HETEROCÍCLICOS CONDENSADOS CON BENCENO

La primera benzodiazepina fue el clordiazepoxido en 1955 y la mas reciente es el Midazolam 1976, La primera hidrosoluble de uso como anestesiologia.

El Diazepam es un compuesto básico, con un pKa de 3.4 y se encuentra casi totalmente bajo forma no ionizada (99 %) a pH fisiológico de 7.4, pudiendo de esta manera atravesar fácilmente las membranas celulares.

pH del medio orgánico El pH del medio determina la fracción no ionizada de los ácidos y bases, la que puede calcularse resolviendo las siguientes ecuaciones (derivadas de la de Henderson-Hasselbach): ACIDOS: NI/I = 10 pKa-pH BASES: NI/I =10 pH – pKa donde NI e I son la concentración de la droga no ionizada e ionizada, respectivamente. La fracción no ionizada (FNI) se calcula como: FNI = NI / (NI + I)

pKa de la droga
Se denomina pKa* al pH en el cual la droga se encuentra con el 50 % de sus moléculas en estado de ionización y la otra mitad en estado de no

ionización. Tanto los ácidos como las bases pueden tener un pKa superior o inferior a 7, por lo que el pKa no define la naturaleza ácida o básica de una sustancia. Hay drogas que poseen más de un grupo ionizable. El pKa para cada grupo es

distinto. Basta que se ionice uno de los grupos en una molécula, para que la
misma no pueda atravesar fácilmente la membrana, por lo que sólo interesa el pKa más bajo (para un ácido) o el más alto (para una base). Por ejemplo, el ácido ascórbico tiene pKa = 4,2 y pKa2 = 11,6. A pH 4,2 la mitad de la droga estará ionizada, aun cuando uno de los 2 grupos esté casi completamente no ionizado. La quinidina es una base de pKa = 8,6 y pKa2 = 4,0. En este caso, a pH 8,6 la mitad de la droga estará ionizada, aún cuando uno de los grupos esté casi totalmente no ionizado.

BENZODIAZEPINAS A= Anillo bencénico B= Anillo diazepinico A: Unión a sitios aromáticos Grupo atractor en posición 7 prop. Ansiolíticas Otras sustancias en 6,8 y 9 Prop. Ansiolíticas Anillos heterocíclicos prop. ansiolíticas B Carbonilo necesario para interactuar con el receptor Los e- del grupo aceptor deben estar en el mismo plano que el anillo A O por S mantiene actividad ansiolítica, aunque puede afectar la unión al receptor Ni N 1 o su sustancia es requerida para la unión del receptor. C No contribuye en la union al receptor Su sustitucion en para, no asi en orto.

Agonismo ( impedimento esterico)

amina
Carbonilo

Imina

Diazepam

Flunitrazepam

Las benzodiazepinas potencian el efecto inhibitorio del ácido gamma aminobutírico (GABA) sobre las neuronas del SNC por unión a los receptores de las benzodiazepinas. Estos receptores se localizan cerca de los receptores GABA en los canales del cloro dentro de la membrana celular neuronal. La combinación GABA ligando/receptor mantiene un canal abierto de cloro produciendo hiperpolarización de la membrana quedando la neurona resistente a la excitación

http://youtu.be/ne-YWfTCxLk

Relación entre estructura química y acción farmacológica de las quinolonas (modificado de Andersson MI y MacGowan AP 5).

Anillos A = Piperazina B= Quinoleina

B A

El ácido carboxílico en posición 3 y el cetónico en la 4 no pueden ser modificados, porque son esenciales para la unión a su girasa bacteriana y para el transporte intrabacteriano del antibiótico

El aducto es posible porque los grupos 3-carboxi y 4-oxo forman enlaces de coordinación con el Mg2+, ion fundamental (lo que explica por qué el EDTA inhibe la acción de las quinolonas) que enlaza al antibiótico con el extremo cortado de la cadena de DNA y la Ser 83 (nomenclatura de GyrA en E. coli), aminoácido clave sobre la hélice 4 de la topoisomerasa 17,20,30-32

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