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MUERTE CELULAR Todos los organismos multicelulares requieren de la apoptosis, la muerte controlada de las células.

Sin la apoptosis, las toneladas de médula ósea y los ganglios linfáticos y un intestino de 16 km es probable que se acumulen en un ser humano por la edad de 80 años. Las investigaciones sobre la apoptosis han puesto de manifiesto las complejas interconexiones entre los diversos programas de muerte celular, y estas redes podrían afectar el tratamiento de una amplia gama de enfermedades. CLASIFICACIÓN DE LA MUERTE CELULAR La clasificación más utilizada de la muerte de células de mamíferos se reconocen dos tipos: la apoptosis y la necrosis. La autofagia, que ha sido propuesto como un tercer modo de muerte celular, es un proceso en el que las células generan energía y metabolitos por digestión de sus propios orgánulos y macromoléculas. La autofagia permite que una célula muera de hambre, o que la célula se prive de factores de crecimiento, para sobrevivir. Sin embargo, las células que no reciben los nutrientes durante largos períodos en última instancia, digerir todos los sustratos disponibles y mueren (autofagia asociada a la muerte celular). Las distinciones entre la apoptosis, necrosis y autofagia suponen diferencias en el modo de la muerte y los atributos morfológicos, bioquímicos y moleculares (Figura 1) FIGURA 1: Tres vías de la muerte celular. La muerte celular programada es un concepto importante. La muerte celular es "programada" si está genéticamente controlada. La apoptosis y la autofagia asociadas a la muerte celular son los dos tipos fundamentales de muerte celular programada. El reconocimiento de que la muerte celular puede ocurrir por procesos genéticamente controlados ha permitido avances en el descubrimiento de los mecanismos de muchas enfermedades, y este nuevo conocimiento ha facilitado el desarrollo de agentes farmacológicos que inician o inhiben la muerte celular programada. Además, ahora hay evidencia de que la necrosis, tradicionalmente considerado una forma accidental de la muerte celular, en ciertos casos puede ser iniciado o modulada por mecanismos de control programados. APOPTOSIS Definición La apoptosis se deriva de una antigua palabra griega que sugiere que "las hojas que caen de un árbol." En contraste con la hinchazón de la célula y sus orgánulos que define la necrosis, la principal característica morfológica de la apoptosis es la contracción de la célula y su núcleo (Figura 2 y la Figura 3, y la figura 1 a 4 en el anexo complementario, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org). La distinción entre la necrosis y la apoptosis es debido en parte a las diferencias en la forma en la membrana plasmática que participa en estos procesos. En la necrosis, pérdida temprana de la integridad de la membrana plasmática permite un flujo de iones extracelulares y el líquido, con inflamación resultante de la célula y sus orgánulos. En la

el citocromo c) del espacio de la membrana intermitocondrial en el citosol (Figura 4). La agregación de este complejo provoca cambios conformacionales en sus componentes que desencadenan la actividad catalítica de la caspasa 8. Los iniciadores de la vía incluyen el aumento de las especies reactivas de oxígeno intracelulares. hígado e intestino. Vía del Receptor de muerte La activación de la caspasa colleva las células a una de dos vías diferentes. En la sepsis. la etapa de activación celular. Otra de estas proteínas. para las células inmunes. y la privación de factores de crecimiento. 6. fragmentación nuclear. que entra en acción después de que sensores intracelulares indican el daño celular abrumador. Activado caspasa 8 (la vía del receptor de muerte) y la caspasa 9 (vía mitocondrial). Los factores que determinan que las vías de muerte se activan incluyen la etapa del ciclo celular. diablo homólogo (SMAC / DIABLO). la membrana plasmática persiste hasta finales de la integridad en el proceso. el bloqueo de cualquiera de vía provoca una disminución moderada en la muerte celular. proteasas heraldo de la demolición de la célula mediante la escisión y la activación de numerosas proteínas DNasas. Estos iniciadores en última instancia conducen a una mayor permeabilidad mitocondrial. Vía mitocondrial La interacción entre los miembros proapoptóticos y antiapoptóticos de la familia BCL2 controla la vía mitocondrial de apoptosis (Tabla 1 en el anexo complementario). y 7. se opone a los inhibidores de las proteínas citosólicas proapoptoticas. FIGURA 4: Vías de la apoptosis celular. FIGURA 3: la muerte celular apoptótica y necrótica. la respuesta de la proteína desplegada. un mediador central de la apoptosis. pero convergentes: el receptor de muerte y las vías mitocondriales (Figura 4). y. La vía de receptor de muerte se activa cuando los miembros del factor de necrosis tumoral (TNF) se unen a la superfamilia de "receptores de muerte" de la superficie celular miembros de la familia TNF-receptor. los daños en el ADN. Una característica clave de la apoptosis es la escisión de las proteínas del citoesqueleto por aspartatoproteasas específicas. y la formación de vesículas de membrana de plasma FIGURA 2: Las células apoptóticas en el timo. . que con ello se derrumba componentes subcelulares. lo que permite la activación de caspasas y por lo tanto la progresión de la apoptosis. La caspasa 9 regula esta vía. a su vez moviliza a las caspasas 3. mientras que el bloqueo de ambas vías protege un mayor número de células. Otros rasgos característicos son condensación de la cromatina. el tipo y la magnitud del estímulo apoptótico. promoviendo así la liberación de proteínas pro-apoptóticas (por ejemplo.apoptosis. La ligación de estos receptores inicia la formación de complejo multiproteico inductor de señalización de muerte. Múltiples estímulos patológicos desencadenan las diferentes vías de apoptosis por lo tanto puede ocurrir de forma concomitante.

son fundamentales para aumentar la permeabilidad de las membranas mitocondriales y la liberación de citocromo c. que activa la caspasa 9. células epiteliales intestinales. Tres de ellos (BIM. las proteínas BH3-only difieren en su capacidad para activar la apoptosis. Este gen. estrés oxidativo. BCL2. Estas seis proteínas son esenciales para la supervivencia y la función celular. NOXA. Los proteínas pro-apoptóticos de la familia BCL2 difieren no sólo en función. BAX y BAK. Otras proteínas proapoptóticas tienen solo tres dominios de homología BCL2 (BH3.BCL2. y BAX. y el BID) se unen con alta afinidad a todos los miembros de la familia prosupervivencia BCL2. Los miembros de la familia pro-supervivencia . Un equilibrio entre las proteínas proapoptóticas BH3-only y antiapoptóticas como los miembros de la familia BCL2 determina la vida o la muerte de una célula. una indicación de una superposición de funciones de estos promotores de la apoptosis. como PUMA. y otros agentes mediante la inducción de la transcripción de muchas proteínas pro-apoptóticas. y el epitelio glandular. que tiene tres dominios de homología BCL2. Por otra parte. la liberación de las proteínas proapoptóticas BAX y BAK causan la pérdida de la permeabilidad de la membrana mitocondrial y muerte celular subsiguiente. La pérdida concordantes de BIM y PUMA es más protectora contra los estímulos apoptóticos que la pérdida de una sola. Bcl-XL. 18) en los linfomas foliculares de células B. llamado el "guardián del genoma". La pertenencia a la familia BCL2 requiere al menos un dominio de homología BCL2 conservada en una proteína. Entre los más caracteristicos de estas anomalías son la mayor expresión de proteínas de la familia prosurvival BCL2 y mutaciones en el gen supresor de tumores TP53. que codifica la proteína supresor de tumor p53. Este dominio permite que la proteína regule la apoptosis uniéndose a otras proteínas a través de las fuerzas intermoleculares. mientras que PUMA es crítico para la apoptosis inducida por daño en el ADN. que fue originalmente identificado como el gen que está desregulado por la translocación cromosómica t(14. sino también en el número de dominios de homología BCL2. IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LA APOPTOSIS Cáncer Más del 50% de las neoplasias tienen defectos en la maquinaria apoptótica. MCL1.Familia BCL2 El equilibrio entre miembros de la familia de proteínas BCL2 proapoptóticos y antiapoptóticos controla la vía mitocondrial de apoptosis (Tabla 1 en el anexo complementario). A1 y CPO / DIVA-tienen hasta cuatro regiones de homología BCL2. BCLW. específicamente en ciertas células y en ciertos estímulos (cuadro 1 del anexo complementario). Los . agentes químicos. en la que las hormonas regulan la hiperplasia o involución. Éstas "BH3-only" deben unirse e inhibir las proteínas antiapoptóticas de la familia BCL2. inhibe la apoptosis. PUMA. tales como linajes hematopoyéticos. diferentes estímulos apoptóticos activan preferentemente ciertas proteínas BH3-only: BIM es esencial para la apoptosis inducida por privación de factores de crecimiento. Esto ocurre en las poblaciones de células que habitualmente se renueva a través de la apoptosis. inicia la apoptosis en respuesta al daño del ADN inducido por la radiación.

Un análogo activo por vía oral de ABT-737 (ABT-263) ha entrado en ensayos clínicos en los cánceres hematológicos y como terapia adyuvante en los tumores de órganos sólidos. En la lesión cerebral hipóxico neonatal. y los estudios en animales muestran que los anestésicos generales inducen la apoptosis neuronal extensa en los recién nacidos lo que ha aumentado considerable la . El síndrome linfoproliferativo autoinmune. Además. el síndrome de Li-Fraumeni) dan lugar a tumores numerosos. se da por la activación de antígeno-células B y T durante el cierre de la respuesta inmune mediada BIM y la FAS provocando la muerte del receptor. Enfermedades Neurológicas Hay una creciente evidencia de que la apoptosis neuronal desempeña un papel clave en los trastornos cerebrales neonatales. mata ciertas células tumorales por sí sola y se mejora notablemente la eficacia de otros medicamentos contra el cáncer. En la diabetes tipo 1. Durante el desarrollo. La apoptosis de las células epiteliales intestinales y queratinocitos basales en la enfermedad de injerto contra huésped es un fenómeno relacionado funcionalmente. incluyendo los gliomas y los sarcomas. se desarrolla en pacientes con un defecto en el ligando de Fas o el receptor. La supresión se basa en la proteína BIM proapoptótico de BH3-only. la pérdida de las células beta de los islotes pancreáticos es probablemente mediada por el receptor de la muerte de FAS. Las neuronas en desarrollo son particularmente susceptibles a la apoptosis en respuesta a los estímulos nocivos durante el periodo de sinaptogénesis. La anestesia general también modulan los receptores NMDA y GABA. ABT-737. una pequeña molécula mímica de las proteínas BH3-only que se unen a los antiapoptóticos BCL2 y Bcl-XL. TABLA 1: moduladores farmacológicos de la muerte celular en ensayos clínicos. hiperesplenismo. los clones de células B y T que expresan receptores autorreactivos al antígeno se eliminan del repertorio inmunológico.defectos heredados en TP53 (por ejemplo. Otros agentes quimioterapéuticos que son pro-apoptóticos en los ensayos clínicos son survivina y el Inhibidor de la apoptosis ligada al cromosoma X (XIAP). El síndrome de alcohol fetal es debido a la neurodegeneración apoptótica que resulta de etanol inducida por bloqueo de la N-metil-D-aspartato (NMDA) y la activación del ácido γ-aminobutírico (GABA). La mayoría de los agentes quimioterapéuticos inducen apoptosis en células tumorales (Tabla 1). la eliminación de los maduros. el fenotipo de la muerte celular cambia con el tiempo de necrosis temprana al de apoptosis. que son inhibidores endógenos de las caspasas apoptóticas. las células T CD8 que expresan ligando FAS interactúan con los receptores FAS en las células secretoras de insulina para inducir la muerte. Hay evidencias de que la apoptosis es un mecanismo más importante de la lesión cerebral neonatal que la necrosis. que se caracteriza por linfadenopatía masiva. y citopenias autoinmunes. El inhibidor de la tirosina quinasa imatinib (Gleevec) mata a las células de la leucemia mieloide crónica por la regulación de los miembros pro-apoptóticos de la familia BCL2: BIM y BAD. una evolución que se ha denominado la "necrosis-apoptosis" continua. El Sistema Inmunológico Las anormalidades en la apoptosis puede aumentar la susceptibilidad a las enfermedades autoinmunes.

Sepsis La sepsis es quizás el ámbito clínico más notable en el que se produce la apoptosis. y la figura. En pacientes con sepsis se desarrolla apoptosis masiva de las células efectoras inmunes y las células epiteliales gastrointestinales (Figuras 2 y 3. por los inhibidores de caspasas) podría prevenir la pérdida de células. en comparación con el grupo control. los pacientes con infarto agudo de miocardio recibieron un bolo intravenoso de ciclosporina o bien solución salina inmediatamente antes de someterse a una intervención coronaria percutánea. puede disminuir el tamaño del infarto en pacientes con infarto agudo de miocardio. la masa absoluta de la zona de tejido infartado en la resonancia magnética se redujo significativamente en el grupo de ciclosporina. Cuando hay hipoxia inducida por la activación prematura del programa de apoptosis. que se deriva del griego "comer" ("phagy") uno mismo ("auto"). en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Los pacientes con accidente cerebrovascular agudo que fueron tratados dentro de las 24 horas con minociclina. fue utilizado por primera vez para las estructuras que se observaron en el microscopio de electrones y que consistía simple o doble membrana lisosomal de vesículas-derivados que contenian . 1 a 4 en el anexo complementario). La utilización de un potente inhibidor de la caspasa (IDN-6556) en los pacientes con hepatitis C crónica mostró que la droga causó una disminución muy significativa de los niveles séricos de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa en pacientes con hepatitis C crónica. VEN-6556 también está siendo evaluado por su capacidad para reducir el daño isquémico por reperfusión tras el trasplante hepático (Tabla 1) Enfermedades Cardiovasculares La necrosis predomina en la lesión isquémica. tuvo resultados neurológicos superiores. que inhibe la apoptosis mediante el bloqueo de la transición de permeabilidad mitocondrial por poros. La ciclosporina. como las infecciones. la inhibición de la apoptosis (por ejemplo. Numerosos estudios en animales han puesto de relieve el papel de la apoptosis como agravante de la sepsis. La pérdida profunda de las células efectoras inmunes en la sepsis inhibe la capacidad del sistema inmune para erradicar la infección primaria y hace al paciente susceptible a las infecciones nosocomiales. un compuesto antiapoptótico con múltiples acciones. En una prueba piloto. La palabra "autofagia".preocupación de que el uso de anestesia general en los recién nacidos puede provocar a largo plazo los defectos cognitivos Hepatitis Los hepatocitos son particularmente propensos a la apoptosis en respuesta a diversos tipos de estrés. Ellos han demostrado que la prevención de la apoptosis inducida por sepsis mejora la supervivencia. En el día 5. pero a menudo hay células apoptóticas en la penumbra hipóxica en el infarto de miocardio y accidente cerebrovascular y a nivel global en las zonas de hipoxia después de la lesión por reperfusión.

. como la privación de nutrientes. A pesar del acuerdo que la autofagia es una respuesta adaptativa. El papel de la autofagia en la muerte celular es controversial. incluyendo orgánulos. Ahora comprendemos que la autofagia es un proceso por el cual las células reciclan sus propios orgánulos que no sean esenciales o dañados y componentes macromoleculares es una respuesta adaptativa al estrés subletal. Estas estructuras se fusionan con los lisosomas. Hay un control adicional de la mTOR (diana de la rapamicina en mamíferos [ahora conocida como sirolimus]). donde hidrolasas ácidas catabolizan el material ingerido en sustratos metabólicos. un miembro de la familia BCL2 con un dominio BH3-unicamente(only). la eliminación de proteínas toxicas mal plegadas. La supresión genética de los genes clave autofágicos acelera en lugar de inhibir la muerte celular.detecta muerte celular por autofagia y necrosis. no hay acuerdo en si la autofagia puede agotar los orgánulos y proteínas esenciales para el momento de la muerte celular independiente de caspasas. Tres formas de autofagia se han definido de base cómo los lisosomas reciben material para degradacion. La microscopía electrónica es la mejor manera de visualizar autofagosomas. en diversas etapas de disintegracion. Implicaciones clínicas A pesar de la autofagia es un mecanismo de supervivencia que ofrece la célula con fuentes alternativas de sustratos cuando los nutrientes son limitados. también podría proteger a la célula .partículas citoplasmáticas. sin signos de apoptosis. que abastece a la célula con metabolitos que puede utilizar como combustible La autofagia también tiene un papel en la supresión del crecimiento tumoral. y la presentación de antígenos. una invaginación de la membrana lisosomal envuelve a la carga. no está claro si estas estructuras facilitan la muerte celular o son una característica de una célula que ya no puede compensar mediante el sacrificio sus componentes vitales. Las espirales típicas de vacuolas autofágicas son los restos de membranas. En macroautofagia. una proteína quinasa serina-treonina. . el sello distintivo de la autofagia. Microscópico de electrones. proteínas de choque térmico afines ofrecen sustratos a los lisosomas. y el estado redox celular para inhibir la formación autofagosomas. que integra el aporte de nutrientes celulares. Un conjunto complejo de proteínas relacionadas con la autofagia regula la formación de los autofagosomas. factores de crecimiento. Entre ellos se encuentra un complejo que consta de clase III fosfatidilinositol -3-kinasa (PI3K) y BECLIN-1 (BECN1). una estructura de doble membrana (el autofagosomas) envuelve la carga y luego se fusiona con los lisosomas. lo que hace hincapié en el papel predominante de la supervivencia autofagica. la eliminación de microorganismos intracelulares. Aunque hay incrementos numéricos en autofagosomas en algunas células que mueren. En microautofagia. En la autofagia mediada por acompañante. un proceso que se ha denominado autofagia celular asociada a la la muerte antes que la muerte celular sea inducida por la autofagia.

UVRAG. se encuentra en evaluación en ensayos de cáncer. incluyendo las que se creen inducen a la neurodegeneración. poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP). la fuerza mecánica. no programado) una forma de muerte celular que se produce en respuesta a una lesión aguda hipóxica isquémica como el infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. y causen la demolición de las células.En pacientes sometidos a quimioterapia. es aparentemente paradójico que la hidroxicloroquina. Aunque los datos actuales sólo son asociativos. La necrosis suele ser resultado de insuficiencia metabólica que coincide con el agotamiento rápido de ATP que clásicamente se produce en la isquemia. hinchazón) es preferido por algunos investigadores. y HIF1A) promover la autofagia. Mediadores del Proceso Especies reactivas del oxígeno. y "necrosis oncótica" también ha sido usado. NECROSIS Definición La necrosis (del griego. presumiblemente funciona como un supresor de la neoplasia. y BIF1 [ZBTB24]) se traduce en linfomas y tumores gastrointestinales en modelos de ratón. La necrosis se considera generalmente como un choque accidental (es decir. y las toxinas permeabilizantes de membrana) también precipitan la necrosis. La exposición de células a condiciones suprafisiológicas (por ejemplo. frío. En la . mientras que los supresores de tumores (PTEN. estos mismos genes están frecuentemente mutados en los cánceres humanos. un fármaco contra la malaria que bloquea la autofagia al elevar el pH de los lisosomas. Cáncer La autofagia tiene un papel complejo en cáncer. Además. la pérdida de cada uno de los genes relacionados con la autofagia (especialmente BECN1. la autofagia puede promover la resistencia a la muerte celular. incluyendo en carcinomas intestinales y hepatocelulares. el compromiso de las membranas de los organelos permite que las enzimas proteolíticas escapen de los lisosomas. " nekros” cadáver) se define mejor por detección microscópica de luz o de electrones de la inflamación de las células y orgánulos o la ruptura de las membranas superficiales con el derrame del contenido intracelular. Muchos oncogenes (incluyendo PI3K y AKT miembros de la familia. Por lo tanto. Se produce de forma espontánea en las neoplasias cuando la proliferación celular supera la angiogénesis. TSC2. el término "oncosis" (del griego. en especial a los agentes que dañan el ADN. calor. y los bloqueadores de hidroxicloroquina tienen esta respuesta celular de adaptación. que se traduce en un aumento en la eliminación de los tumores. PARP es una enzima de reparación del ADN celular que puede agotar las reservas de ATP cuando se cataliza la reparación de varias roturas de hebras de ADN que se producen en el daño celular. y mTOR) suprimen la autofagia. iones calcio. entren en el citosol. activados por calcio-proteasas no lisosomales (calpaínas) y catepsinas median la necrosis. BCL2. la autofagia.mediante la eliminación de las mitocondrias dañadas (que pueden desencadenar la apoptosis mediante la generación de exceso de especies reactivas de oxígeno) proteínas mal plegadas toxicas.

Por ejemplo. Cuando las células mueren por necrosis. altas concentraciones de TNF inducen a necrosis de los hepatocitos. daños asociados patrón molecular (DAMP) . Además.apoptosis. las primeras células que mueren a causa de un traumatismo o infección pueden funcionar como centinelas alertando al anfitrión de la necesidad de respuestas defensivas o de reparación. la escisión de PARP somete a una rápida inactivación (detección de PARP escindido es una prueba de diagnóstico para apoptosis). el influjo de los iones de calcio a través de la membrana plasmática provoca la necrosis. Por lo tanto. la necrosis puede ser iniciada por la activación de determinados receptores de superficie celular.la i nhibición de PARP mitiga la necrosis en la lesión por isquemia-reperfusión y otros tipos de daños. una característica central de necrosis. mientras que la liberación de los iones de calcio desde el retículo endoplásmico fácilmente induce apoptosis. el origen y la cantidad de iones de calcio puede provocar el aumento de los diferentes tipos de muerte celular. mientras que el agotamiento de ATP cambia la célula de apoptosis a necrosis. Curiosamente. activa las proteasas que degradan proteínas críticas. programada y conducida por una peptidasa de respuesta a la via del estrés. El ATP es necesario para muchos procesos efectores en la apoptosis. El aumento de los iones de calcio intracelular. La identificación de un serpina intracelular (inhibidor de la proteasa) que impide la necrosis causada por múltiples estímulos nocivos indica que la necrosis puede ser regulada. Programado o regulado? Las pruebas indican que la necrosis es más ordenada de lo que se pensaba originalmente. por lo que las reservas de ATP se conservan. como la alta movilidad en grupos de proteínas HMGB1 entran en la circulación y activan células de la inmunidad innata. .