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Actualidad en

Farmacología y Terapéutica

AFT Vol.6 Nº2 JuNio 2008

revisTA

TrimesTrAl

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Nuevos medicamentos

Farmacovigilancia

Casos farmacoterápicos

EECC comentados

Fronteras en terapéutica

La SEF informa

El Ranelato de Estroncio en el tratamiento de la osteoporosis

VOL 6 Nº2 Í ndice 2 91 Editorial del Presidente Del próximo Congreso de Bilbao y
VOL 6 Nº2 Í ndice 2 91 Editorial del Presidente Del próximo Congreso de Bilbao y

VOL 6 Nº2

Índice

  • 291 Editorial del Presidente

Del próximo Congreso de Bilbao y otras cuestiones

  • 293 Editorial del Director

Minicrongreso con maxiresultados

  • 196 Editorial Invitado

Colaboremos todos: ¿un sueño?

91 93
91
93
VOL 6 Nº2 Í ndice 2 91 Editorial del Presidente Del próximo Congreso de Bilbao y

299

  • 299 Farmacoterapia

El ranelato de estroncio en el tratamiento de la osteoporosis

  • 105 Cultura y Fármacos

La toxina botulínica: de enemigo a aliado.

  • 111 Narcóticos y alucinógenos en las obras literarias de Cer- vantes: el poder mágico de las plantas.

  • 126 Nuevos Medicamentos

Nuevos medicamentos en España

  • 136 Farmacovigilancia

Se recogen en esta sección notas informativas del Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS

  • 143 Casos Farmacoterápicos

Valoración de la causa de neutropenia en una paciente ingresada por sospecha de sepsis

2

JuNIO 2008

JuNIO 2008 111 3 155 3 157 147 Ensayos clínicos comentados Aplicación clínica de la farmacogenética:

111

JuNIO 2008 111 3 155 3 157 147 Ensayos clínicos comentados Aplicación clínica de la farmacogenética:

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JuNIO 2008 111 3 155 3 157 147 Ensayos clínicos comentados Aplicación clínica de la farmacogenética:

3157

  • 147 Ensayos clínicos comentados

Aplicación clínica de la farmacogenética: HLA- B*5701 para evitar la hipersensibilidad a abacavir

  • 150 Fronteras en Terapéutica

En esta sección se recogen noticias recientes sobre nuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarro- llo más o menos avanzado y que, en años venideros, estarán al alcance del médico y sus pacientes

  • 153 Noticias

Aparecen aquí las noticias de interés sobre la indus-

tria farmacéutica y otros temas relacionados.

  • 155 La SEF informa

Congresos

  • 157 Programa preliminar del XXX Congreso de la SEF

  • 159 Premio Farmacología 2007

  • 166 El rincón del Lector

  • 167 Normas para los autores de colaboraciones

EDIToRIaL DEL PRESIDENTE DE La SEF

Del próximo congreso de Bilbao y otras cuestiones Francisco Zaragozá García Catedrático y Director del Departamento
Del próximo congreso de Bilbao
y otras cuestiones
Francisco Zaragozá
García
Catedrático y Director
del Departamento
de Farmacología de la
Universidad de Alcalá de
Henares. Presidente de
la Sociedad Española de
Farmacología (SEF).
Querido lector: Recuerde que los días 17, 18 y 19 de septiembre tene -
mos una importante cita a la que deberíamos acudir todos los que nos
movemos en el mundo del medicamento. Durante estas fechas se cele -
brará en Bilbao nuestro congreso anual que, de forma muy concienzuda
está preparando el Profesor Antonio Quintana junto con el equipo que
forman los comités.
Me consta que es así porque le conoz-
co bien y sé de sus excelentes cualida-
des científicas, profesionales y perso -
nales pero, además ocurre que acabo
de reunirme con él a fin de perfilar al-
gunas cuestiones, lo que me ha permi-
tido captar en directo los atractivos que
ofrece el congreso. En el anterior cele -
brado en Alcalá nos presentó un anti-
cipo de las líneas principales que han
sido completadas con bastante acierto
como hemos podido comprobar me -
diante la lectura del programa que he -
mos recibido.
de este tipo. No es fácil contar con apo -
yos institucionales y la industria far-
macéutica no se encuentra en su mejor
momento por las presiones económicas
a las que se está viendo sometida y por
la evidente falta de estímulos que sufre.
Una vez más, esperamos que las gestio -
nes que se están llevando a cabo unidas
a la generosidad de las empresas far-
macéuticas hagan que todo pueda cul-
minar con éxito. Sin embargo, esto no
es posible si no se cuenta con una parti-
cipación bien nutrida de farmacólogos,
por lo que, desde esta tribuna anima-
mos a todos para que acudan a Bilbao.

Hay que reconocer las dificultades que supone la organización de un con- greso anual, tanto desde el punto de vista científico como desde el logísti- co. Por un lado, a casi todos se nos ha incrementado la carga en nuestros res - pectivos trabajos y supone un esfuerzo considerable abrir un paréntesis casi de una semana en las ocupaciones, sa- biendo lo que se acumula para el regre - so. También constituye una dificultad añadida para el congresista la cuestión económica, a pesar de que la organiza- ción, muy conscientemente, ha podido contener la subida del importe de las inscripciones y de los otros gastos. Pe - ro, en la situación actual estamos pa- sando por un momento de crisis en lo que se refiere a las ayudas para finan- ciar los congresos, algo que conocemos bien los que hemos organizado eventos

El esfuerzo realizado siempre se ve - rá recompensado por la contrapartida que supone la actualización de los co - nocimientos, el enriquecimiento de la cultura farmacológica que se adquie - re en cuanto a aptitudes y actitudes, la positividad de las relaciones humanas en general y entre compañeros en par- ticular, la evasión de la rutina diaria y el enorme atractivo que ofrece la visita a una ciudad monumental, limpia, mo - dernizada y con una excelente oferta cultural y lúdica.

Permítame el lector, aprovechando la circunstancia, que ponga énfasis en el papel que desempeñan los congresos como proveedores de formación conti- nuada. Como ejemplo tengo que recor- dar la anécdota que viví hace unos días

editorial del presidente de la sef

en relación con un tratamiento antihelmínti- co. Una veterinaria pidió información a una farmacéutica para que le aconsejase algún producto capaz de revertir los efectos adver- sos de la ivermectina que había utilizado tal vez en exceso. Me sorprendió gratamente, co - mo testigo, comprobar cómo ambas conocían perfectamente el mecanismo de acción de la ivermectina sobre canales de cloruro inde - pendientes del receptor GABA. Pero admiré aún más cómo debatían sobre la posibilidad de utilizar picrotoxina como antagonista, al- go que fue desestimado finalmente. Me dio mucho que pensar, porque el antagonismo de la picrotoxina podría contrarrestar la apertu- ra de otros canales de cloruro inducida por el antibiótico, si bien los resultados serían im- predecibles.

El mensaje que me transmitió este deba- te fue la actualización de conocimientos de ambas profesionales sobre un tema muy es - pecífico que está poco al uso y, aunque des - conozco el resultado final sobre los animales en cuestión, sí supe que se trataba de dos per- sonas que asisten regularmente a los congre - sos de la SEF.

A propósito de esto, tengo que recordar que, una vez más, los principios activos natu- rales siguen siendo protagonistas de aconte - cimientos farmacológicos en los que se com- portan con una especificidad que nos deja perplejos.

En fin, espero que nos veamos en septiem- bre en Bilbao.

editorial del presidente de la sef en relación con un tratamiento antihelmínti- co. Una veterinaria pidió

Aprender, experimentar, observar. No te conformes con ver la superficie. No te conviertas en un archivo de datos. In- tenta penetrar en sus secretos y busca, de forma persistente, las leyes que los gobiernan.

Ivan Pavlov

EDIToRIaL DEL DIRECToR

Minicongreso con maxiresultados En los congresos anuales de la Sociedad Española de Farmacología (SEF) Antonio García
Minicongreso
con maxiresultados
En los congresos anuales de la Sociedad Española de Farmacología (SEF)
Antonio García
García
hay siempre una sesión de docencia. Esta sana inquietud pedagógica
de la SEF justifica que describa aquí la pauta de organización de los
congresos de estudiantes de medicina, una actividad docente verdade -
ramente singular.
es Catedrático
del Departamento
de Farmacología
(UAM). Jefe del Servicio
de Farmacología
Clínica del Hospital
Universitario de la
Princesa. Director
del Instituto Teófilo
Hernando de I+D del
Medicamento, UAM.
abrieron una cuenta bancaria a nombre
del Minicongreso-31.
Pronto se organizaron los grupos de
trabajo y pronto dieron comienzo las re-
uniones semanales con sus tutores (un
profesor, un doctor, un becario predoc-
toral) para elegir un tema y definir obje-
tivos, materiales y métodos para conse-
guir la información pertinente, vía inter-
net (Medline, Embasse, Cochrane, Pub-
Med…), artículos científicos, historias
clínicas, encuestas de opinión. Unos po-
cos alumnos hicieron también un trabajo
experimental en el laboratorio.

Cada curso, el proceso se inicia con la elección de un coordinador doctor. El Consejo de mi Departamento de Far- macología eligió al doctor Cristóbal de los Ríos para coordinar la preparación y celebración del XXXI Minicongreso de Farmacología de los Estudiantes de Tercer Curso de Medicina de la Univer- sidad Autónoma de Madrid (UAM). Co - menzaba el curso académico 2007-2008 y, desde el primer día, alumnos, profe - sores y doctorandos becarios nos vería- mos implicados en esta actividad. Los alumnos eligieron a su Comité Organi- zador, que presidió la alumna de tercer curso Doña Irene Sánchez Rivero. Actuó de secretaria doña Elena Plans y de te- sorera doña Victoria Fioravantti. Otras cinco alumnas vocales, las señoras Ale - jandra Abascal, María Cruz Aguilera, Helena Archilla, Patricia Barbero y Eva García Camacho, completaron el Comité Organizador.

La juventud de Cristóbal y las ocho alumnas (“juventud, divino tesoro que te vas para no volver”) despertó el entu- siasmo de todos, incluidas las institucio - nes que apoyaron los gastos del Mini-31, Fundación Teófilo Hernando, Vicerrecto - rados de “Biblioteca y Promoción Cientí- fica”, y de “Estudiantes y Extensión Uni- versitaria”, de la UAM, PIL, Solán de Ca- bras, Bioibérica, Elsevier, McGraw Hill, Neuropharma y Editorial Panamerica- na. El Mini-31 dispuso de una dirección electrónica, que facilitó la comunicación interna y externa y los organizadores

Pasados los exámenes de febrero 2008, el Comité Organizador convocó un con- curso de carteles. Los alumnos eligieron por votación dos ganadores, uno para la portada del libro de resúmenes y otro para la contraportada. El cartel ganador consistió en unos comprimidos ranu- rados y cápsulas, de colores vivos, con el número y título del Minicongreso. El segundo cartel contenía una imagen de Don Quijote y Sancho Panza frente a unos molinos de viento, Alonso Quijano pensando en combatir a los desaforados gigantes y Sancho pensando en el halo- peridol para su hidalgo señor

Ya es tradicional que el Minicongreso se celebre en la primera quincena de ma- yo, antes de que los estudiantes se encie- rren para preparar los exámenes de ju- nio; este año el Mini se celebró los días 6 y 7 de mayo. Tras recibir la preceptiva

editorial del direCtor

documentación (libro de resúmenes, programa y un cuaderno de notas) alumnos y tutores es- cuchamos las palabras de bienvenida del direc- tor del departamento, profesor Jesús Frías. Lue- go nos dividimos en dos grupos para escuchar, en dos aulas diferentes, las comunicaciones de los alumnos (10 minutos de presentación y 5 de discusión, siempre animada). En ediciones ante- riores del Mini había sesiones orales y de carte- les. Las de carteles tenían una sesión oral de re- sumen de los mismos; desgraciadamente, la difi- cultad de organización llevó a la extinción de la sesión de carteles en las últimas ediciones. Tener dos sesiones paralelas implica que no podemos escuchar todas las comunicaciones. No me gus- ta este programa porque me pierdo la mitad de las comunicaciones y, por ende, se reducen a la mitad los momentos mágicos de escuchar a los alumnos, bien vestidos y trajeados, exponer con soltura, y a veces también con nerviosismo, el resultado de su trabajo de investigación. Estos dos días de mayo de cada minicongreso han su- puesto la experiencia docente más grata de mi vida. Organizar el Minicongreso cuesta trabajo y tiempo pero cuando te empujan los alumnos con su imaginación y entusiasmo, la recompen- sa es tan grande que las dificultades se olvidan por completo.

Las siete comunicaciones de la sesión de onco - logía resaltaron aspectos tan actuales como la re- volución del tratamiento de la leucemia mieloide crónica, la incursión en la clínica del tan comen- tado yondelis, el primer quimioterápico de ori- gen español, o los coxibs como antineoplásicos. Otras 7 comunicaciones llenaron la sesión de obstetricia y ginecología, con el tratamiento del síndrome premenstrual disfórico, el riesgo de uso de fármacos en el embarazo, la eclampsia

A media mañana degustamos un café en el amplio vestíbulo del decanato y a mediodía es- cuchábamos la conferencia del profesor Fernan- do Valdivieso (Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”, UAM/CSIC), quien expuso su teoría poco ortodoxa del posible origen viral de la enfermedad de Alzheimer. En las primeras ediciones del Minicongreso, allá por los años 80 del pasado siglo, no había conferenciantes invi- tados. Siempre creí que los únicos protagonistas del Mini debían ser los alumnos y solo los alum- nos, quienes tendrían que habituarse a un pro- ceso de autoaprendizaje de evaluación crítica de los avances médicos, que habrán de practicar du- rante toda su vida profesional. ¿No les suena es- to a la modificación del Plan de Estudios según el Espacio Europeo de Educación Superior, acor- dada en Bolonia? Menos clases teóricas y más actividades en grupos de trabajo; ya lo dijeron

los chinos en su proverbio: “si lo oigo lo olvido, si lo veo lo recuerdo, si lo hago lo aprendo”.

Por la tarde del primer día, la sesión cardiovas- cular (5 comunicaciones) planteó temas tan cu- riosos como la utilidad actual de la digoxina en la insuficiencia cardíaca, o el uso del bloqueante de la corriente I f ivabradina en el tratamiento de la angina de pecho estable crónica. En esta se- sión se presentó un trabajo de investigación, he- cho por doña Natalia Rodríguez con la tutela de la doctora Ana María Briones, en el laboratorio de la profesora Mercedes Salaices, sobre la rever- sión por la atorvastatina del remodelado vascu- lar producido por la angiotensina II. Resalto esta comunicación porque hoy son pocos los alum- nos de medicina que se aventuran a hacer una incursión en el laboratorio.

En la sesión de farmacología y sociedad (5 co- municaciones) se debatieron temas como la auto- medicación, el dopaje o el acceso a medicamen- tos esenciales en países subdesarrollados. Fue interesante una comunicación presentada por alumnos franceses comparando los estudios mé- dicos en Francia y España; al parecer, el enfoque práctico y la mayor responsabilidad del alumno en su aprendizaje son más relevantes en el país vecino. La sesión de Alzheimer (7 comunicacio- nes) se caracterizó por las nuevas posibilidades terapéuticas como las “vacunas” anti-amiloide beta, los captadores de radicales libres o los inhi- bidores de la GSK3β y la hiperfosforilación de la proteína tau. La sesión última del primer día (6 comunicaciones sobre sistema nervioso central) resaltó las dificultades de tratar el dolor neuro - pático, el curioso síndrome epiléptico de West en el bebé o la búsqueda infructuosa de fármacos neuroprotectores para tratar el ictus.

Eran las 8 de la tarde del 6 de mayo y el primer día del Mini, que siempre es agotador, tocaba a su fin. Al final de la jornada habíamos sobrevi- vido pocos participantes. Siempre ocurre así y siempre debatimos este tema cuando hacemos el análisis de los resultados del minicongreso en el Consejo de Departamento. En Alicante, en donde se celebra un “Congreso Nacional de Es- tudiantes de Medicina”, desde que lo introduje- ra allí, en 1982 , en colaboración con el profesor Alfredo Orts Buchón, los organizadores ponen un sello con el logotipo del congreso en el libro de resúmenes, a la salida de cada sesión. Estos sellos les sirven para acreditar la asistencia y participación en el congreso, que les vale como créditos de libre configuración. ¿No podríamos hacer algo así en la SEF? En el congreso del pa- sado septiembre en Alcalá de Henares, que me encantó, presenté una comunicación oral en una

editorial del direCtor

sesión a la que asistieron una decena de congre- sistas; cinco de ellos eran colaboradores míos, dos eran las moderadoras, y los otros tres eran otros ponentes de esa sesión. Pero esto no solo ocurre en los congresos españoles. Una vez, en 1973, asistí en Atlantic City, EE.UU, a la reunión anual de la FASEB (“Federation of American So - cieties for Experimental Biology”). En una se- sión de receptores, Robert F. Furchgott presentó una comunicación sobre beta-haloalquilaminas y músculo liso vascular. También allí estuvimos una decena de asistentes (en el congreso había inscritos 5000). Al finalizar su presentación, Furchgott se acercó a mi y me dijo: «Antonio, eres muy cortés conmigo. Muchas gracias por asistir y quedarte hasta el final de la sesión». Más tarde, Furchgott descubriría su famoso EDRF (óxido nítrico) y ganaría el Premio Nobel de Fisiología y Medicina. Los congresos son así. Hay sesiones multitudinarias (las que protago - nizan científicos innovadores) y otras para la gente de a pie.

Al día siguiente iniciamos la jornada con la se- sión de toxicología (5 comunicaciones), con los protagonistas de siempre, el alcohol, el MDMA, o los bebés que nacen de madres adictas a opiáceos. La sesión de enfermedades infecciosas (5 comu- nicaciones) versó sobre la posible vacuna contra el VIH, y los antibióticos en desarrollo, tipo en- dolisinas, enzimas líticas codificadas por bacte- riófagos (“enzibióticos”). Me impresionó la pre- sentación de un grupo de alumnos, en clave his- tórica, de la epidemia de encefalitis letárgica de 1916 y del síndrome postencefalítico que sufrie- ron algunos pacientes supervivientes, con sinto- matología extrapiramidal. Presentaron un trozo de una película que trataba este tema, y la espec- tacular mejoría de los pacientes medicados con levodopa, aunque fuera transitoria. Los alumnos (señores Ana Isabel García, Rubén Fernández,

Javier Fernández y Ezequiel Hidalgo), tutelados por el profesor Carlos Sánchez Ferrer, concluye- ron con una frase maravillosa: «si bien no exis- ten medicinas milagrosas, la farmacología pudo, puede y podrá dar respuestas asombrosas a pro - blemas que parecen indescifrables, a partir de casos clínicos puntuales».

Hubo aquella mañana dos sesiones cortas so- bre psicología y psiquiatría (4 comunicaciones) y geriatría (3 comunicaciones). Los nootropos, el uso inadecuado de fármacos en las personas ma- yores, el tratamiento de la enfermedad bipolar en la adolescencia fueron, entre otros, los temas abordados. Tras el descanso se celebró la confe- rencia de clausura con el tema de farmacogené- tica y medicina personalizada, impartido por la doctora Elena Ramirez (Servicio de Farmacolo- gía Clínica, Hospital Universitario La Paz).

El acto de clausura fue emocionante. La alum- na Doña Irene Sánchez Rivero, presidenta del Comité Organizador, supo estar a la altura de las circunstancias, con palabras de agradecimiento para personas, entidades colaboradoras parti- cipantes y Comité Organizador. Nuestro deca- no, el profesor José Antonio Rodríguez Montes, se refirió a los cambios curriculares del proceso de convergencia de Bolonia, y dijo que el Mini- congreso se había anticipado tres décadas a esos cambios. Luego, el coro de la UAM interpretó el “Gaudeamus Igitur” y algunos profesores nos fuimos a comer con los estudiantes.

Fue una experiencia fenomenal, que ayuda a entender la Universidad desde una óptica creati- va en todas sus facetas, docente e investigadora. Una actividad que ya se celebra desde hace años en Alicante, Bilbao, Lugo o La Laguna. Y, segura- mente, en muchas otras universidades. En fin, un Minicongreso con maxirresultados docentes.

editorial del direCtor sesión a la que asistieron una decena de congre- sistas; cinco de ellos

Si haces planes para un año, siembra arroz, si lo haces para dos lustros, planta arboles, si los haces para toda la vida, educa una persona.

Proverbio japonés

EDIToRIaL INVITaDo

Colaboremos todos: ¿un sueño? Prof. Pedro Sánchez García I Presidente de la Fundación Teófilo Hernando. Académico
Colaboremos todos: ¿un sueño?
Prof. Pedro Sánchez
García
I
Presidente de la
Fundación Teófilo
Hernando. Académico
de número de la Real
Academia de Medicina y
Cirugía de España.

Ya bien entrada la primavera, a me - diados de mayo, cada dos años, en el Departamento de Farmacología y Tera- péutica de la Facultad de Medicina de la Universidad autónoma de Madrid se celebra una “Lección conmemorativa en Honor de Don Teófilo Hernando”, pa- dre y primer profesor de farmacología en España. Con este motivo, el Comi- té Organizador, invita como conferen- ciantes a relevantes personalidades del mundo farmacoterapéutico nacional e internacional. Una de estas lecciones fue pronunciada por el Prof. Albrecht Flec- kenstein, de la Albert Ludwigs Univer- sitat, Freiburg, Alemania. El Prof. Flec- kenstein, desarrolló el concepto de cal- cio-antagonista y describió las propieda- des calcio antagonistas del verapamilo, el primer fármaco conocido dentro del grupo. Yo tuve el privilegio de conocer-

le de cerca y charlar con él sobre proble - mas científicos y para científicos. Como es natural una de mis primeras pregun- tas fue referente a la historia del verapa- milo. Una empresa farmacéutica pidió al profesor que hiciera su estudio farma- cológico. Mis preguntas: ¿cómo planteó su estudio?; ¿Cuál fue su hipótesis de trabajo?, ¿y cuál la interpretación de sus resultados?. Sentado frente a mi aquel hombre corpulento, pausado y socarrón me comentó: “… al principio el medica- mento se desarrolló como posible vasodilata- dor coronario, por la empresa farmacéutica; después se le adjudicaron propiedades beta bloqueantes; más tarde, antiarrítmicas. El medicamento tuvo fases de alza y baja. Pasó algún tiempo como la “bella durmiente” y

estuvo a punto de fallecer…”. Pero el Prof. Fleckenstein y su grupo finalmente se dieron cuenta de que el efecto inotró - pico negativo que inducía el verapami- lo podía explicarse a través de su inter- ferencia con las funciones mediadoras del calcio a nivel del sistema de acopla- miento excitación-contracción. Así na- ció el concepto de calcio antagonista co - mo un nuevo principio farmacológico que todos aceptamos en la actualidad. La empresa farmacéutica que encargó al Dr. Fleckenstein la investigación far- macológica detallada de este compuesto hizo un gran servicio a la Medicina. El resultado ahí está y el ejemplo también. Magnífico por cierto y magnífica tam- bién la colaboración entre la Universi- dad y la Empresa. Ojalá que aquí, en nuestra tierra, el binomio Universidad- Empresa, funcione tan eficazmente. Es cierto, y no hay por qué ocultarlo, que la colaboración se ha iniciado ya y con

buenos resultados. La evolución cientí- fica de la Universidad, su grado de ex- celencia y su proyección a nivel interna- cional, lejos de caserismo imperante en el pasado, el desarrollo progresivo de la empresa farmacéutica y su credibilidad constituyen un buen caldo de cultivo al respecto. Pero: ¿quién se beneficia más de esta situación? Todos, diría yo. Aho - ra recuerdo que durante nuestra agra- dable y distendida conversación se me ocurrió preguntar al Dr. Fleckenstein “… ¿Quién descubrió a quién, Vd. al ve- rapamilo o el verapamilo a Vd.?. Dudó un momento y me contestó, mientras sonreía moviendo la cabeza. Mire Vd. ambos fuimos afortunados…”. Razón la tenía toda, y si- guió: “…el verapamilo goza de buena salud y yo también, tanto física como científica.

editorial invitado

Quién sabe lo que hubiera sucedido de no encontrar-

nos en el camino…. Interprételo cada uno a su me- dida”. En cualquier caso, el Dr. Fleckenstein y el laboratorio farmacéutico que le pidió ayuda han abierto un fructífero camino. El resultado es lo que cuenta. ¿Suerte, chiripa, tesón, inteligen- cia?. Es lo mismo. Los clínicos disponen hoy de un amplio y activo grupo de medicamentos: los bloqueantes de los canales del calcio. El verapa- milo fue el primero pero no el único. Ahí están el diltiazem y los múltiples derivados dihidro - piridínicos, nifeldipino a la cabeza, descubier- tos también por investigadores de la industria farmacéutica.

gación…”. Lo contrario quizá sería más exacto. En cualquier caso Ringer sentó las bases para enten- der el papel del calcio en los procesos biológicos. Recordémosle por ambas cosas, por el líquido lla- mado Ringer y por el estudio del papel del calcio en la contractilidad del miocardio. A no ser por estos estudios difícilmente podrían entenderse los procesos de acoplamiento excitación-secreción y excitación-contracción.

III

Cada año cuando comienza el curso de Far- macología, en nuestra Facultad de Medicina

  • II (UAM), con ocasión de las primeras lecciones, yo acostumbro a explicar a nuestros estudiantes los fundamentos fisiológicos de los mecanismos implicados en el proceso de neurotransmisión adrenérgica; biosíntesis, almacenamiento y li- beración, calcio dependiente, de noradrenalina, además de sus acción a nivel de corazón, múscu- lo liso y otros órganos efectores. A primera vista resulta difícil entender el proceso en su conjunto y sobre todo el hecho de que el calcio esté presen- te siempre y cumpla tantas misiones al mismo tiempo. Yo les cuento que el calcio es como la voz de fuego en un cine. Imaginen lo que sucedería, en una fracción de segundo, si alguien pronunciara esta mágica palabra mientras Vds. contemplan una hermosa película. Entonces les digo, tómen- se el pulso. Apúntenlo. Y sigo la clase. Cuando ya están relajados, escuchando y tomando apun- tes, con un puntero de metal, doy un fuerte golpe en la mesa de madera del profesor. Las y los es- tudiantes gritan “ ¿qué pasa?, el corazón, dicen, les da un vuelco, se acelera, se quedan pálidos, el pelo se les pone de punta, etc.”. Este sencillo experimento les hace entender rápidamente el porque y como, y la rapidez con la que acontecen los fenómenos biológicos en una fracción de segundo. El calcio lo hizo casi todo: facilitó una activación simpato- adrenal generalizada, la liberación de noradre- nalina y adrenalina, la transmisión de impulsos, el aumento de la fuerza de contracción y de la frecuencia cardiaca, la vasoconstricción y con- siguiente palidez, la contracción de los múscu- los pilomotores, etc. “… Ha sucedido en un cerrar y abrir de ojos, dicen, parece mentira, ¡ que susto!

...”.

Y

En estos días que vivimos, de rápidos cambios sociales, políticos, económicos e industriales, el calcio como segundo mensajero compite con los nucleótidos cíclicos. Se mantiene y lo hará por muchos años. Quizás el óxido nítrico –no- y las consecuencias derivadas del conocimiento del genoma le disputa parcelas de poder. Quizás las compartan.

A partir de los estudios pioneros de Fleckens- tein, se ha despertado un interés compulsivo por el desarrollo de fármacos que mimetizan o blo - quean las acciones del calcio a nivel celular. Se sabe que la concentración de calcio en el medio extracelular excede aproximadamente en dos ór- denes de magnitud a la intracelular y que la es- timulación de múltiples sistemas fisiológicos fa- cilita la apertura o cierre de canales de calcio, voltaje dependientes, situados en la membrana celular (de los cuales se conocen casi media do- cena), canales que permiten la entrada de calcio a las células o la bloquean bajo el efecto de cier- tos fármacos, con las correspondientes implica- ciones terapéuticas.

Parecería injusto, en este momento, no dedicar un recuerdo al Prof. Sidney Ringer, un clínico in- vestigador que, a finales del siglo XIX, demostró de forma elegante y sencilla el requerimiento ab- soluto del ión calcio para los fenómenos de con- tractilidad del corazón. Para muchos, al margen

del líquido que lleva su nombre poco más se co- nocía de él. En todo caso esto ya es bastante. Se di- ce que llevó una vida ordenada, era madrugador y cumplió honradamente tres importantes misio- nes, una como clínico de excelencia –no suficiente- mente reconocida en su tiempo-, otra como profe- sor universitario y una tercera como investigador. De él se llegó a decir que “… hubiera sido un gran clínico, si no hubiera dedicado tanto tiempo a la investi-

lo entienden.

Hoy ya nadie duda del papel central del calcio en biología, ni de los efectos derivados del blo- queo de su entrada a las células. Los hipertensos, anginosos, cardiópatas, etc. lo saben. Basta pues. No es este el momento de describir con detalle, sus múltiples acciones. En otras palabras, casi to- do lo que pasa en el organismo vivo.

editorial invitado

IV

La industria farmacéutica y la universidad, trabajando conjuntamente han logrado un am- plio desarrollo de los calcio antagonistas. Pe - ro todos sabemos que no siempre se encuentra lo que se busca. En la pesquisa de calcio anta- gonistas, a veces, se han obtenido fármacos di- hidropiridínicos con propiedades opuestas, de tipo calcio agonista. Claro ejemplo de “chiripa” bien aprovechada en la investigación farmaco - lógica. Aquí falla el proverbio que dice “… tenga cuidado si busca algo, puede encontrarlo…”. Si, aquí falló. Se buscaban antagonistas. No se encontra- ron. La cosa se complicó. Aparecieron agonistas de los canales de calcio activados por voltaje. La utilidad de unos y otros, agonistas y antagonis- tas, como herramientas de trabajo, para explo - rar las funciones fisiológicas fue y está siendo fantástica. El interés clínico de los antagonistas todos le conocemos. El de los agonistas de los canales de calcio espera su turno. En todo caso no pueden dormir sobre sus laureles. Otros fár- macos les disputan el terreno.

La familia crece. En este campo no existe con- trol de la natalidad. Tenemos antagonistas espe- cíficos para canales de calcio activados por volta- je; disponemos de agonistas y gozamos de molé- culas con doble actividad agonista o antagonista en base a su quiralidad. Y quién sabe lo que ven- drá. Cosas veremos.

V

Lejos de aquellos los primeros pasos, en los que el proceso de la suerte jugó un papel fun- damental, hoy los estudios de relación estructu- ra-actividad, las técnicas de radioligandos para marcar receptores específicos, el diseño mole - cular por ordenador, la farmacogenómica, far- macogenética, proteómica etc. están abriendo el camino hacia una farmacología más específica, más tejido, célula u organela dependiente. Esta- mos muy cerca de disponer de los medicamen-

tos del tipo “bala mágica” soñada a principios de siglo XX, pero nunca alcanzada. Los llamados medicamentos a demanda ¿llegarán?

Todo ha sido posible gracias a las observacio - nes preliminares heterodoxas muchas veces. Es- tos hallazgos han permitido utilizar los medi- camentos con dos fines primordiales; uno para explorar funciones fisiológicas y patológicas con una precisión poco común y otro como agentes para diagnosticar prevenir o curar la enferme- dad. Muchos de origen natural aun ocupan un lugar crítico en la Medicina. No han podido me- jorarse. Descubrámonos. Léase morfina, quinina, cocaína, antibióticos, ciclosporina y estatinas en- tre ellos. Para otros obtenidos por síntesis quí- mica, el objetivo farmacológico inicial cambió cuando fueron mejor estudiados, lo mismo que mejoró su eficacia clínica, su tolerancia y dismi- nuyó su coste.

Detrás de todo ello, hubo siempre hombres vi- sionarios en la Universidad y en la Empresa que hablaron y compartieron sus ideas, la riqueza más valiosa y menos abundante. Hombres no siempre bien entendidos. A muchos de ellos les ocurrió como a Sidney Ringer, se adelantaron a su época. Sólo muy tardíamente fueron acepta- dos. El clima social en que se desenvolvieron no fue el más propicio. Acostumbro a decir que, con frecuencia, los políticos carecen de sensibilidad para percibir el valor de la ciencia que hoy con- trolan, sin darse cuenta de que a largo plazo, la ciencia de calidad condicionara la política.

VI

Debo terminar y termino. Brindemos todos por la ciencia, por los científicos y por los medi- camentos. Quizás no los necesitemos hoy; pero si mañana o pasado mañana o el siglo que viene o nuestros hijos o los hijos de nuestros hijos y nos harán la vida más soportable. Colaboremos to - dos, Universidad, Empresa y Gobierno, para que este sueño sea realidad.

FaRMaCoTERaPIa

 

El ranelato de estroncio en el tratamiento de la osteoporosis

Dr. Eduardo Loza Cortina

Presentación

La osteoporosis se debe a una disminución de la resistencia ósea que incrementa la vulnerabili- dad ante las fracturas. Las fracturas de la cadera y de la columna constituyen una causa importante de morbilidad y de mortalidad para la población. Con el envejecimiento progresivo de la población mundial, la prevención temprana de la pérdida ósea resulta imprescindible para un control ade- cuado de esta patología. El ranelato de estroncio, un fármaco de administración oral para la osteo- porosis posmenopáusica, disminuye la resorción ósea y estimula a la vez la formación de hueso. Diversos estudios han demostrado su eficacia en la prevención de fracturas vertebrales y no verte- brales, incluidas las de la cadera. El ranelato de estroncio está indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica a fin de reducir el

riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.

Introducción

La osteoporosis es una enfermedad esquelé- tica caracterizada por una resistencia ósea dis- minuida, que predispone al aumento del riesgo de fractura. La resistencia ósea refleja la inte- gración de la densidad y calidad óseas. A su vez, la densidad ósea está determinada por el va- lor máximo de masa ósea y la magnitud de su pérdida, mientras que la calidad ósea depende de la arquitectura, recambio óseo, acumulación de microlesiones y mineralización. El manteni-

Dr. Eduardo Loza Cortina

Sección de Reumatología

Hospital de Navarra

Irunlarrea 3,

31008 Pamplona

Coordinado por

Manuela García López

Instituto Teófilo Hernando

(ITH), Universidad Autónoma

de Madrid (UAM)

miento de una estructura ósea normal represen- ta un balance entre los procesos continuados de síntesis y de resorción óseas. Las fracturas son las consecuencias clínicas de la osteoporosis y se pueden producir en cualquier localización, aunque las más relevantes son las del fémur, antebrazo distal y columna vertebral. Las mu- jeres posmenopáusicas corren el máximo riesgo

de osteoporosis, pero la incidencia de osteopo- rosis y la frecuencia de las fracturas aumentan con la edad, tanto entre los varones como en- tre las mujeres (1). En la población sueca de 50 a 84 años, alrededor del 6% de los hombres y del

21% de las mujeres padecen osteoporosis, mien- tras que en la franja de 80 a 84 años, los porcen- tajes llegan al 15% de los hombres y al 50% de las mujeres (2).

El tipo más prevalente de fracturas entre las mujeres posmenopáusicas es la fractura verte- bral, que comporta una mayor morbilidad, en particular dolor de espalda y disminución de la movilidad. Las fracturas no vertebrales, co- mo las de la cadera, el húmero y la muñeca, son más prevalentes en las poblaciones ancia- nas. Alrededor del 60% de todas las fracturas de cadera se dan en la población de más de 80 años; este es el tipo más invalidante de fractura y causa dolor, discapacidad, pérdida de la auto- nomía y un descenso considerable de la calidad de vida. Además, es la fractura con mayor mor- talidad (3).

El tratamiento de la osteoporosis comienza con las denominadas medidas no farmacológi- cas, que deben aconsejarse a toda la población. En general, son recomendaciones encamina- das a mejorar la salud general, como la prác- tica de ejercicio físico, eliminación de hábitos tóxicos y realizar una dieta adecuada que cubra las necesidades básicas de calcio y vitamina D. En los adultos se recomienda una ingesta diaria de calcio de 1.000 mg y de 1.200-1.500 mg du- rante el embarazo, lactancia y posmenopausia. En la población adulta es frecuente la existencia de concentraciones séricas bajas de vitamina D, se aconseja garantizar un aporte diario de 800 UI de vitamina D. No siempre la dieta habitual aporta estos requerimientos por lo que con fre- cuencia hay que añadir suplementos farmacoló- gicos de calcio y vitamina D.

En el momento actual existen 3 categorías de fármacos antiosteoporóticos: anticatabólicos, que actúan frenando la resorción ósea, anabóli- cos, cuya acción principal se produce estimulan- do la osteoformación, y el tipo mixto con propie- dad anticatabólica y anabólica (Tabla 1).

farmaCoterapia

Tabla 1. Fármacos disponibles para el tratamiento de la osteoporosis.

1.- Anticatabólicos o antiresortivos

  • - Estrógenos

  • - Bifosfonatos

 

Alendronato

Risedronato

Ibandronato

  • - Moduladores de los receptores estrogénicos ( SERM ) Raloxifeno

  • - Calcitoninas

2.- Anabólicos u osteoformadores

-Análogos de la paratohormona PTH (1-34) (Teriparatida) PTH-intacta (1-84)

3.-Acción mixta

  • - Ranelato de estroncio

El objetivo primario del tratamiento farmacoló- gico de la osteoporosis es reducir el riesgo de frac- turas y no solamente incrementar la masa ósea.

La osteoporosis es una enfermedad esquelética caracterizada por una resistencia ósea disminuida, que predispone al aumento del riesgo de fractura

RANELATO DE ESTRONCIO

Estudios preclínicos

El ranelato de estroncio (sal diestróncica del áci- do 5-[bis(carboximetil)amino]-2-carboxi-4-cia- no-3-tiofenacético) se compone de una sustan- cia orgánica, el ácido ranélico, y dos átomos de estroncio estable. Los estudios in vitro con oste- oblastos de ratones, ratas y seres humanos han revelado que el ranelato de estroncio reduce la diferenciación y la actividad osteoclásticas y, en consecuencia, también la resorción ósea de forma dosis-dependiente (4,5,6,7). Además, su actividad osteoformadora se ha puesto de relieve por la pro- liferación de los preosteoblastos (5,6,7,8), que lleva a un incremento en la síntesis de matriz ósea por

los osteoblastos (8). (Figura 1)

Estas pruebas in vitro de la acción del ranela- to de estroncio han sido apoyadas por estudios in vivo. Los incrementos en la masa ósea, dosis- dependientes, se correlacionaron estrechamente con la mayor fuerza biomecánica del hueso y con mejoras microarquitectónicas del cuerpo verte- bral y de la diáfisis femoral de las ratas (9,10). Los índices de formación de hueso de los pri- mates no humanos (macacos cangrejeros), como las tasas de aposición mineral y de formación de hueso, se mantuvieron estables o aumentaron, y los índices histomorfométricos de resorción ósea disminuyeron de manera dosis-dependien-

te después de 6 meses de tratamiento con rane-

lato de estroncio (11). El tratamiento preservó las

características cristalinas de la mineralización

ósea (12).

El tratamiento con ranelato de estroncio tam- bién resultó eficaz en modelos animales de osteo- porosis. El ranelato de estroncio aumentó el con-

tenido mineral y el volumen del hueso femoral y

redujo la resorción ósea de ratas ovariectomizadas

(13). Además, estimuló la formación de hueso en

la osteoporosis inducida por inmovilización de los

miembros (14). En consonancia con estos datos, el

número de nuevas fracturas vertebrales se redujo

en un modelo murino que presentaba un alto gra- do de remodelación ósea (15).

Farmacocinética

La biodisponibilidad absoluta del estroncio se

aproxima al 25% ( intervalo 19-27% ) después de

administrar una dosis oral de ranelato de estron- cio de 2 g. Las concentraciones plamáticas máxi- mas se alcanzan de 3 a 5 horas después de una dosis única de 2 g. El estado estacionario se al- canza después de 2 semanas de tratamiento. La ingestión del ranelato de estroncio con el calcio o los alimentos reduce la biodisponibilidad del estroncio aproximadamente en un 60-70%, en comparación con su administración 3 horas des- pués de las comidas. Debido a la absorción relati- vamente lenta del estroncio, conviene evitar la in- gestión de alimentos y de calcio tanto antes como después de su administración. Los suplementos de vitamina D por vía oral no afectan la exposi- ción al estroncio.

El estroncio posee un volumen de distribución aproximado de 1 l/kg. La unión del estroncio a las proteínas plasmáticas humanas es baja (25%); el estroncio muestra una gran afinidad por el tejido óseo. La medición de la concentración del estron- cio en muestras de biopsia de la cresta ilíaca de pacientes tratadas hasta 60 meses con 2g/día de ranelato de estroncio indicó que la concentración ósea de estroncio puede alcanzar una meseta al cabo de unos 3 años de tratamiento. No hay datos que revelen la cinética de eliminación ósea del es- troncio después del tratamiento.

El estroncio, como catión divalente, no se meta- boliza. El ranelato de estroncio no inhibe las enzi- mas del citocromo P450.

La eliminación del estroncio no depende del tiempo ni de la dosis. La semivida eficaz es de unas 60 horas. El estroncio se excreta por los ri- ñones y el tracto gastrointestinal. Su depuración plasmática se acerca a 12ml/min ( CV 22% ) y su depuración renal 7 ml/min ( CV 28% ).

farmaCoterapia

farmaCoterapia El ranelato de estroncio presenta un mecanismo de acción dual innovador, actuando de forma negativa

El ranelato de estroncio presenta un mecanismo de acción dual innovador, actuando de forma negativa sobre los osteoclastos (disminuyendo la resorción ósea) y estimulando la actividad de los osteoblastos (incrementando la formación ósea).

Estudios clínicos

Los estudios a gran escala, multinacionales, doble ciego y controlados con placebo en mujeres posmenopáusicas han confirmado, en este mo- mento, la eficacia del ranelato de estroncio para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica. En un ensayo aleatorizado, doble ciego, contro- lado con placebo, de 2 años de duración, es decir, en el estudio STRATOS (STRontium Administra- tion for Treatment of OSteoporosis) se estableció como dosis eficaz la de 2 g/día de ranelato de es- troncio (16).

A continuación se diseñó un programa multi- nacional en fase III, de 5 años, para evaluar el ries- go de las fracturas vertebrales [Spinal Osteopo- rosis Therapeutic Intervention (SOTI)] (17) y ex- travertebrales [TReatment Of Peripheral OSteo- porosis (TROPOS)] (18) después del tratamiento con ranelato de estroncio. La suplementación con calcio (500 o 1000 mg/día) y vitamina D 3 (400 u 800 UI/día) se adaptó según la necesidad durante el período de preinclusión (de 2 semanas a 6 me- ses) y se mantuvo íntegramente durante los dos estudios (17,18).

Masa y calidad ósea

La densidad mineral ósea (DMO) vertebral au- mentó durante los 2 años de tratamiento con ra- nelato de estroncio en el ensayo STRATOS (16). A lo largo de 3 años se observó un incremento sig- nificativo en la DMO lumbar y del cuello femoral en los estudios SOTI y TROPOS entre las pacien- tes tratadas con ranelato de estroncio, en compa- ración con las que habían recibido el placebo. No hubo ninguna tendencia a la meseta en los cam- bios de la DMO (18) y los marcadores óseos refle-

jaron el incremento en la formación de hueso y el descenso en su resorción (17).

El estroncio se depositó de forma dosis-depen- diente en nuevas unidades estructurales óseas y el contenido óseo de estroncio alcanzó una me- seta al cabo de 2 a 3 años de tratamiento. El es- troncio se adsorbió sobre la superficie mineral, en lugar de reemplazar a los iones de calcio, lo que favorece una rápida eliminación del estroncio de los huesos (19). La resistencia a la fractura no so- lo depende de la masa ósea sino también de la microarquitectura tridimensional del hueso, y en un estudio recientemente publicado de biopsias humanas de pacientes tratadas con ranelato de estroncio se ha podido comprobar como el rane- lato de estroncio mejoró la microestructura tridi- mensional, tanto trabecular como cortical (20).

Fracturas vertebrales

El tratamiento con ranelato de estroncio redujo la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en el primer año de tratamiento en los estudios SO- TI [49%, riesgo relativo (RR) = 0,51; IC del 95%, 0,36–0,74; p < 0,001] y TROPOS (45%, RR = 0,55; IC del 95%, 0,39–0,77; p < 0,001), en comparación con el placebo. La eficacia del ranelato de estron- cio seguía resultando significativa a los 3 años de tratamiento, tanto en SOTI (41%, RR = 0,59; IC del 95%, 0,48–0,73; p < 0,001) (17) como en TRO- POS (39%, RR = 0,61; IC del 95%, 0,51–0,73; p < 0,001) (18). Los datos recientes revelan que este descenso en el riesgo de las fracturas vertebrales se mantiene después de 4 o 5 años de tratamiento con ranelato de estroncio (21).

El riesgo de una segunda fractura vertebral se eleva de manera significativa, sobre todo duran- te el primer año, después de las fracturas (22). Los datos agrupados de ambos estudios señalan que la incidencia de fracturas vertebrales aumen- ta en función del número de fracturas prevalen- tes. Dentro del grupo del placebo, las pacientes sin ninguna fractura previa mostraron un riesgo relativo de padecer una fractura durante el perío- do de 3 años del 14,4%. Esta cifra se elevó hasta el 25,2% para aquellas con una fractura previa y hasta el 40,3% para aquellas con dos o más frac- turas anteriores. El riesgo disminuyó en el grupo tratado con ranelato de estroncio en un 48%, 45% y 33% de las mujeres sin ninguna fractura ante- rior, con una fractura anterior o con dos o más fracturas anteriores, respectivamente. Entre las pacientes con una fractura extravertebral preva- lente, el descenso del riesgo a lo largo de 3 años de tratamiento con ranelato de estroncio repre- sentó el 46% (RR = 0,54; IC del 95%, 0,366–0,810; p = 0,002) (23).

farmaCoterapia

Ranelato de estroncio está indicado para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica a fin de reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.

Las mujeres de 80 o más años manifiestan la in- cidencia más alta de osteoporosis y sufren, a me- nudo, fracturas. Se procedió a un análisis prepro- gramado de los datos agrupados de los ensayos SOTI y TROPOS para evaluar la eficacia antifrac- turaria del ranelato de estroncio entre las pacien- tes de 80 o más años. El subgrupo ITT de ancia- nas se componía de 1488 pacientes, con una edad media de 83,5 años, un índice T medio de la DMO lumbar de -2,7 y un índice T medio de la DMO del cuello femoral de -3,3. Entre estas pacientes, 895 habían recibido más de un sobre de ranelato de estroncio y se habían sometido a una radiografía vertebral basal y, por lo menos, a otra posterior. El descenso del riesgo de fracturas vertebrales en es- ta última población alcanzó el 59% (RR = 0,41; IC del 95%, 0,22–0,75; p = 0,002) después de 1 año y el 32% (RR = 0,68; IC del 95%, 0,50–0,92; p = 0,013) (n = 895) después de 3 años de tratamien- to con el ranelato de estroncio (24). Los datos re- cientes indican que esta mejoría se mantiene a lo largo de 5 años (25).

Estudios de biopsias de hueso transilíaco de pacientes tratados con ranelato de estroncio han comprobado como ranelato de estroncio mejoró la microestructura tridimensional osea, tanto trabecular como cortical.

Se han analizado datos del SOTI y se ha estu- diado también el ranelato de estroncio en 353 mu- jeres posmenopáusicas, entre 50 y 65 años y un seguimiento de 3 años (26). Se ha comprobado una reducción del riesgo relativo de fracturas ver- tebrales del 47% al cabo de 3 años. Es decir, este estudio revela que el tratamiento durante 3 años con ranelato de estroncio conlleva eficacia anti- fractura a nivel vertebral en las mujeres posmeno- páusicas jóvenes.

Fracturas extravertebrales

En el estudio TROPOS, la disminución del ries- go de todas las fracturas extravertebrales después del tratamiento durante 3 años con ranelato de es- troncio representó el 16% (RR = 0,84; IC del 95%, 0,702–0,995; p = 0,04), en comparación con el pla- cebo. Este descenso supuso un 19% (RR = 0,81; IC del 95%, 0,66–0,98; p = 0,031) para las principales fracturas extravertebrales por fragilidad ósea (ca- dera, muñeca, pelvis y sacro, costillas y esternón, clavícula y húmero) (18).

Las fracturas de la cadera producen más com- plicaciones que cualquier otra a los pacientes con osteoporosis y disminuyen considerablemente su calidad de vida. El tratamiento con ranelato de estroncio de pacientes con osteoporosis de 74 o más años redujo el riesgo relativo de fracturas de cadera a los 3 años en un 36% (RR = 0,64; IC del 95%, 0,412–0,997; p = 0,046) (18) y en un 43% a los 5 años (27), en comparación con el placebo. A partir del análisis agrupado y preprogramado de las pacientes de 80 o más años de SOTI y TRO- POS (1488 pacientes habían recibido más de un sobre de ranelato de estroncio y se habían some-

tido, como mínimo, a una evaluación posbasal de las fracturas extravertebrales) se observó, asimis- mo, que el tratamiento con ranelato de estroncio reducía significativamente el riesgo de todas las fracturas extravertebrales, incluidas las de la cade- ra, en un 41% (RR = 0,59; IC del 95%, 0,37–0,95; p = 0.027) al cabo de 1 año y en un 31% (RR = 0,69; IC del 95%, 0,52–0,92; p = 0,011) al cabo de 3. La reducción del riesgo relativo de las principa- les fracturas extravertebrales por fragilidad supu- so el 37% (p = 0,003) a lo largo de 3 años (24). Los datos más recientes de la evaluación de esta po- blación anciana confirman que el descenso en el riesgo de las fracturas extravertebrales, incluidas las de la cadera, se mantiene a lo largo de 5 años entre las pacientes que han recibido ranelato de estroncio (25).

Seguridad

Los acontecimientos adversos, incluidos los graves, y los abandonos relacionados con los acontecimientos adversos ocurrieron de manera análoga en los grupos de ranelato de estroncio y de placebo de los estudios SOTI y TROPOS. En el estudio SOTI, la diarrea resultó el acontecimien- to adverso más frecuente en el grupo del ranelato de estroncio (17). Las náuseas, la diarrea, la cefa- lea y las lesiones cutáneas (dermatitis y eccema) se asociaron más veces al tratamiento con ranelato de estroncio, que con placebo, en el estudio TRO- POS. Sin embargo, al cabo de 3 meses, no había ninguna diferencia en la incidencia de náuseas y diarrea entre los grupos del placebo y de ranelato de estroncio de ambos estudios (18). El perfil de seguridad para la población de 80 o más años se pareció al descrito entre las pacientes más jóvenes:

las náuseas y la diarrea sucedieron más con el ra- nelato de estroncio que con el placebo (24).

Con fecha 16 de noviembre de 2007 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanita- rios ( AEMPS ) informa sobre datos recientes de seguridad relativos a reacciones de hipersensibili- dad graves ( síndrome DRESS ) asociadas al uso de ranelato de estroncio, que han motivado la ac- tualización de la información de la ficha técnica y el prospecto del producto. Desde su comercia- lización en septiembre de 2004 se han notifica- do en la Unión Europea ( Noviembre de 2007 ) 16 casos, dos de ellos mortales, de un cuadro in- frecuente pero grave conocido como DRESS ( del inglés Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ), consistente en erupción cutánea, fie- bre, y afectación de diversos órganos como el ri- ñón y el hígado. Este cuadro se ha descrito tam- bién asociado al uso de otros medicamentos como anticonvulsivantes, alopurinol, minociclina, aba- cavir y sulfasalazina. En la mayoría de los casos notificados con ranelato de estroncio los síntomas

farmaCoterapia

aparecieron entre 3 y 6 semanas después de ini- ciar el tratamiento. Se debe recomendar a los pa- cientes que interrumpan el tratamiento en el caso de que aparezca una erupción cutánea y se con- sulte inmediatamente al médico.

RESUMEN

Las fracturas relacionadas con la osteoporosis aumentan la mortalidad y poseen una gran re- percusión sobre la calidad de vida, ya que reducen la movilidad y la independencia e imponen una enorme carga económica a los servicios sanitarios. El incremento previsible de la población anciana mundial determinará un aumento notable en la incidencia de fracturas en los próximos años. La osteoporosis es una enfermedad crónica, por lo que la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento resultan esenciales pues se necesita una interven- ción prolongada.

La eficacia del tratamiento con ranelato de es- troncio para prevenir las fracturas vertebrales y extravertebrales, incluidas las fracturas de cadera, ha quedado demostrada entre mujeres con osteo-

porosis en dos grandes ensayos multinacionales, SOTI y TROPOS, a lo largo de 3 años y confirma- da a largo plazo (datos a 5 años). El hueso forma- do durante el tratamiento es un hueso de calidad, con una mineralización normal. Más del 80% de las pacientes de estos ensayos cumplieron el tra- tamiento con ranelato de estroncio a lo largo de 3 años.

Los pacientes ancianos con osteoporosis corren más riesgo de fracturas, riesgo que se acentúa con otros factores, como las caídas, las carencias die- téticas y la comorbilidad. El ranelato de estroncio es el primer tratamiento antiosteoporótico que de- termina un descenso temprano y sostenido de las fracturas vertebrales y extravertebrales, incluidas las de la cadera, entre pacientes de 80 o más años.

El ranelato de estroncio presenta un mecanis- mo de acción dual innovador, actuando sobre la resorción y sobre la formación ósea, creando un hueso nuevo, de calidad y, por lo tanto, más re- sistente a las fracturas. Además, el ranelato de es- troncio se tolera bien y es seguro.

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CULTURa Y FÁRMaCoS

 

La toxina botulínica: de enemigo a aliado

Dr. Lluis Guirao Cano

Introducción

La toxina botulínica es la más potente de todas las neurotoxinas conocidas. La ingesta

de toxina botulínica provoca la aparición de parálisis generalizada denominada

botulismo. Esta intoxicación alimentaria conocida desde principios del siglo XIX. En esa época se pensaba que un ácido graso contenido en las salchichas era el culpable

de los síntomas. A nivel social la toxina está presente en la población por su utilidad y espectacularidad en los tratamientos de belleza. En este artículo vamos a exponer otro aspecto más relevante: su utilidad en el ámbito biosanitario.

Durante las guerras napoleónicas, entre los años 1795 y 1813, el botulismo se presentó como epide- mia en el reino de Württemberg y el Ducado de Baden, lo que permitió su estudio más detallado. La primera descripción del botulismo es de 1817, cuando el médico alemán Justinius Kerner descri- bió 76 casos de intoxicación por salchichas ahuma- das. No fue hasta el año 1895 cuando se descubrió el origen de la “toxina de la salchicha” por el bió- logo Emile-Pierre Van Ermengen (Imagen 1). Con ocasión de una cena funeraria en Ellezelles, Bélgi- ca, 34 personas enfermaron después de consumir jamón, 23 de ellos eran músicos. Los síntomas se presentaron entre las 24 y 36 horas siguientes a la ingestión e incluyeron estrabismo, diplopia, ptosis palpebral, afonía y disfagia. Tres intoxicados falle- cieron, lo que arroja una letalidad cercana al diez por ciento. De los restos del jamón, así como del bazo de una de las víctimas aisló van Ermengem esporas de un bacilo anaerobio, que denominó Ba- cillus botulinus (del latín, salchicha) (Imagen 2). Hasta 1910 no se describió otro serotipo. Actual- mente se han descrito siete serotipos de la toxina

botulínica: A, B, C, D, E, F y G. (1)

Dr. Lluis Guirao Cano.

Médico especialista

en Medicina Física y

Rehabilitación. Unidad de

Espasticidad. Servicio de

Rehabilitación. Hospital de

Mataró. Barcelona

lguirado@csdm.cat

Coordinado por

Jesús Miguel Hernández

Guijo

Instituto Teófilo Hernando.

Dpto. de Farmacología y

Terapéutica. Facultad de

Medicina. Universidad

Autónoma de Madrid.

jesusmiguel.hernandez@uam.es

Existen varias formas de botulismo, aunque la contaminación alimentaria es la más frecuente. Según el tipo de alimento, los serotipos de toxina son diferentes: el tipo A en las conservas familia- res de verduras, el B en la charcutería y el tipo E en los productos del mar.

El botulismo en las personas adultas suele pro-

ducirse tras la ingestión de la toxina que se en- cuentra en conservas inadecuadamente manufac- turadas (frecuentemente son conservas caseras). En niños, puede ser producida por la colonización del Clostridium botulinum en el aparato digestivo. Otras formas de contraer el botulismo son la con- taminación de heridas y posterior formación de toxina in vivo, que se ha llamado botulismo de la

Imagen 1. Jamón y salchichas. Alimentos donde es posible aislar el Clostridium botulinum
Imagen 1. Jamón y salchichas. Alimentos donde es
posible aislar el Clostridium botulinum
Imagen 2. Clostridium botulinum
Imagen 2. Clostridium botulinum

herida (1,2). También podemos contraer botulis- mo tras la utilización de jeringas contaminadas por esporas de Clostridium (por ejemplo, en toxi- cómanos). La última forma es más reciente y se relaciona con la utilización terapéutica de la toxina botulínica o botulismo iatrogénico.

Sólo los serotipos A, B y E se han vinculado al botulismo humano.

cultura y fármacos

La incubación del botulismo es de 4 horas a 9 días. El cuadro clínico consta de una paráli- sis simétrica y descendente que se acompaña de sequedad ocular y salival. Los signos digestivos iniciales suelen ser discretos en forma de náu- seas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y poste- riormente estreñimiento. Otros síntomas son la visión borrosa, diplopía, midriasis, disfagia, dis- fonía, insuficiencia respiratoria, retención de ori- na e hipotensión ortostática (1,2,3).

El botulismo neonatal (2-24 semanas) se ma- nifiesta como estreñimiento, rechazo de la ali- mentación y después aparece un estado de le- targo, debilidad del llanto, dificultad para ama- mantar e hipotonía. El botulismo es, actualmen- te, una enfermedad infrecuente. El tipo B es el más frecuente y el jamón es el alimento respon- sable en la mayoría de los casos. El diagnóstico se realiza por la demostración y la tipificación de la toxina, o por la búsqueda de Clostridium me- diante cultivo a partir del suero, de las heces o del alimento contaminado. En septiembre de 2007 el Centro Nacional de Epidemiología del Ministerio de Sanidad y Consumo dio a conocer la posible relación de botulismo neonatal con la infusión del Blevit Digest. En total se contabili- zaron unos 8 casos en España.

La única medida eficaz para prevenir el efecto paralizante de las toxinas es la profilaxis con va- cunas toxoides. Las preparaciones de antitoxinas son inefectivas cuando los síntomas clínicos están presentes, ya que la toxina se ha unido de forma irreversible a la terminación colinérgica o es inac- cesible por haber sido internalizada. Los antibió- ticos son útiles únicamente para la eliminación de la infección primaria entérica. Así, el tratamiento en la mayoría de las ocasiones es sintomático de- pendiendo de la gravedad de la intoxicación (1,3).

Estructura

La toxina botulínica se sintetiza por el Clostri- dium en forma de un precursor proteico de unos 1300 aminoácidos. Debido a la acción de una en- doproteasa bacteriana, adopta su forma con acti- vidad biológica, compuesta por una cadena ligera de 50 kDa y una cadena pesada de 100kDa, uni- das por un puente disulfuro (4) (Figura 1).

Uso terapéutico de la toxina botulínica

En 1920, el Dr. Sommer de la Universidad de California realizó el primer intento de purifica- ción de la neurotoxina botulínica de tipo A. En

Figura 1. Estructura de la toxina botulínica
Figura 1. Estructura de la toxina botulínica

1946, el Dr. Lammanna cristalizó la neurotoxi- na de tipo A y demostró que se compone de una unidad tóxica unida a una proteína no tóxica.

Imagen 3. Dr. Alan Scott
Imagen 3. Dr. Alan Scott

Pero el principal mé- rito de la utilización de la toxina botulíni- ca corresponde al Dr. Alan Scott, oftalmó- logo de la Universi- dad de San Francisco (Imagen 3). En la dé- cada de 1970 investi- gaba una técnica no quirúrgica para el

tratamiento del es- trabismo. Se basó en

los estudios de Dra- chman en 1971 que demostraban la relajación muscular producida tras inyectar toxina botulínica tipo A. En 1973 el Dr. Scott demostró su utilidad en monos y no fue

hasta 1977 donde inyectó al primer paciente afectado de estrabismo, publicando sus resulta- dos en 1980. También describió su uso en la mio- patía orbital endocrina y en la parálisis del recto lateral (5) La FDA americana aprobó la utiliza- ción de la toxina botulínica para estas indicacio- nes (2,3).

En la actualidad se dispone de dos serotipos de toxina A (Botox © y Dysport © ) y de un seroti- po de la B (Neurobloc © ). No existe equivalencia entre las toxinas A y B. Por lo que se refiere a las toxinas A, varios estudios han permitido ofrecer como equivalencia una proporción de 1 a 3 en- tre ambas: 1 unidad Botox equivale a 3 de Dys- port (6,7).

Mecanismo de acción

Las toxinas botulínicas son endoproteasas de- pendientes de zinc: actúan inhibiendo la libera- ción de acetilcolina en la hendidura sináptica de la

cultura y fármacos

Cuadro 1. Indicaciones aprobadas de las diferentes toxinas botulínicas (1,2):

— Botox, Dysport, Neurobloc

— Tortícolis espasmódica

— Botox, Dysport

— Blefaroespasmo — Espasmo hemifacial — Pie equino en pacientes con enfermedad motriz cerebral — Espasticidad de los miembros superiores e inferiores

— Botox

— Estrabismo, parálisis oculomotora reciente, miopatía hipertiroidea reciente — Hiperhidrosis axilar grave

— Vistabel

— Arrugas verticales interciliares que provocan una

repercusión psicológica grave en el paciente.

Cuadro 2. Indicaciones no aprobadas de la toxina botulínica

— Distonías focales: calambre del escritor, distonías oromandibulares,

disfonías espasmódicas — Bruxismo — Tics motores

— Mioclonías velofaríngeas

— Síndrome de Frey

— Hipersialorrea — Fibromialgia — Cefaleas tensionales — Lumbalgias — Hiperhidrosis palmar — Acalasia — Disfunción del esfínter de Oddi — Fisura anal — Vaginismo

unión neuromuscular. La llegada de un potencial de acción ya no desencadena la fusión de las vesí- culas sinápticas, lo que bloquea la transmisión del impulso y la contracción muscular (Figura 2).

La acción tóxica se relaciona con la cadena li- gera, que lleva la actividad proteásica; se trata de una metaloproteasa dependiente de zinc. Las toxinas botulínicas A y E actúan escindiendo la proteína SNAP 25, las toxinas B, D, F y G hacen lo propio con la sinaptobrevina y la tipo C actúa sobre la sintaxina. La escisión de estas proteí- nas impide la formación del complejo proteico responsible del proceso exocitótico y la vesícula queda unida a la membrana sin poder liberar la acetilcolina contenida en su interior. Esta inhibi- ción tiene lugar en un momento preciso, tras el almacenamiento, pero antes de la fusión (1-6).

Indicaciones

La toxina botulínica tiene numerosas indica- ciones, pero sólo están aprobadas un reducido número de ellas. En la práctica habitual, la ma- yoría de las indicaciones no están aprobadas y las inyecciones se realizan bajo la responsabilidad del profesional (cuadros 1 y 2). Es importante también que antes de realizar el tratamiento, el paciente firme el consentimiento informado.

Que una indicación no esté aprobada no quiere decir que no exista evidencia de su utilidad, más bien se debe a la política de tener controlado el uso de la toxina y, como consecuencia, el gasto que conlleva.

Figura 2. Mecanismo de acción de la toxina botulínica (De: Atlas de puntos musculares en la
Figura 2. Mecanismo de acción de la toxina botulínica (De: Atlas de puntos musculares en la práctica clíni-
ca. Editorial médica Panamericana. Con permiso de los autores)

cultura y fármacos

Inmunización y efectos secundarios

La toxina es bien tolerada y segura y sus efec- tos secundarios son raros. Los más habituales son: dolor durante la aplicación, infección local, hematoma, exantema cutáneo, reacción alérgica, síntomas de malestar general, debilidad y fatiga.

La mayoría de las patologías tratadas con toxina requieren de inyecciones repetidas du- rante años. Algunos pacientes que inicialmente responden bien al tratamiento, desarrollan pos- teriormente tolerancia a la toxina. Una de las posibles causas de este efecto secundario puede ser la formación de anticuerpos capaces de neu- tralizar la toxina.

La inmunización no suele ser frecuente. Se sos- pecha de ella ante la falta de respuesta a una in- yección después de un período más o menos pro- longado de tratamiento eficaz. Es preciso descar- tar con anterioridad otras causas de fracaso:

— dosis insuficiente — selección errónea de los músculos inyec- tados — fallos de localización

La aparición de anticuerpos neutralizantes es más frecuente en caso de inyecciones demasia- do próximas entre sí, por lo que se recomienda espaciarlas al menos 3 meses y evitar las dosis de refuerzo en períodos cortos de tiempo. No intervienen ni la duración del tratamiento, ni la cantidad de inyecciones, ni la intensidad de los síntomas.

Aproximadamente del 3 al 10% de los pacien- tes tratados con toxina A para distonía cervical presentan anticuerpos y en el total de pacientes tratados es de un 5% (8,9). Dos terceras partes de los pacientes que no responde carecen de an- ticuerpos (10).

Contraindicaciones

La toxina botulínica está contraindicada en las enfermedades de la unión neuromuscu- lar como la miastenia o el Síndrome de Eaton- Lambert. Tampoco es aconsejable su uso en la gestación y la lactancia. No se han descrito ca- sos de madres tratadas durante la gestación. Se debe desconfiar de la interacción farmacológica producida por los curarizantes o los aminoglu- cósidos, que pueden potenciar el efecto parali- zante de la toxina. Se recomienda dejar 1 mes de intervalo entre una anestesia y la inyección de la toxina (2,4).

Imagen 4.- Infiltración de toxina en el blefaroes- pasmo
Imagen 4.- Infiltración de toxina en el blefaroes-
pasmo

Principales patologías que se benefician del tratamiento con toxina botulínica

1.- Distonías: se trata de la aparición de con- tracturas musculares involuntarias y mantenidas que originan posturas o movimientos anómalos (1,2). Es el tratamiento de elección de las disto- nías del adulto. Desde su utilización, el pronós- tico ha cambiado enormemente. También es de utilidad en distonías secundarias como las que aparecen en la enfermedad de Parkinson. Pue- den ser distonías primarias cuando la distonía es el único síntoma y suelen ser familiares o idiopá- ticas. La prevalencia en Europa se estima en 117 por millón (57 para torticolis, 36 para blefaroes- pasmo, 14 para calambre del escritor) (12). Las distonías cervicales mejoran considerablemente tras la aplicación de la toxina con resultados po- sitivos en un 71 al 83% de los casos durante un promedio de 3 meses (13).

Imagen 5.- Infiltración del músculo platisma
Imagen 5.- Infiltración del músculo platisma

2.- Blefaroespasmo: se trata de una distonía focal del orbicular de los ojos. En la mayoría de los casos es esencial o primario. También se ha descrito como consecuencia de traumatismos cerebrales, enfermedad de Wilson, encefalitis, etc. Se trata de un proceso bilateral que se ca-

cultura y fármacos

racteriza por movimientos involuntarios repeti- dos de cierre de ojos (Imagen 4). La toxina bo- tulínica es el tratamiento de primera elección

(1,2).

3.- Espasmo hemifacial: es una enfermedad periférica que afecta al nervio facial. Se carac- teriza por la aparición de espasmos muscula- res de una mitad de la cara. Se pueden afectar todos los músculos de la cara inervados por el facial, desde el frontal al platisma (Imagen 5). Se estima una mejoría en el 90% de los casos

(1,2).

Imagen 6: mano en garra
Imagen 6: mano en garra
Imagen 7: pie equino con hiperextensión del primer dedo
Imagen 7: pie equino con hiperextensión del
primer dedo

4.- Espasticidad. La toxina botulínica es uno de los tratamientos disponibles para tratar la es- pasticidad, pero los pacientes que se benefician del tratamiento son aquellos que presentan una espasticidad focal o regional. Además, el tra- tamiento puede combinarse con otros tipos de tratamientos antiespásticos (Imagen 6 y 7). La toxina puede aportar una mejoría a este tipo de pacientes como son: facilitar el uso de ortesis, mejorar la marcha, disminuir el dolor, facilitar la rehabilitación, etc (8-14). Últimamente han apa- recido guías para el tratamiento integral de la es- pasticidad tanto en niños como adultos en donde la toxina botulínica figura como uno de los trata- mientos de primera elección (15-18).

Imagen 8: tratamiento con toxina botulínica para arrugas frontales y entrecejo. Antes de la infiltración (con
Imagen 8: tratamiento con toxina botulínica
para arrugas frontales y entrecejo. Antes de la
infiltración (con permiso de Allergan).
Imagen 9: tratamiento con toxina botulínica para arrugas frontales y entrecejo. Después de la infiltración (con
Imagen 9: tratamiento con toxina botulínica
para arrugas frontales y entrecejo. Después de
la infiltración (con permiso de Allergan).

Las inyecciones suelen realizarse bajo control de electromiografía o con una neuroestimula- ción si se trata de un músculo profundo. La uti-

lización de agujas monopolares recubiertas de teflón con vía de inyección permite la detección

y la inyección en el músculo objetivo en un so-

lo tiempo.

5.- Dolores musculoesqueléticos. Se ha em- pleado toxina para tratar cervicalgias, lumbalgias y síndrome del piramidal entre otros. El efecto relajante ayuda en los procesos de rehabilitación

(1,2,19-20).

6.- Hiperhidrosis: numerosos estudios han de- mostrado los beneficios de la toxina en la hiper- sudoración de las manos, pies y axilas. La técni-

ca es dolorosa pero los efectos positivos pueden

prolongarse por más de 6 meses (1).

6.- Cirugía estética. El tratamiento con toxina

está considerado como uno de los más revolucio- nados métodos de rejuvenecimiento facial. En los últimos años de la década de los 90 se comenzó a utilizar con fines estéticos. Aplicada en peque- ñas dosis produce un efecto de relajación de los músculos faciales, logrando que las arrugas se atenúen o desaparezcan sin alterar la expresión

natural de la cara. Solo actúa sobre las líneas de expresión y no sobre las arrugas causadas por el envejecimiento o por el sol. La zonas que mejores resultados da la utilización de este producto son las arrugas frontales, arrugas de entrecejo, las patas de gallo y las arrugas de cuello. En EEUU, la American Society for Aesthetic Plastic Surgery calcula que desde 1997 los tratamientos estéticos tanto quirúrgicos como los conservadores han

cultura y fármacos

aumentado un 457%, siendo el tratamiento con toxina botulínica el que más ha incrementado su uso (21) (Imágenes 8 y 9).

Conclusión

En los últimos años, las indicaciones para el uso de la toxina botulínica han aumentado espectacularmente. Numerosas especialidades médicas utilizan este producto, desde maxilofa- ciales a urólogos. Aunque se trata de un tóxico muy potente, empleado en manos expertas pre- senta muy pocos efectos secundarios. Es muy importante que el profesional que realice la infil- tración esté familiarizado con su uso. Debemos saber que patología estamos tratando para esco-

ger el tipo de toxina más adecuada, dosis y la di- lución. Así, por ejemplo, si el paciente presenta una mano en garra, nos interesa una dilución y dosis alta dado que de esta manera favorecemos más la difusión de la toxina. Si, en cambio, la mano espástica es funcional, la dosis deberá ser menor y la dilución baja, pues lo que nos interesa es que la difusión sea la menor posible y no pro- vocar una paresia que le impida la función de la mano al paciente.

En algunos casos, el empleo de la toxina bo- tulínica es el tratamiento de elección de la en- fermedad que estamos tratando y su efecto per- mite al paciente una clara mejoría de la calidad de vida y facilitar el retorno laboral o reinserción social.

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CULTURa Y FÁRMaCoS

 

Narcóticos y alucinógenos en las obras literarias de Cervantes: el poder mágico de las plantas

Francisco López-Muñoz, Cecilio Álamo, Pilar García-García

Los textos cervantinos constituyen una interesante fuente para el estudio de la sociedad española tardorrenacentista. Nosotros hemos analizado las novelas y comedias de Cervantes desde la perspectiva del uso extraterapéutico de agentes alucinógenos y

narcóticos en el ámbito de la práctica de la brujería y hechicería (ungüentos de brujas,

filtros de amor, pócimas venenosas, etc.). Las obras cervantinas en las que se hace

referencia a estos preparados son las novelas El Quijote, La Galatea, Viaje del Parnaso

y cuatro Novelas Ejemplares (La española inglesa, El licenciado Vidriera, El celoso extremeño y El coloquio de los perros), así como la comedia Pedro de Urdemalas.

Entre los agentes psicotrópicos de origen herbal citados expresamente por Cervantes en el con- texto analizado se encuentran el beleño (Hyosc- yamus niger / albus), la verbena (Verbena offici- nalis) y, de forma enmascarada, el opio (Papaver somniferum). En relación con el resto de prepa- rados dotados de actividad psicotrópica, Cervan- tes no identifica sus ingredientes, aunque, a tenor de la sintomatología descrita por el autor, podrían ser plantas de la familia de las solanáceas, como el beleño, el solano o la mandrágora. El Dioscorides comentado por Andrés Laguna pudo ser la fuente técnica utilizada por Cervantes para documentar- se en esta materia.

Introducción

Las obras cervantinas, fundamentalmente El Quijote (El Ingenioso Hidalgo Don Quijote de La Mancha, 1605) (1), han sido sometidas a todo ti- po de estudios específicos, desde todas las ver- tientes del saber humano, incluida, por supues - to, la aproximación médica, en general (2-3), y la farmacoterapéutica, en particular (4-7). En este sentido, baste recordar la conocida anécdo - ta atribuida a Thomas Sydenham (1624-1689), el denominado “Hipócrates inglés”, quien ante la petición de consejo por parte de su discípulo, el poeta y médico de cámara de Guillermo III

F. López-Muñoz, C.

Álamo, P. García-García

Departamento de

Farmacología, Facultad de

Medicina, Universidad de

Alcalá, Madrid.

Richard Blackmore (1654-1729), sobre el mejor texto científico para aprender medicina, le re - comendó la lectura de El Quijote (8).

El interés de Miguel de Cervantes (1547- 1616) (Fig. 1) por las materias médicas, inclu-

yendo la terapéutica, no debe de resultar ex- traño, en tanto que el literato alcalaíno proce - día de una familia de médicos y profesiona - les sanitarios. De hecho, Cervantes pone de manifiesto en sus obras literarias que dispo - nía de un cierto conocimiento de los prepa - rados de botica más comunes de su época, e incluso de los preparados elaborados con re - medios herbales por personajes situados al margen de la medicina oficial. Precisamen - te, en este sentido, una de las constantes de los textos cervantinos reside en la continua aparición de personajes marginales y mar - ginados, en un afán de su autor de efectuar una aguda y sagaz crítica a una sociedad que le fue, en líneas generales, bastante esquiva. La prueba más evidente de ello se encuentra en la figura del pobre orate Alonso Quijano, aunque también es el caso de numerosos per- sonajes de sus Novelas Ejemplares (1613), como las brujas o las hechiceras, muy relacionadas con el ejercicio heterodoxo de la medicina. Además, las prácticas mágicas de estos colec - tivos, que formaban parte de la imaginación colectiva del pueblo español durante el siglo XVI, estaban muy relacionadas, en el sentir popular, con minorías religiosas de la época, como moriscos y judíos (9). Precisamente en la novela Los trabajos de Persiles y Sigismunda (1617) es donde se pone de manifiesto, en la pluma del autor alcalaíno, el profundo sen - tir popular sobre la vinculación judía con las prácticas hechiceriles (10), donde se mezcla - ba la tradición hebraica por los textos caba - lísticos y su estrecho nexo con la práctica de la medicina.

cultura y fármacos

Figura 1: Visión alegórica de Miguel de Cervantes, según un dibujo de Charles Monnet, grabado por
Figura 1: Visión alegórica de Miguel de Cervantes, según un dibujo de
Charles Monnet, grabado por Pierre Duflos, para el frontispicio de la edi-
ción de Gabriel de Sancha de El ingenioso hidalgo Don Quixote de la
Mancha (Madrid, 1797-1798).
Figura 2: Retrato de Andrés Laguna (A), según un grabado de la edición salmantina de su
Figura 2: Retrato de Andrés Laguna (A), según un grabado de la edición
salmantina de su Dioscórides (Acerca de la materia medicinal y de los venenos
mortíferos) de 1563 y frontispicio de esta versión comentada, realizada en la
imprenta de Mathías Gast (B). Esta obra, única de carácter médico citada por
Cervantes en sus textos, pudo haber servido de base en las aproximaciones
terapéuticas narradas por Cervantes en sus novelas.

En cualquier caso, las obras literarias de Cer- vantes no sólo constituyen un magnífico espe- jo en el que observar todos los entramados so - ciales, usos y costumbres de la España tardo - rrenacentista, incluyendo la forma de entender numerosas enfermedades y su tratamiento, si- no que también han permitido ampliar nues- tros conocimientos sobre el manejo de produc- tos herbales por parte de colectivos marginales durante ese periodo (Tabla I). En este sentido, el presente trabajo pretende ofrecer otro enfo - que, esta vez desde la perspectiva del uso ex- traterapéutico de los agentes psicotrópicos, a lo ya ampliamente escrito y descrito sobre la obra literaria de Cervantes, siempre en el contexto de la época en la que fue escrita.

Las sustancias psicotrópicas durante el periodo cervantino: entre la terapéutica y la magia

En primer lugar, hay que mencionar que Cervantes vivió durante un periodo en el que la medicina española experimentó un gran avance (11), destacando, especialmente, los autores que se ocuparon de la medicina de la mente, como Juan Huarte de San Juan (1529-1588), el autor español de mayor proyección internacional de su época, Oliva Sabuco de Nantes Barrera (1562-?), Antonio Gómez Pereira (1500-1558), o Juan Luís Vives (1492-1540). Todos estos autores, y sus obras, dan fe del gran interés suscitado en España durante el siglo XVI por los trastornos mentales. Del mismo modo, la materia terapéutica renacentista experimentó un considerable auge. Así, los textos clásicos, fundamentalmente el Dioscórides, fueron notoriamente enriquecidos, como se puede apreciar en las famosas ediciones de esta obra realizadas por Pietro Andrea Mattioli (1500- 1577) o Andrés Laguna (1494-1560) (Fig. 2A). Precisamente, la versión comentada de este último autor (Pedacio Dioscorides Anarzabeo, acerca de la materia medicinal y de los venenos mortíferos, Amberes, 1555) (Fig. 2B), además de ser citada expresamente por Cervantes en El Quijote, podría haber jugado un papel muy relevante, como luego se comentará, en la elaboración de los pasajes de tinte terapéutico de los textos cervantinos.

No obstante, y a pesar de estos avances, la forma de entender la locura y su tratamien- to durante el Renacimiento difirió poco de la conceptualización medieval. Así, al calor de las guerras de religión que asolaron la Europa de la época, muchas de las manifestaciones de la enfermedad mental continuaron considerán-

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Tabla I: Obras literarias de Cervantes (con exclusión de su limitada producción poética)*.

Año

Novelas

Comedias

1582

 

Tragedia de Numancia El Trato de Argel

1585

La Galatea**

 

1605

El ingenioso hidalgo Don Quijote de La Mancha (Parte I)**

 
 

Novelas ejemplares :

 

La Gitanilla El amante liberal Rinconete y Cortadillo La española inglesa** • El licenciado Vidriera**

1613

La fuerza de la sangre El celoso extremeño** La ilustre fregona • Las dos doncellas • La señora Cornelia El casamiento engañoso • El coloquio de los perros**

1614

Viaje del Parnaso**

1615

El ingenioso hidalgo Don Quijote de La Mancha (Parte II)**

Ocho comedias y ocho entremeses nuevos Comedias

El gallardo español Los baños de Argel La gran sultana doña Catalina de Oviedo La casa de los celos El laberinto de amor La entretenida El rufián dichoso Pedro de Urdemalas** Entremeses El juez de los divorcios El rufián viudo llamado Trampagos La elección de los alcaldes de Daganzo La guarda cuidadosa El vizcaíno fingido El retablo de las maravillas La cueva de Salamanca • El viejo celoso

1617

Los trabajos de Persiles y Sigismunda

 

* Además existe 1 novela ejemplar (La tía fingida) y 4 entremeses (Los habladores; La cárcel de Sevilla ; La soberana Virgen de Guadalupe ; El hospital de los podridos) atribuidos a Cervantes. ** Obras en las que se refiere el empleo de agentes psicotrópicos con fines “recreativos”.

dose como un signo de intervención diabólica (12). De esta forma, toda desviación del orden establecido, incluida la mental, podía ser deri- vada a los tribunales religiosos, como signo de posesión maligna, en vez de a las instituciones asilares y nosocomiales. Locura y brujería con- tinuaron manteniendo, pues, una estrecha rela- ción durante el Renacimiento y el Barroco. De hecho, el tristemente célebre Malleus malefica- rum (Martillo de las brujas) (1487) (Fig. 3), especie

de manual para inquisidores, editado a finales del siglo XV por los dominicos Heinrich Kra- mer (1430-1505) y Jakob Sprenger (1436-1494), y del que se realizaron 34 ediciones entre 1486 y 1669, recurría a la galénica teoría humoral para proponer que los diablos poseían la capacidad de agitar los humores, de forma que lo imagi- nario pareciese real, algo que, por otro lado, puede leerse entre líneas en numerosísimos pasajes de El Quijote. La España imperial de Fe-

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Figura 3: Portada de la edición de 1669 del Malleus Maleficarum, de los do- minicos Heinrich
Figura 3: Portada de la edición de 1669 del Malleus Maleficarum, de los do-
minicos Heinrich Kramer (Institoris) y Jakob Sprenger (Lugduni: sumptibus
Claudii Bourgeat
)
e ilustración de una de las primeras ediciones de esta

lipe II, aislada en su catolicismo intransigente como medio de protección frente al auge de la Reforma, acusó aún más la visión del demente como poseído. No obstante, a lo largo de los si- glos XVI y XVII se desarrolló un lento proceso por parte de muchos médicos, encaminado a desespiritualizar o desatanizar la enfermedad mental y los síntomas psiquiátricos, mediante el fortalecimiento del concepto de imaginación desviada o patológica.

En el marco de los textos cervantinos, incluso su personaje cumbre, Alonso Quijano, no ha escapado a esta conceptualización, y aunque su trastorno mental ha recibido múltiples diagnósticos psiquiátricos durante los dos últimos siglos (3), tales como trastorno colérico-melancólico, melancolía morbosa, monomanía con tintes de engrandecimiento y erotomanía, cuadro hipomaníaco, trastorno o locura paranoide, trastorno delirante o trastorno bipolar, algunos autores, como Hasbrouck (13), han postulado también que se trata de un personaje reiteradamente sometido a posesión demoníaca, mediante hábiles encantadores, y que paulatinamente, sobre todo a lo largo de la segunda parte de la novela, experimenta un fenómeno de autoexorcismo (“¡Fugite, partes adversae! ”), que finalmente consigue expulsar a los entes poseedores. Esta aproximación al extraño comportamiento del ingenioso hidalgo parece entroncar, como se ha comentado previamente, con algunas conceptualizaciones de la locura en el periodo tardorrenacentista.

Del mismo modo, la terapéutica de los tras - tornos mentales también está estrechamente ligada, en esa época, al entorno mágico-demo - níaco. Aunque no es factible hablar de psico - farmacología, per se, durante el Renacimiento tardío, entre los remedios terapéuticos em- pleados en los siglos XVI y XVII para el trata- miento de los sujetos alienados se encuentran numerosas plantas dotadas de propiedades psicotrópicas, como el beleño (Hyoscyamus al- bus o niger), la belladona (Atropa belladona), la mandrágora (Mandragora officinarum), el estra- monio (Datura estramonio) y la valeriana (Vale- riana officinalis) (14), hierbas que, por otra par- te, también constituían la base de los prepara- dos elaborados en el marco de las prácticas de brujería. Sin embargo, desde la perspectiva te - rapéutica, el tratamiento de los enfermos men- tales se fundamentaba, al igual que en épocas previas, en un adecuado régimen de vida, so - bre todo desde el punto de vista dietético, y, cuando era preciso, una complementación con diversos fármacos, fundamentalmente de ori- gen herbal (15), como el eléboro (Helleborus ni- ger or Veratrum album). Las propiedades emé - ticas de esta planta, siguiendo los humorales planteamientos galénicos, permitirían contra- rrestar la producción de materia infirmitatis, ejerciendo un efecto de catarsis o purificación. Tampoco hay que olvidar el opio (Papaver som- niferum), prototipo de agente sedante, amplia- mente utilizado durante el periodo moderno para el tratamiento de los pacientes psiquiátri- cos. Los opiáceos no dejaron de usarse en te - rapéutica prácticamente hasta finales del siglo XIX, utilizándose también asociados a beleño, datura, belladona, alcanfor, asafetida, almiz- cle, castoreo, cobre amoniacal, flores de zinc (óxido de zinc), etc. (16).

La terapéutica oficial: El Dioscórides de Andrés Laguna

El texto de referencia en el campo de la terapéutica durante la época cervantina fue, sin lugar a dudas, el Dioscórides, denominación popular y vulgarizada del tratado Sobre la Materia Médica, principal obra científica del médico griego Pedacio Dioscórides Anazarbeo (Anazarba, c. 40 – c. 90), quien trabajó gran parte de su vida como cirujano militar al servicio del ejército romano de Nerón, Calígula y Claudio. Este tratado consta de 5 partes o “libros”: el primero de ellos se dedica a las plantas aromáticas, aceites, ungüentos, árboles y los jugos, gomas, resinas y frutos que de ellos se obtienen; el segundo, a los animales, miel, leche, grasas, legumbres, hortalizas y las

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Figura 4: Brujas cocinando el ungüento que les permitiría volar hacia el lugar del aquelarre, según
Figura 4: Brujas cocinando el ungüento que les
permitiría volar hacia el lugar del aquelarre, según
una ilustración de la época de Cervantes, realizada
por Hans Baldung Grien (Estrasburgo, 1514).

plantas “al gusto agudas”, como los ajos, las cebollas y la mostaza; el tercero, a las raíces, zumos, hierbas y semillas; el cuarto, a otras plantas y raíces; y el quinto, a las vides, uvas, vinos, aguas minerales y metales. En total, el texto describe las propiedades medicinales de unas 600 plantas, unos 90 minerales y alrededor de 30 sustancias de origen animal (17).

La enorme importancia de esta obra se puede extrapolar de su gran pervivencia histórica, que alcanzó hasta el siglo XVIII. Durante el Renacimiento despertó el interés por las obras clásicas y desde el siglo XV se sucedieron las traducciones latinas, comentadas o no, de la Materia Médica de Dioscórides (18), destacando la traducción latina de Pietro d’Abano (1250-1315), de 1478, y las posteriores de Ermolao Barbaro (1454- 1493) y del canónigo de París, Jean de la Ruelle (1474-1537), ambas de 1516. Sin embargo, las más relevantes versiones comentadas del Dioscórides fueron la del médico de Siena, Pietro Mattioli (1500-1577), que alcanzó las 17 ediciones hasta el siglo XVIII, y la del segoviano Andrés Laguna. Inicialmente publicada en Lyon, en 1554, con el título Annotaciones in Dioscoridem Anazarbeum, su reimpresión en Amberes en 1555 (Pedacio Dioscorides Anazarbeo, acerca de la materia medicinal, y de los venenos mortíferos) constituye la versión primigenia fundamental de esta

obra, primera realizada en lengua castellana. Prueba de la gran aportación original de Laguna a este compendio clásico es que sus comentarios duplican en extensión el texto completo de Dioscórides, comentarios en los que se incorporan observaciones y opiniones fruto de su amplia experiencia como botánico y farmacólogo, y de sus continuos viajes por Europa, donde siempre se ocupó de recoger y estudiar cuantas hierbas y plantas pudo. Del mismo modo, incorporó un sexto libro a este tratado, en el que se describían los diferentes agentes tóxicos y venenosos, junto a sus antídotos y a la forma de tratar los envenenamientos (19). Este texto tuvo un éxito similar al de Mattioli, ya que, hasta el siglo XVIII, fue reimpreso en 22 ocasiones (17).

Brujería y hechicería: las plantas al

“servicio del mal”

Centrándonos en el motivo del presente trabajo, hay que resaltar que prácticamente

las mismas sustancias de origen vegetal de tipo psicotrópico que formaban parte del arsenal terapéutico de la medicina de las enfermedades mentales durante la Edad Media y el Renacimiento también eran empleadas, en el entorno mágico de la época, como venenos o agentes recreativos en el ámbito de las prácticas de hechicería y brujería, como, por ejemplo, los famosos “ungüentos de brujas”. En este sentido habría que recordar que el propio término “fármaco” deriva de la acepción griega “pharmakon”, que puede significar no solo remedio, sino también veneno, e, incluso, elemento de connotaciones mágicas.

Desde el siglo XII, la proliferación de brujas por toda Europa impregnó la cultura popular de toda una serie de leyendas (20), que acabaron convirtiéndose en una auténtica “realidad”, combatida fieramente por las autoridades eclesiásticas y civiles, fundamentalmente a partir del IV Concilio de Letrán (1215-1216): vuelos nocturnos en escobas y toneles, transformación en diversos animales, relaciones carnales con el demonio en los famosos aquelarres, etc. (9) (Fig. 4). Con la bula Ad abolendam, del papa Lucio III (1097-1185), se estableció la Inquisición (Inquisitio Haereticae Pravitatis Sanctum Officium) en 1184, en el Languedoc francés. Inicialmente fundada para combatir las herejías albigense y cátara, esta institución se ocupó también, posteriormente, de perseguir duramente cualquier posibilidad de desviación de la ortodoxia católica, incluyendo, por supuesto, las prácticas de brujería.

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Los procesos de herejía por brujería incoados por parte del Tribunal de la Inquisición alcanzaron su máxima expresión precisamente en la época en que vivió Cervantes, convirtiéndose Europa, entre 1550 y 1650, en una permanente hoguera, fruto de la denominada “caza de brujas”. No obstante, esta persecución fue mucho más intensa y brutal en Centroeuropa, Francia e Inglaterra, que en los países mediterráneos, como Italia o España. En nuestro país, la vinculación de estas prácticas con ciertos subgrupos de sujetos, fundamentalmente mujeres pertenecientes a minorías religiosas, como judías y moriscas, fue muy habitual, y los textos de Cervantes son una prueba fehaciente de ello (10). De hecho, términos como “sabbat”, para referir las reuniones nocturnas de las brujas, o expresiones como “Synagoga Satanae”, poseen una clara ascendencia hebrea. Asimismo, en la España cervantina existía una manifiesta diferenciación entre brujería y hechicería (9). Las brujas realizarían rituales y pactos satánicos, y solían ser gentes de ascendencia cristiana y vinculadas al medio rural, generalmente del Norte del país (véase Galicia, el País Vasco o Navarra). Por el contrario, las hechiceras, de origen generalmente morisco o judío, eran mujeres que se dedicaban a elaborar remedios y curas (relacionados con la salud o con el amor) y ejercían sus actividades en medios urbanos del ámbito peninsular más meridional.

En cualquier caso, lo juicios inquisitoriales confirmaron, sobre todo en el caso de las brujas propiamente dichas, el uso de pócimas y ungüentos, elaborados habitualmente con plantas alucinógenas, como la dulcamara o hierba mora (Solanum spp.), la mandrágora, el beleño, la belladona o el estramonio, que eran cocidas en sus famosos calderos junto con grasas y otras muchas sustancias (Fig. 4) (21). Aunque estos brebajes y ungüentos se emplearon asiduamente durante la Edad Media (9,22), esta tradición aún perduraría en España durante el periodo renacentista, como se pone de manifiesto en algunas obras cervantinas. Estas unturas se aplicaban en la región genital y sus efectos eran casi inmediatos, al absorberse rápidamente los principios activos alucinógenos a través de la mucosa vaginal (22). Los ingredientes de estos ungüentos producían alucinaciones en estado de vigilia (sensación de transporte por el aire, fantasías sexuales, visiones de seres extraños, etc.). A continuación, sobrevenía un profundo sueño, en el cual lo soñado, al despertar, se confundía con la realidad. A título de ejemplo, entre los efectos del beleño se encuentra el de

inducir una extraña sensación de ligereza y de ingravidez, que puede explicar la vívida certeza de estar volando, como en el caso de los vuelos de las brujas en sus escobas (23).

Precisamente, Laguna pudo ser, en opinión de Rothman (24), el primer científico que demostró la correlación existente entre el consumo de sustancias psicotrópicas (contenidas en las plantas de la familia de las Solanaceae) y la práctica de la brujería. En sus anotaciones del Dioscórides, Laguna describe sus efectos y sensaciones placenteras (similares a las ocasionadas por el opio), pero, además, fue capaz de demostrarlos experimentalmente, al aplicar estas unturas de brujas a sujetos normales (la mujer de un verdugo municipal afecta de insomnio), concluyendo que estas drogas (“raíces que engendran locura”) ocasionan un incremento de la sugestibilidad, induciendo una especie de trastorno mental transitorio.

En el capítulo correspondiente al solano que engendra locura (“la que saca de tino” y “priva del entendimiento y sentido”, en palabras de Laguna) o hierba mora, una planta solanácea dotada de importantes efectos alucinógenos (23), comenta Laguna en relación a su consumo:

“representa ciertas imágenes vanas, pero muy agradables, lo cual se ha de entender entre sueños. Esta pues debe ser (según pienso) la virtud de aquellos ungüentos, con que se suelen untar las brujas: la grandísima frialdad de los cuales, de tal suerte las adormece, que por el diuturno y profundísimo sueño, las imprime en el cerebro tenazmente mil burlas y vanidades, de suerte que después de despiertas confiesan lo que jamás hicieron” (25). A partir de este momento, relata Laguna una historia que le sucedió, en relación a estas pócimas de brujas, siendo médico asalariado de la ciudad de Metz, en Lorena. En la casa de unos brujos condenados por las autoridades se encontró una olla medio llena de un ungüento verde, “con el que se untaban, cuyo olor era tan grave y pesado, que mostraba ser compuesto de yerbas en último grado frías y soporíferas:

cuales son la cicuta, el solano, el beleño y la mandrágora” (25). Posteriormente, ensayó Laguna esta pócima con una mujer afecta de tan profundos celos que “había totalmente perdido el sueño y vuéltose casi medio frenética”. Tras ser untada, la mujer entró en un profundo sueño, de 36 horas de duración, del que fue difícil despertarla, aun utilizando diversos medios: “fuertes ligaduras y fricciones de las extremidades, con perfusiones de aceite de costino y de euforbio, con sahumerios y

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humos a narices, y finalmente con ventosas”. Al despertar, la mujer comentó que “estaba

rodeada de todos los placeres y deleites del

mundo

...

(25).

Estos apuntes de naturaleza psiquiátrica abrieron una nueva luz sobre la visión social de las brujas y hechiceras, que comenzaron a dejar de considerarse como poseídas y ser evaluadas desde la perspectiva de sujetos enajenados.

Las sustancias psicotrópicas en las obras de Cervantes

La dificultad para determinar los auténticos conocimientos de Cervantes en materia médica, en general, y terapéutica, en particular, ha sido puesta de manifiesto en diversos estudios. Hay que tener presente, en este sentido, que Cervantes era partícipe, como hijo de cirujano-sangrador (Rodrigo de Cervantes, 1509-1585), hermano de enfermera (Andrea de Cervantes, 1545?-1609) y bisnieto de bachiller médico (Juan Díaz de Torreblanca (¿-1512), de ciertos conocimientos del arte de la medicina, conocimientos que transfunde a sus creaciones literarias. Por otra parte, en su biblioteca particular se han identificado varios tratados de materia médica muy conocidos en su época (26), como el Tratado de las cuatro enfermedades cortesanas (1544), de Luis Lobera de Ávila (1480?-1551), la Practica y theorica de la cirugia (1582), de Dionisio Daza

Chacón (1513-1596), el Examen de ingenios para las ciencias (1575) de Juan Huarte de San Juan (1529- 1588) y, lo que es más importante en el tema que nos concierne, el Dioscórides, comentado e ilustrado por Andrés Laguna. Ateniéndonos a la reconstrucción de la biblioteca de Cervantes, la edición reseñada por Eisenberg (26) fue

Pedacio Dioscórides Anazarbeo, acerca de la materia medicinal, y de los venenos mortíferos, Traduzido de la lengua Griega, en la vulgar Castellana, & illustrado con claras y substanciales annotaciones, y con las figuras de innumeras plantas exquisitas y raras, por el Doctor Andrés de Laguna, Médico de Iulio III. Pont.

Maxi. Libro editado en Salamanca. Si este libro corresponde, como indica el investigador, al legado paterno, debía corresponder a la edición salmantina de 1563 (Fig. 2B), o una de sus reimpresiones de 1566 o 1570, ya que Rodrigo de Cervantes falleció en 1585.

Así pues, el amplio conocimiento de las plantas, algunas con propiedades curativas, que exhibe Cervantes (5) posiblemente proceda de la lectura y de la consulta de obras técnicas, como la famosa edición del Dioscórides editada por Laguna, tal como

hemos planteado recientemente (6). En este sentido, como resalta Eisenberg (26), Cervantes era muy aficionado a mencionar, comentar e incluso criticar en sus obras literarias muchos de los libros y manuscritos de los que disponía en su biblioteca particular, y, siguiendo esta línea argumentaria, el Dioscórides es la única obra de carácter científico-médico que cita el novelista en toda su producción literaria, en concreto en El Quijote : “Con todo respondió Don Quijote, tomara yo ahora más aina un quartal de pan o una hogaza y dos cabezas de sardinas arenques, que cuantas yerbas describe Dioscórides, aunque fuera el ilustrado por el Doctor Laguna” (I-XVIII) (1). Por otro lado, hay que tener presente, según postulan algunos autores (27), que Laguna redactó sus comentarios al Dioscórides mediante un discurso universal en lengua castellana, de forma que pudiesen ser utilizados y entendidos, además de por los profesionales de la medicina de la época, por personas legas en materia terapéutica, ya que evitó recurrir a la tecnificación del lenguaje vulgar (28). Para ello, Laguna recurría habitualmente a anécdotas, a comentarios de experiencias propias, a cuentos de países lejanos, etc., como se ha comentado previamente, con el objetivo de hacer la lectura más asequible y amena a los no especialistas. Como resalta Baranda (27), “la duplicidad de estrategias discursivas de Laguna pone en evidencia su esfuerzo por ampliar el ámbito de la recepción de su libro; con ello pretendió popularizar la medicina académica y en este aspecto tuvo un éxito innegable”. Prueba de ello es la existencia de ejemplares de esta obra en las bibliotecas de conocidos personajes históricos, no relacionados con la medicina, como el pintor Diego de Silva y Velázquez (1599-1660). De esta forma, y teniendo en mente todos los parámetros comentados, la consulta del Dioscórides por parte de personas como Cervantes resultaría mucho más asequible.

De hecho, la relevancia de los conocimientos botánicos contenidos en el Dioscórides también difunde en otros pasajes de El Quijote distintos a los de su cita expresa y en otras novelas cervantinas. Así, Don Quijote afirma que

“el caballero andante

...

ha de ser médico, y

principalmente herbolario, para conocer

...

las

yerbas que tienen la virtud de sanar

(II-

XVIII) (1). También en Los trabajos de Persiles y Sigismunda se comenta que los encantadores tenían que conocer “las virtudes de las yerbas” (1), algo similar a lo narrado, con respecto a las hechiceras y brujas, en El coloquio de los perros.

Siguiendo esta hipótesis y los planteamien- tos de Esteva de Sagrera (4), Cervantes pudo

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Tabla II: Plantas mencionadas en las obras de Cervantes en relación a sus propiedades psicotrópicas (mágicas, recreacionales o tóxicas).

Planta

Nombre científico

Familia

Propiedades terapéuticas*

Propiedades descritas en los textos cervantinos

Obra de Cervantes

     

Hipnóticas

 

La Galatea

Beleño

Hyoscyamus albus/niger L.

Solanaceae

Analgésicas

Narcóticas

Viaje del Parnaso

     

Hipnóticas

   

Opio

Papaver somniferum L.

Papaveraceae

Analgésicas

Narcóticas

El celoso extremeño

Antitusivas

     

Coleréticas

   

Diuréticas

Remedio universal

El Quijote (I, cap. XI)

Romero**

Rosmarinus officinalis L.

Lamiaceae

Espasmolíticas

Propiedades mágicas

El Quijote (I, cap. XIII)

Vulnerarias

La gitanilla

     

Espasmolíticas

   

Tónicas

Verbena

Verbena officinalis L.

Verbenaceae

Antipiréticas

Propiedades mágicas

Pedro de Urdemalas

Antiinflamatorias

*Propiedades tradicionales, según Font Quer (23). **Como ingrediente del Bálsamo de Fierabrás.

 

haber conocido las virtudes de numerosas plantas disponibles en los herbolarios de su época para el abordaje, popular y económi- co, de diferentes patologías, sin necesidad de la asistencia especializada de galenos y bo - ticarios. De esta misma opinión es Reverte Coma (29), quien afirma que pudo conocer, entre otras, las propiedades cicatrizantes del romero (Rosmarinus officinalis), las estomaca- les y vulnerarias del corazonzillo (Hypericum perforatum), las emolientes de la hierba cana (Senecio vulgaris), las astringentes de la hierba de la doncella (Vinca minor), las vermífugas, estomacales y antihelmínticas de la hierba lombriguera (Tanacetum vulgare), las calman- tes de la hierba mora o tomatillos del diablo (Solanum nigrum), o las venenosas del eléboro. Por su parte, Morales (30), en un minucioso estudio botánico sobre las plantas menciona- das en las obras completas de Cervantes, ob - tiene 835 referencias, correspondientes a 150 especies distintas, de las que sólo 9 son clasi- ficadas por el autor como de carácter medici- nal. Finalmente, nuestro grupo ha encontrado en los textos cervantinos 10 plantas mencio - nadas por sus hipotéticas propiedades tera- péuticas o nocivas para la salud, de las que 7 son mencionadas en relación a sus propieda- des psicotrópicas (5,7), según se recoge en la Tabla II.

Pero, además de las propias plantas, Cervan- tes conocía los diferentes preparados de botica elaborados con ellas. La farmacopea de la época cervantina se basaba, fundamentalmente, en la aplicación de aceites, ungüentos, bálsamos, raí- ces, cortezas y jarabes (4). Muchos de estos pre- parados, algunos de carácter ficticio y otros de uso real, quedan reflejados en las obras del lite- rato alcalaíno. A título de ejemplo, baste mencio- nar el famoso bálsamo de Fierabrás, tan reitera- do en El Quijote, los polvos de ruibarbo (raíz de Rheum officinale –ruibarbo chino- o Rumex alpi- nus –ruibarbo de los monjes-), uno de los agen- tes terapéuticos purgantes más empleados en la época renacentista, el ungüento blanco o el acei- te de Aparicio. Además, de una detallada lectu- ra médica de El Quijote y de otras obras cervan- tinas se puede colegir que Cervantes no contem- pla habitualmente el uso de agentes de acción farmacológica primaria, sino que recurre al uso de diferentes preparados de botica con efectos farmacológicos secundarios o diferidos, como ciertos bálsamos, purgantes o eméticos. Ade- más, en relación con los agentes puramente psi- cotrópicos, Cervantes suele evitar mencionarlos específicamente, sobre todo en el caso del opio. Sin embargo, esto posiblemente no se deba a la ignorancia del autor, que como hemos comenta- do no era ajeno a la materia medica y terapéuti- ca, sino, como postulan varios autores, a un ex-

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Figura 5 : Ilustraciones botánicas realizadas por Andrés Laguna, y contenidas en su Dioscórides, de las
Figura 5 : Ilustraciones botánicas realizadas por Andrés Laguna, y
contenidas en su Dioscórides, de las plantas medicinales y/o tóxicas
citadas en las obras de Cervantes en relación a sus propiedades psico-
trópicas extraterapéuticas y mágicas.
A: Beleño (Hyoscyamus), B: Papaver (Papaver Pithitis), C: Romero
(Rosmarinus Coronarium)*, D: Verbena (Verbenaca)
*Como ingrediente del bálsamo de Fierabrás.

ceso de celo frente a las autoridades de la Inqui- sición, debido al controvertido y desprestigiado uso extraterapéutico de estas sustancias, muy criticado por las autoridades eclesiásticas (31). Por este motivo, Cervantes se limita a glosar las propiedades de los preparados herbales utiliza- dos a nivel popular, sin incidir en su hipotética composición. No debemos olvidar, en este pun- to, la especial vulnerabilidad del literato, que, cuestionado como cristiano viejo, debía dejar in- maculada de forma permanente su limpieza de sangre (de hecho, buscando un aval protector más intenso en este campo, Cervantes ingresó como miembro de la Congregación de Esclavos del Santísimo Sacramento en 1609 y en la Vene- rable Orden Tercera de San Francisco en 1613).

A continuación describiremos los prepara- dos elaborados con sustancias dotadas de pro- piedades psicotrópicas y empleados, al margen de sus indicaciones clínicas, a nivel recreativo o con otros fines no terapéuticos, en el marco de la tradición mágica imperante aún durante el Renacimiento tardío español, en las obras de Cervantes. La trascendencia literaria de algu- nos de estos preparados, elaborados por perso- nas no cultivadas, ajenas a la materia médica y perseguidas por los responsables eclesiásticos, es tal, que constituyen el eje central del discur- so narrativo de varias de las Novelas Ejemplares cervantinas.

Agentes narcóticos: el beleño y el opio

Los remedios narcóticos y sedantes son es - casamente mencionados por Cervantes en sus obras literarias. De hecho, el opio, pro -

totipo de estas sustancias, no es citado ex- presamente en ninguna de ellas. Incluso en su novela más extensa, El Quijote, no apare - ce ninguna referencia al empleo de este tipo de agentes. La única excepción, con respecto a las plantas dotadas de propiedades narcó - ticas, fundamentalmente de la familia de las solanáceas, procede del beleño (Hyoscyamus albus) (Fig. 5A) que es mencionado en La Ga - latea (1585) recordando sus propiedades nar- cóticas: “Tu has quitado las fuerzas al beleño, / con que el amor ingrato / adormecía a mi virtud doliente” (1). También en Viaje del Par- naso (1614) aparece una breve referencia a las propiedades de esta planta: “Morfeo, el dios del sueño, por encanto / allí se apareció, cuya corona / era de ramos de beleño santo” (1).

El beleño, conocido a nivel popular como ‘hierba loca’ y ‘flor de la muerte’, es una plan- ta, como el resto de las solanáceas (belladona, mandrágora, estramonio, etc.), rica en alcaloi- des dotados de una gran actividad sedante, como la hiosciamina y la escopolamina. De hecho, un refrán popular español dice que “al que come beleño, no le faltará sueño”, y “em- beleñar” viene a significar adormecer. De las flores de esta planta, denominada hyoscyamo por Laguna, dice el Dioscórides que “engendran sueños muy graves” (25). Desde la Edad Media, el beleño se venía utilizando como integrante de las pócimas de hechiceros y brujas por sus efectos alucinógenos (9,22), y a nivel médico (32), sus propiedades narcóticas permitieron su empleo, desde el siglo XIV, como anestésico en intervenciones quirúrgicas (23). Asimismo, el aceite de beleño, denominado usualmente “bál- samo tranquilo”, y elaborado a base de hojas secas de beleño, belladona, estramonio y ador- midera se usaba como preparado analgésico tópico. Sin embargo, los usos psiquiátricos de esta planta alcanzaron su máximo esplendor en la segunda mitad del siglo XIX, cuando se aislaron sus alcaloides, sobre todo la hioscina o escopolamina, que constituyó un ingrediente muy utilizado en los cócteles psiquiátricos que se aplicaban en esa época en las instituciones psiquiátricas, como el famoso Hyoscine CoA, que contenía hioscina, morfina y atropina, y se administraba a pacientes maníacos muy excita- dos y agresivos (14).

En relación a los preparados elaborados con opio (Fig. 5B), existe una curiosa cita en la no - vela ejemplar El celoso extremeño, cuando la jo- ven esposa aplica un preparado narcótico (del que no se desvela su composición) a su ancia-

no marido:

“...

los polvos, o un ungüento, de tal

virtud que, untados los pulsos y las sienes con

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Tabla III: Comparación y concordancia entre diferentes pasajes de los textos literarios de Cervantes y párrafos extraídos de las anotaciones de Laguna a su Dioscórides, en relación con los preparados narcóticos y psicodislépticos.

Planta o preparado

Cita de Cervantes

Obra

 

Cita de Laguna

Capítulo del Dioscórides

Ungüentos de

“jugos de yerbas en todo extremo fríos”

El coloquio de

“compuesto de yerbas en último grado

LXXV (Libro IV)

brujas 1

los perros

frías”

 

“nos privan de todos los sentidos”

 

“priva del entendimiento y sentido”

 
 

“en la fantasía pasamos todo aquello que nos

 

“creen haber hecho despiertas todo

 

parece pasar verdaderamente”

cuanto soñaron durmiendo”

 

“gozamos de los deleites que te dejo de decir”

 

“estaba rodeada de todos los placeres y deleites del mundo”

 
 

“llegaron a hincarle alfileres

... recordaba la dormilona”

ni por eso

 

“fue difícil despertarla, aun utilizando diversos medios”

 
     

“le hará dormir in aeternum ...

 

Unturas alopiadas 2

“tenía tal virtud que, fuera de quitar la vida,

ponía a un hombre como muerto”

El celoso

extremeño

adormece de un tawn profundo sueño

que no despierta jamás”

LXVI (Libro IV) XVII (Libro VI)

     

“apostémaseles la lengua, hínchaseles

 

“se le comenzó a hinchar la lengua y la garganta, y a ponérsele denegridos los labios, y

La española

la boca, inflámaseles y paréceles

aliento

...

y una comezón de las encías,

Tósigos 3

a enronquecérsele la voz, turbársele los ojos y

inglesa

turbios los ojos, estréchaseles el

XV (Libro VI)

apretársele el pecho”

 

y en todo el cuerpo”

1 Solanáceas (solano / beleño). 2 Papaveráceas (opio). 3 Solanáceas (beleño o Hyoscyamo)

 

él, causaba un sueño profundo, sin que de él se pudiese despertar en dos días, si no era laván- dose con vinagre todas las partes que se ha-

bían untado ... de las narices

y asimismo le untó las ventanas Poco espacio tardó el alopiado

... ungüento en dar manifiestas señales de su vir-

tud, porque luego comenzó a dar el viejo tan

grandes ronquidos

El ungüento con que es-

... taba untado su señor tenía tal virtud que, fue- ra de quitar la vida, ponía a un hombre como muerto” (1).

go del cuerpo humano, es un veneno sabro - so, que de nuestro calor natural no puede ser, sino difícilmente, alterado” (25). En este caso, Cervantes también elude dar datos concre - tos sobre la composición de la untura, debido posiblemente, como hemos comentado, a la precaución que le causaba los efectos censo - res y punitivos del Tribunal del Santo Oficio, recurriendo al término italianizado “alopia- do” como forma de enmascarar la referencia explícita al opio.

En este pasaje, Cervantes utiliza un adjeti- vo italianizado (“alopiado”) para dar cuenta de que el ungüento aplicado por la esposa es - tá elaborado con opio. Según Bucalo (33), es - ta acepción, que no encuentra en ningún otro autor español de la época, deriva del térmi- no ‘alloppiato’, que se venía utilizando en Ita- lia desde el siglo XIV para designar aquellas bebidas que contenían derivados opiáceos. La descripción de los efectos del ungüento “alopiado” también concuerda con las des - cripciones efectuadas por Laguna en su Dios - córides (Tabla III). En relación con el papaver hortense, sobre todo la variedad llamada pi- thitis o nigrum papaver, Laguna anota que:

En el contexto de la “medicina mágica”, Cer- vantes recurre habitualmente, sobre todo en El Quijote, a los bálsamos, su remedio terapéu- tico por excelencia, destacando entre ellos el denominado “bálsamo de Fierabrás”. Eviden- temente, al margen de la terapéutica médica convencional, el bálsamo de Fierabrás perte - nece al conjunto de remedios mágicos de los que está plagada la literatura caballeresca me - dieval. Según esta tradición, compilada en la Historia Caballeresca de Carlomagno, Fier-a-bras (“el de brazo feroz”) era un gigante sarraceno, hijo del emir Balante (señor de las Españas), que portaba en su caballo dos barriles con bál- samo sustraídos en Jerusalén, y procedentes

“dada una onza de simiente a un hombre de complexión delicada, le hará dormir in aeter-

La lecheriza de la simiente

hace dor-

del que había sido empleado en la sepultura de Jesús. En el transcurso de un combate, el gi- gante perdió los barriles, que fueron encontra-

mir gravísimamente

...

... Es tan grande la frial-

dos por su enemigo Oliveros, uno de los Doce

dad del opio que quita el sentido a las partes,

Pares de Francia, quien bebió del bálsamo y cu-

y ansí adormenta

...

En suma, el opio, enemi-

ró de sus heridas mortales.

cultura y fármacos

Figura 6: Detalle de un grabado al agua fuerte de Ricardo de los Ríos sobre un
Figura 6: Detalle de un grabado al agua fuerte de Ricardo de los Ríos sobre
un dibujo original de Jules Worms, titulado Don Quijote prepara el Bálsamo de
Fierabrás, y destinado a la traducción francesa de El Quijote realizada por Ce-
sar Oudin y Francois de Rosset (L’Histoire de Don Quichotte de la Mancha, Pa-
rís, Librairie des Bibliophiles, 1884).

Los efectos del bálsamo de Fierabrás, ela- borado a base de aceite, vino, sal y romero (Fig. 5C), siguiendo un proceder habitual en la práctica de la farmacia de la época, a saber, la mezcla de varios simples medicinales (tres de procedencia vegetal y uno mineral) para obtener un compuesto (34) (Fig. 6), también son descritos por Cervantes: inicialmente un vómito intenso, seguido de gran sudor y fa- tiga y posteriormente un profundo sueño. Al despertar, el efecto reparador era tan marcado que el hidalgo creyó estar completamente cu- rado. Posiblemente, el verdadero efecto psico - farmacológico del preparado estribase en su capacidad para inducir un “profundo sueño”, responsable del posterior efecto reparador. De hecho, desde el siglo XIX comenzó a docu- mentarse científicamente como los enfermos psiquiátricos, sobre todo los maníacos y psi- cóticos, obtenían una gran mejoría y se en- contraban más relajados los días posteriores a un adecuado descanso. Asimismo, las curas de sueño prolongado, con barbitúricos y otros agentes psicofarmacológicos, han constituido una práctica muy utilizada en la historia de la psiquiatría (35).

Sustancias alucinógenas:

los ungüentos de brujas

Los ungüentos, dentro del marco de la boti- ca tradicional, eran formulaciones para admi- nistración tópica elaboradas a base de grasas, ceras o resinas. Sin embargo, su elaboración extrafarmacéutica y extraterapéutica, por par- te de curanderos y hechiceros, era una práctica habitual desde la Edad Media, siendo los más conocidos son los denominados “ungüentos de brujas”, elaborados, cercenando la excusa ritual o satánica, con fines evidentemente recreativos y lúdicos.

Cervantes describe detalladamente los efec- tos de los ungüentos de brujas en la novela ejemplar El coloquio de los perros, cuando el pe- rro Berganza comenta las actividades de uno de sus amos, una anciana conocida como la Cañizares, integrante de una conocida comuni-

dad de brujas de la localidad de Montilla, que le confiesa la práctica de actos propios de brujería y el empleo de ungüentos específicos de estas

prácticas:

“...

en esto de confeccionar las untu-

ras con que las brujas nos untamos, a ninguna

diera ventaja, ni la daré a cuantas hoy siguen y

guardan nuestras reglas

Este ungüento con

... que las brujas nos untamos es compuesto de

jugos de yerbas en todo extremo fríos, y no es, como dice el vulgo, hecho con la sangre de los

niños que ahogamos

...

volvamos a lo de las un-

turas, y digo que son tan frías, que nos privan de todos los sentidos en untándonos con ellas, y quedamos tendidas y desnudas en el suelo, y entonces dicen que en la fantasía pasamos todo aquello que nos parece pasar verdaderamente. Otras veces, acabadas de untar, a nuestro pare- cer, mudamos forma, y convertidas en gallos, lechuzas o cuervos, vamos al lugar donde nues- tro dueño nos espera, y allí cobramos nuestra primera forma y gozamos de los deleites que

te dejo de decir

turas

buenos ratos me dan mis un-

...

... y el deleite mucho mayor es imaginado

que gozado

;

y, sacando de un rincón una olla

... vidriada, metió en ella la mano, y, murmuran-

do entre dientes, se untó desde los pies a la ca- beza, que tenía sin toca. Antes que se acabase de untar me dijo que, ora se quedase su cuerpo en aquel aposento sin sentido, ora desaparecie-

se de él, que no me espantase

Curiosos hubo

... que se llegaron a hincarle alfileres por las car-

nes, desde la punta hasta la cabeza: ni por eso

recordaba la dormilona

...

” (1).

Cervantes describe magistralmente en este pasaje los efectos psicotrópicos de las mezclas de agentes alucinógenos administrados por vía tópica (viajes extracorpóreos, alucinaciones vi-

cultura y fármacos

Figura 7: Ilustración de la novela La española ingle- sa atribuida a Josef Ximeno para la
Figura 7: Ilustración de la novela La española ingle-
sa atribuida a Josef Ximeno para la edición de las
Novelas Exemplares de Antonio Sancha (Madrid,
1783), donde se muestran los efectos del envenena-
miento de la protagonista.

muertas y frías, y les representa en sus fanta-

sías que van a las otras casas y lugares. Y nada de aquello es verdad, aunque ellas piensen que

todo es así como ellas lo han soñado

...

” (36).

Agentes psicodislépticos:

los filtros de amor

La elaboración de pócimas y “filtros de amor” con remedios herbales capaces de modificar los sentimientos y la voluntad de los consumido - res, en el marco de la tradición popular rela- cionada con la hechicería, también es relata- da en algunas obras cervantinas, como en la novela El licenciado Vidriera : “Y así, aconsejada de una morisca, en un membrillo toledano dio a Tomás unos de estos que llaman hechizos, creyendo que le daba cosa que le forzase la vo- luntad a quererla: como si hubiese en el mun- do yerbas, encantos ni palabras suficientes a forzar el libre albedrío; y así, las que dan estas bebidas o comidas amatorias se llaman ‘vene-

ficios’; porque no es otra cosa lo que hacen si-

no dar veneno a quien las toma, como lo tiene mostrado la experiencia en muchas y diversas ocasiones” (1).

También describe Cervantes los efectos de

estos preparados a base de hierbas: “Comió en

suales, sensaciones placenteras, etc.). La enor- me semejanza entre los textos de Laguna, co- mentados previamente, y de Cervantes parece confirmar el uso por parte del literato de las anotaciones del científico. Incluso algunos pá-

tas, frías y sin sentido alguno, aunque las que-

tan mal punto Tomás el membrillo, que al mo - mento comenzó a herir de pie y de mano co- mo si tuviera alferecía, y sin volver en sí estuvo muchas horas, al cabo de las cuales volvió co- mo atontado, y dijo con lengua turbada y tar- tamuda que un membrillo que había comido

rrafos parecen ser representados de forma casi literal, como mostramos en la Tabla III. No obs-

le había muerto

Tomás,

Seis meses estuvo en la cama

... y aunque le hicieron los remedios po-

tante, Cervantes también pudo haberse inspira- do en la conocida obra del profesor de Teología tomista de la Universidad de Alcalá, Pedro Ci- ruelo (1470-1548), titulada Reprobación de las su- persticiones y hechicerías, publicada inicialmente en Alcalá de Henares en 1530, pero reimpresa hasta en 9 ocasiones antes de la primera edi- ción de las Novelas Ejemplares. En relación con los ungüentos de brujas comenta Ciruelo: “... Otras destas en acabándose de untar y decir aquellas palabras se caen en tierra como muer-

men o asierren no lo sienten. Y dende las dos o

En esta novela, Cervantes recurre a una he-

tres horas se levantan muy ligeramente y dicen muchas cosas de otras tierras y lugares adonde

dicen que han ido

Esta ilusión acontece de dos

... maneras principales: que ora hay que ellas sa- len realmente de sus casas y el diablo las lleva por los aires a otras casas y lugares; otras veces ellas no salen de sus casas, y el diablo las pri- va de todos sus sentidos, y caen en tierra como

chicera de ascendencia morisca como respon- sable de la elaboración del “filtro de amor”, en un contexto que podríamos claramente asumir como de “magia erótica”. La tradicional dedica- ción del colectivo morisco a la medicina, mani- fiesto aún durante el periodo cervantino, y sus amplios conocimientos en el manejo de hierbas

cultura y fármacos

y plantas hacen de la elección de esta hechicera una aproximación muy verosímil al entorno de los conocedores de la botánica vulgar o popu- lar en la España del siglo XVI.

Las pócimas venenosas

También en el marco de la brujería con fina- lidad amatoria recurre Cervantes al empleo de los venenos (37). Así, en La española inglesa, la camarera protestante decide envenenar a Isa- bela (Fig. 7) por haber despreciado los amores de su hijo: “Y fue su determinación matar con

tósigo a Isabela;

aquella misma tarde atosigó

... a Isabela en una conserva que le dio, forzándo -

la que la tomase por ser buena contra las ansias

de corazón que sentía

a Isabela se le comenzó

... a hinchar la lengua y la garganta, y a ponérse-

le denegridos los labios, y a enronquecérsele la voz, turbársele los ojos y apretársele el pecho:

todas conocidas señales de haberle dado vene- no” (1).

La acepción “tósigo” procede del latín “tóxi- cum” y es referida en el Dioscorides como un veneno que inflama la lengua y los labios e induce la locura (37). Aunque los efectos des - critos podrían ser causados por diferentes sustancias, como el eléboro negro o el acónito (Aconitum napellus), Laguna describe, de for- ma muy parecida (Tabla III), los efectos tóxi- cos inducidos por el beleño: “a los que traga- ron el hyoscyamo blanco sobreviene gran re - lajación de junturas, apostémaseles la lengua, hínchaseles la boca, inflámaseles y paréceles turbios los ojos, estréchaseles el aliento, acú- deles sordedad con vaguidos de cabeza, y una comezón de las encías, y en todo el cuerpo. Además de esto, embótaseles el sentido, les

viene borrachez

...

(25).

Del mismo modo, en este pasaje Cervantes podría haber tomado también de Laguna al- gunos remedios terapéuticos supuestamente útiles, procedentes de la medicina medieval aunque aún vigentes en la mentalidad rena- centista, para el tratamiento de dichos envene- namientos. Según Laguna: “de todas las medi- cinas preservativas contra pestilencia y veneno,

al cuerno de unicornio se da la gloria prime-

ra

Prefiere el conciliador a cualquier otro re-

... medio, el polvo de esmeralda, del cual manda dar dos dramas de vino. Mas esta cura sólo se puede administrar a Pontífices y Emperadores, pues dos dramas de esmeraldas perfectas va-

len poco menos que dos ciudades” (25). Por su parte, Cervantes relata que, a Isabela, la reina “hizo dar cantidad de polvos de unicornio, con

muchos otros antídotos que los grandes prín- cipes suelen tener prevenidos para semejantes necesidades” (1).

Otros agentes psicotrópicos

En líneas generales, como se ha comentado, Cervantes no refiere en sus obras la composi- ción de los preparados dotados de actividad psicotrópica usados a nivel popular, ni de nin- guno de sus ingredientes, a pesar de indicar su procedencia herbal, debido posiblemente a la precaución que le causaba los efectos censores y punitivos del Tribunal del Santo Oficio. Úni- camente en su comedia teatral Pedro de Urdema- las (1615) se refiere a la verbena (Verbena offici- nalis) (Fig. 5E), planta a la que se adjudicaban propiedades mágicas, incluso durante la época del barroco temprano: “Aquí verás la verbena, / de raras virtudes llena” (1). La verbena es una planta vulgarmente conocida en aquella época como ‘hierba sagrada’, por su uso, en forma de ramilletes, en ceremonias religiosas de la An- tigüedad, o ‘hierba de los hechizos’, lo que re- marca su carácter mágico. De hecho, se recolec- taba durante la noche de San Juan y era muy usada para la elaboración de filtros de amor (23). Laguna comenta que “llámanla hierba sa- grada por ser útil para purgar la casa de adver- sidades, colgándose de ella” (25), y le da varios y diversos usos, como para el alivio de los do- lores de cabeza y del fuego de San Antón, for- talecimiento del cabello, endurecimiento de los miembros inferiores, antídoto contra los vene- nos, efecto procoagulante, etc.

CONCLUSIONES

El mundo de la brujería y de los fenómenos afines es bastante habitual en los textos cervantinos (10,38). No obstante, este tema puede constituir una mera extrapolación del interés, tanto popular como literario, que por estos temas hubo durante el periodo de la Contrarreforma en el Siglo de Oro español (39). Pero Cervantes, no solamente se limita en sus obras a describir detalladamente este tipo de prácticas y a mostrar el perfil de los sujetos que las ejecutan o las sufren, así como a relatar su forma de conexionarse con el resto de actores sociales, sino que, en un paso más allá, nos muestra los efectos de las sustancias y preparados dotados de la virtud de modificar la cordura y el entendimiento.

En cualquier caso, Cervantes, habitualmente, evita dar datos concretos sobre la composición

cultura y fármacos

de los preparados de esta naturaleza que cita en sus obras, ni suele especificar ninguno de sus ingredientes, como hemos resaltado, a pesar de indicar su procedencia herbal, debido posiblemente a evitar una confrontación directa con el Tribunal de la Inquisición. No obstante, la descripción de los síntomas acontecidos a sus personajes nos permiten aventurar, desde un enfoque psicofarmacológico, cuales podrían haber sido los ingredientes de dichos preparados: el beleño o el solano en el caso

de El coloquio de los perros, la mandrágora en El licenciado Vidriera, el beleño en La española inglesa, y, por supuesto, el opio en El celoso extremeño.

Además, en sus textos Cervantes no se limita únicamente a efectuar una descripción de los efectos farmacológicos de los mencionados preparados, sino que incide en una valoración juiciosa del carácter diabólico de estas prácticas (40), realizando una profunda crítica a las ancestrales supersticiones asociadas a este entorno. De esta forma, el autor alcalaíno afirma

en la novela ejemplar El coloquio de los perros, en relación a la adscripción vulgar de la relación de las pócimas con las prácticas mágicas, que “todas estas cosas y las semejantes son embelecos, mentiras”. Así mismo, Cervantes también se refiere despectivamente a los filtros de amor y a las pócimas narcóticas elaborados con remedios herbales, a pesar del gran arraigo popular de que gozaban, como se pone de manifiesto en El Quijote : “suelen hacer algunas mujercillas simples y algunos embusteros bellacos, algunas misturas y venenos con que vuelven locos a los hombres” (I-XXII) (1).

En cualquier caso, parece que los conocimientos sobre la materia terapéutica y el armamentarium botánico de la época por parte de Cervantes eran bastante amplios. Recientemente, nuestro grupo ha planteado la hipótesis de que algunos de estos conocimientos podrían proceder de la lectura del Dioscórides anotado por Andrés Laguna (7), que pudo servir de fuente documental para los pasajes de tinte farmacológico de las obras cervantinas.

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NUEVoS MEDICaMENToS

 

Nuevos medicamentos en España

Santiago Cuéllar

Raltegravir es el cabeza de serie de una nueva línea de agentes antirretrovirales, los inhibidores de la integrasa del VIH-1, lo que en sí mismo ya supone una innovación doble, farmacológica por el mecanismo y terapéutica por ampliar el abanico de opciones disponibles para limitar la incidencia y desarrollo de la resistencia viral.

Coordinado por

Santiago Cuéllar

Director del Departamento

Técnico del Consejo General de

Farmacéuticos.

C/Villanueva, 11 . Madrid

c.e.: scuellar@redfarma.org

 

INFECCIÓN POR VIH

 

Recientemente se han incorporado al mercado farmacéutico dos nuevos antirretrovirales de in- terés, en la medida que suponen sendas cabezas de serie farmacológicas. Dos vías a añadir com- plementariamente a los inhibidores de la proteasa, a los inhibidores de la retrotranscriptasa y al único inhibidor de la fusión actualmente comercializado (enfuvirtida).

Raltegravir (Isentress®, Merck, Sharp & Dohme) es un inhibidor de la integrasa del VIH, un enzima codificado por el virus que facilita la integración (inserción) del genoma del VIH en el ge- noma de la célula huésped (linfocitos T). Se utiliza asociado a otros agentes antirretrovirales.

Raltegravir es el cabeza de serie de una nueva línea de agentes antirretrovirales, los inhibido- res de la integrasa del VIH-1, lo que en sí mismo ya supone una innovación doble, farmacológi- ca por el mecanismo y terapéutica por ampliar el abanico de opciones disponibles para limitar la incidencia y desarrollo de la resistencia viral, elemento esencial en el mantenimiento de la vida en los pacientes infectados por el VIH-1, dado que ningún tratamiento entre los disponibles ac- tualmente tiene carácter curativo.

Su eficacia ha sido claramente probada en condiciones exigentes, incluyendo pacientes con cua- dros resistentes a al menos un tipo de antirretroviral y su seguridad no parece levantar dudas ra- zonables por el momento. Aunque sería interesante disponer de estudios de seguimiento a largo plazo, los datos disponibles a 16, 24 y 48 semanas muestran una respuesta estable. Se trata de un medicamento sin problemas aparentes de seguridad, con mínimas diferencias sobre el placebo, lo que indica que raltegravir produce efectos coincidentes y/o enmascarados por los debidos al tratamiento antirretroviral de base. En cualquier caso, no parece añadir elementos significativos adicionales de toxicidad.

En definitiva, una medicamento innovador de interés.

 

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Maraviroc (Celsentri®, Pfizer) es otro agente antirretroviral, activo frente al virus de la in- munodeficiencia humana (VIH), que actúa inhibiendo el co-receptor humano de quimiocinas CCR5, impidiendo con ello la penetración del VIH con tropismo CCR5 (virus R5). Maraviroc ca- rece de actividad frente a VIH con tropismo CXCR4 (virus X4) o con tropismo dual CCR5/CX-

nuevos mediCamentos

Maraviroc es otro agente antirretroviral, activo frente al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que actúa inhibiendo el co- receptor humano de quimiocinas CCR5, impidiendo con ello la penetración del VIH con tropismo CCR5 (virus R5). Estos co- receptores son requeridos, junto con el CD4, para facilitar la unión de la membrana celular con la cápside del VIH y, en consecuencia, la penetración del contenido del virus en el citoplasma de la célula infectada.

 

CR4. Estos co-receptores son requeridos, junto con el CD4, para facilitar la unión de la membra- na celular con la cápside del VIH y, en consecuencia, la penetración del contenido del virus en el citoplasma de la célula infectada. Maraviroc se utiliza en asociación a otros antirretrovirales en pacientes previamente tratados en los que se detecte VIH únicamente con tropismo CCR5 (au- sencia de cepas con tropismo CXCR4 o duales).

 

Las cepas que infectan a monocitos y macrófagos, que son las primeras seleccionadas por el VIH, son R5 o monocitotropas; después el virus evoluciona cambiando su tropismo hacia un tro- pismo CXC4 (X4), que son las que infectan preferentemente a los linfocitos. Normalmente, cuan- do el VIH tiene tropismo CCR5 e infecta inicialmente a monocitos y macrófagos, no llega a des- truirlos, adquiriendo la condición de reservorio celular de VIH. En cambio, las cepas que infectan a los linfocitos T, utilizando el co-receptor CXCR4, son mucho más agresivas y destruyen a los linfocitos, causa última del desarrollo clínico de la enfermedad.

Los datos clínicos disponibles indican una notable superioridad del maraviroc sobre el placebo en pacientes sujetos a un tratamiento antirretroviral optimizado que mostraban resistencia frente al menos una clase de agente.

El fármaco ha mostrado un elevado margen de seguridad, con la misma tasa de abandonos del tratamiento por efectos adversos que el placebo. En general, se trata de efectos leves, pasajeros e inespecíficos.

Es importante tener en cuenta que el tratamiento solo es eficaz frente a VIH con tropismo CCR5, no frente a aquellos con tropismo CXCR4 o dual (CCR5/CXCR4). De hecho, los pacientes requie- ren una tipificación analítica (hasta el momento, el único test oficialmente reconocido es el Trofi- le®, de Monogram) previa al tratamiento con maraviroc. Es interesante constatar, en este senti- do, que dos terceras partes de los pacientes que experimentaron un fracaso terapéutico mostra- ban virus con tropismo X4 o dual, frente a aquellos que habían sido tratados con placebo. Esto ha sido interpretado como la preexistencia de reservorios de virus con este tropismo no detec- tados inicialmente, más que como una mutación de los virus con tropismo R5.

Aunque la tipificación previa supone una dificultad –y un gasto– adicional al del tratamien- to estándar antirretroviral, y está por establecer cuál es la relevancia clínica real del tropismo R5 –inicialmente asociado a formas clínicas menos graves que con VIH con tropismo X4 o dual–, no cabe duda que los resultados indican un potencial terapéutico importante para el maraviroc.

Su marcada superioridad sobre el placebo – en pacientes con tratamiento antirretroviral opti- mizado como base – y su notable seguridad de uso – aunque sin olvidar que es un sustrato de la isoforma CYP3A4 del citocromo P450 y, por tanto, origen de múltiples interacciones con otros fármacos, incluyendo otros antirretrovirales – ponen de relieve el interés de este nuevo fárma- co, que aporta un mecanismo de acción completamente innovador, compatible con el resto de los actuales agentes antiretrovirales

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nuevos mediCamentos

Telbivudina es un agente antiviral de tipo nucleosídico, análogo de la timidina, indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica. Actúa inhibiendo la transcriptasa inversa o ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB), lo que se traduce en una interrupción de la finalización de la cadena de ADN a partir del ARN viral, provocando la inhibición de la replicación del virus de la hepatitis B.

HEPATITIS B

 

Telbivudina (Sebivo®, Novartis) es un agente antiviral de tipo nucleosídico, análogo de la timidina, indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada y signos de replicación viral, niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) persistentemente elevados y signos histológicos de inflamación activa y/o fibrosis.

Actúa inhibiendo la transcriptasa inversa o ADN polimerasa del virus de la hepatitis B (VHB). Requiere un proceso previo de fosforilación por las cinasas celulares, dando lugar al correspondiente 5’-trifosfato, el cual es el auténtico responsable de la inhibición competitiva de la transcriptasa inversa, que se traduce en una interrupción de la finalización de la cadena de ADN a partir del ARN viral, provocando la inhibición de la replicación del virus de la hepatitis B. Tiene un mínimo efecto inhibidor sobre las ADN polimerasas nucleares y mitocondriales de células animales.

Los datos clínicos disponibles demuestran que telbivudina produce un tasa de respuesta terapéutica a un año significativamente superior en pacientes con hepatitis B crónica compensada HBeAg(+) (75% vs. 67%), y no inferior en pacientes HBeAg(-) (75.% vs. 77%), en relación a lamivudina. Similares resultados se han obtenido en cuanto a la respuesta histológica. Estos resultados parecen mantenerse en periodos de tratamiento de dos años mejor que los de lamivudina. Desde el punto de vista de la seguridad, la frecuencia de reacciones adversas durante el primer año parecen ser ligeramente más frecuentes con telbivudina (23,7%) que con lamivudina (19,2%), aunque ocurre lo contrario con las reacciones graves (4,6% y 6,0%, respectivamente). Una frecuencia que disminuyó durante el segundo año de tratamiento a 9,4% (2,9% graves) y 8,9% (2,6% graves).

Sin embargo, el principal estudio clínico sobre el que se basa la indicación presenta una importante limitación, de cara a la reproductibilidad de los resultados en pacientes europeos de raza caucásica, ya que en el mencionado estudio se incluyeron menos de 100 pacientes de este tipo. Esto tiene relevancia no tanto por las diferencias farmacocinéticas que podría darse entre caucásicos y asiáticos, sino más bien por los genotipos virales de hepatitis B, que se diferencian entre Europa, donde predomina el genotipo A, y Asia, donde son más comunes el B y el C. Estos últimos estaban presentes en el 77% de los pacientes incluidos en el estudio – lo que supone que el genotipo A y otros diferentes al B y C supusieron apenas el 23% restante – y, por si ello fuera poco, la tasa de respuesta terapéutica frente a telbivudina fue notablemente superior para los genotipos B y C (77-79% en HBeAg+) que para los restantes, incluido el A (59%). Todo ello cuestiona claramente la representatividad del principal estudio disponible para pacientes europeos.

Hay datos comparativos con adefovir en términos favorables para la telbivudina, pero, como en el caso anterior, los pacientes eran asiáticos y el estudio presenta demasiadas limitaciones metodológicas (bajo número de pacientes, posibles sesgos étnico y genotípico, etc.) como para atribuir una superioridad de telbivudina sobre adefovir. Se echo de menos, por otro lado, una comparación con entecavir, que ha demostrado ser significativamente más eficaz que lamivudina, tanto en pacientes naïve para el tratamiento con análogos nucleósidicos, HBeAg+ o HBeAg-, como en pacientes con cuadros de resistencia a lamivudina. En definitiva, telbivudina es un agente antiviral eficaz en el tratamiento de la hepatitis B compensada, pero que no parece aportar nada nuevo sobre el actual arsenal disponible.

 

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La anidulafungi- na es un agente antifúngico indi- cado en el tra- tamiento de la candidiasis inva- siva en pacientes adultos no neu- tropénicos. La anidulafungina forma parte de las equinocan- dinas, que ac- túan inhibiendo selectiva e irri- versiblemente el enzima 1,3-ß-D- glucano sinta- sa, indispensable para la síntesis del 1,3-ß-D-glu- cano. Este homo- polisacárido es un componen- te esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos pató- genos, pero está ausente de la membrana de las células animales (incluyendo las humanas).

nuevos mediCamentos

 

CANDIDIASIS INVASIVA

 

La anidulafungina (Ecalta®, Pfizer) es un agente antifúngico indicado en el tratamiento de la candidiasis invasiva en pacientes adultos no neutropénicos. La anidulafungina pertenece a un grupo de sustancias conocidas como equinocandinas, entre las que se incluye la caspofungina, ya registrada en España, que actúan inhibiendo selectiva e irriversiblemente el enzima 1,3-ß-D-glucano sintasa, indispensable para la síntesis del 1,3-ß-D-glucano. Este homopolisacárido es un componente esencial para la integridad de la pared celular de la mayoría de los hongos patógenos, pero está ausente de la membrana de las células animales (incluyendo las humanas). La aniludafungina ejerce un efecto funguicida y presenta un amplio espectro antifúngico, siendo activo sobre diversas especies de Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, y A. terreus ), Candida (C. albicans, C. dublinensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. krusei, C. lusitanae, C. tropicalis y C. parapsilosis , incluyendo cepas resistentes a anfotericina, fluconazol y flucitosina. También tiene una potente acción frente a Pneumocystis carinii.

 

Los datos clínicos indican una superioridad estadísticamente significativa de la aniludafungina frente al fluconazol en pacientes no neutropénicos con candidiasis invasiva y/o candidemia. Esta diferencia, sin embargo, se esfuma en pacientes muy graves (con puntuaciones de APACHE II por encima de 20), aunque es manifiesta en los pacientes menos graves. La respuesta no parece diferir sustancialmente en función de la especie de Candida causante.

Desde el punto de vista de la seguridad, la aniludafungina no parece presentar un perfil toxicológico importante, con infrecuentes y poco importantes efectos adversos atribuibles al tratamiento, con una incidencia semejante a la relacionada con fluconazol.

Desde luego, el fluconazol no parece ser el mejor comparador posible para la aniludafungina, entre otros motivos porque su espectro antifúngico es algo más reducido; voriconazol o anfotericina serían candidatos más adecuados para contrastar la eficacia clínica y microbiológica de la aniludafungina. Por otro lado, por el momento no se ha comprobado la eficacia de ésta en pacientes neutropénicos, algo que sí se ha hecho con voriconazol y anfotericina.

En definitiva, un buen agente antifúngico, centrado en el tratamiento de los cuadros de candidiasis invasiva, pero que no parece aportar nada nuevo sobre los actuales agentes antifúngicos sistémicos.

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nuevos mediCamentos

La retapamulina es un antibacteriano perteneciente a la familia de las pleuromutilinas, con una acción marcada sobre cocos Gram(+), especialmente sobre Staphyllococcus aureus y Streptococcus pyogenes (grupo A), sobre los que ejerce un efecto bacteriostático. No presenta resistencia cruzada con ningún otro medicamento empleado en medicina humana. Es un inhibidor de la síntesis proteica bacteriana.

INFECCIONES CUTÁNEAS SUPERFICIALES BACTERIANAS La retapamulina (Altargo®, GlaxoSmithKline) es un antibacteriano perteneciente a la familia de
INFECCIONES CUTÁNEAS SUPERFICIALES BACTERIANAS
La retapamulina (Altargo®, GlaxoSmithKline) es un antibacteriano perteneciente a la familia de
las pleuromutilinas (pleuromulinas) y estrechamente relacionado con la tiamulina, un antibiótico
ampliamente empleado en terapéutica veterinaria. Tiene un espectro antibacteriano más bien
estrecho, pero con acción marcada sobre cocos Gram(+), especialmente sobre Staphyllococcus aureus y
Streptococcus pyogenes (grupo A), sobre los que ejerce un efecto bacteriostático. No presenta resistencia
cruzada con ningún otro medicamento empleado en medicina humana.
La retapamulina es un inhibidor de la síntesis proteica bacteriana, actuando selectivamente sobre la
subunidad 50S del ribosoma bacteriano, específicamente sobre la proteína L3 situada en la región P del
ribosoma y en el centro peptidiltransferasa, previniendo con ello la formación normal de las subunidades
50S activas.
Los ensayos clínicos controlados disponibles indican elevadas tasas de eficacia clínica y erradicación
bacteriana en pacientes con impétigo, no inferiores a las obtenidas con preparaciones tópicas de ácido
fusídico. En cuadros cutáneos infectados secundariamente, como dermatosis o lesiones traumáticas, los
datos tampoco son inferiores a los obtenidos con tratamientos de 10 días con cefalexina oral.
Atendiendo a la peculiaridad de su estructura química y de su mecanismo específico de acción
antibacteriana, retapamulina constituye una opción más a considerar, aunque no superior a otras
opciones terapéuticas actualmente disponibles. Hubiera sido muy interesante disponer de un estudio
directamente comparativo con la mupirocina, la otra molécula “extraña” que se considera actualmente
como una alternativa de elección en las indicaciones ahora autorizadas para la retapamulina.
En definitiva, no parece que el nuevo agente antibacteriano tópico venga a solventar problemas no
resueltos anteriormente.
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La mecasermina es una forma recombinante del Factor de Crecimiento Insulínico de tipo 1 (IGF-1) humano. Ha sido autorizada para el tratamiento de larga duración de trastornos del crecimiento en niños y adolescentes con una deficiencia primaria grave de factor de crecimiento insulínico tipo I (deficiencia primaria de IGF), considerada como una enfermedad rara; por consiguiente, es un medicamento huérfano. El IGF-1 es el principal mediador fisiológico de la hormona del crecimiento sobre el crecimiento en estatura.

nuevos mediCamentos

 

DEFICIENCIA PRIMARIA DE IGF-1 (SÍNDROME DE LARON)

 
 

La mecasermina (Increlex®, Pisen) es el Factor de Crecimiento Insulínico de tipo 1 (IGF-1) humano, de origen recombinante. Atendiendo a ello, ha sido autorizado para el tratamiento de larga duración de trastornos del crecimiento en niños y adolescentes con una deficiencia primaria grave de factor de crecimiento insulínico tipo I (deficiencia primaria de IGF). Dada el carácter de enfermedad rara de esta condición, la autorización se ha producido como medicamento huérfano.

 

El IGF-1 es el principal mediador fisiológico de la hormona del crecimiento sobre el crecimiento en estatura. En los tejidos diana, estimula el receptor de IGF-1 de tipo 1 (IGFR 1), provocando un amplio abanico de acciones que desencadenan el crecimiento en estatura, destacando entre ellos la estimulación de la captación de glucosa – suprimiendo la glucogénesis hepática –, de ácidos grasos y de aminoácidos, con lo que se facilita metabólicamente el crecimiento tisular. Asimismo, el IGF-1 tiene efectos mitógenos, facilitando la división celular y, con ello, el incremento del número de células en los tejidos sensibles. Dada su condición de enfermedad rara, la experiencia clínica controlada es escasa y metodológicamente simple. A pesar de ello, los datos disponibles indican un incremento significativo de la estatura en los pacientes tratados, en relación a los valores previos al tratamiento. Además, el crecimiento lineal experimentado fue proporcional, sin que se registrasen deformidades atribuibles al tratamiento.

Desde el punto de vista de la seguridad, la mecasermina está asociada a frecuentes efectos adversos aunque leves y transitorios. El más común es la hipoglucemia, que aparece en la mitad de los pacientes, un efecto previsible, atendiendo a las propiedades biológicas de la mecasermina; no obstante, puede ser fácilmente evitado mediante la simple ingestión de algún alimento unos minutos antes de la administración del medicamento. No obstante, un 4% de los pacientes experimenta hipertensión craneal, aunque reversible con la suspensión del tratamiento, o incluso sin necesidad de ello.

El aspecto más interesante del nuevo medicamentos es que hasta el momento no se disponía de ningún medicamento comercializado en la Unión Europea 1 para el tratamiento de la deficiencia primaria grave de IGF-I, que es insensible al empleo de somatropina. Además, atendiendo a la respuesta terapéutica razonablemente satisfactoria obtenida, que implica en término medio un incremento de la estatura de alrededor de 17 cm suplementarios en estos pacientes a lo largo de ocho años de tratamiento, es evidente que nos encontramos ante una novedad excepcional que viene a cubrir una laguna terapéutica de una condición muy infrecuente, pero no por ello menos importante.

En diciembre de 2005 fue autorizado en Estados Unidos, por la Food & Drug Administration, el medicamento Iplex® (del laboratorio Insmed), con rinfabato de mecasermina, un complejo equimolecular de IGF-1 (mecasermina) y su prin- cipal proteína transportadora fisiológica IGFBP-3, para el tratamiento de deficiencia primaria grave de IGF-1 o para pacientes con deleción del gen de la hormona del crecimiento que hubieran desarrollado anticuerpos neutralizantes para la hormona del crecimiento. En el plasma, la IGF-1 circula unida a varios tipos de proteínas transportadoras, las proteínas de fijación del factor de crecimiento de tipo insulínico (IGFBP, insulin-like growth factor binding proteins), de las que aparentemente la más importante es la IGFBP 3. Sin embargo, esta misma solicitud de registro fue retirada de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en abril de 2007.

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La carbetocina es un agente es-

timulante uteri- no, estructural y

farmacológica-

mente relacio- nado con la oxi- tocina. Ha sido autorizada para la prevención de la atonía uteri- na tras el parto por cesárea bajo anestesia epidu- ral o espinal. Pa- rece aportar dos aspectos relati- vamente innova- dores, requerir una administra- ción de un bolo IV, frente a la in- fusión IV lenta (8-16 horas) con oxitocina, y re- ducir de forma más efectiva que ésta la pérdida de sangre en las pacientes.

 

HEMORRAGIA POSPARTO

 

La carbetocina (Duratobal®, Ferring) es un agente estimulante uterino, estructural y farmacológicamente relacionado con la oxitocina. Ha sido autorizada para la prevención de la atonía uterina tras el parto por cesárea bajo anestesia epidural o espinal.

 

Las contracciones uterinas producidas por la carbetocina son iguales a las producidas fisiológicamente en el útero grávido a término, aumentando la amplitud y la frecuencia, lo cual tiende a reducir temporalmente el flujo sanguíneo uterino. El inicio de la contracción uterina tras la administración IV es de alrededor de 2 minutos, manteniendo el efecto durante varias horas.

Los datos clínicos disponibles indican que la administración de una única inyección IV de 100 µg de carbetocina es capaz de reducir de forma más eficaz la incidencia hemorragias postparto en mujeres sometidas a parto por cesárea que una infusión IV continua de oxitocina durante 8 a 16 horas. Desde el punto de vista de la seguridad, ambos fármacos presentan un similar perfil de efectos adversos, mayoritariamente ligados a la acción vasodilatadora sistémica propia de estas hormonas.

Por consiguiente, la carbetocina aporta dos aspectos relativamente innovadores. De un lado, solo requiere una administración de un bolo IV, frente a la infusión IV lenta (8-16 horas) con oxitocina, lo que además de mayor comodidad para la paciente supone una menor necesidad de ajuste de la dosificación de la paciente y de vigilancia clínica de la respuesta. Por otro, la carbetocina parece reducir de forma más efectiva la pérdida de sangre en las pacientes, produciendo un efecto uterotónico potente y mantenido, aparentemente más previsible que el obtenido con oxitocina. De hecho, las pacientes tratadas con carbetocina requieren menos tratamiento de rescate uterotónico que las tratadas originalmente con oxitocina.

En cualquier caso, esquema básico de la prevención de la hemorragia posparto sigue siendo la misma.

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Rimonabant es un antagonista selectivo de los receptores cannabinoides, que participan en la regulación del equilibrio energético, del metabolismo de la glucosa y, especialmente, de los lípidos, así como en las neuronas del sistema mesolímbico, implicado en la regulación del apetito y de la adicción a las drogas. Rimonabant ha sido autorizado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos o con sobrepeso con factores de riesgo asociados, como diabetes de tipo 2 o dislipemia.

nuevos mediCamentos

OBESIDAD

Rimonabant (Acomplia®, Sanofi Aventis) es un antagonista selectivo de los receptores CB 1 cannabinoides. El sistema endocannabinoide está presente en cerebro y tejidos periféricos, incluyendo adipocitos, donde se encuentra implicado en múltiples funciones que afectan al equilibrio energético, al metabolismo de la glucosa y, especialmente, de los lípidos, así como en las neuronas del sistema mesolímbico, donde modula el sistema de recompensa/motivación implicado en la regulación del apetito y de la adicción a las drogas. En este sentido, rimonabant ha sido autorizado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para el tratamiento de pacientes obesos o con sobrepeso con factores de riesgo asociados, como diabetes de tipo 2 o dislipemia.

Los resultados globales de los ensayos clínicos principales disponibles indican que es capaz de reducir al menos un 5% el peso de un 50% de pacientes con sobrepeso u obesos no diabéticos, frente a un 20% con placebo 1 , que fueron del 27% y 8%, respectivamente, para los que consiguieron reducir al menos un 10% de su peso. Estos valores obtenidos en pacientes diabéticos fueron ligeramente inferiores: 50 vs. 15% (pérdidas de peso 5%) y 16 vs. 2% ( 10%).

Tras un año de tratamiento, la reducción media de peso obtenida con rimonabant es de 6,2- 6,9 kg, frente a 1,5-1,8 con placebo. Esta diferencia se mantiene durante un segundo año de tratamiento (7,5 vs. 2,5 kg), aunque es importante indicar que la mayor parte de la pérdida de peso se produce durante los primeros 9 meses de tratamiento, manteniéndose el peso de forma más o menos constante con la continuación del tratamiento. La suspensión del tratamiento conduce a la recuperación del peso perdido.

Desde el punto de vista de la seguridad, rimonabant es un medicamento con una tolerabilidad aceptable, aunque un 14% de los pacientes abandonan el tratamiento alegando reacciones adversas, frente un 8% con placebo. Los efectos adversos más frecuentes son de naturaleza digestiva: (náuseas, diarrea, y vómitos) y neurosiquiátricos (ansiedad, insomnio, mareos y síntomas depresivos). La incidencia de efectos adversos catalogados como graves fue ligeramente superior al placebo (5,9 vs. 4,2%).

Aunque no se dispone de estudios clínicos directamente comparativos con otros fármacos utilizados en el tratamiento de la obesidad, como orlistat y sibutramina, se ha llevado a cabo un meta-análisis (Rucker, 2007) en el que se ha observado que la reducción media de peso a lo largo de un año de tratamiento, en circunstancias similares, es de 2,9 kg con orlistat, 4,2 kg con sibutramina y 4,7 kg con rimonabant.

Como ocurre con orlistat y sibutramina, hay una alta tasa de abandonos del tratamiento con rimonabant, que se sitúa en torno al 45-50%, muy similar a la observada con placebo. Por otro lado, y también de forma similar a lo que ocurre con los otros agentes antiobesidad, se ha observado que los pacientes recuperan el peso perdido tras la suspensión del tratamiento.

Rimonabant presenta un mecanismo bioquímico completamente nuevo, con potencialidades en otras indicaciones, como la deshabituación tabáquica y, quizás, en otras formas de deshabituación. Esto no se traduce en una eficacia clínica – entendida como respuesta ponderal - sustancialmente mayor que la de orlistat y, especialmente, sibutramina, pero sí da lugar a un espectro de actividades metabólicas diferente.

En definitiva, rimonabant viene a incorporarse a un pequeño grupo de medicamentos de limitada eficacia, que requieren un uso continuo para mantener la reducción de peso conseguida, con un perfil de seguridad complementario al de los fármacos hasta ahora disponibles. Y ese puede ser su posición en el panorama actual del tratamiento de la obesidad y del sobrepeso. En cualquier caso, todo pasa por una adecuada dieta hipocalórica – diseñada a la medida de las necesidades de cada paciente – y la realización de ejercicio físico moderado. Son los dos puntales del tratamiento, a los que habría que añadir la importancia de provocar un cambio en los hábitos dietéticos del paciente.

nuevos mediCamentos

 

1 Sometidos, en todos los casos, a una dieta hipocalórica, con restricción de 600 kcal/día sobre las necesidades perso- nales.

 

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Rufinamida viene a incor- porarse al pe- queño grupo de medicamentos que han demos- trado ser efica-

ces en pacientes con síndrome de Lennox-Gas- taut inadecua- damente con- trolados con antiepilépticos

convenciona-

les (ácido val- proico, benzo- diazepinas). No obstante, los re- sultados no son espectaculares y no difieren cua- litativamente de los obtenidos con topiramato o lamotrigina.

SÍNDROME DE LENNOX-GASTAUT

Rufinamida (Inovelon®, Eisai) es un agente antiepiléptico, autorizado como medicamento huérfano para terapia adyuvante de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en niños de 4 o más años. El fármaco estabiliza la configuración inactiva de los canales de sodio de las membranas neuronales, retrasando la recuperación de la configuración activa de los mismos. Como consecuencia de ello, se reduce la frecuencia de los potenciales de acción dependientes del sodio en las neuronas y, de esta manera, se dificulta la propagación de la descarga epiléptica a partir del foco epileptógeno y se reduce la frecuencia y la intensidad de las crisis epilépticas.

Los datos clínicos muestran una significativa reducción de la frecuencia media de crisis, diferencia aun más marcada si se considera específicamente la reducción media de las crisis de tipo tónico-clónico. Adicionalmente, se ha confirmado la eficacia del tratamiento a largo plazo (más de 18 meses) con rufinamida. Sin embargo, los estudios complementarios llevados a cabo en formas menos específicas de epilepsia mostraron en general una tasa de eficacia inferior a la registrada en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut, algo que por el momento no ha sido explicado.

Obviamente, sería muy conveniente disponer de estudios clínicos directamente comparativos con otros medicamentos antiepilépticos utilizados como adyuvantes en el tratamiento del síndrome de Lennox- Gastaut, como lamotrigina o topiramato. A falta de ello, la comparación en parlelo muestran respuestas en la línea de las registradas con rufinamida (-33%).

En cuanto a la seguridad, no parece que la rufinamida presente un potencial toxicológico especialmente preocupante. La mayoría de los efectos adversos son de carácter leve y transitorio, siendo de naturaleza neurológica (cefalea, mareos, somnolencia, fatiga) y digestiva (náuseas).

En definitiva, rufinamida viene a incorporarse al pequeño grupo de medicamentos que han demostrado ser eficaces en cuadros de síndrome de Lennox-Gastaut inadecuadamente controlados con antiepilépticos convencionales (ácido valproico, benzodiazepinas). Aunque los resultados no son, ciertamente, espectaculares y no difieren cualitativamente de los obtenidos con topiramato o lamotrigina, parece razonable valorar positivamente la disponibilidad de una nueva alternativa en una patología como ésta, tan refractaria al tratamiento y tan demoledora en todos los sentidos, tanto para el paciente como para sus cuidadores.

nuevos mediCamentos

 
 

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La hidromorfona es uno de los más viejos y potentes opioides conocidos, que ha sido comercializada en España como una preparación oral de liberación prolongada. Una opción a considerar como alternativa a otras preparaciones similares de otros opioides agonistas mu puros, pero sin ninguna aparente ventaja a destacar.

 

DOLOR INTENSO

 

Hidromorfona (Jurnista®, Janssen Cilag) es una analgésico opioide, autorizado para el tratamiento del dolor intenso. Presenta una acción agonista pura sobre los receptores Mu (µ) y, en bastante menor medida, sobre los Kappa (κ). Además de la acción analgésica, la hidromorfona, como otros agonistas puros de receptores opioides, produce efectos ansiolíticos, euforia, sensación de relajación, depresión respiratoria, estreñimiento, miosis y supresión de la tos. En términos de potencia analgésica, la hidromorfona es unas cinco veces más potente que la morfina, y tres que la oxicodona, aunque la duración del efecto analgésico es más breve.

 

La eficacia de la hidromorfona en liberación oral prolongada puede considerarse en el mismo nivel de preparaciones similares con morfina o oxicodona, siendo sus propiedades prácticamenet superponibles, aunque la preparación con hidromorfona solo requiere una única administración diaria, frente a las dos de la oxicodona y de morfina. Esto último podría considerarse una ventaja competitiva en cualquier tratamiento crónico, para mejorar el cumplimiento terapéutico, en la práctica no tiene demasiada trascendencia habida cuenta de que el dolor intenso es un “recordatorio” extremadamente eficaz en este aspecto.

Hay algunos datos que sugieren que el cambo a hidromorfona en pacientes previamente tratados con opioides puede traducirse en algunos pacientes en un mejor control del dolor, así como en una menor incidencia de insomnio y de estreñimiento. Sin embargo, aunque los datos clínicos disponibles no son metodológicamente muy rigurosos – se trata de estudios abiertos, no controlados – en uno de los estudios la comparación con formas retardadas de oxicodona no parecen mostrar diferencias apreciables; antes bien, parece existir una ligera mayor abundancia de efectos adversos con hidromorfona.

En definitiva, el nuevo medicamento es una preparación oral de liberación prolongada de uno de los más viejos y potentes opioides conocidos, la hidromorfona u oximorfona, una opción a considerar como alternativa a otras preparaciones similares de otros opioides agonistas µ puros, pero sin ninguna aparente ventaja a destacar.

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FaRMaCoVIGILaNCIa

 

Desmopresina intranasal en enuresis nocturna primaria y riesgo de hiponatremia: nuevas restricciones de uso

(Nota informativa de la AEMPS 2008/05, de 28 de marzo de 2008)

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) desea informar a los

profesionales sanitarios de las nuevas condiciones de uso autorizadas para desmopresina de

administración nasal en el tratamiento de enuresis nocturna primaria (ENP), introducidas

como consecuencia de la evaluación de los datos de farmacovigilancia disponibles.

La desmopresina es un análogo sintético de la hormona antidiurética natural, vasopresina, pero con mayor actividad antidiurética y mayor dura- ción de acción. Dado que su efecto es fundamen- talmente la reducción del volumen de orina pue- de producirse intoxicación acuosa e hiponatre- mia cuando el aporte de líquidos es inadecuado. La biodisponibilidad de la administración nasal es superior a la obtenida tras su administración oral (25 veces superior), con mayor variabilidad interindividual.

La hiponatremia es una reacción adversa ra- ra pero potencialmente grave que se puede aso- ciar al uso de desmopresina, fundamentalmente por sobredosificación, ingesta elevada de líqui- dos y/o al uso inapropiado del medicamento. La sintomatología que puede acompañar a la hipo- natremia está constituida por aumento repentino de peso, edema, cefalea, nauseas y en casos gra- ves pueden aparecer convulsiones, edema cere- bral y coma.

Los datos de farmacovigilancia procedentes de notificación espontánea a nivel mundial in- dican que la presencia de hiponatremia es más frecuente cuando se administra desmopresina por vía intranasal que cuando la administración es por vía oral. El riesgo parece mayor al inicio del tratamiento, en niños más jóvenes, con una ingesta excesiva de líquidos o sobredosificación por falta de administración supervisada por un adulto

Coordinado por

Luis Gandía Juan

Instituto Teófilo

Hernando (ITH),

Universidad Autónoma

de Madrid (UAM)

Según estos datos, entre 1995 y 2005 se habían

notificado 441 casos de hiponatremia, de los cua- les el 68% (299) se asociaron con la administra- ción intranasal del medicamento. De estos casos asociados a la administración intranasal el 60% (181) se presentaron en menores de 18 años (en

el 80% el uso de desmopresina intranasal fue pa- ra el tratamiento de ENP). Respecto a la adminis- tración oral (comprimidos), se habían notificado 71 casos de hiponatremia, de los cuales 12 (17%) se presentaron en menores de 18 años (6 casos correspondían al tratamiento de ENP).

Como consecuencia de la evaluación de la in- formación disponible por el Comité de Seguri- dad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH) y teniendo en cuenta sus recomendaciones, la AEMPS ha actualizado la información y condi- ciones de uso establecidas en la ficha técnica y el prospecto de los medicamentos con desmopresi- na de administración nasal indicados en el trata- miento de ENP (Minurin®, Desmopresina Me- de®), las cuales se pueden consultar en la web de la AEMPS (www.agemed.es).

Las modificaciones introducidas son funda- mentalmente las siguientes:

— Reducción de la dosis en la indicación de

ENP: La dosis diaria recomendada se ha re- ducido de 10-40 μg a 10-20 μg (dosis inicial 10 μg; dosis máxima 20 μg).

— Nuevas contraindicaciones : Insuficiencia renal moderada y severa.

— Nuevas advertencias y precauciones es - peciales de uso:

Desmopresina nasal se debe usar úni- camente en pacientes donde las formu- laciones de administración oral no sean factibles

Cuando se prescribe Desmopresina na- sal se recomienda:

farmaCovigilanCia

Empezar con la dosis más baja, asegu- rando el cumplimiento con las instruc- ciones de restricción de líquidos (no be- ber líquidos entre 1 h antes y 8 h des- pués de la administración).

La dosis se puede aumentar progresiva- mente con precaución, hasta un máxi- mo de 20 μg/día en ENP.

Asegurar que la administración en ni- ños se realiza bajo la supervisión de personas adultas para comprobar la do- sis administrada, evitando así una so- bredosificación accidental.

Además, deben tenerse en cuenta las siguien- tes condiciones de uso especificadas en la ficha técnica:

En ENP, desmopresina está indicada para el tratamiento de corta duración en pacientes mayores de 5 años.

La duración del tratamiento debe ser, como máximo, de 12 semanas seguidas de al menos una semana de interrup- ción del tratamiento, para determinar si se ha resuelto el problema o si la terapia debe continuar.

La AEMPS recomienda a los profesionales sa- nitarios seguir estrictamente las recomendacio- nes de uso indicadas en la ficha técnica de los medicamentos con desmopresina e informar a los pacientes y/o a sus cuidadores sobre el ries- go de hiponatremia, síntomas asociados, medi- das de prevención y uso adecuado del medica- mento.

Finalmente se recuerda la importancia de no- tificar las sospechas de reacciones adversas al

Centro Autonómico de Farmacovigilancia co - rrespondiente.

 

Evaluación de la asociación de abacavir y didanosina con incremento del riesgo de infarto de miocardio

(Nota informativa de la AEMPS 2008/06, de 3 de abril de 2008)

La AEMPS considera necesario informar a los profesionales sanitarios sobre los resultados del estudio D:A:D (Data Collection of Adverse effects of anti-HIV Drugs ) 1,2 en relación con la posible asociación del uso de abacavir y didanosina con incremento del riesgo de infarto de miocardio.

Abacavir y didanosina están indicados en la terapia de combinación para el tratamiento de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Hu- mana (VIH). Ambos son inhibidores nucleosídi- cos de la transcriptasa inversa del virus (INTI), por lo que impiden su replicación. Abacavir se encuentra comercializado con el nombre comer- cial de Ziagen, Kivexa (en combinación con la- mivudina) y Trizivir (en combinación con lami- vudina y zidovudina). El nombre comercial de didanosina es Videx.

El estudio D:A:D es un estudio observacional prospectivo que incluye más de 33.000 pacientes

infectados por VIH-1, procedentes de Estados Unidos, Europa y Australia. El tiempo de segui- miento de los pacientes fue de aproximadamente 5 años. Se inició en 1999 con el objetivo de estu- diar la asociación entre el tratamiento con medi- camentos antirretrovirales y el riesgo de enfer- medad cardiovascular.

Los resultados obtenidos en este estudio pa- ra abacavir indican un incremento del riesgo de infarto de miocardio en relación con un uso ac- tual o reciente (período inferior a los seis meses previos) del medicamento en comparación con la no utilización o uso del fármaco anterior a

farmaCovigilanCia

este período, con un riesgo relativo de 1,90 (IC 95%: 1,47-2,45). En cambio, no se ha obtenido un incremento significativo del riesgo en pa- cientes que estuvieron en tratamiento con aba- cavir pero que no lo tomaban desde hacía más de 6 meses (uso en el pasado).

Con didanosina también se ha encontrado un incremento estadísticamente significativo del riesgo de infarto de miocardio para su uso actual o reciente (riesgo relativo 1,49; IC 95%:

1,14-1,95), pero inferior al obtenido para abaca- vir. Y de igual modo, tampoco se obtuvo incre- mento del riesgo en pacientes que estuvieron en tratamiento con didanosina pero que no la tomaban desde hacía más de 6 meses (uso en el pasado).

No se encontró incremento del riesgo para otros INTIs (estavudina, zidovudina o lamivu- dina). La información obtenida para otros me- dicamentos de este grupo (tenofovir y emtrici- tabina) fue insuficiente para el estudio de esta asociación.

En una revisión posterior de 54 ensayos clínicos promocionados por GlaxoSmithKline (laboratorio titular de los medicamentos que contienen abaca- vir), en el que se incluían más de 10.000 pacien- tes en tratamiento con abacavir 3 , no se encontró incremento de riesgo de infarto de miocardio pa- ra este medicamento (riesgo relativo 0,86; IC95%:

0,4-1,86). No obstante, estos estudios no estaban

diseñados específicamente para el estudio de los efectos cardiovasculares de abacavir.

El Comité de Evaluación de Medicamentos (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamen- tos (EMEA) y su Grupo de Trabajo de Farmaco- vigilancia (PhvWP) ha evaluado este asunto, y ha solicitado información sobre otros estudios epidemiológicos en marcha para estimar este riesgo. El CHMP ha concluido que la informa- ción disponible no permite obtener una conclu- sión definitiva respecto al establecimiento de di- cha asociación y, por el momento, no se inicia- rá ningún procedimiento de modificación de la información sobre estos productos contenida en sus Fichas Técnicas y Prospectos.

No obstante, mientras se obtiene informa- ción adicional y se completa dicha evaluación, la AEMPS estima conveniente emitir las siguientes recomendaciones :

— Los pacientes no deben interrumpir el tra- tamiento con abacavir o didanosina. Ante cualquier duda deben consultar a su mé- dico.

— Los médicos prescriptores de abacavir o di- danosina deben controlar o minimizar los diferentes factores de riesgo conocidos del riesgo de infarto de miocardio (por ejemplo, consumo de tabaco, diabetes, hipertensión arterial e hipercolesterolemia).

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farmaCovigilanCia

 

Posibles alteraciones hepáticas asociadas al consumo de productos herbalife ®

(Nota informativa de la AEMPS 2008/07, de 21 de abril de 2008)

La Agencia Española de Seguridad Alimentaria y Nutrición (AESAN) y la AEMPS consideran necesario informar a los profesionales sanitarios sobre los casos notificados de alteraciones hepáticas, posiblemente asociados al uso de productos Herbalife, recibidos por el Sistema Español de Farmacovigilancia (SEFV), así como en otros países de la Unión Europea (UE) y los publicados en la bibliografía.

Los productos Herbalife están calificados le- galmente en España y toda la Unión Europea como alimentos (bien Alimentos Destinados a Regímenes Especiales o bien Complementos de la Dieta, dependiendo de su composición), ale- gando generalmente su utilidad para perder pe- so o mejorar el bienestar de las personas que los utilizan. Se comercializan fundamentalmente a través de venta directa mediante los propios dis- tribuidores de la compañía Herbalife y a través de Internet. Se encuentran disponibles diversos productos bajo diferentes denominaciones, cuya composición es variable, pero esencialmente a base de plantas, asociadas en algunos casos a vi- taminas, minerales u otros nutrientes.

Aunque estos productos no son medicamen- tos, el SEFV ha recibido 9 casos de alteraciones hepáticas (5 por tarjeta amarilla 1 y 4 proceden- tes del Registro de Hepatopatías de la Universi- dad de Málaga), producidos entre 2003 y 2007, y en los que diversos productos Herbalife se con- sideraron sospechosos de producir alteraciones de las enzimas hepáticas y lesiones hepáticas graves.

La AEMPS también ha consultado con los res- ponsables de farmacovigilancia de los demás Es- tados Miembros de la UE. Han proporcionado información sobre nueve casos más de hepatoxi- cidad en la UE, producidos entre 1992 y 2006 y de otros seis en Islandia. Se han publicado reciente- mente otras dos series de casos, todos entre 1992 y 2006, una de diez procedente de Suiza y otra de doce en Israel 2-4 .

La información procedente de estas fuentes indica que las alteraciones hepáticas notificadas

son fundamentalmente de tipo hepatocelular, con algunos casos de tipo colestático y mixto. La mayoría de los pacientes se recuperaron y nor- malizaron la función hepática tras dejar de uti- lizar el producto.

La relación de causalidad no es fácil de esta- blecer y en algunos de estos casos es más fuerte que en otros. En algunos de ellos existían medi- camentos concomitantes sospechosos de poder producir alteraciones hepáticas. También pare- ce haber conductas de abuso con ingestión de grandes cantidades, ingestión de diversos pro- ductos simultáneamente o mantenimiento del tratamiento durante largo tiempo. No obstante la reaparición de la alteración hepática observa- da en algunos casos de reexposición tras la reti- rada del producto apoya la posible asociación de estas alteraciones con el consumo de productos Herbalife.

En cuanto a la posible implicación de produc- tos concretos, dado que distintos pacientes utili- zaban varios productos de Herbalife, la informa- ción disponible no permite concluir en este mo- mento si la aparición de alteraciones hepáticas se asocia a productos concretos, a un componente determinado o a otras causas presentes en estos productos.

Este asunto ha sido evaluado por el Comité de Seguridad de Medicamentos de uso Humano (CSMH) de la AEMPS, con la colaboración de la AESAN. El CSMH concluyó que la informa- ción disponible sugiere una relación causal entre el consumo de productos Herbalife y las altera- ciones hepáticas registradas. Además, el CSMH indicó que, aunque la frecuencia se desconoce al

farmaCovigilanCia

disponer de información únicamente de notifi- cación espontánea, esta asociación puede cons- tituir un problema de salud pública.

Tomando como base la información disponi- ble y las conclusiones del CSMH, la AESAN y la AEMPS consideran necesario hacer las siguien- tes recomendaciones a los profesionales sanita- rios:

Realizar una anamnesis detallada en aquellos pacientes con alteraciones he- páticas al objeto de obtener información sobre el uso de productos Herbalife o cualquier otro producto no medicamen- toso que el paciente haya utilizado, bien como complemento alimenticio, o como producto a base de plantas medicinales con cualquier otro fin. Considerar la po- sibilidad de interacción con alimento o medicamento.

Notificar al Sistema Coordinado de In- tercambio Rápido de Información (Red de Alerta Alimentaria), a través de las

autoridades de salud pública de las CCAA, o directamente a la AESAN, o a los Servicios de Vigilancia Epidemio- lógica cualquier sospecha de reacción adversa relacionada con productos Her- balife u otros complementos dietéticos, o bien al Centro de Farmacovigilancia correspondiente a la Comunidad Autó- noma del profesional sanitario utilizan- do la tarjeta amarilla (ver directorio en:

http://www.agemed.es/actividad/noso-

tros/estructura/home.htm)

Pedir el envase del producto al paciente para su identificación y posterior análi- sis, si procede. Debe remitirse a las auto- ridades sanitarias de la Comunidad Au- tónoma.

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farmaCovigilanCia

 

Riesgos del uso durante el embarazo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ieca) y antagonistas de los receptores de angiotensina ii (araii)

(Nota informativa de la AEMPS 2008/08, de 25 de abril de 2008)

Con motivo de la reciente revisión por las agencias de medicamentos europeas de la

información contenida en las fichas técnicas de los inhibidores de la enzima convertidora

de angiotensina (IECA) y de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII), la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) considera necesario

informar a los profesionales sanitarios de las precauciones y contraindicaciones del uso de estos medicamentos durante el embarazo.

El uso de IECA y ARAII durante el segundo y tercer trimestre de embarazo está contraindi- cado, debido a que estos medicamentos inducen toxicidad fetal (descenso de la función renal, oli- gohidramnios, retraso en la osificación del crá- neo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hi- potensión, hiperpotasemia).

En cuanto a su uso durante el primer trimes - tre de embarazo, un estudio publicado en el año 2006 1 mostraba un incremento de la inciden- cia de malformaciones congénitas, en particular malformaciones cardiacas, en niños nacidos de madres expuestas a IECA durante el primer tri- mestre de embarazo en comparación con las mu- jeres que no recibieron tratamiento antihiperten- sivo o que recibieron tratamiento con otros me- dicamentos antihipertensivos. Estudios poste- riores realizados no han confirmado a día de hoy los resultados de este estudio. En lo referente a los ARAII, no se dispone de estudios epidemio- lógicos analíticos apropiados, por lo que no se puede descartar que exista el mismo riesgo que para los IECA. A pesar de estas incertidumbres, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamen- tos (EMEA) ha recomendado prudencialmente evitar el uso de IECA y ARAII durante el primer trimestre del embarazo.

En España están autorizados diversos IECA y ARAII bajo diferentes nombres comerciales y co- mo medicamentos genéricos (ver los principios activos en el anexo I).

Como consecuencia de la revisión antes men- cionada, el CHMP y su Grupo de Trabajo de Far-

macovigilancia han concluido que la informa- ción contenida en las fichas técnicas y prospectos debe actualizarse y armonizarse para todos los medicamentos autorizados en la Unión Europea. La AEMPS procederá a la actualización de las fi- chas técnicas y prospectos siguiendo estas reco- mendaciones, para lo cual se pondrá en contacto con los titulares de los productos implicados.

ANEXO I . Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina autorizados en España

PRINCIPIO ACTIVO

Benazepril

Captopril

Cilazapril

Delapril

Enalapril

Espirapril

Fosinopril

Imidapril

Lisinopril

Perindopril

Quinapril

Ramipril

Trandolapril

Zofenopril

farmaCovigilanCia

Antagonistas de los receptores de angiotensi- na II autorizados en España