PROTENAS G - Adenilato ciclasa

PROFESOR JANO @profesorjano www.profesorjano.info www.jano-coach.blogspot.com Victor Vitoria WIX - Profesor Jano

PROTENAS G
La familia mas numerosa de receptores de la superficie celular transmite las seales al interior de la ceiula a travs de protenas que unen nucletidos de guanina denominadas protenas G. Se han identificado ms de mil de estos receptores asociados a protenas G. entre los que se incluyen los receptores de muchos neurotransmisores, de neuropeptidos y de hormonas peptdicas. Adems la familia de los receptores asociados a protenas G incluye gran nmero de receptores responsables de las funciones del olfato, vista y gusto. Los receptores asociados a proteinas G son un grupo de protenas relacionadas estructural y funcionalmente, caracterizadas por tener siete hlices alfa transmembrana. La unin del ligando al dominio extracelular de estos receptores induce

un cambio conformacional que permite al dominio citoslico del receptor unirse a la protena G, la cual se disocia del receptor y transmite una seal a una diana intracelular que puede ser una enzima o un canal inico. El descubrimiento de las protenas G se produjo a partir del estudio de hormonas (como la epinefrina) que regulan la sintesis del AMP ciclico (AMPc) en las clulas diana. Como se comentar posteriormente en este tema, el AMPc es un segundo rnensajero importante que acta como mediador de la respuesta celular de diversas hormonas. En los aos 70, Martin Rodbel! y col. realizaron el descubrimiento clave de que el GTP es necesario para la estimulacion hormonal de la adenilato ciclasa (el enzima responsable de la formacion de AMPc). Esto condujo a su vez, al descubrimiento de que una protena que une nucledtidos de guanina (denominada protena G) era
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un intermediario de la activacion de la adenilato ciclasa. Desde entonces, se ha encontrado un vasto conjunto de proteinas G que actuan a modo de interruptores fisiolgicos, regulando la actividad de diversas dianas intracelulares en respuesta a seales extracelulares.

Las proteinas G estan constituidas por tres subunidades, designadas , y . Frecuentemente se les denomina protnas G heterotrimricas para distinguirlas de otras proteinas que unen nucletidos de guanina, como la protenas Ras a las que nos referiremos mas adelante. La subunidad 1 () se une a los nucledtidos de guanina, que regulan la actividad de la protena G. En el estado inactivo alfa se une al GDP formando un complejo con y . La union de la hormona induce un cambio conformacional tal en el receptor que el dominio citoslico de ste interacciona con la protena G estimulando la liberacion del GDP y su intercambio por GTP. La subunidad unida al GTP, ahora activada, se disocia de y que permanecen unidas constituyendo el complejo . Tanto la subunidad unida al GTP activa como el complejo -, interaccionan con con sus dianas para dar lugar a una respuesta intracelular. La subunidad se inactiva por la hidrolisis del GTP unido a ella, de tal manera que la subunidad inactiva (ahora unida al GDP) se reasocia con al complejo , quedando as listo para el comienzo de un nuevo clclo. El genoma de los mamiferos codifica, al menos, 20 subunidades diferentes, 6 subunidades y 11 subunidades . Proteinas G distintas se asocian con receptores distintos, de tal manera que esta panoplia de proteinas G acopla los receptores a diferentes dianas intracelulares. Por ejemplo la protena G asociada al receptor de la epinefrina se denomlna Gs porque su subunidad a estimula a la adenilato ciclasa . Las subunidades y - de otras proteinas G actan, sin embargo, inhibiendo a la adenilato ciclasa o regulando la actividad de otras enzimas diana.

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Adems de regular enzimas diana, tanto la subunidad como las - de algunas proteinas G regulan directamente canales inicos. Un buen ejemplo lo proporciona el efecto del neurotransmisor acetilcolina en el musculo cardaco, que es diferente al ejercido en los nervios o en el musculo esqueltico. El receptor de la acetilcolina en las clulas nerviosas o del musculo esqueltico es un canal ionico regulado por ligando . Las celulas del musculo cardaco tienen un receptor de acetilcolina diferente, asociado a proteina G. Esta protena G se denomina Gi( porque su subunidad inhibe a la adenilato ciclasa. Ademas, las subunidades y de G, actan directamente sobre los canales de K+ de la membrana plasmatica causando su apertura, dando como resultado una contraccin ms lenta del musculo cardiaco.

AMPc como segundo mensajero

La mayora de los receptores de superficie celular activan enzimas diana intracelulares, las cuales pueden estar, bien unidas directamente a los receptores, bien asociadas a ellos a traves de proteinas G. Estas enzimas intracelulares sirven como elementos que transmiten la seal hacia lugares posteriores en el interior celular, propagando y amplificando la seal iniciada por la union del ligando. En la mayora de los casos, una cascada de reacciones transmite la seal desde la superficie celular hasta diversas dianas intracelulares - un proceso denominado transduccion intracelular de seales-. Las dianas de estas vas de sealizacion suelen ser factores de transcripcion cuya funcion es regular la transcripcin genica. Por tanto, los mecanismos de sealizacion intracelular conectan la superficie celular con el nucleo, dando lugar a variaciones en la expresion gnica como respuesta a los estmulos extracelulares. Via del AMPc: segundos mensajeros y fosforilacion de protenas La sealizacion intracelular se puso de manifiesto por primera vez al estudiar la accion de hormonas tales como la epinefrina, que causa la hidrolisis del glucogeno a glucosa previa a la actividad muscular. En 1958, Earl Sutherland descubri que la accion de la epinefrina era mediada por un aumento en la concentracin intracelular de AMP ciclico (AMPc), lo que llevo a la idea de que el AMPc es un segundo mensajero de la sealizacion hormonal (siendo la hormona el primer mensajero). El AMPc se forma a partir del ATP por la accion de la adenilato ciclasa y es degradado a AMP por la AMPc fosfodiesterasa. Como ya se seal anteriormente, el receptor de la epinefrina esta asociado a la adenilato ciclasa via una proteina G que estimula su actividad enzimatica, dando lugar al aumento de la concentracion intracelular de AMPc. Entonces, cmo senaliza el AMPc la rotura del glucogeno? Este y la mayora de los efectos del AMPc en la celula animal son mediados por la accion de la protena quinasa dependiente de AMPc o protena quinasa A, una enzima descubierta por Donald Walsh y Ed Krebs en 1968. La forma inactiva de la proteina quinasa A es un tetrmero constituido por dos subunidades catalfticas y dos subunidades reguladoras. El AMP ciclico se une a las subunidades reguladoras provocando su disociacion de las subunidades catalticas. Las subunidades catalticas libres son enzimaticamente activas y son capaces de fosforilar residuos de serina de sus protenas diana.

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En la regulacion del metabolismo del glucogeno, la proteina quinasa A fosforila a dos proteinas diana (Fig. 13.20). La primera es otra protena quinasa, la fosforilasa quinasa, que es fosforilada y activada por la protena quinasa A. La fosforilasa quinasa, a su vez, fosforila y activa a la glucogeno fosforilasa, que cataliza la rotura del glucogeno a glucosa-1 -fosfato. Ademas, la protena quinasa A fosforila la enzima glucogeno sintetasa, que cataliza la sntesis de glucogeno. En este caso, la fosforilacion inhibe la actividad enzimatica. Por lo tanto, el incremento del AMPc y la activacion de la proteina quinasa A bloquea la sntesis de glucogeno a la vez que activa su hidrlisis.

La cadena de reacciones que conduce desde el receptor de la epinefrina hasta la glucogeno fosforilasa proporciona un buen ejemplo de la amplificacion de la seal durante la transduccin de seales intracelular. Cada molecula de epinefrina activa un nico receptor. Sin embargo, cada receptor puede activar hasta cien molculas de Gs. Cada molecula de Gs activa a la adenilato ciclasa, que cataliza la sintesis de muchas moleculas de AMPc. La seal continua amplificandose puesto que cada molcula de protena quinasa A fosforila muchas molculas de fosforilasa quinasa, que, a su vez, fosforilan muchas moleculas de glucogeno fosforilasa. Por lo tanto, la union de la hormona a un pequeo numero de receptores da lugar a la activation de un numero mucho mayor de enzimas diana intracelulares. En muchas celulas animales, el aumento del AMPc activa la transcripcion de unos genes diana especificos que contienen una secuencia reguladora denominada elemento de respuesta a AMPc, o CRE. En este caso, la seal desde el citoplasma al ncleo la lleva la subunidad cataltica de la proteina quinasa A, que es capaz de entrar en el nucleo tras su desacoplamiento de la subunidad reguladora. En el ncleo, la proteina quinasa A fosforila a un factor de transcription denominado CREB (de proteina de union a CRE), lo que activa los genes inducidos por AMPc. Este tipo de regulacin de la expresin gnica por el AMPc desempea un papel importante en el control de la proliferacin, la supervivencia y la diferenciacion de diversos tipos de celulas animales. Es importante sealar que las protena quinasas, como la protena quinasa A, no actan de manera aislada en la clula. Por el contrario, la fosforilacin de las protenas es revertida rapidamente por la accin de las proteina fosfatasas. Algunas proteina fosfatasas son receptores de
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membrana, como se dijo en la seccin anterior. Otras son enzimas citoslicas que quitan grupos fosfato derestos fosforilados de tirosina o de serina/treonina de sus proteinas sustrato. Estas protena fosfatasas sirven para finalizar la respuesta iniciada por la activacin de las proteina quinasas mediada por receptor.

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