Medelis, Inc.  4105 N 20th St Ste 215  Phoenix, Arizona 85016  Phone: 602.840.1101  www.medelis.

com 

The Lost Opportunity in  Phase I Oncology Trials 
A Q&A with renowned oncology investigator Daniel D. Von  Hoff, M.D., who advocates for a phase I approach that looks  beyond toxicity and gleans meaningful efficacy data, creating  a more compelling rationale for further investment and  improved patient care.

Welcome 

This presentation is based on our December 2008  issue of Peer Perspectives in Oncology, a free Q&A  series focused on issues that face Chief Medical  Officers today: rising costs, optimum patient accrual,  targeted therapeutics, patient safety, FDA  regulations, efficacy, budgets, and timelines.  You can sign up to receive an email notice for future  issues at www.medelis.com/oncology_abstracts.html.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

The Lost Opportunity in Phase I Oncology Trials 

Traditionally, drug developers have regarded the phase I trial as  having a utility limited to the assessment of safety, tolerability,  and pharmacokinetics and pharmacodynamics of a drug.  In this issue of Peer Perspectives in Oncology, renowned  oncology investigator Dr. Daniel Von Hoff describes how Chief  Medical Officers can design better oncology phase I trials to  glean meaningful efficacy data by using the patient as his or her  own control. He further explains how a CMO can gather  evidence showing a drug changes the natural history of a  patient’s disease, demonstrating improved care and a stronger  case for moving a drug into phase II.
Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

About Dr. Daniel Von Hoff 

Daniel D. Von Hoff, M.D. is Senior Investigator and Head of Translational Research at the Translational  Genomics Research Institute's (TGen) Translational Drug Development Division and Head, Pancreatic  Cancer Research Program in Phoenix, Arizona. He also serves as Chief Scientific Officer for U.S. Oncology  and the Scottsdale Clinical Research Institute, and is a founding shareholder and advisory board member  of Medelis.  Dr. Von Hoff's major interest is in the development of new anticancer agents, both in the clinic and in the  laboratory. He and his colleagues were involved in the beginning of the development of many of the  agents we now use routinely, including mitoxantrone, ludarabine, paclitaxel, docetaxel, gemcitabine, CPT­  11, gefitinib and others. At present, he and his colleagues are concentrating on the development of  molecularly targeted therapies.  Dr. Von Hoff's laboratory interests and contributions have been in the area of in vitro drug sensitivity  testing to individualize treatment for the patient. He and his laboratory are now concentrating on  discovery of new targets in pancreatic cancer. Dr. Von Hoff has published more than 529 papers, 129  book chapters, and more than 891 abstracts.  Dr. Von Hoff was appointed to President Bush's National Cancer Advisory Board from June 2004 ­ March  2010. He is the past President of the American Association for Cancer Research, a Fellow of the American  College of Physicians, and a member and past board member of the American Society of Clinical  Oncology. He is a founder of ILEX Oncology, Inc. (acquired by Genzyme). He is founder and Editor  Emeritus of Investigational New Drugs ­ The Journal of New Anticancer Agents as well as the Editor­in­  Chief of Molecular Cancer Therapeutics. He is also proud to have been a mentor and teacher for multiple  medical students, medical oncology fellows, graduate students, and post­doctoral fellows.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

Dan, you believe that many CMOs today are missing a valuable opportunity to gain  more meaningful data from phase I oncology trials. That seeing each patient as his  or her own control may hold a key to later success and create a more compelling  story for management & investors. Can you describe in detail what you mean? 

Yes, and it’s very simple. Typically, a CMO sees phase I as a  toxicity trial, not a therapeutic trial, because of course it isn’t  randomized. But the doctors at the bedside and the patients  themselves don’t see it as purely a toxicity trial. We’re looking for  improvement and survival. And even during phase I, we can glean  important efficacy clues by using the patient as his or her own  control.  Recently, at AACR, I reported on findings involving nine patients in  a phase I trial showing dramatic tumor shrinkage with no side  effects with an oral agent. Clearly the drug did something. It  slowed down the disease and the patients benefited. In fact, the  drug changed the natural history of each patient.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

How should this information be used? 
It can be a key part of the story you tell to  sponsors and investors when raising money. You  show how long the patient was on a prior  therapy and now how long she is on your new  therapy. If the patient is on the new therapy  longer than she was on the prior therapy, the  new drug is doing something – it is changing the  natural history of that patient’s disease.
Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

In the context of a trial, it seems counter­  intuitive to look at the individual patient. 
The reason it’s so important to look at each individual  patient is because each patient’s tumor has a  different natural history. Everyone’s cancer is  different in heterogeneity and tempo, or natural  history. We may not know all the variables, but we  do know that if the cancer changes, as measured by  increased time on therapy, we must be doing  something right.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

Do you systematically track this information  for each patient?  Yes. In fact, I now recommend including this  kind of information — time to progression on  each drug — in the protocol so it becomes  part of each patient’s database.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

How should a CMO incorporate this data into  the protocol?  You establish it as an endpoint. So in addition  to all the other endpoints that measure anti­  tumor activity in a classic phase I trial, you  add a line that specifies that one of the  secondary endpoints is the time patients are  on treatment with a new agent versus the  time they were on their “just­prior drug.”
Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

You refer to measuring “time on therapy” as opposed  to “time to progression?” What’s the distinction? 

With “time to progression” you need to be  taking regular measurements such as scans.  In comparison, “time on therapy” takes other  things into consideration.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

That turns it into a more subjective, general  indicator. Is that good?  It helps because it takes into consideration  clinical judgment, or people’s observational  powers, which can be beneficial in addition to  scans.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

And therein lies the art of the matter: the  power of observation.  What makes a clinical investigator great at his  or her trade is the ability to observe keenly.  Careful observation is critical at every stage.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

Are CMOs starting to do this as a matter of course — using time  on drug to demonstrate improvement, then using that data to  make a case to potential sponsors? 

I have written about this but have never seen a CMO  plot time on a new drug versus the time on a just­prior  therapy. This idea of using the patient as their own  control is a lost concept in drug development. Dr. Bob  Temple at the FDA, an icon in clinical trial design, calls  it a lost art. He’s referring to the ability to document  changes in the natural history of a patient’s tumor, and  how this information can give you a sense of whether  the drug will work.
Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

Does the approach of using a patient as their own control  still work in the case of cyostatic drugs, which affect cells  without decreasing tumor size? 
Even if an agent isn’t shrinking the tumor, it may be keeping it stable  for long periods. If you plot the time a patient is on a new drug versus  the time they were on the therapy they just progressed on, you  can gauge whether an agent changed the natural history of the  patient’s tumor. And, if at the higher doses, you have more people  with longer time to progression as compared to lower doses, then  you have a trend that your drug is actually doing something. If the  patient had been on the next drug for only one month, then you  know it didn’t do anything for them. But if you can beat what the  patient just had, you really have a good prognostic sign.  CMOs and others just aren’t giving this information enough value.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

At what point would you feel validated to invest more  deeply in a particular therapy based on information  deduced from using the patient as their own control? 

If you treat 30 patients and 30% stay on a  new therapy for a longer time than the just­  prior drug they had progressed on, then that  would justify a deeper investment. Patients’  tumors grow at an inexorable rate. If you find  an agent that can taper that growth, then it is  probably doing something and should be  pursued.
Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

Why isn’t this a more common practice? 

It’s not how people report. Instead of time on  a therapy, they report stable disease over  time. Unless they know how fast the tumor  was growing in the first place, there is no  reference point. If a patient has a short time  to progression when you put them on study,  they have a fast­growing tumor. If you slow  its growth, you can tell right away by  comparing time to progression.
Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

So the phase I shouldn’t just focus on  maximum tolerable dose?  Exactly. It’s an opportunity to look for  therapeutic effect as well. If it’s there,  patients benefit and you have a great start.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

So the payoff for CMOs changing how they  see the phase I could be substantial.  There’s no question in my mind. If a CMO  started comparing time on new drug versus  time on just­prior therapy, they would have a  better idea as to whether the new agent had  promise. All it takes is a more proactive  approach to the phase I.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

About “Peer Perspectives in Oncology” 

In Peer Perspectives in Oncology, Medelis brings together some of the  industry’s most respected researchers to talk about the issues facing  Chief Medical Officers today. They’re issues we all face on a daily basis:  Rising costs. Optimum patient accrual. Targeted therapeutics. Patient  safety. FDA regulations. Efficacy. Budgets. Timelines.  In this Q&A  series, we’ll discuss these challenges with leading experts who deliver  practical, frontline insights gleaned from years of experience bringing  new drugs to market.  To download additional issues in the series, please visit  www.medelis.com/oncology_abstracts.html.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

About Medelis 

Medelis, Inc. is a single­source provider for oncology CRO and drug  development services, providing a total solution for biotechnology and  pharmaceutical companies seeking rapid drug development and approval.  Medelis' medical founders, team physicians and clinical trial management  physicians are internationally­recognized oncology thought and opinion leaders  who understand the future of personalized medicine and threshold of credibility  trials. Offerings include strategic plans for regulatory approval from phase I  through NDA and complete clinical trial design, management and execution.  Medelis is privately­held and located in Phoenix, Arizona with other U.S.  locations in Nashville, Boston and Reno. Medelis Europe oversees projects for  European & Asian sponsors and is headquartered in Port Vendres, France.

Medelis provides a full range of oncology contract research & drug development  services from preclinical through NDA.  Download our abstracts or read our blog at  www.medelis.com. 

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful