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Transaminasas: Valoracin y significacin clnica


Manuel Garca Martn1, Amado Zurita Molina2
Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. 2Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.
1

INTRODUCCIN El hgado es el rgano ms grande del cuerpo humano y uno de los ms importantes en cuanto a la actividad metablica que desarrolla en el organismo. Entre sus innumerables funciones se destacan: 1) Almacenamiento de glucgeno; 2) Sntesis de cidos grasos (AG) y conversin a cetonas, formacin de lipoprotenas, colesterol y fosfolpidos; 3) Sntesis de protenas plasmticas, conversin y desaminacin de aminocidos y formacin de urea; 4) Metabolismo y almacn de vitaminas; 5) Sntesis, liberacin y degradacin factores de coagulacin; 6) Catabolismo y excrecin de hormonas; 7) Detoxificacin de sustancias endgenas (Bilirrubina), bacterias, subproductos y sustancias exgenas (frmacos); 8) Formacin de bilis: secretora y excretora; 9) Mantenimiento del balance hidroelectoltico y 10) Barrera defensiva por medio de clulas del SRE En la prctica clnica diaria, las mltiples funciones hepticas slo son superadas por los mtodos bioqumicos diseados para examinarlos (Sheila Sherlock). De forma esquemtica, las pruebas funcionales hepticas se pueden dividir en: a) Pruebas que informan sobre posible lesin hepatocelular o citlisis; b) Pruebas relacionadas con el metabolismo de la bilirrubina (captacin, conjugacin y excrecin), as como del stasis biliar (colestasis); y c) Pruebas que analizan la sntesis heptica de sustancias necesarias para el funcionalismo corporal. Generalmente suelen alterarse varias de estas funciones al mismo tiempo, aunque hay formas aisladas con afectacin nica. Entre las pruebas que informan de lesin hepatocelular o citlisis destacan las transaminasas o aminotransferasas. stas representan enzimas del metabolismo intermedio, que catalizan la transferencia de

grupos amino del cido asprtico o alanina al cido acetoglutrico, formando cido oxalactico y cido pirvico. En el hgado se producen mltiples reacciones de transaminacin, pero las nicas transaminasas con valor clnico son dos: 1) aspartato-aminotransferasa o transaminasa glutmicooxalactica (AST o GOT) cuya vida media es de 48 horas, y 2) alaninoaminotransferasa o transaminasa glutmico-pirvica (ALT o GPT) con una vida media de 18 horas. La ALT es ms especfica de dao heptico que la AST, debido a que la primera se localiza casi exclusivamente en el citosol del hepatocito, mientras que la AST, adems del citosol y mitocondria, se encuentra en el corazn, msculo esqueltico, riones, cerebro, pncreas, pulmn, eritrocitos y leucocitos. La elevacin srica de transaminasas se correlaciona con el vertido a la sangre del contenido enzimtico de los hepatocitos afectados, aunque la gradacin de la elevacin enzimtica puede no relacionarse con la gravedad lesional. As, pues, se puede considerar la enfermedad heptica como la causa ms importante del aumento de la actividad de la ALT y frecuente del aumento de la actividad de la AST. ACTITUD ANTE UNA HIPERTRANSAMINEMIA Ambas enzimas (ALT y AST) estn normalmente presentes en bajas concentraciones en el suero, con valores inferiores a 40 U/l, aunque el rango de normalidad vara segn laboratorios. La distribucin de valores de normalidad no muestra una distribucin tpica, pero son dibujados con una amplia cola en los niveles ms altos (Fig. 1). As, se consideran patolgicos los valores superiores al percentil 97.

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Frecuencia relativa

TABLA I. Factores modificadores de la actividad de transaminasas sin existir dao heptico. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Momento del da de la extraccin Variacin entre das Raza/sexo ndice de masa corporal Comidas Ejercicio Hemlisis, anemias hemolticas Dao muscular Condiciones de almacenamiento Otras: macrotransaminasemia

50 U/L

100

FIGURA 1. Concentraciones normales de transaminasas sricas.

Una elevacin de transaminasas inferior al doble del lmite alto del rango normal debe ser confirmada con otra determinacin antes del inicio de cualquier otro estudio complementario, al existir factores (Tabla I) que pueden modificar la actividad enzimtica sin que exista lesin heptica. Una vez comprobada la hipertransaminemia real, ser la anamnesis y una detallada exploracin fsica la que nos ponga en la pista de signos/sntomas de afectacin heptica, aunque esta elevacin enzimtica puede ser la nica manifestacin de la lesin heptica. En primer lugar solicitaremos serologia vrica, al ser sta una de las causas ms frecuentes de hepatitis. Se valorarn los virus hepatotropos mayores (A, B, C, D, E, G) y menores (CMV, EBV, herpes, adenovirus, paramyxovirus, parvovirus, etc.). En las Tablas II y III se esquematizan las caractersticas de los virus hepatotropos mayores, con especial mencin de los antigenos y anticuerpos que sern necesarios para el diagnstico preciso de la enfermedad. Ante una ALT elevada y confirmada, se pondr en marcha el primer escaln para descartar en especial la afectacin por virus hepatitis A, virus de hepatitis B (VHB), y virus hepatitis C (VHC), tras realizar una adecuada historia clnica (con valoracin especial de antecedentes familiares y epidemiolgicos) y exploracin clnica. Opcionalmente se realizar en este estadio una ecografa abdominal, para valorar la morfologa heptica y vas biliares.

El cociente AST/ALT nos podr orientar sobre una patologa determinada segn el siguiente esquema: - AST/ALT 1: Hepatitis vrica. - AST/ALT > 2: Cirrosis (de cualquier etiologa). - AST/ALT > 4: Sugiere fallo heptico agudo. En caso de infeccin por VHB y VHC nos valdremos de la Figura 2, en orden a definir el estadio de la enfermedad y plantear la actitud diagnsticoteraputica posterior. Opcionalmente y segn las antecedentes habr que descartar infeccin concomitante por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Si los marcadores virolgicos son negativos la siguiente etiologa a descartar ser la de lesin heptica por txicos o medicamentos (Tabla III y Fig. 3), aunque en estos casos, aparte del valor de los datos anamnsicos obtenidos en la historia clnica, podremos ver la concomitancia con otros datos analticos de colestasis, alteracin del metabolismo de la bilirrubina, etc. En la Tabla IV se muestran los principales frmacos que inducen hepato toxicidad ocasionando citlisis heptica, exponiendo un modelo de actuacin ante la coexistencia de hipertransaminemia y administracin de un posible frmaco hepatotxico.

TABLA II. B C D Viroid 36 nn ARN simple hebra, circular No S S S HDAg Anti-HDV Anti-HCV IgM 32-34 nn ARN simple hebra, circular 14-60 d (40 d) S S No No HEAg Anti-HEV Anti-HDV IgM Calicivirus Flavivirus 40-60 nn ARN simple hebra, lineal 14-180 d (50 d) No S S S Anti-HCV Anti-HBe Hepadnavirus 42 nn ADN doble hebra, circular 30-180 d (70 d) No S S S HBsAg, HBe Ag Anti-HBs Anti-HBe Anti-HBc Anti-HBc IgM 0,001-1,0% < 90% > 10% 1% No No 0,5-1,0% 5-15% 75-85% 5-30%? No No E

Hepatitis

Familia

Picornavirus

Dimetro

27 nn

cido nuclico

ADN dole hebra, lineal

Periodo de incubacin (media)

14-45 d (30 d)

Transmisin

*Fecal-oral

*Sangre

No

*Vertical

No

*Sexual

No

Antgenos

HAAg

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Anticuerpos

Anti-HAV Ig M

Hepatitis fulminante

0,001-0,5%

1,3-25% 50-85% 20-50% 10%? No No

2% (25-?) > 90% ? (< 5%) ? No No

Resolucin espontnea de hepatitis aguda

> 99%

Hepatitis crnica activa

> 0%

Cirrosis heptica

> 0,1%

Vacunacin activa

Inmunoprofilaxis pasiva

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TABLA III. Indicadores serolgicos de la hepatitis viral. Virus VHA VHB Indicadores Anti-HVA IgM de anti-HVA HBeAg Anti-HBe Definicin Ac totales contra HVA Ac IgM contra HVA Antgeno superficie VHB Anticuerpo contra HBsAg Mtodo RIA/ELISA RIA/ELISA RIA/ELISA RIA/ELISA Significado Infeccin actual o antigua Infeccin actual o reciente InfeccinVHB en evolucin o portador Infeccin antigua o resolucin -Inmunidad protectora -Inmunidad por vacuna Infeccin activa. Muy transmisible Infeccin antigua o resolucin Infeccin activa Se correlaciona con la actividad de la enfermedad Slo medible en tejido heptico Indicacin sensible de multiplicacin Infeccin antigua o actual Infeccin actual o antigua Ms especfico y confirma ELISA+ Infeccin activa Infeccin aguda crnica Infeccin activa Infeccin temprana por VHE Infeccin tarda por VHE

HBeAg Anti-HBe VHB-DNA

Ag de la nucleocspide Anticuerpo contra HBeAg ADN viral VHB

RIA/ELISA RIA/ELISA PCR

HBcAg

Ag nuclear de VHB

Anti-HBc VHC Anti-HCV

Anticuerpo contra HbcAg

RIA/ELISA

Anticuerpo contra antgenos ELISA RIBA mltiples de VHC ARN vital del VHC IgG/IgM contra Ag VHD IgM contra Ag VHD IgM contra Ag VHE IgG contra Ag VHE PCR RIA/ELISA RIA/ELISA EIA

VHC-RNA VHD VHE Anti-VHD IgM de anti-VHD IgM de anti-VHE IgG de anti-VHE

Una vez descartadas las causas vricas y txicas, habr que pensar en otras etiologas menos frecuentes. En el prximo esquema, revisamos estas posibles causas, haciendo hincapi en otros datos clnicos o biolgicos de relevancia (Fig. 4). En este estadio, las causas que habr que descartar se exponen a continuacin, haciendo resalte en los datos analticos complementarios necesarios para su correcto diagnstico: Hepatitis autoinmune: - Proteinograma patolgico con hipergammaglobulinemia. - Autoanticuerpos (ANA, antimsculo liso AML, anti KLM):

. Tipo 1: ANA, AML. . Tipo 2: anti-LKM. Enfermedad de Wilson: - Datos sospecha: . Ceruloplasmina baja (< 20 mg%). . Cobre en orina descendido (< 50 g%). - Datos confirmatorios: . Cobre en tejido heptico elevado (> 250 g/. tejido seco heptico.) Enfermedad celaca: - Datos de sospecha: . IgA srica descendida. . Positividad de anticuerpos antitransglutaminasa y/o antiendomisio, de clases IgAe IgG.

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ALT elevada

Historia clnica, con factores epidemiolgicos, antecedentes familiares, exploracin fsica, marcadores vricos, ecografa abdominal

HBsAg +

Anti-VHC +

Marcadores vricos negativos

HBeAg / Anti HBe ADN VHB Anti-VHD / ARN VHD

ARN VHC Anti-VIH (opcional)

Presencia de replicacin vrica activa

ARN VHC + Cuantificacin de viremia y genotipo

BIOPSIA HEPTICA FIGURA 2.

Historia clnica Medicamentos hepatotxicos Retirada

TABLA IV. Principales frmacos relacionados con lesin heptica aguda. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Paracetamol cido aminosaliclico Antiinflamatorios no esteroideos Isoniazida Sulfamidas Metildopa Ketoconazol Verapamilo __________

S Normalizacin analtica Confirmacin FIGURA 3.

No Valorar riesgos/beneficios (3 veces el valor normal) Seguimiento ALT/AST

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Marcadores vricos negativos Frmacos, obesidad, diabetes, hiperlipemia, hipertiroidismo, enfermedad inflamatoria intestinal, malabsorcin

No

Proteinograma, autoanticuerpos, Cu, ceruloplasmina, cupruria, Fe, ferritina, saturacin transferrina Marcadores celiaqua 1 antitripsina Porfirias, CPK

Tratamiento y controles peridicos

ALT alta

ALT normal

Investigar causas autoinmunes, metablicas o vricas crpticas BIOPSIA HEPTICA FIGURA 4.

Final del estudio

- Datos confirmatorios: . Biopsia duodenoyeyunal, segn tipo de lesin (siguiendo la clasificacin anatomopatolgica de Marsh). Dficit de alfa 1 antitripsina: - Nivel bajo de 1 antitripsina srica (< 0,5 g/L). - Anlisis de fenotipos (M, S, Z). Hemocromatosis: - Metabolismo del hierro alterado. Miopatas: - Historia clnica compatible. - Elevacin preferente de AST. - Elevacin concomitante de aldolasa srica, mioglobina y creatinfosfoquinasa srica (CPK). Intolerancia a protenas de leche de vaca: - Normalizacin de la funcin heptica tras la retirada de la leche de vaca en lactantes.

Otros procesos que con la ayuda de otros medios diagnsticos, nos permitir poner en marcha el adecuado manejo teraputico lo encontramos en el (Fig. 5). La hipertransaminemia igualmente se podr presentar en el contexto de una patologa sistmica, siendo en estos procesos de evolucin crnica y mantenida. Se presenta a continuacin esquema de actuacin diagnstica (Fig. 6). Asimismo la alteracin de la funcin heptica con signos de citlisis puede aparecer en el conjunto clnico de algn error innato del metabolismo (EIM), que se manifestar como: Insuficiencia heptica con ascitis y edema o Hepatoesplenomegalia. Se presenta a continuacin la Tabla V con los posibles EIM a considerar, segn la afectacin heptica.

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Elevacin aguda de transaminasas y fiebre Historia clnica / Exploracin clnica Analtica Ecografa

Colangitis

Abscesos hepticos Especfico

Enfermedad infecciosa Especfico

Serologa (IgM anti VHA, IgM anti-HBc, HBs, anti-VHC) + Serologa negativa

Especfico

Frmacos, txicos

Serologa CMV, VEB, HS Autoanticuerpos

+ Especfico

Neg Biopsia heptica Reevaluar segn diagnstico histolgico

FIGURA 5.

TABLA V. Insuficiencia heptica / Ascitis /Edema en EIM. Hidrops Enf. de Landing Sialidosis II Galactosidosis Mucoposisacaridosis VII Insuficiencia heptica Galactosemia Fructosemia Hemocromatosis Tirosinemia I Dficit 1-antitripsina Fibrosis qustica Dficit fructosa 1,6 DF Enf. de Wilson Signos neurolgicos Cadena respiratoria Glucogenosis IV Tirosinemia Mucopolisacaridosis Niemann Pick A y C Enf. de Landing Sialidosis II Galactosidosis Enf. de Wilson

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Hipertansaminemia crnica y patologa sistmica Historia clnica Exploracin Analtica Ecografa abdominal

Enfermedades no hepticas que cursan con hipertransaminemia crnica

Hepatopatas crnicas que cursan con enfermedades extrahepticas asociadas

Enfermedades gentico hereditarias con afectacin heptica

Enfermedades sistmicas con afectacin heptica

Hepatopata avanzada con complicaciones sistmicas de hipertensin portal

Miopatas Distrofias musculares Polimiositis Miocarditis Hemlisis

Hepatitis crnica C Hepatitis crnica B Hepatopata alcohlica Cirrosis biliar primaria Colangitis autoinmune Colangitis esclerosante primaria Hepatitis autoinmune Esteatohepatitis no alcohlica

Wilson Hemocromatosis Dficit 1 antitripsina Fibrosis qustica

Insuficiencia cardiaca congestiva Hipertiroidismo Hemopatas Sarcoidosis Enfermedad inflamatoria intestinal Diabetes mellitus Obesidad Amiloidosis Frmacos Hiperlipemias

FIGURA 6.

RESUMEN Ante un aumento de transaminasas sricas es preciso una escalonada peticin de pruebas complementarias para lograr el adecuado enfoque diagnsticoteraputico de la entidad responsable. BIBLIOGRAFA
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Gianini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ. 2005; 172:367-79. Jara Vega P. Hipertransaminemia. Hepatitis. Guas diagnsticoteraputicas en Gastroenterologa y Nutricin Peditrica. Anales de Pediatra Continuada. Elsevier Doyma; 2007. p. 60-70. Moitinho Puigserver E. Protocolo diagnstico ante elevacin aguda de transaminasas. Medicine (Madrid) 1996; 379-381. Saito M, Obi M, Kimura M. Infantile hepatic dysfunction of cows milk formulas. Pediatr Allergy Imunol. 2005; 16: 445-8.

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Diagnsticos posibles

Elevacin de transaminasas 15 das Anamnesis y exploracin detalladas Repetir ALT/AST con enzimograma heptico completo Sospecha de miopata (CPK, LDH), txicos

Origen no heptico Txicos

Persiste elevacin 2 meses

No

Error de laboratorio

Hepatitis vrica Alt. vas biliares Tumores

Investigar VHB y VHC Ecografa abdominal, TAC, RNM Persiste elevacin sin diagnstico definitivo No 2 meses Repetir serologa VHB y VHC Analtica de 2 nivel 2 meses Persiste elevacin sin diagnstico definitivo No Proceso diagnstico resuelto Proceso diagnstico resuelto

Enf. Wilson Dficit 1 antitripsina CBP Celiaqua Hemosiderosis

BIOPSIA HEPTICA FIGURA 7. Resumen.

7. 8.

Sanjurjo P. Enfermedades Congnitas del Metabolismo: Bases diagnsticas para el Pediatra, 2003. Sojo Aguirre A. Alteracin de las transaminasas y estudio de la funcin heptica: enfoque diagnstico. XVI Curso de formacin Continuada. Seccin Pediatra Extrahospitalaria de Bizkaia. Bilbao, 2002.

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