerea IL-1 n hipofiz i astfel secreia ACTH este reglat local, n hipofiz. IL-1 este sintetizat local, n arii discrete ale SNC (hipotalamus, hipocamp). Aceste arii regleaz rspunsul la stress. Rolul corticosteroizilor n reglarea funciei imunitare Asemnarea dintre hormoni i imunoglobuline rezult din similitudinea structural i funcional a celor dou categorii de molecule: ambele conin o regiune de legare la un receptor celular i o secven cu rolul de a transmite semnale specifice la un sistem efector. Exist dovezi c moleculele CMH I, implicate n prezentarea antigenelor, au rol de receptor pentru insulin. Corticosteroizii regleaz toate componentele rspunsului imunitar i inflamator, chiar i creterea i diferenierea timocitelor. Nivelul corticosteroizilor crete ntr-un interval de ordinul minutelor, dup expunerea la factorul de stress. Rolul lor este de a limita extensia rspunsului i a procesului inflamator. Amplitudinea lor prea mare poate s produc leziuni, inclusiv maladii autoimune. Administrarea corticosteroizilor, la roztoare, produce moartea apoptotic a limfocitelor timice. Limfocitele T mature (periferice) umane sunt rezistente la corticosteroizi, dar cele timice sunt sensibile. Creterea nivelului plasmatic al corticosteroizilor, produs de stress, induce apoptoza timocitelor. Corticosteroizii par a fi implicai n selecia timocitelor cu specificitate fa de antigenele nonself. Concepia dominant presupune c timocitele sunt selectate pentru apoptoz sau supravieuire, n funcie de capacitatea lor de a se asocia cu moleculele CMH. Timocitele cu receptori (RCT) de mare afinitate pentru moleculele CMH, sunt potenial generatoare ale maladiilor autoimune i sufer moartea apoptotic. Cele cu receptori de mic afinitate pentru moleculele CMH mor de asemenea prin apoptoz, sub aciunea corticosteroizilor. Supravieuiesc numai timocitele cu receptori de aviditate medie pentru moleculele CMH. Selecia limfocitelor n timus este controlat de hormonii

sintetizai local. Astfel, timusul exprim activiti neuroendocrine multiple, inclusiv sinteza CRH i ACTH. CRH stimuleaz secreia ACTH, iar ACTH induce producerea corticosteroizilor n celulele corticosuprarenalelor. Sinteza neuropeptidelor (CRH) n timus este deosebit de interesant, avnd n vedere rezultatele care susin c celulele timice epiteliale conin enzime steroidogene i sintetizeaz corticosteroizi, n special n perioada fetal i neonatal. Astfel, timusul poate s sintetizeze toi hormonii produi prin activarea axei HHC. Corticosteroizii regleaz dezvoltarea subpopulaiilor Th1 i Th2 de limfocite, inhibnd sinteza citochinelor Th1 (IL-2, IFN ). Rolul sexosteroizilor Hormonii steroizi sexuali influeneaz maturarea i diferenierea timocitelor. Timusul sufer modificri profunde n timpul sarcinii, dup gonadectomie sau dup administrarea exogen a hormonilor sexuali. Dup gonadectomie, masa timusului crete, iar administrarea hormonilor sexuali (estrogen, testosteron) are efecte inverse. Factorul hipotalamic de eliberare a hormonului luteinizant (RFLH), regleaz att funcia de reproducere, ct i funcia imunitar. Acest hormon se sintetizeaz nu numai n creier, ci i n gonade, n glandele mamare, n placent, splin i timus, avnd rol integrator al funciei neuro-endocrine reproductoare i al funciei imunitare. In timus, limfocitele T sintetizeaz RFLH i au receptori specifici pentru acest hormon. Îmbtrnirea sistemului imunitar, la om, ncepe dup 30 de ani i se caracterizeaz prin creterea produciei de autoanticorpi i diminuarea capacitii de a produce anticorpi fa de antigenele nonself. Diminu sinteza IL-2, dar crete rata sintezei IL-4, IL-5 i IL-6. Aceste schimbri sugereaz o cretere numeric a subpopulaiei de limfocite Th2, n raport cu subpopulaia Th1. Diminu funcia citotoxic. Crete nivelul plasmatic al IL-6, cu rol reglator al sintezei anticorpilor, dar i cu rol n progresia maladiilor autoimune sau a altor procese patologice, ca osteoporoza. Un rol important n procesul de mbtrnire se atribuie dehidroepiandrosteronului (DHEA), secretat de corticosuprarenale, sub controlul ACTH. Este un intermediar al biosintezei altor hormoni (testosteronul i estradiolul). DHEA circul n form inactiv, de sulfat. Hormonul se activeaz numai n esuturile care au DHEA-sulfataz, cu distribuie diferenial n organele limfoide. Nivelul plasmatic al sulfatazei scade odat cu mbtrnirea sistemului imunitar i scade brusc n diferite boli cronice, inclusiv maladiile autoimune. Administrarea DHEA la roztoare i om, restabilete funcia imunitar la organismele vrstnice i are efect antagonic corticosteroizilor, care produc atrofia timic. Fig. 136. Organele i celulele influenate de hor-monii steroizi sexuali. Aceti hormoni pot aciona n timpul dezvoltrii celulelor imunitare, dar i direct asupra celulelor mature efectoare.

Hormonul de cretere, prolactina i hormonul tiroidian stimuleaz maturarea i diferenierea timocitelor. Hipofizectomia sau hiposecreia acestor hormoni hipofizari duce la imunodeficien i hipoplazia timusului. Hormonul de cretere stimuleaz intens proliferarea celulelor precursoare ale timocitelor n mduva osoas. Prolactina stimuleaz diferenierea celulelor T cu specificitate de antigen n organele limfoide periferice. Hormonul tiroidian stimuleaz creterea timusului i a splinei. oarecii hipotiroidieni au timus i splin hipoplazic, numr redus de celule TCD8. Interaciunile neuro-imuno-endocrine sunt bidirecionale. esuturile i celulele sistemului imunitar sintetizeaz un spectru larg de hormoni neuro-endocrini. Foarte important este sinteza CRH, un reglator esenial al rspunsului la stress, n timus, splin, hipofiza anterioar, corticosuprarenale, ovar, testicul, intestin, inim, plmn. In timus i splin, CRH este sintetizat de celulele T, unde exercit efecte reglatoare autocrine sau paracrine. CRH este de asemenea sintetizat local n focarele inflamatorii acute sau cronice, inclusiv n lichidul sinovial al pacienilor cu artrit reumatoid. Factori neuroendocrini favorizani ai maladiilor autoimune umane Diferenele funcionale cu privire la intensitatea rspunsului axelor hipotalamohipofizo-corticosuprarenaliene (HHC) i hipotalamo-hipofizo-gonadale (HHG) sunt importante pentru nelegerea manifestrilor autoimune. Maladiile autoimune sunt mult mai frecvente la femei dect la brbai. De exemplu, raportul pe sexe al tiroiditei autoimune este de 19/1, al lupusului de 9/1, iar al artritei reumatoide, de 3-4/1. Mai mult, maladiile autoimune tind s se dezvolte, s aib intensitate maxim ori s diminue, n perioadele de schimbare a activitii axei HHG (pubertate, menstruaie, sarcin, perioada postpartum, menopauz sau n timpul unui stress psihologic de amploare). Toate aceste perioade sunt asociate cu modificri ale secreiei factorului hipotalamic de eliberare a LH, a LH hipofizar, a hormonilor sexuali i a altor hormoni. Frecvena fenomenelor autoimune crete cu vrsta, corelat cu schimbrile neuroendocrine. Artrita reumatoid este asociat cu o insuficien a sintezei corticosteroizilor. Nivelul corticosteroizilor plasmatici tinde s se coreleze cu severitatea inflamaiei, dar pacienii cu afeciune de intensitate medie au nivele inferioare ale corticosteroizilor comparativ cu indivizii normali. Nivelul testosteronului la pacienii cu artrit reumatoid, n special la brbai, tinde s aib valori sczute, iar nivelul estrogenului este nemodificat. Terapia cu testosteron amelioreaz maladia. Estrogenii nu par s produc o exacerbare a artritei reumatoide, iar contraceptivele orale ncetinesc evoluia maladiei. Odat cu scderea brusc a nivelului estrogenilor (perioada postpartum, intervalul care precede menstruaia, menopauza), artrita reumatoid se intensific. In acelai timp diminu secreia de corticosteroizi, deoarece estrogenii influeneaz axa HHC. Nivelul prolactinei la pacienii cu artrit reumatoid este variabil(crescut, normal sau sczut). Artrita reumatoid se remite frecvent n timpul sarcinii i se reactiveaz sau se declaneaz n perioada postpartum, ndeosebi la femeile care alpteaz. Alptarea este nsoit cu creterea marcat a secreiei de prolactin i cu supresia funciei axei HHC.

Lupusul sistemic eritematos are o dominan net la femei, ceea ce denot rolul hormonilor sexuali n declanarea i evoluia acestei maladii. În plasma pacienilor s-a relevat un dezechilibru ntre nivelul androgenilor i estrogenilor. Dezechilibrul poate fi primar sau secundar, datorat unei enzime care convertete androgenii la estrogeni. Brbaii cu lupus sunt prevalent hipoandrogenici. Nivelul sczut al androgenilor favorizeaz imunitatea mediat humoral, iar estrogenii favorizeaz autoimunitatea, prin stimularea producerii de prolactin, care are efect activator asupra funciei imunitare. Pacienii cu lupus se caracterizeaz prin hiperprolactinemie. In timpul sarcinii, maladia se intensific. Tiroidita autoimun se declaneaz frecvent n perioada postpartum, caracterizat prin hipocortisolemie. Perioada sarcinii se caracterizeaz prin supresia imunitii mediate celular i meninerea sau chiar creterea imunitii humorale. Setul de citochine sintetizate de celulele Th1 diminu (IL-2 i IFN ), ceea ce elimin riscul avortului imunitar. Diminuarea sintezei IFN este esenial pentru pstrarea sarcinii, deoarece cantitile mari favorizeaz avortul. Nivelul plasmatic al corticosteroizilor, estrogenilor i progesteronei crete. Starea hormonal complex n timpul sarcinii pare s condiioneze remisia maladiilor autoimune dependente de imunitatea celular, ca de exemplu artrita reumatoid i agravarea maladiilor dependente de procese ale imunitii humorale, ca de exemplu, glomerulonefrita n lupusul eritematos. Postpartum, starea hormonal se modific brusc. Corticosteroizii, estrogenii i progesterona scad la nivele subnormale, iar imunitatea mediat celular se restabilete, ceea ce permite declanarea sau activarea unor maladii autoimune, aa cum este artrita reumatoid, datorit creterii secreiei de prolactin. Perioadele de sarcin i postpartum se caracterizeaz prin modificri ample ale strii hormonale i sunt asociate frecvent cu declanarea sau activarea unor maladii autoimune, ceea ce ilustreaz rolul mecanismelor endocrine n reglarea funciei imunitare.