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FACTORES HUMORALES En los vertebrados, las formas de defensa de aparición más temprana en la evolución son los factores humorales

inespecíficos. Entre tales sustancias se destaca el sistema de complemento, constituido por proteínas plasmáticas, capaces de ser activadas, por la vía alterna, por determinadas estructuras microbianas, que una vez que entran en acción adquieren actividad enzimática, provocan la lisis de los microorganismos y liberan los péptidos, que contribuyen a facilitar la fagocitosis, estimular la quimiotaxis y propiciar la inflamación. Los componentes activados de mayor importancia en esta fase son: C3b, que opsoniza al patógeno y facilita su reconocimiento por el fagocito; y C3a como mediador de inflamación local. 7, 10 - 13 FAGOCITOSIS Mecanismo más elaborado y eficaz, que interviene cuando los patógenos o cualquier sustancia extraña ha sobrepasado la barrera epitelial. Es llevado a cabo por células especializadas, denominadas fagocitos: leucocitos polifornucleares (PMN), monocitos circulantes y macrófagos fijos en los tejidos, que están capacitadas para ingerir partículas opsonizadas con anticuerpos o componentes del complemento y además pueden identificar e ingerir muchos microorganismos directamente; todo lo cual logran por poseer receptores en la superficie de sus membranas, que reconocen al fragmento Fc de las inmunoglobulinas, a componentes comunes de numerosos patógenos y a componentes activados del complemento. Cuando el agente atraviesa la barrera epitelial, se produce inmediatamente una reorganización de fagocitos en el epitelio conectivo, con tres consecuencias importantes: 1. El reconocimiento, la ingestión y la destrucción del patógeno por los macrófagos, así como migración de PMN hacia el área (este proceso suele ser suficiente para prevenir la infección que comienza). Ahora bien, los microorganismos pueden protegerse de la acción de los fagocitos evadiéndolos, como lo hacen los de vida extracelular al recubrirse de polisacáridos capsulares que dificultan su identificación, o logrando sobrevivir dentro del fagosoma como las micobacterias intracelulares. 2. La secreción de citocinas: importantes componentes que actúan para desencadenar la próxima fase de defensa del hospedero. 3. Los macrófagos (no los neutrófilos) devienen células presentadoras del antígeno (CPA) y asumen el importante papel de inducir la respuesta inmune adaptativa, mediante la concentración y el procesamiento de los antígenos extraños, unidos a los propios (clase I ó II) del complejo mayor de histocompatibilidad, estimulando de esta forma a los linfocitos; en tanto la liberación de citocinas determina la forma o el tipo de respuesta adaptativa que se desarrollará. 5, 14 - 16 RESPUESTA INFLAMATORIA Otra función sobresaliente de la respuesta inmune innata es el reclutamiento de muchas células fagocíticas y moléculas efectoras al sitio de la infección, a través de la liberación de citocinas segregadas por los fagocitos, las cuales constituyen una diversidad de sustancias mediadoras de inflamación, entre las que se encuentran: interleukina = 1 (IL

el TNF-alfa reviste una particular importancia. peróxidos. lo cual se debe a que los citados mediadores inducen la expresión de moléculas de adhesión sobre las células endoteliales del vaso sanguíneo local. El C5a es capaz de activar a los mastocitos y liberar sus gránulos. Además de estos productos liberados por los fagocitos. Se ha comprobado que dentro de los mediadores que determinan el efecto sobre la coagulación. IL-6. con un notable consumo de proteínas plasmáticas de coagulación. 18 La inflamación eleva la temperatura (fiebre) por la acción de sustancias pirogénicas (citocinas. que contienen sustancias vasoactivas (histamina. si la infección es tal que disemina los agentes patógenos por el torrente sanguíneo y da lugar a una sepsis generalizada. complemento y otras proteínas de la sangre hacia el sitio de la infección. bazo y otros sitios. Los fagocitos liberan otras proteínas con potente efecto local. como consecuencia. serotonina. todos producidos por la combinación local de los mediadores de inflamación ya mencionados. leucotreno (B4) y factor activador de plaquetas.= 1). citocinas y otros. células de la sangre y tejido conectivo adyacente. 17 Durante la inflamación es posible observar fenómenos vasculares y extravasculares. inicialmente neutrófilos y posteriormente monocitos. se produce una gran liberación de TNF-alfa por los macrófagos en el hígado. 17. pero emigran también otras células e incluso plasma contentivo de inmunoglobulinas. así como cambios en dichas moléculas. que se caracteriza por los signos clínicos de dolor. 18 . que provoca entonces un efecto sistémico desencadenante de vasodilatación y coagulación intravascular diseminada. a través de la pared del vaso (diapédesis). ácido nítrico. lo que tiene un efecto perjudicial sobre los microorganismos. Los fenómenos vasculares son los primeros: ocurre una vasodilatación con reducción de la velocidad del flujo sanguíneo y. ahora bien. radicales de oxígeno. Los efectos locales de todos estos mediadores da como resultado la respuesta inflamatoria. además. TNF) liberadas por los leucocitos sobre los centros termorreguladores del hipotálamo y es causa de acidosis e hipoxia tisular. bradiquinina) y pueden modificar el endotelio vascular en el lugar de la infección. la activación del complemento por los agentes infecciosos contribuye a la inflamación mediante el C5a (el más potente). expresados sobre los leucocitos. ocluyen el flujo sanguíneo y mantienen localizada la infección. enrojecimiento y aumento de volumen. interleukina = 8 (IL = 8). tales como la enzima activadora de plasminógeno y fosfolipasa prostaglandina. interleukina = 6 (IL = 6). conducente a un fallo de órganos vitales o choque séptico. el C3a y en menor cuantía el C4a. constituyendo en su totalidad el infiltrado inflamatorio. Consiste en una serie de fenómenos fisiológicos y morfológicos que influyen directamente sobre vasos sanguíneos. Otros cambios moleculares provocados por los mediadores de inflamación en la superficie de las células endoteliales inducen a la expresión de moléculas que activan los mecanismos de coagulación en los pequeños vasos. como IL-1. se lleva a cabo la marginación o pavimentación de los leucocitos sobre el endotelio vascular. la respuesta inmune adaptativa se torna más intensa cuando aumenta la temperatura. 10. interleukina = 12 (IL = 12) y factor de necrosis tumoral (TNF). Se facilita así el paso de las células fagocíticas: monocitos y gran cantidad de neutrófilos. calor. lo cual justifica el aumento de volumen y el dolor. 5.

La inflamación puede ser originada por factores endógenos (necrosis tisular o rotura ósea) o factores exógenos como lesiones por agentes mecánicos (corte. Galeno (130-200) añadió un quinto signo: pérdida de función. meses o incluso años y se . Estos mediadores. vasos sanguíneos y constituyentes celulares y extracelulares del tejido conectivo. La respuesta inflamatoria está formada por plasma. Los cambios de la microcirculación son inducidos por mediadores químicos. se inicia muy rápidamente y se caracteriza por el exudado de fluidos plasmáticos y la migración de leucocitos predominantemente neutrófilos. Los cuatro signos cardinales de la inflamación fueron descritos por Paracelso (30 AC al 38 DC) y son: 1. Este complejo proceso produce el acúmulo de fluidos y leucocitos en el espacio extravascular. etc). como la hipersensibilidad. se produce una reacción en el tejido conectivo vascularizado que se denomina inflamación. eosinófilos. los microorganismos pueden pasar del medio externo al interno. químicos (corrosivos). cuya función principal se basa en la quimioatracción de las células fagocíticas desde el interior de los vasos hacia el sitio de la infección. por lo general es una respuesta protectora que trata de restaurar los tejidos lesionados.1). Resolución con retorno a una estructura y función normales Supuración con formación de abceso Hinchazón con regeneración de tejido especializado o fibroso formando una cicatriz y 4. glicoproteínas adherentes (fibronectina. Entre las células circulantes se incluyen los neutrófilos. basófilos y plaquetas. monocitos. La matriz extracelular consiste en proteínas fibrosas estructurales (colágeno. laminina. rubor (coloración roja) tumor (hinchazón) calor dolor. La membrana basal es un componente especializado de la matriz extracelular que consiste en glicoproteínas adhesivas y proteoglicanos. Las células del tejido conectivo son los mastocitos. La inflamación crónica dura semanas. La coloración y el calor se deben a un aumento del flujo sanguíneo en el área traumática y a la constricción de las vénulas. keratocitos de la piel y fibroblastos de las células musculares del tejido conectivo. linfocitos. sintetizadas por fagocitos. biológicos (microorganismos) e inmunológicos (reacciones de hipersensibilidad). 4. haciéndose el proceso crónico (Figura 25.Algunas de las citocinas liberadas en respuesta a la infección pertenecen a una familia de proteínas denominadas quimiokinas (pequeños polipéptidos). 2. 2. la inflamación puede tener consecuencias nocivas. TIPOS DE INFLAMACION La inflamación según su duración se divide en aguda y crónica. horas o unos pocos días). 3. La aguda es de duración relativamente corta (minutos. entactina. Como reacción y en un intento de localizar al agente invasor. tenascina y otras) y proteoglicanos. INTRODUCCIÓN Cuando se produce una rotura de la piel o de las mucosas. que rodean los vasos sanguíneos y los fibroblastos. Posteriormente. células circulantes. además. La IL-8 forma parte de este subgrupo de citocinas. aumentan la permeabilidad capilar con lo que los líquidos y las células sanguíneas pasan al espacio extravascular provocando la hinchazón y un aumento de la presión local que es el que origina el dolor. células endoteliales. Persistencia del agente causante. físicos (quemaduras). Aunque en algunos casos. elastina). Tras un proceso inflamatorio puede ocurrir lo siguiente: 1. 3.

los macrófagos pueden fusionarse por efecto del IFN-g y formar células gigantes que contienen hasta 100 núcleos. etc). y en consecuencia un líquido rico en proteínas sale de los vasos sanguíneos originando el exudado inflamatorio. Cambios estructurales en los vasos sanguíneos que aumentan la permeabilidad vascular e inducen la formación de exudado inflamatorio 3. en la inflamación aguda se acumulan predominantemente los leucocitos neutrófilos polimorfonucleares y en las fases tardías. Las células epitelioides reciben ese nombre porque se asemejan a células epiteliales. Cambios en el flujo y calibre vascular. células plasmáticas. y tiene dos características importantes: 1. es decir. b) episodios recurrentes de inflamación aguda y c) inflamación crónica desde el comienzo asociada frecuentemente a infecciones intracelulares (tuberculosis.caracteriza histológicamente por el infiltrado de linfocitos y macrófagos con la proliferación de vasos sanguíneos y tejido conectivo Inflamación aguda Los cambios que se producen tras la lesión tisular se deben a tres procesos: 1. Inflamación crónica Si la inflamación dura semanas o meses se considera crónica. la presión osmótica del plasma aumenta. es decir. Tienen un núcleo vesicular y abundante citoplasma eosinófilo y segregan el enzima convertidor de angiotensina (Kininasa II). Tras esta fase aumenta la viscosidad de la sangre. Además. linfocitos y células plasmáticas 2. neutrófilos. MECANISMOS QUE INTERVIENEN EN LA INFLAMACION Migración leucocitaria Inicialmente. Paso de los leucocitos del espacio vascular al extravascular alcanzando así el foco de las lesiones. la extravasación o salida de las células desde la luz del vaso al espacio intersticial. Hay tres fases para el reclutamiento de las células en la región dañada. linfocitos. La inflamación crónica puede producirse por diversas causas: a) progresión de una inflamación aguda. El resultado de todo ello es el acúmulo de un fluido rico en proteínas. En los primeros 10-15 minutos se produce una hiperhemia por dilatación de arteriolas y vénulas y apertura de los vasos de pequeño calibre. eosinófilos y fibroblastos. La reacción inflamatoria es más productiva que exudativa. la fosfatasa ácida y mucopolisacáridos. Al disminuir la presión hidrostática en los capilares. lepra. que la formación de tejido fibroso prevalece sobre el exudado de líquidos. Inflamación crónica granulomatosa Algunas formas de inflamación crónica tienen una histología peculiar que consiste en el acúmulo de macrófagos modificados llamados epitelioides formando unos agregados nodulares llamados granulomas. los monocitos y macrófagos. En el capítulo dedicado al . fibrina y leucocitos. que hacen que aumente el flujo sanguíneo 2. El infiltrado celular está compuesto sobre todo por macrófagos. lo que reduce la velocidad del flujo sanguíneo. Microscópicamente la inflamación crónica se caracteriza por la presencia de macrófagos y sus derivados (células epitelioides y gigantes).

El óxido nítrico se produce por las células endoteliales. Los fagocitos mononucleares se diferencian en prácticamente todos los tejidos del organismo de distinta manera según el tejido que ocupan. aumenta la permeabilidad vascular.1). El ácido araquidónico es un ácido graso derivado del ácido linoleico que se encuentra en la membrana celular y bajo estimulación puede ser liberado al exterior de la célula por una fosfolipasa (Figura 25. Hay dos tipos. La histamina y la serotonina. producen vasodilatación y aumentan la permeabilidad vascular. En la mayoría de los casos. tras 24 horas. Mediadores tisulares de la inflamación La activación de los mastocitos.2). Estas células empiezan a acumularse en los primeros minutos tras la lesión. Durante su paso desde la luz vascular al tejido extravascular. Células que intervienen en la inflamación En la inflamación intervienen multitud de células pero entre ellas destacan los granulocitos neutrófilos y los fagocitos mononucleares. mientras que los monocitos y macrófagos se acumulan más tarde. el flujo sanguíneo se enlentece. los macrófagos necesitan ser activados por el IFN-g. El tipo de leucocito que migra depende mucho del tiempo que dura la inflamación y del tipo de estimulo. los mediadores tisulares y los mediadores plasmáticos de la inflamación. macrófagos y linfocitos. mientras que otros son capaces de degradar la matriz proteica extracelular (Tabla 25. mastocitos. leucotrienos y tromboxanos (Figura 25. segregadas por mastocitos. basófilos y plaquetas estimula el metabolismo del acido araquidónico con la consiguiente síntesis de prostaglandinas. Moléculas que intervienen en la inflamación Además de las células directamente implicadas en la inflamación. sólo de 3 a 4 días. Después de la extravasación. proyectan pseudópodos y migran por la superficie hasta que detectan una unión celular inter-endotelial. en la inflamación aguda los neutrófilos son las células predominantes durante las primeras 24 horas.3). como son los neutrófilos.estudio de las moléculas adhesión se analiza la función de las mismas en los procesos de migración leucocitaria. Los macrófagos tienen una producción autocrina de factores de crecimiento tales como el GM-CSF o el M-CSF que hacen que proliferen localmente en los tejidos. lo que permite a los leucocitos acercarse al endotelio vascular. .2). Muchos de los neutrófilos mueren en los lugares de inflamación liberando los enzimas que pueden dañar las células o las proteínas de la matriz extracelular. induce la adhesión leucocitaria y estimula la síntesis de derivados del ácido araquidónico. Normalmente las células ocupan la parte central del torrente sanguíneo teniendo muy poco contacto con el endotelio. Algunos de los productos de los gránulos son bactericidas. Estos derivados incluyen las prostaglandinas y los leucotrienos. El PAF es un complejo lisofosfolípidoacetilado que induce la agregación plaquetaria y la degranulación. los basófilos. los leucocitos migran en los tejidos a los lugares donde se ha producido la lesión mediante el proceso de quimiotaxis. dando lugar a macrófagos. macrófagos y neuronas del cerebro. Además. Para llevar a cabo sus funciones. Este proceso se denomina marginación y se debe a los cambios hemodinámicos producidos en la inflamación (Figura 25. Al aumentar la permeabilidad vascular. plaquetas y células endoteliales también producen mediadores químicos (Tabla 25. basófilos y plaquetas.4). Cuando los leucocitos entran en contacto con la célula endotelial. el leucocito rompe las uniones inter-endoteliales y la membrana basal probablemente a través de la secreción de colagenasa. Los leucocitos escapan del torrente circulatorio mediante un movimiento ameboide activo. La vida de los neutrófilos es muy corta.

3. en la sangre periférica se puede observar una leucocitosis. El complemento es especialmente importante frente a gérmenes gram negativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y complemento.1). Al llegar un agente que produzca una lesión hay un ajuste rápido en la composición de las proteínas plasmáticas y la concentración de algunas aumenta. 2. Estas citocinas actúan sobre el hipotálamo anterior. Se ha observado que los macrófagos . REPARACION DE LA INFLAMACION En la inflamación se produce una destrucción de las células del parénquima y de las del estroma. El proceso de reparación empieza a las 24 horas tras la lesión. es decir que existen diferentes formas alélicas que se expresan con distintas frecuencias en poblaciones o razas. Este aumento se debe sobre todo a los neutrófilos. La inflamación produce fiebre a través de pirógenos externos (endotoxina generalmente) que estimulan la producción de pirógenos endógenos como la IL1 o el TNF. C3. El sistema de complemento está constituido por moléculas implicadas principalmente en la defensa frente a infecciones y células tumorales. Muchos de los componentes del complemento (C2. el factor XII puede activar el sistema de la coagulación. C4. la a-2-macroglobulina y otras antiproteinasas. enzimas proteolíticos o lipopolisacáridos. La mayoría de estos cambios se producen por alteraciones en la síntesis de estas proteínas por los hepatocitos. C8. Una de las que aumenta es la proteina C reactiva. tales como la membrana basal. C6. Una vez activado. entre los que aparecen algunas formas inmaduras (cayados). Factor B y Factor I) son polimórficos. que funciona como opsonina de bacterias. El tejido lesionado se repara mediante tejido conectivo que va a producir la fibrosis y la escarificación. Además. mientras que la de otras disminuye.Mediadores plasmáticos de la inflamación El factor XII de la coagulacion (Factor Hageman) se activa por superficies extrañas cargadas negativamente. donde se encuentra el termostato central del organismo e inducen la producción de PGE2 que hace aumentar la temperatura corporal. 4. Parte de los factores del complemento potencian la inflamación y la fagocitosis y actúan produciendo la lisis de células y microorganismos. No obstante. La mayor parte de los factores del complemento son proteínas plasmáticas y una pequeña proporción de ellos son proteínas de membrana (Tabla 13. El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. C7. el de la fibrinolisis y el de las kininas-kalicreína. por ejemplo los componentes de C1 son sintetizados por las células epiteliales del intestino y del sistema genito-urinario y los adipocitos sintetizan factor D. cuya función se desconoce. En este proceso intervienen los componentes siguientes: 1. MANIFESTACIONES SISTEMICAS DE LA INFLAMACION Las manifestaciones sistémicas se conocen de forma colectiva como respuesta de la fase aguda (acute phase response). es decir. Formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) Migración y proliferación de fibroblastos Depósito de matriz extracelular Maduración y organización del tejido fibroso (remodelación). Los fibroblastos y las células del endotelio vascular comienzan a proliferar formando el tejido de granulación en el cual se forman nuevos vasos (angiogénesis). el fibrinógeno del sistema de la coagulación y el amiloide sérico A. La albúmina y la transferrina disminuyen. un aumento del número de leucocitos (dos o tres veces).

Estos fragmentos poseen importanes funciones biológicas y son mediadores de la inflamación. C3b). Bb. Algunos de los factores del complemento son enzimas con carácter proteolítico. VIA ALTERNATIVA Esta vía es más antigua –desde el punto de vista evolutivo. El factor D circula en la sangre de forma activada aunque no es perjudicial para el organismo. Este complejo. Ba. Las citocinas inflamatorias (IL1. en el foco inflamatorio. La vía clásica se activa por la unión antígeno-anticuerpo.2). ACTIVACION DEL COMPLEMENTO En la activación del complemento se pone en marcha una serie de reacciones consecutivas en cascada. debido a su baja concentración. IL6 y TNF) e IFN-gamma incrementan la síntesis de algunos factores del complemento en el hígado. radicando la actividad proteolítica del complejo en la molécula Bb. son muchos los factores con actividad biológica que aparecen en el curso de las reacciones. La vía alternativa en estado de reposo En condiciones normales. quedando así su enlace tioester hidrolizado y el C3b inactivo (Figura 13. podemos distinguir dos situaciones para la vía alternativa: en estado de reposo y en estado de activación. En ambas vías el factor C5 se transforma en C5b lo que permite. que se libera y en una de mayor peso molecular.que la clásica.1) Una vez producida la activación del complemento. de tal forma que. el factor C3 se escinde continuamente y de forma lenta. en el plasma. de tal forma que durante el proceso de activación. C3a. Si no se une a la superficie de algún microorganismo C3b permanece en fase fluida y se combina con una molécula de agua. de tal forma que a partir de cada una de ellas se genera un producto activo que además de determinar que la reacción consecutiva prosiga. La acción de las moléculas puede ser local. poder entrar en la vía terminal o lítica que conduce a la lisis celular o bacteriana (Figura 13. La activación del complemento puede iniciarse por dos vías: la vía clásica y la vía alternativa. en un proceso que se denomina marcapasos de C3.1. que se mantiene unida al complejo (C3bBb). dando lugar a C3b y quedando así su enlace tioester interno expuesto. por lo que es un mecanismo de defensa importante en los estadios iniciales de la infección cuando todavía no se han sintetizado cantidades importantes de anticuerpos. algunas moléculas son rotas en fragmentos a los que para identificarlos se les añade letras minúsculas (Ej. diferenciándose además de ésta en que la vía alternativa no necesita anticuerpos para activarse. esto solo tiene importancia. mientras que la vía alternativa se activa por productos bacterianos. pero también puede ejercerse a distancia por dispersión a otras zonas. toda la serie de reacciones subsiguientes se llevan a cabo por un proceso multiplicador. puede tener diferentes acciones biológicas importantes en la defensa del organismo.activados producen algunos factores del complemento. sin embargo. Se puede ver este conjunto de reacciones en cascada en la figura 13. . que permanece en la fase fluida. en el sitio de su producción. tiene actividad convertasa de C3 de la vía alternativa.3) El factor B es equivalente al factor C2 de la vía clásica. Por ello. Funciona de forma continua a un bajo nivel y solo en presencia de determinados factores se amplifica. es decir que puede degradar a C3 en dos fracciones: C3a y C3b. Un esquema general de las reacciones del complemento en su conjunto es complejo (Figura 13. Este factor tiene actividad esterasa de tipo serina y uniéndose al complejo C3bB rompe a B en una pequeña fracción. aunque la activación comienza por un número limitado de moléculas. en uno y otro caso.

esto no ocurre ya que C3b tiene una vida media muy corta. hongos y parásitos.2). con gran cantidad de aminoácidos hidroxilados que unen disacáridos de glucosa y galactosa. Por otra parte el fragmento C3a.4). los mecanismos de regulación que bloquean la amplificación en el estado de reposo no funcionan. se necesitan al menos dos complejos Ag-Ac cercanos para que las fracciones Fc de la IgG unan y activen el factor C1. El complejo C3bBb3b además puede actuar sobre C5 (C3bBb3b es la convertasa de C5 de la vía alternativa) e iniciar la vía lítica que lleva a la lisis de los gérmenes. El complejo molecular C1q está integrado por 18 cadenas polipeptídicas organizadas en seis subunidades idénticas. captando más factor B y amplificando el proceso. que es lábil. lo que potencia la inflamación. lo que permitiría la entrada en la vía lítica. Los anticuerpos solubles o libres no activan el complemento.El factor C3b puede unirse covalentemente mediante enlace éster o amida a las membranas celulares (Figura 13. No obstante. globular y fibrilar (Figura 13. . Factor C1 El factor C1 está compuesto por tres subunidades proteicas (q.5). También puede amplificar la vía alternativa el factor C3b generado en la vía clásica. solo es necesario un complejo Ag-Ac. En el caso de la IgG. Parece ser que en las porciones globulares se encuentran los sitios de combinación con el anticuerpo con los que se une solo cuando éste está unido al Ag. suponiendo este fenómeno un mecanismo de conexión entre ambas vías El veneno de cobra contiene un factor (CVF. solo se activa este sistema cuando se forman complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac). activa mastocitos y basófilos. cobra venenom factor) que actúa de forma semejante a C3b formando un complejo muy estable CVFBb que puede liberar grandes cantidades de C3b y producir. induciendo la liberación de mediadores químicos por parte de estas células. los sistemas de regulación que se comentarán más abajo mantienen en un bajo nivel el funcionamiento de este circuito. Por otra parte. que es una Ig monomérica. incluso a las propias. al ser una molécula pentamérica. induce un cambio conformacional en los dominios de la región Fc que permite la unión del factor C1. r y s). El factor C3b sobre estas membranas capta factor B formando el complejo C3bB sobre el que actúa el factor D liberando Ba y quedando el complejo C3bBb que tiene actividad convertasa de C3. 2 de C1r y 2 de C1s (C1qr 2s2). dando lugar a C3bBbP que es más estable lo que contribuye a la amplificación. Las porciones fibrilares poseen una estructura química que guarda similitud con el colágeno. La unión de la Ig al antígeno. La properdina (P) es una proteína constituida por 4 subunidades aparentemente idénticas asociadas entre sí de manera no covalente. siendo Bb la molécula responsable de la actividad proteolítica. C3b puede unirse a receptores en la membrana de los fagocitos lo que favorece la fagocitosis. por agotamiento. una deplección de C3 del plasma. Este factor se une al complejo C3bBb. En el caso de la IgM. La molécula C1q es una proteína con dos partes bien diferenciadas. Amplificación de la vía alternativa Cuando C3b se une a las membranas de bacterias. IgG2 o IgG3. por su actividad de anafilotoxina. Esa convertasa libera más factor C3b que al formar C3bBb3b retroalimenta el circuito y consigue su amplificación (Figura 13. que en el momento de la ++ activación del complemento se unen entre sí por enlaces dependientes del Ca formando un complejo constituido con una unidad de C1q. VIA CLASICA Se inicia tras la unión Ag-Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o IgG de las clases IgG1. en condiciones normales o de reposo.

forma un complejo con la fracción C2. quedando activada. pudiendo iniciar de esta forma la vía clásica. por otra parte. responsable de iniciar las fases siguientes. Las dos moléculas de C1r atacan a las dos moléculas de C1s liberando sendos trozos de bajo peso molecular y dejando expuestos sus dominios catalíticos. Activación de C4 y C2 C1s del complejo C1q2r2s va a actuar sobre la cadena a de C4 produciendo su escisión en dos moléculas. C1s también actúa sobre C2. han de encontrarse con la disposición espacial apropiada que permita a C1q acoplarse a varios de ellos al mismo tiempo (complejos Ag-Ac dispersos sobre una superficie celular pueden no llegar a activar el complemento).6). uno menor C2b y otro mayor C2a. que difunde a la fase fluida y otra mayor.7). éste debe estar unido por su región globular al menos a dos dominios de distinta fracción Fc (Figura 13. (Figura 13. siendo éste el primer paso de la denominada vía lítica. Estos resultados han determinado que algunos autores hablen de una tercera vía de activación del complemento: La Vía de la Lectina. Esta proteína reconoce carbohidratos en distintos gérmenes. que se une por enlace covalente de tipo éster o amida (equivalente al del C3b) a la superficie celular. A su vez. a su vez. por el contrario.2). Esta molécula. actúa sobre la cadena a del factor C3 que se transforma por proteolisis en dos fragmentos activos: la anafilotoxina C3a. que al presentar receptores de membrana para C3b. cuyo centro activo se encuentra en el componente C2a. adquieren actividad de esterasa de tipo serina. Esto implica que los anticuerpos. que pasa al medio líquido. Esta ++ fracción C4b unida a la membrana. a su vez. Este último se une al C4b para formar el complejo C4b2a (convertasa C3 de la vía clásica). se encuentran unidas a sus antígenos y éstos están integrados en una misma superficie (membrana celular). y el fragmento C3b que se une a la membrana celular mediante un enlace de tipo éster o amida. que actuará sobre las dos C1s que. C4b. C1q. provocando la escisión de esta molécula en dos fragmentos. la MASP (MBP associated binding protease) es una proteasa de tipo serina que puede sustituir a C1r y C1s en la activación de la vía clásica. El fragmento C1q va a activar a las dos subunidades C1r. entonces.2). solo se une a inmunoglobulinas cuando éstas. se facilita de esta forma el proceso de la fagocitosis (opsonización) (Tabla 13. originando. Convertasa de C5 de la vía clásica El complejo C4b2a. si se activan cuando tales complejos quedan atrapados sobre algún tejido.Activación de C1 La subunidad C1q se fija al anticuerpo en los sitios de unión que son el dominio CH2 de la IgG y el CH3 y/o CH4 de la IgM). C4a. Al complejo formado por C4b2a3b se le denomina convertasa de C5 de la vía clásica ya que tiene capacidad de actuar sobre este factor. pueden convivir en el suero con los factores del complemento sin llegar a activarlos y que. activa a la otra molécula de C1r. en presencia de iones Mg . Para que se produzca la activación de C1q. en este caso. Este concepto es importante para comprender por qué complejos antígeno-anticuerpo solubles no conectados con membranas. La MBP (mannose-binding protein) es una molécula del grupo de las colectinas (proteínas con colas de colágeno y dominios globulares de tipo lectina). La activación de C1q provoca que una molécula de C1r del complejo C1qr2s2 pierda por autocatálisis un trozo de bajo peso molecular. un proceso inflamatorio localizado. El factor C3b unido a la membrana celular también puede ser captado por los fagocitos. para activar al complemento. que tiene actividad esterásica (Figura 13. Este fenómeno es el primero que ocurre en la activación mediada por anticuerpos de la vía clásica del complemento y es el que pone en marcha la cascada de reacciones subsiguientes. una pequeña. lo que le permite unirse a ellos y tiene la capacidad de sustituir a C1q en la activación de C1r y C1s. .

C5b678 es ya citolítico. El incremento de la permeabilidad capilar facilita el acceso al foco de nuevos factores del complemento y de inmunoglobulinas desde la sangre. C4a y C4b. FORMACION DEL COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA Las reacciones finales del complemento se encuentran esquematizadas en la Figura 13. .9). que pasa al medio fluido y el fragmento C5b de mayor peso molecular que se une no covalentemente a C3b. Membrane Attack Complex). En el brazo largo del cromosoma 1 se encuentra la región RCA (regulators of complement activation) que contiene genes ligados que codifican distintas proteínas reguladoras: CR1. Major Histocom-patibility Complex). Las moléculas de C9 (en número de 1 a 18) sufren cambios en su configuración. por tanto. la anafilotoxina C5a. pues el factor C8 modifica su configuración espacial ofreciendo zonas hidrofóbicas que determinan su inserción en la membrana. Si al complejo C5b67 se une la fracción C8. que es escindido por los factores con actividad esterasa (C2a o Bb) en 2 fragmentos.2). RECEPTORES PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO Muchas de las funciones del complemento se llevan a cabo tras la unión de fragmentos de algunos factores del complemento a receptores específicos presentes en la superficie de varios tipos de células (Tabla 13. se detectan en el cromosoma 5. formadas ya sea en la vía clásica o en la alternativa.2). que permiten el libre intercambio de sodio y agua con el exterior de la célula. DAF. potencia la inflamación al inducir la desgranulación de los basófilos y mastocitos y liberar. La fracción C5b capta C6 y C7 de la fase fluida. entre los loci HLA-B y HLA-DR del Complejo Principal de Histocompatibilidad humano (MHC. Las enzimas convertasas de C5 (C4b2a3b y C3bBb3b). El resto de los componentes del sistema del complemento no están vinculados a HLA. CODIFICACIÓN GENÉTICAS DE LAS FRACCIONES DEL COMPLEMENTO. proteína liberada por los linfocitos T citotóxicos y las células NK. que se han originado por duplicación.8. Mientras que el factor B y C2 están codificados por un solo locus. desplegándose y presentando más zonas hidrofóbicas que potencian y aceleran la penetración de este complejo de ataque a la membrana (MAC. mediadores de la inflamación. existen dos loci que codifican C4.10). por otra parte. C4 y el factor B (Bf) están codificadas por genes ubicados en el cromosoma 6. provocando la consiguiente lisis osmótica de la célula atacada. Las moléculas C2. Los mejor conocidos son los que tienen como ligando a fragmentos de C3.La anafilotoxina C3a. y que es también responsable de la formación de poros en la membrana de las células diana. adquiere la capacidad de interaccionar con moléculas de C9 formando el complejo C5b6789 (Figura 13. Este grupo de moléculas. C9 es estructuralmente homologo a la perforina. dando origen a la formación de canales hidrofílicos (Figura 13. formando un complejo estable C5b67 con actividad quimiotáxica y capacidad de fijación a las membranas. actúan fijando el factor C5 a C3b. CR2. C4BP y MCP. Otros genes que codifican componentes del sistema complemento también se encuentran agrupados. H. Los genes C6 y C7. así como la llegada de fagocitos que son movilizados por la actividad quimiotáxica del propio C3a y otros factores quimiotáxicos del foco inflamatorio (Tabla 13. Así en el brazo corto del cromosoma 1 del hombre se localizan los genes que codifican las cadenas alfa y beta de C8 y las cadenas alfa y beta de C1q. VIA LITICA.

CD11bCD18). Se encuentra sobre todo en las células del sistema fagocítico mononuclear.2 muestra la acción fisiológica de éstas. La cadena beta de CR3 (CD18) se encuentra en otras dos moléculas (LFA-1 y p150. El CR2 se encuentra en las células B formando un complejo trimolecular junto con otras dos proteínas. El CR2 es el receptor usado por el virus de Epstein-Barr para invadir a las células B. Este complejo es el llamado correceptor del linfocito B y envía señales al interior de la célula B que facilitan su respuesta una vez unida al antígeno por su receptor (inmunoglobulina + moléculas Ig-alfa e Ig-beta). CR4 (CD11cCD18. Pero en los fagocitos y neutrófilos se une también a ICAM-1. CD19 y CD81. Las acciones anafilotóxicas. Se encuentra en fagocitos mononucleares. quimiotáxicas y opsonizantes del complemento lo convierten en un factor fundamental en la potenciación de la inflamación. Estas funciones se llevan a cabo por diferentes fracciones del complemento activas. a continuación.95). CR4 es abundantemente expresado por las células dendríticas por lo que se usa como marcador para identificarlas. p150. Sus ligandos son C3b. De esta forma los hematíes quedan con sus receptores libre para continuar el aclaramiento de inmunocomplejos de la circulación (ver mas adelante).95 pertenecen a la familia de las integrinas. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO Las funciones del complemento son muy diversas. en las células dendríticas foliculares y en algunas células epiteliales. fenómeno básico en la defensa frente a la infección . Estos inmunocomplejos son retirados de la superficie de los hematíes en el hígado y bazo por los fagocitos. En los eritrocitos facilita su unión a inmunocomplejos opsonizados por C3beta y C4beta.CR1 (Receptor de complemento tipo 1. iC3b y sus fragmentos de degradación C3delta y C3deltagamma. CR2 (Receptor de complemento tipo 2. Su ligando es también iC3b y probablemente la función de CR4 es similar a la de CR3. CD35). Sus ligandos son los fragmentos C3beta. Este receptor se encuentra en los linfocitos B. la forma inactiva de éste. células cebadas y NK.95). Mac-1. En las células dendríticas foliculares CR2 sirve para atrapar en los centros germinales complejos Ag-Ac opsonizados por iC3beta o C3deltagamma. La tabla 13. en los neutrófilos. Los factores activos frecuentemente desarrollan su función conectando con distintos receptores de membrana. CR3 (Receptor de complemento tipo 3. en los linfocitos T y B y en los eritrocitos. Comentamos. Este virus es el causante de la enfermedad mononucleosis infecciosa y está relacionado con tumores como el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo. CD21). En las células fagocitarias facilita la fagocitosis de partículas opsonizadas por sus ligandos. de ahí la gran potencialidad defensiva del mismo. LFA-1 y p150. La Tabla 13.2 expone los receptores de membrana para las distintas fracciones del complemento. iC3beta y C4beta. las funciones biológicas fundamentales. CR3. neutrófilos. El ligando de CR3 es iC3b por lo que participa en la fagocitosis de partículas opsonizadas por este factor. Esta molécula se encuentra en los endotelios por lo que facilita el anclaje de fagocitos a las células endoteliales para posteriormente abandonar los vasos por diapédesis.

Los eritrocitos quedan libres para captar nuevos inmunocomplejos (Figura 13. La fagocitosis de microorganismos dependiente de C3b e iC3b es probablemente el mayor mecanismo de defensa frente a las infecciones bacterianas (Figura 13. unen los inmunocomplejos a través de C3b (o mediante receptores para Fc a través de IgG) y los fagocitan. las células más abundantes de la sangre. salmonella. Aclaramiento de inmunocomplejos En condiciones normales. Por uno u otro mecanismo se produce la lisis de gran número de bacterias. el C3b o sus derivados (C3d). shigella. La lisis se produce por la formación de múltiples poros formados por el complejo C5b6789 (Figura 13. Tabla 13. Acción quimiotáxica Las fracción C5a posee una potente actividad quimiotáxica. poseen una potente acción activadora sobre los mastocitos y basófilos que en consecuencia. mediante sus receptores CR1. pues de precipitar en algún tejido activarían el complemento e iniciarían un foco inflamatorio. vibrio.Acción citolítica Una vez puesta en marcha la cascada del complemento. y sobre él se acopla la fracción C8 y moléculas de C9. De esta forma. que determina la atracción de leucocitos al foco inflamatorio. Como se ha explicado anteriormente. Los eritrocitos. CR3 y probablemente CR4. lo que facilita la afluencia de leucocitos y moléculas al foco inflamatorio. Acción anafilotóxica Las fracciones C3a y C5a. Otra función de especial importancia ligada a la capacidad inductora de la fagocitosis de cierto factores del complemento es la de aclaramiento de inmunocomplejos. Cuando los hematíes atraviesan el hígado o el bazo. se pueden detectar inmunocomplejos solubles circulando en sangre. CR3 o CR4. presentan CR1 en su membrana y mediante este receptor captan inmunocomplejos circulantes a través del factor C3b. Esta actividad facilitadora de la fagocitosis se denomina opsonización.2) capaces de unir la molécula C3b y sus derivados resultantes de la activación del complemento. Así. Tabla 13.2).12). Acción reguladora de la respuesta inmune El factor C3b tiene importantes funciones reguladoras de la respuesta inmune. C5aR. . se produce la lisis de las células sobre cuyas membranas se ha adosado dicho complejo. No obstante. los macrófagos de estos órganos. el fenómeno de la fagocitosis.11). tales como bacteridium. los fagocitos pueden conectar con éste mediante los receptores para C3b. escherichia.. esto es. unido a membranas facilita la cooperación entre las células inmunes y actúa en la estimulación de las células T y B probablemente debido a su capacidad de promover la adhesión célula-célula. si el C3b está fijado sobre la superficie de un germen. treponema y otras células. existe un mecanismo fisiológico de aclaramiento de inmunocomplejos. ejercen una acción anafilotóxica. Las sustancias vasoactivas liberadas incrementan la permeabilidad capilar.10). Acción facilitadora de la fagocitosis (opsonización) Los macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos presentan en sus membranas receptores (CR1. Todas estas acciones se agrupan bajo la denominación conocida de citotoxicidad dependiente del complemento. a este efecto se puede alcanzar por la unión del Ag-Ac (vía clásica) o por la activación gérmenes (vía alternativa). Estos inmunocomplejos son potencialmente peligrosos. si se forma el complejo final C5b67. facilitándose así. conectando con receptores de membrana (C3aR. liberan mediadores de la inflamación.

Este factor es degradado anormalmente por plasmina lo que da lugar a C2-Kinina que es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular produciendo los edemas característicos del cuadro. CR3 y CR4) (Tabla 13. Sin embargo iC3b sí mantiene la capacidad de adherencia a células fagocíticas por los receptores de estas células para iC3b (CR1. centrándose fundamentalmente en la activación de C3. Estos receptores son de gran importancia en los mecanismos de prevención de lisis de las células autólogas. Los receptores de membrana DAF (factor acelerador de la degradación) y la MPC (cofactor proteínico de membrana) se encuentran ampliamente distribuidos en células inmunes y no inmunes. El factor I (FI) es una esterasa de tipo serina que circula en forma activada. lo que permite su conexión con el antígeno para su posterior presentación. DAF) o actúan como cofactores del factor I en la degradación de C3b unido a la membrana (CR1. Un defecto en este tipo de regulación acontece en un tipo de glomerulonefritis (membranosa tipo II). por tanto.3). El mecanismo más simple de regulación es la baja concentración y labilidad de muchos de sus factores. Todos estos mecanismos inhiben la capacidad de C3b de formar convertasa de C5. éste se encuentra estrechamente regulado por diversos mecanismos y moléculas (Tabla 13. así como de que C3b medie la adherencia celular. El factor H (FH) es una proteína plasmática homóloga a la C4BP que tiene la capacidad de unir C3b en la fase fluida. Inhibición de C1 El inhibidor de la C1 esterasa (C1inh) inhibe la formación de C3b convertasa de la vía clásica por su capacidad de unión a los fragmentos C1r y C1s. En este caso C3b también se degrada a iC3b. Los receptores de membrana CR1. Inhibición de C4    El factor C4BP (C4-binding protein) tiene la capacidad de captar C4b facilitando su disociación del complejo C4b2a e inhibiendo.Las células presentadoras del antígeno tienen receptores para el complemento. estabilizándolo y haciéndolo resistente a la acción de FH.2). cuyo objeto es evitar la lisis de las células autólogas. DAF y MCP actúan sobre el C3b de forma semejante a su actuación sobre C4b: inhiben la unión o facilitan la disociación C3bBb (CR1. el C1 activado degrada elevadas cantidades de C2 produciendo un acumulo de C2b. Tienen la capacidad de inhibir la unión. El C4b disociado es susceptible de ser atacado por el factor I y ser degradado en C4c y C4d. . es probablemente el mecanismo de regulación más importante. la actividad de convertasa de C3. Por otra parte FH también promueve la disociación del complejo C3bBb. en la que aparecen autoanticuerpos (factores nefríticos) que se une al complejo C3bBb. MCP). El Factor I ataca entonces C3b liberando una pequeña fracción C3f y convirtiéndolo en iC3b. No obstante los factores que actúan en la regulación del complemento ejercen su acción en distintos puntos tanto en la vía clásica como en la alternativa o lítica. MECANISMOS DE REGULACION DEL COMPLEMENTO Dado el potencial lesivo del sistema del complemento. Inhibición de C3 La regulación de C3. sobre el que el factor I puede seguir ejerciendo su actividad catalítica originando las fracciones C3c y C3dg. En los casos de deficiencia en C1inh (edema angioneurótico hereditario). facilitar la disociación de C4b y C2a (DAF) o favorecer que el factor C4b pueda ser degradado por el FI (MCP). al ser éste el factor central en la activación del complemento.

HRF y CD59. Podría ser un componente normal de MAC cuyo efecto principal sería controlar la capacidad de MAC de lisar las células. HRF) también está ampliamente distribuido en la membrana de las distintas células y presenta una función equivalente al CD59. HRF y CD59 produciéndose una anemia debido a la lisis de los hematíes. En la enfermedad hemoglobinuria paroxistica nocturna hay un defecto congénito de DAF. En algunos gérmenes la simple presencia de una cápsula puede ser un mecanismo de resistencia. Esto determina. Protección de lo propio. El mecanismo de acción de SP-40. Estas proteínas de membrana se detectan fundamentalmente en eritrocitos y células endoteliales que son las células que se encuentran en mayor peligro de autolisis por el complemento. La capacidad de MAC de lisar las células puede ser modulada también por una proteína circulante llamada SP-40.Inhibición del MAC     La proteína S (vitronectina) es una glucoproteína plasmática con capacidad para unirse al complejo C5b67 impidiendo que éste se una a la membrana celular. El factor de restricción homóloga (Homologous Restriction Factor. algunos gérmenes han desarrollado mecanismos que le permiten evadirse de la actuación del complemento. lisis de lo extraño De los factores reguladores estudiados DAF. un mecanismo rudimentario de discriminación entre lo propio y lo no propio. lo cual ocurre frecuentemente durante la noche. Otros gérmenes presentan proteínas de membrana que impiden el desarrollo del MAC o enzimas que degradan los factores del complemento o liberan factores proteicos que inactivan las convertasas de C3. se piensa que actúan exclusivamente en la inhibición de la lisis de las células del propio organismo donde asienta. Lógicamente los gérmenes no presentan en sus membranas moléculas reguladoras de la autolisis por lo que no pueden protegerse de los efectos líticos del complemento.40 es desconocido.40. No obstante. CD59 es una proteína ampliamente distribuida en las membranas celulares que inhibe la inserción de C9 en el complejo C5b-8. . por tanto. esta es un heterodímero que ha sido aislado de complejos solubles C5-9. etc.