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CAPITU LO 22
Sustituciones en alfa,
y condensaciones de
enoles y de iones enolato
Has(¡1 ahora se han estudi ado dos de las principales reacciones del grupo carbonilo: la
cit.n nuclcofílica y la sust itución Iluclcofíli ca en el grupo aci lo. El grupo carbonilo actúa
como eleclrófilu ya que acepta electrones de un nudcófil o atacant e. En este capít ulo se cs-
tudiarán dos nuevos ti po de rcac.:t:iones: la sustitución en el átomo de carbono vecino al gru-
po caroonil o (conocida como sustitución en alfa) y las cundcnsaciollC!> del grupo carbo·
nilo. En la sustitución en a , un álamo de hidrógeno del álumu de carbono a (carbono
vecino al grupo carbonita) se sustituye por airo grupo. L1 en a generalmente
se produce cuando el compuesto carbollílico se Imnsfomla en su i6n cnolalo o en llU el10l
(taulómcro). En ambos casos se pierde un átomo dc hidrógeno de la posición alfa y am-
son IIl1deofíliws. El alaque a un eleclrófilo eomplelll la SU:. lilueión.
22.1
Introducción
MECANISMO Sustltucion en alfa
'0' E
11 1
e-e-
/ 1
iÓfl cnotato
Las condensaciones de l grupo carbonil o son suslit ucioneli en alfa, donde el elec-
trómo c. .. otro compuesto carbonil o. Desde el punt o de vista del eleclrófil o, la condensa-
ción puedc ser una adición nucl cofílica o una sustitución nucleofíli ca en el gruJXl ac il o. En
la!> cetonas y aldehídos, la protonación del alcóxido intermedi o. en 13. da lugar al produc-
to de adición nucleofílica. En los ésteres, la pérdida del alcóxido da lugar al producto de
s ustitución nuclcofílica cn el grupo aeílo.
MECANISMO Adición de un enolato a cetonas y aldehídos (condensación)
Pa.m 1.- adición del 1.':11014110.
71.)
O e
U .rY/ "
(' - C-
/ 1
conlalO celOlla
\
ROl!

PliSO 2: protonaci6n.
O ,,/
I / C"
c-e-
/ 1
OH
pnxlUCIO de .tdici6n
+ RO-
1003
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1004 CapÍlulo 22: Sustituciones en :JIfa, y condensaciones de enole." y de iones cnolillO
MECANISMO SustitUCión de un enolato en un éster (condensaCIón)
22.2
Enoles e iones
enolato
PO,\'U 1: adición del enolmo.
O
11 .)
/C,
OR
C-
1
éster
O
O
,/:;J
e
11 /"
C-C- c:.OR
/ 1
Pa,\O 2: eliminación
del ah:óxido.
O '
11
C- C- + RO
/ 1
produclo de susliludún
Lm; sustituciones en alfa y las condensaciones de los compuestos carbonílico!\ son mé-
todos muy comunes para formar enlaces carbono-carbono. En estas re:lcciones puede pani-
cipar una ¿¡Illplia variedad de compuestos como nucleófilos o como electrólilos lo ambos), y
se puede sintctil' .... 1.r una amplia gama de productos. Se comcn7.11.rJ el estudio de eSlas reólcciollcs
considerando la cstl\lctunt y la fonn¡¡ción de enojes y de iones enolalo.
22.2A Tautomería ceto-enólica
En presencia de bases fueltes, las celonas y los aldehídos actúan como <Íci(los déhiles. Se
elimina un protón del carbono a para rormar un ión enolalo e),wbili /allo por reson¡Ulci¡¡.
con la carga negativa repartida entre el álomo de carbono y el ¡ilolllo dc oxígeno. La re-
protonaeión se puede producir en el carbono u (volviendo a la formil celo) o en el átumo
de oxígeno, dando lugar a un alcohol vinílico. la forma cnÓlica.
MECANISMO Tautomería ceto-en61lca catalizada por una base
Pa.\o 1: desprotonación del C. PliSO 2: rcprolonilción del O.
, .. 1I -----
,
li D:
-O, h '¡
C-C- + - 01-1 ....=L-
[
O-
, .. /
C-C --
/ "
-,;- J
'e=e/ +
\
H, O
, /
e-e
/ ,
+
OH
,/ 1
Fom1,l celo
/ "
Ión cnol,l10
fonu" cnol
(alcoh(,ll'infJico)
En este mec¡mi smo. una base c<ll<lIiza un equili brio enlre las formas isolllcricas celo y
enol de un compueSto carbonílico. En las celonas y los aldehídos sencillos. la fonmt cela pre-
domina: por lo tatllO, el alcohol vinílico (ellol) está mejor descrito como ulla forma ismnérica
altelllativa de una cetona o un ¡¡Idehído. En la Sección 9.9F, se vio cómo un inlernledio eno!.
fonnado a partir (le la hi<.!rÓli sis de un alquino. se isomeriznba r.ípidamentc <l su fonna celO.
O OH
Lf
(jH
O 01-1
H 11 1
.=- 1-¡-C-Cl-I
1
.=- I-I-C= CI-I
2
fOlllla ("do rtlrmu enol form¡1 celo fOrm'l cm>'
(99.99'1) (0.01 '#) (W.9:,! ck ) {O.05<fi,l
Este tipo de isomerizadón, producida por la emigración de un protón}' e l movi-
mienlo de un doble enlace, se denomina tautomería y a los isómeros (jUC se inlercon-
vierlen se les denomina faulÓmeros. No se ha de con rundir taut ólllt'ros con fonnas de re-
sonancia. Los laurómeros son isómeros (compueslas direrentes) con una posición dile rent e
de sus álomos. En condiciones apropiadas. sin calaliz<ldor, se puede ai sl"rcualquier rOnll:\
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22.2 Enoll-'S e iones enolOlto 1005
t:lutomc:rica individual. Las rOrnl:lS de resonancia son rcprcselllaciones diferentes de una
mÜllw cstruclUra, con los átomos ... en h, s mi smas po-;iciones, indicandu la
des[ocalización de los electrones.
La tautomería ceto-cnólica también ptJcde sereatali 1..ada por un ácido. En medio áci-
do, un protón mueve desde el carbono a al oxígeno. protonando primero el oxígeno y.
a continu;Jdón. eliminando un prolón del ¡;arbono.
MECANISMO Tautomena ceto-enólica catalizada por un áctdo
Pa\O 1: protonación del O. Pll:lO}: de"prolomu,:ión del C.
'0',,---
D I
C- C- +
/ I
fonna celO
[
"
.. /
'0 "

/ I
H ]
. ./
Lf
C- C-
/ I
cilrbonil(> prolonatlo
11,0:
( ---=---:"
Si se comparan rll ecani"mos anteriores, catalizados por un base o por un ¡ícido,
se puede apreciar cómo en la básica, el protón es del carbono y a con-
tinuación añadido al oxígeno. mi elllras que en la catális is ¡¡cida primero se protona el oxí-
geno y. a continuación, el carbono se dcsprolona La mayoría de los 1lll-'C¿Ulismos de
fercneia de prolO/les funcionan de csta forma. En la m,se. el protón al principio se elimina
y, a continuación, ;\11;,l(le l., una nueva posición. En el áódo. primero se produce la pro·
tonación. seguida de la dcsprotonación en otra pos ición diferente.
Adcmiís de la imponanci:l de s us mecanismos, la taulQrtlerfa ccto--cn61ica afecta a la
cstercoquímica de cctonas y los aldehídos. Un ¡ítomo de hidr6geno en un carbono a se
puede perder y volver a gl.Ular ti través de la taulomcría celO· enólica; a este hidrógeno se
le denomina cnuli'l.ablc. Si un {¡ tomo ele carlxmo as imélrico ti ene un ¡ílomo de hidrógeno
enoIi7..ablc, una traza de ácido O de base pemlitc que el carbono invierla su configuración,
el ellol como intemlcdio. El rcsull adocs una mezcJiI rJcémiciI (o bien una me7·
cla (k; de di aslcreómel'os en cl.juilibrio),
turma enol
o

U ·"'
configuración (S)
PROBLEMA 22. 1
La rcnilac<: tona puede rumiar enok.'!!
(<t) Represente de estos enoJc.,.
Ibl Prci.liga ljU(\ cllol e,tar:í prc,\Cllte en mayor concentración en el equilibrio.
te) PrnlXlnga mcc:mismos para la formación (!c los dos enotcs en medio {¡cido y en medio
PROBLEMA 22.2
Represente cada paso del ealaliz¡u:!o por un ácido, de la imCn:OO"'cNión dc (R)- y
(S)-2· mel il cielohcJt .. nona.
PROBLEMA 22.3
CIHLIldu se: (lisud"c j'i.{-2.4-dimcrikiclohe"anorm en etanol acuoso que eomiene NaOI-l como ca·
laliziUkJr. \C fonnil Uni\ IIlclcli, dc isómeros l'i,\' y (/'l/m, l'ropongillln mecanismo paTlI esta iso-
mcrización.
"l JGFRF1'IIf'T "
PARA RESOLVER PROBLEMAS
En ta catálisis <leida, la
transfcrenei<l de prot 6n
generalment e se produce
añadiendo un prot6n en la nueva
posidón y, a continuaci6n,
desprotonando en una posición
inicial.
En la cattllisis b.3sica. ta
t ransferencia de protón se
produce dcsp¡"otOf1<lndo una
posición ¡nidal y, a (ontinuaciOn.
reprotonando en una nueva
posición,
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1006 CapílUlo 22: Sustituciones en alfa, y condensaciones de enoJes y de iones enolato
22.28 Formación y estabilidad de iones enolato
Un grupo carbonilo incrementa la acidez de los protones enlazados al álomo de carbono
a, ya que la mayor pm1e de la carga negativa del ión enolalo se encuentra en el atomo
electronegativo de oxigeno. El pK:. pan! eliminar un protón a de una celona o un aldehído
es del orden de 20, por lo que una celana o un aldehído son mucho más ácidos que un al-
quena (pK
a
>40), o incluso un ¡¡Iquino (pKa = 25), aunque son menos ácidos que el agua
(pKa = 15.7) o un alcohol (pKa entre 16 y 18). Cuando se hace reaccionar una cetona o un
aldehído con un ¡ón hidróxido o alcóxido, la mezcla en equilibrio sólo conti ene ulla pe-
queña proporción de la fonna desprotonada (enolato).
:0: - R'
I /

'H
+ ROH
celOna o aldehído
minoriwria m¡l)onl11ria
Ej l'lllplo
cidohcI>anon"
pK" = 19
ti> Figura 22.1
La reacción del ión enolalo con
un elcctrófi lo lo elimina del
equi li brio. dcsplaz¡mdo el
t'4uilibrio hacia la derecha.
ión enol<110
iÓll clóI>ido cnol"to de la cidohel>anona
(equilibrill ¡, 1" dCrL"ch,,)
+ CI-l
1
C1-I:P11
pK
a
= 15.9
Incluso aunque la concenlración del ión enolalo en el equilibrio sea pequeña, aclúa
como un nuc1cólilo reactivo y (¡ti l. Cuando un enolato reacciona con un eleclrólilo
rente de un protón), la concentración de enolato disminuye y el equilibrio se desplaza ha-
cia la derecha (Figura 22. 1). Ocasionalmente, lodos los compuestos carbonílicos reaccio-
nan mediante la ronnación de una baja concentración de i6n enolato.
PROBLEMA 22.4
Rcprcscnle las eSlruclUr.ts (le resonancia par.¡ el iÓIl enola!o de:
(a) acetona lb) ciclopenumona lcJ 2.4-pcntm1(xiiolla
A veces esta mezcla en equilibrio del enolalO y la base no funcionan. normalmente
debido a que la base (hidróxido o alcóxido) reacciona con el electrófilo mÍls rápidamente
que el enolato. En estos casos, se necesita una base que reaccione completamente para
tnmsrorrnarel compue¡;; to carbonilo en su enolato antes de añadir el electrófilo. A pesar de
o
11

y + 11,0 '-- E+ "-
R- C-CH
2
-R' '\.
+ - OH
o
11
R- C- CI-I - R'
I
E
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22.3 H¡¡logenaci6n en <Jlla de cctonas 1001
que el hid róxido de sodio y los alcóxioos no son lo suficie"lllementc básicos. hay mores lo
suficientemente fuertes pam lmnsfOnllllr completamente un compuesto carbonílico en su
enolalo. bast: má .. efectiva y útil pam realizar esta transfonnaci ón es el diisopropila-
lTIiduro de litio (LOA), sul de litio de la dii sopropilamina. El LDA se obLiene utilizando
un re<lct ivo de alqui lli tio que desprotolll.\ a la diisopropihlfllilM.
+ C
4
H<}Li +
n-OOlillillo
eH
I '
..
..... N·- Ló'
","
ClI) -CH
I
eH,
diísopropilamiduro de litio (LOA)
La diisopropilamina ti ene un pKa de aproximadamente a 40, lo que indica que
es Illucho mel10s ác ida que una cetona o un aldehído convencional. Debido a los dos gru-
pus isopropilo. el LOA es un re:tclivo voluminoso y no at:lc:! fácilmente a un átomo de car-
bono o se aftade a un grupo carboni lo: pul' lo lanto. es una hase fuerte, pero no es un IlU-
c1cófilo fuerte. Cuando el LDA reacciona con una celOlla, ;¡bstnte el protón a y da lugar a
la sal de li tio del eno[alo. Lo!. enolmos de litio son muy útiles en síntesis.
celona
(pK, 20)
cictohcxall0I111
IP" . 19)
+
o +lj
I '"
R-C- C .......... + (i-(3H1)2N-H
LOA C1101:\IO
de litio
{l'tIUllihno hada la d.::rcclm}
LDA CIlO!:,to de litio
de In ciclohexlIllOflll
( 100
1
-, )
+
diisopropilamin<l
IpK,. 40)
22.3A Halogenación en alfa promovida por una base
Cuando se trata una cetona con un halógeno), una base, se produce una reacción de a-ha-
logcnac ión.
o H
II I
- e-e-
I
cetona
+
ciclohcxaIlOll:'
OH + x,
O x
n I
-e- e-
I
2-clonx:iclohcxllnona
x + 11 .0
+ CI- + HP
22.3
Halogenación
en alfa de cetonas
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1008 Capítulo 22: Suslilucioncs en alf .. , y conclem¡lIcioncs de enoles y de iones cnolato
La halogcnación promovida por una base se produce mediante un ¡¡t;lque nuclcufí-
lico de un ión cnolalo a una molécula electrofílica de halógeno. l.Qs pnxluclos son una
celana halogcnada y un ¡{m haluro.
MECANISMO Halogenación promovida por una base
Paso 1: rcprotunal:ión.
O
11 1) \
-c-c- + 0 11
1
<;;n(;.FRFNC'l A
PARA RESOLVER PROBLEMAS
(\.lando se representan los
mecanismos, se han de mostrar
todas las formas de resonancia del
enolato que atacan al electrÓfilo.
Muchas veces es más intIJitivo
representar el carbanión atacante.
o
11 /
C--<:: ..... E'
/ "
Poso 2: ataque al clcclrórilo.
·0· ]
1I .::; --"' xl:..'"
-c-c )
'-
i6n cnol;110
o X
11 1
-e-e-
1
+
x
Esta reacción se dice que estápmmovida por ulla 110.w', en lugardc decirquc csl.í C:I\il-
lizada por una base, ya que en la reacción se consume un equivalente t.:ompleto de la base.
PROBLEMA RESUElTO 22.1
Proponga un mCCimismo paril la reacción de la 3-pcnlanona COI1 hidróxido de sodio y bromo para
oblener 2-bromO-J-penlanona.
SOLUCION
En presencia de hidróxido de sodio, una pt.'<luei'ia cunlidml de 3-pcnt¡mona cm:ucntra en for-
ma de su e1101;11o.
El enolalO !"Cacciona con bromo POI'" dar luguT ;\1 producto ohscn·,¡do.
:0, ........ CH
1
........ C-C.:..... --
CH
J
CH
2
H
enolalO
a-hal occlOna
PROBLEMA 22.5
Proponga un mcc¡mismo para lu fonnación de 2-c1orocic1ohexanona.
Halogenación múltiple En muchos casos, la halugel1uc ión promuvidi.\ por una base
no !>e deliene en el desplazamiento de un solo hidrógeno. El producto (a-halot.:elona) es
más reaclivo respecto a una posterior hal ogenaci ón que la cctona inicial. ya quc el haló-
geno sustraclor de electrones estabili za al Ión el1ol alo. promoviendo su f0n11aciÓn.
o X
11 1
-e-e-
1
11
+
011
HP +
(cnolmo por X)
Por ejemplo. la bromación de la 3-pentanona. en medio alcalino, da lugar mayorita-
riamente a 2,2-dibromo-3-pent anona. Después de que un hidrógeno es sustituido por bro-
mo, el Ión e11olalo result a eslahilizado tanto por el grupo carbonilo como por el átomo de
bromo. Se produce, as í, una segunda brumación de forma más rápida (jue la primera. Se
puede observar cómo la segunda sustitución se produce en el mismo átomo de carbono que
la primcm, ya lIl1e el átomo de carbono está enla7 .. ado 111 halógeno que cstabili z¡l al enolato.
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22.3 Ilalogcnadón en alfa de

I 1,
o r_______.. ,-.,
o B,
11 1
ell CH, - C- C- CH
\ I '
OH
=
n.. lIr-Ur
e H e H - e- e - CH J
l 2 I 3
eH CH, -C-C- CH
1 I .1
B, B,
celOna mooobrOnllULl eslabili7.ad:.1 por el 8r
[)chidu a la tenclencia a la halogcnaciÓfl múltiple. la halogenación promovicla por una
ba.\C nu se suele ut ili zar pam la preparación de celonas monohalogcnadas. síno que c:-.
ferible Ul ll i7-<:lr la l:aláli sis medi ada por un ácido (Sección 22.3C).
PROBLEMA 22.6
Proponga un rl"ICcilnismo par" e"pli car la d OTal:íón de la acclofenolla. promovi,!:\ por um¡
p;\ra d:\r lug¡¡r ¡t IriclolUilcclOtCnun:\.
22. 38 La reacción del haloformo
En la mayorí¡¡ de las celoml S. la halogcnación proTllllvida por una base l:ontlll1ía hasta que
el ¡ítomo de carbono o e!-.tá complelament e halogcnado. l a. .. metíl CelOnas li enen tre:-. pro-
tones en lY en ct carbono de l grupo melilo, por lo que se halogenan tres veces, dando IU4
gar a trihalomclíl cclonas.
o
11
R-C-CH\ + 3 X] + :l OH
mClil \."t"!ona
o
11
R-C-CX
1
+ 3X
Irih.1IOIllCIl I
cewn¡¡
Los grll po:' lrihalomelílicús, con tres álomos de halógeno, pueocn actuar como grupos
sal icnle:-. en 1:1S susliluciol"ICs 1l1lc!cofíl icilS en el grupo acilo. La trihalOlllcli l celona rcac
4
dona Ctln el Ión hidró"ido dando lugar a un úcido c:lrboxílico. Un inlcn;:unbio r:ípido de
prOlonC\ da lugar'l un Ión carbo" ilato y a un halofonno (c!orofonno. CHCI:,: bromolonllo.
CHBrl: II yo<!nfonllo, Ci 11
3
). A la reacción global se le denomina I"t!Hcción dellmlufofmo.
MECANISMO Pasos finales de la reacción del haloformo
B,
scl,!unda broma.;i.iin
+ 3 11,0
Pa.WI 1.- adición
del nucl cÓlilo.
P(ls(J 2: climinución
del grupo s.,licllIc.
Paso 3: Intnsfercnda de prOlollcs.
O)
i ..
R-e-eX / 'OH
"- \ / ..
'O,
1)
R-C- CX
1
: OH
susliwciÓll nuclcoríl iC<l en el E-rupo aeilo
A conli nu:lCión se la reacción completa del halofoono. En condiciones fucr4
temente bá!.icas. uml melí l celona reacciona con un halógeno y se obtiene un Ión l:arOO--
" ilalo y halofonno.
O
11
R-C- CH¡
metít CCIOIm
e:o.cr-so rJe X!, - OH
( X l - O
2
, Br
1
o 1
2
)
[RJ-CX]
Irihutonlelil celOna
(nn
O
11
R-C-O
clU'ooxil alo
+ II CX\
Imloformo
...... 0:
R- C ..........

+
1009

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1010 Capítulo 22: Sust ituciones en alfa, y condcnSi.l\.:iollcs de enoles y de iones cnolato
o
11
Ejnllp/IJ
o
11
CH
3
CH
Z
-C-CH)
2-bul;Ulon:J
o
11
CH, CH
2
-C-CBr}
o
11
CH,CH
2
- C- O
propionulo
+ HCBr.
1
brumoformo
Cuando el halógeno es yodo, el producID (yodofonno) es un i'iólido que se separa en
ronna de precipitado amarillo. Este ensayo del yodoformo sirve para identificar a la ... me-
lil celanas, que se halogcnan tres veces, pierden el gmpo - el) y liberan yodoformo.
O O
11 11 dc-Iz
OH
Ph- C-Cl-I
J
,
Ph-C-CI)

Ph- C- O-
+ 1-10.\ !
- OH
atttofcnOlll1
0 11
1
u.u.u-triyodoocctofcnona henzmuo yodofonno
El yodo es un agente oxidant e y un alcohol puede d.)r positivo el ensayo del y()(I o-
fonno si se oxida a metil celona. La reacción del yodoformo puede Inmsrormar este tipo
de alcohol en un ácido carboxflico con ltn átomo dc carrono menos.
O
11 cxceso Oc
O
11
r::jj= R- CH- CH, + 1,
R-C-CH) + 2 1-1 1
01-1
R-C-O- + HCl
1
!
(Ull (¡¡rbono menos)
OH
1
CI-1l CH2)3 - CH - CH l
2-hcxanol
O
11
O
11
CH1(CH2)3-C- CH\
2-hcxanona
CH
1
(CH
2
)1- C- O
pcnlllnoalo
PROBLEMA 22.7
Proponga un par.¡ I¡¡ reacción <!c cidohcxil metil CClona con exceso de bromo, cn pre-
scllCia de hidróxido de slXlio.
PROBLEMA 22.8
Prediga los produclos de las reaccioncs:
(a) cidopentil meti l cetona + cxceso de e l
2
+ exceso dl' NaOI-1
(b, I-ciclo¡x:nli l-elanol + exceso de 1
2
+ eXl-eso de NaOH
(e) cidohexanona + exceso de 1
2
+ exceso de NaOI-l
(d) propiofenon:¡ + exceso de Br2 + exceso de NaOH
PROBLEMA 22.9
Diga cuál de los siguientes compueslos dMá poSilivll la reacción del yodofomlO.
(a) l-feniletanol (b) 2-penlannna (c) 2-pclllanol
(d) 3-pcnlanona (el accIOna In ll lcohol isopropí lico
22.3C Halogenación en alfa catalizada por un ácido
Las cetonas también experimentan hal ogcll ación cn a catali z¡,da por un ácido. Uno de los
proccdimientos más efectivos consiste el1 disolver la cetona en ácido al.:ético, que
tanto de disolvente como de catalizador. Al contnl ri o que en la halogcnación en medio bú-
sico, en la halogcnación catalizada (X) r un ácido se puede sustituir select ivamente uno o
mús hillrógenos si se utili zan las cantidades apropiadas de halógeno,
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22.3 lIalogenación en alfa de cclonas 1011
acctnlcnona
o
I
a
C
-
CH
, +
v 2 Clz
acetofenona
o
11
V
C
-
Cl1
>B,
o-brOIllOllcctorCIIQfla
(70%)
O
11
VC-CIICI,
o ,o-<!idoroacctorellona
>
Hij ,
+
2HCI
En clmecanismo de la h .. logenación calali zada por un ácido se produce el alat]Ue de
la forma enóli ca .. la molécula eleclrofílica del halógeno. La pérdida de un prolón d:t lu-
g.tr a la a -halocetona y .. 1 haluro de hidrógeno.
MECANISMO Halogenaclon cataltzada por un aCtdo
Pmo 1.- ata4uc del enol al halógeno. Pasu 2: desprolonaciÓll.
11 -0'>
y I _/
C=C I
/ "
enol hal ógeno inlcmlCdio carbocatiúnico
E. .. la reacción similar ;11 alaque de un alqueno a un halógeno, dando lugar a la ¡¡di -
ción del halógeno al doble enlace: sin embargo. el enlace pi de un ellol es más reactivo Con
los halógenos, ya que el carbocatión que se fOnl1a está el<ilabi li7ado por resonancia con el
grupo -{JI I del enol. La pérdidlt del protón del enol transforma el intermedio en el pro-
ducto, Ulm u-haloceton:l.
Al conlrario que las cClonas, Il.IS altlchídos se oxid:tIl f<íc ill11entc y los halógenos
agenles oxidantes fuerles. Cuando se inlenta halogcllar un aldehído, gel1emllllente se pro-
duce su oxidación a ácido c:lrboxílico.

R- C-I-I + X
2
+- "
2
0
aldchido
PROBLEMA RESUELTO 22.2
O
11
R-C- OH + 2 1-I-X
ácido
Proponga un IllI.·omislllo p1lm la In:Ulsfonnación, calali zada por 1111 ¡ícido, de la ciclohcxanona a
2-clorocic lohcxanona.
ó
a,
,

U
el
2.(10Il!0..1<lohCMIJlOO3
{65 .... '
+ H-X
o-halocctona
,<nr.FRFNf'l ¡\
PARA RESOLVER PROBLEMAS
En cOfldiciones ácidas, las
reacciones en las posiciones a
respecto a los grupos carboni lo
suelen involucrar al tautómero
enol que actúa como nude6filo.
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1012 Capítulo 22: Sustiluciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iones enolal0
SOLUCIÓN
En condiciones ¡killas, la cclona l'st¡í en c(juilibrio con la formil cnóli ca.
H
Xt
Ul-!
H
.. /
:0
M
U"
forma <: <:10
in."wlooio
O
,. I
:o-e-Cl-I
•• 1 )
H
.. /
&"
runll:' ,,"óli,a
El I;: nol actúa como nuC!cófilo débil. atacando al cloro para dar lugar a un inlcmlcdio ..,ado por La pérdi da
de un protón da IUllar al producto.
H
"
./

0
/
11
'<
el-CI
\
At'
u
H
. ,
+
H- ('I
PROBLEMA 22.10
Propollgu un mc.:¡mi slno p<lra Ii! bromación. calali zada por un ácido. de la 3- pcnlanona
PROBLEMA 22.11
La Imlogcnaaón calali.lada por un ácido es útil si ntéticam(:nlc para la transformación de cClonas en ceIOIl<lS Q,I3-ins'l lll r.Ld¡¡s. (jIl C son
útiles en reacciones de Michacl (Sección 22.18). Proponga un mélOdo panl tffinsfonnar en 2-cidnhexclluna
2-en- I-011<1) . de panidll parol sínlcsi!> impon;U1tcs.
o H H O
C(
(JO
11 1 1, 11
,
-C-C-C-


1
celona
22.4
Bromación en alfa
de ácidos: la
reacción de HVZ
(Hell·Volhard-
Zelinsky)

1 1 1
celona aJ3-insaturada ciclohcxanona
En la reacción dt' Ht!lI·Volhard· Zelinsky (HVZ) se susliluye un {¡ lomo de hidrógeno por
un ;, tomo de bromo en el c:lrbono o: de un iÍcido carboxílico. El ácido carboxílico se trolta
con bromo y tri bromuro de fósforo. seguido de agua que hidroli za el in¡cnlledio bromuro
de a-bromo acilo.
Rean"itÍf/ d(' HVZ
O
11
r:¡¡¡= R-GI, - C- OH
B, O
1 11
R-CH-C-Br
bromuro de a-bromo aeilo
B, U
1 11
R- Cl-{ - C- Br
bromuro de o-bromo aei lo
Sr O
1 11
R-CH-C-OH + HBr
O-bn!Jl111ádd"
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22.5 Alqui lacilín de ionc!!. enolalo 1013
f j(, /IIpfo
° 11
,-e - OH
úci¡Jo bulanoico

7'
B, °
1 I
CH
1
CH
2
CH- C-Br
bromuro de 2-broll1obtmullHl o
Br O
1 11
CH,CH.!CH-C- Br
hrol11UIU de l -bl'OlnobUl anoi l o
CH,CH
2
CH-C-OH 1- HB ..
lli:ido 2-hrolTlOOulanoico
El mecanismo es simihlf a o! ms halogenaciones en a calaliZ:ld:1S por un {!Cido. La for-
ma enol del bromum de acil o m;lúa como intennedio nudeofllico. El primer paso es la for-
mac ión de l bromuro de acilo, (llle M: t:noliza wn más faci li dad que el ácido.
1< °
1 /
R-C- C
1 "
H OH
Br J I'Br 1
. .
:'ici,'n
\1 /0
R- C- C
1 "
H Br
hrOllluro de acilo
'onl1¡¡ celo
R O- H
" /
/ " H B,
lÚlllla erx.i'll;l
El t: llol es nudeofílico. ataco al bromo y se obtiene bromuro de a -bromo acil o.
R, yO- U
Br / Br ", e -' C
, / / ' "
H Br
/ R .. \
/ 1 ; 0...,- 1<
Br Br- C- C
1 " H B,
eno!
;0
Br -C- C + HSr
1 "
11 Br
broll1uro de a-brontO adlo
Si se desea obtener un derivado del a -bromoácido, el bromuro de a-bromu adlo si r-
ve COIllO un intcI1l1edio :tcli v:.do (similar a un cloruro de ácido) p:l ra la síntesis de un éster.
una amida u Olro derivado. Si se necesita el a-brmno{lCido. 1" hidrólisis con agua complcla
la sínIC ... i ....
PROBLEMA 22.12
Di ga (j ué pmo:.!uclos se obtienen a p¡tnir de las de los siguienu •. "S úcidos carboxnictlS con
PBr-¡/Br::! de
(a) úcitln prnpalloico (hl ácirln henzuÍl'u (e) ácido succínil:O hn ácido oxálico
A lo largo de este texto se han much"s reacciones dondt:: los nucleófll os atUl:un a ha-
de alquilo y !()Sil atos no impedidos a tmvés de un SN2. Un ión enolato
pu(.'(!c servir como nut:!cúlilo. alquil ándose durante el proceMl. Como el cnola,o tiene do!)
centros nuclcofílicus (el oxígeno y el carbono a), puede reaccionar a ,ravé.;; de cualqui e-
ra de La rcal'ción generalmente liene lugar sobre el c:trbono a, ronnando un nuevo
enlace C-e. De hecho. éMa es otra fonna de sustitución en a, donde un hidrógeno en po-
sidón a Cs su:-.tituido por UI1 grupo alquilo.
22.5
Alquilación
de iones enolato
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1014 Capítulo 22: Susti tuciones en alfa, y condensaciones de cnoles y de iones cnolato
·0
11 /
-c- c'
"-
+ R-CII -X
2 '-.'
o
11 /
- C-C-C'l-I ,
"-
R
producto de C-al¡jui lacióll
Im,¡,l"rL't:ut.:uk' )
O-CH, - R
1 /

"-
p rodUCIO de O-alquilación
4 I'rL't:uCnlL')
+
x
+ X
Las ba<¡es como el hidróxido de sodio o el Ión alcóxido no se pueden utili zar para for-
mar cnolatos en las reacciones de alquilac ión. ya que en el equilibri o ItXlavía hay una gran
cantidad del hidróxido o del aJcóxido. Estas bases nucl cofílicas fuert es d:m lugar :1 reac-
ciones colaterales con el haluro de alquil o o losil alo. Con el diisopropilamilluro de litio
(LDA) se evitan estas reacciones laterales. Al ser una base mucho más fuerte. el LDA
lransfonna completamente la cctona.en su enolalo. Para formar el eoolalo se consume
lodo el LDA. por lo que el enolmo reacciona sin la inlerfe reneia del LDA. Además, el
LOA es una base muy voluminosa y, por lanlo, un nucleófil o pobre, por lo que gencral-
O1enl e no reacciona con el haluro de alquil o o tosil alo.
o R'
11 1
R-C-Cl·I- R' +
CClona enoli zablc
o R'
(i-PrhN Li
LDA
11 1- ro
R- C- C- R' +
Li
..
haluro 110 il11pnlill(J
Ejelllplo
o CH
3
11 1
Ph- C-CH- CH
3
o R'
11 1
R-C-C- R' Li + (i-P.) ,N- H
CIIOI;l l o
o R'
11 1
R- e-C-R'
1

alquilado
+
LiX
o CH
l
11 l ·
( I ) LDA
(2) Ph CHz Bl
Ph - C- C- CH
1 '
CH
2
- Ph
La alquilaci6n direcl,¡ de los enol:lIos (utilizando LOA) da lugar a los mej ores ren-
dimi ent os cuando sólo se puede sustituir una clase de hidrógenos en a por un grupo al quil o,
Si hay dos clases diferentes ll e prolones en u que pueden abstraer para formar enola-
tos, se pueden obtener mezclas de productos alquilados en los diferenles carbonos a . Los
al dehídos no son adecuados para la :.lquilación directa ya que experimentan reacciones
col:l\eral es cU<lndo se tratan con LOA,
PROBlEMA 22.13
Prediga los productos mayorit ari os de las siguicntes reacciones:
( a) acetona
(l J LDA
(2) CHz
(b)
(1 ) LDA
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22.6 Fonnación y alqui lación de enamina.\
Una alternati va en condiciones más suaves para alquil ar iOlles enolato consiste en la
rormación y Hlquil ación de un deri vado ennmina. Una t!namina (anlina ,'inítica) es el
análogo nitrogenado de un eno!. la represent ac ión por resonancia de una enami na mues-
tra que ésta tiene un cierto carácter de caroanión.
R
1
R-N:
\ /

/ \
ma)'nllt;uia
R
1
R- N-t
" / c-c'
/ \
El mapa de potencial electrostático (MPE) de una cnarnina sencilla muestra un po-
tencial electrostát ico negati vo alto (rojo) cerca del átomo de carbono a del doble enlace.
Éste es el álomo de carbono nucleofíl ico de la enamina.
tarhollfl nutlcolih.:o
pirrol idin-cnami na
de 11I cic1ohexanona
mapll de potcndal electrostático
Una enami na es un nucleófilo más fuerte que un enol y bastante selectivo en sus
reacciones de alqui lación. El átomo de carbono nucleotnico ataca a un electTÓfilo para dar
lugar a un intermedio caliónico estabi li zado JXlr resonancia (ión iminio).
R R
, 1
R R
, 1
22.6
Formaci ón
y alquilación
de enaminas
N, 1
+C- C-E
N, 1
C- C-E
/ 1 / 1
enamina e1crllófilo
mllltlfll¡U10 ma)OI'ltano
Una cnamina se obtiene a de la reacción de una cetona o un aldehído con una
amina secundaria. Se ha de recordar que una cetona y un aldehído reaccionan COI1 una " mi -
na primaria (Sección 18. 16) para formar una carbinolamina, que se deshidmta y forma el
doble enlace C= N de una ¡mina. Una caroinolamina de una amina seclIIll/al'ia no fonna
un doble enlal."C C=N porque no hay ningún protón en el nitrógeno que se pueda eli mi-
nar. Se pierde un protón del carbono a. fonnando el doble enl ace C=C de una enamina.
11 '
>='
carbinolarnina secundaria
no ha) en el f\
1015
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1016 Capítulo 22: Sustituciones en alfa. y ¡;nnJensadom:s de cnoles y de inne .. cnolall1
I:.Jl'lIIp/O
ciclohcx¡¡nnl1a
PROBLEMA 22.14
pirnllidill<l pirrolidi n-cnamil la
de la ddohexanvlla
Proponga un rmf3 la reacc ión, catali zada por 1111 ácido. de la ciclohcxanonll COJl pi -
n oli¡l ina,
Las enaminas desplazan a los álomos de halógeno de los haluros de <l lquil ll reacti-
vos. dando lugar a sales de ¡minio alquil adas. Los iones ¡minio no son reactivos par.! una
alquilación o acil ación posterior. En el ejemplo siguiente se representa 1<1 reacción del bro-
muro de benci lo con la enamina de la pi rroli dina y la ciclohcxanona.
B,
o
\

[)

U'CH,Ph
+
1 •
Ph
bromuro de benci lo sal de ¡minio alqui lad;, c{"(ona alquil ;lda
La sal de ¡minio alquilada se hidroliza acetona alquil.\da, El de CMa hi-
dróli sis es similar al mecanismo de la hidrólisis ácida de una imina (Sección I H, I A),
PROBLEMA 22,15
Proponga un mecanismo para 111 de eMfI sa l de iminio a telona alqu il ada, El primer p4l"U
consi"tc en el at<lquc del agua. seguido de la pérdidll de un protón p4", ' d"r lug"r i1 UII illcohol
:Ullino. L\ prolOnaciún del nit rógeno pcllll itc la pódi d¡, de pirroli dina, dando lugar a la ..:ctona pro-
lonadfl.
Rl'oaiún f()W/
O
11
/C"
/
(ffF
C
1"
R"
/R
R"
/ R
N)
N O
H,NII. fI' 1 ________ E'
11 tl ,O' 11
11
C
/C"
E

/C" /
E
/,/
/ "
C
<r<
C
1 1"
ermmina sal de iminio
Al procedi miento de illquilación de la cnamina a vece), le denomina reacción de
Stork, ya que fue ideado por Gil hcrl Stork. de la Uni versidud de Columbia. La reacción
de Stork suele ser el mejor métudu para alquil ar u ac il ar cetomlS, utili zando como reacti -
vos hal uros de alquilo o de aeilo. Algunos haluros de los que reaccionan bien con las
cnanúnas para dar lugar a deri vados de CClonas alquil ados o ac ilados son los siguiemcs:
Ph -CH
2
-X
" 1
/C=C-CH
2
- X
bcncnicos haluros alílicos
O
11
CHJ-X R-C-CI
haluros de metilo halurrY.. ¡je ;}Cito
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22.7 Condensación aldólica de cetona, y ólldchidos
La M."Cucncia siguiente mut!stra la ;¡cil ación de un" enmn;na para sintetizar unaf3-tli -
cetona. La uciladón in;ciul da lugur u una sal de ;m;n;o ac;lau'l. que '\C hidroliza a la f3-di -
telona. Como l\C vio en la Sección 22. 15. los compuestos ,t3-dic<lrboníl icos se alquilan fá-
cihnente y !'.irvcll como intennedio!'. en 1<1 síntes is de muchas molécula:. de estructura
compleja.
rJ ..
" y)
0 0
N· ' 1 ('0'
C' O CI
, 11
=
-
O
O I
6 " n-e-Ol,


6<e-ClI,
110+
---'--.
6<C-('H,
H 11
roarnma clOfuro de ;JCi lo imemle'(lio sal tic iminio ad lada
PROBLEMA 22.16
Diga 4ué producloo¡ obtendrán a panir de las rc¡1ccioncs c<l t<lli z¡.das por un ácido:
{a) acelofellona + Illclilamina (b) acclOfcl1oua + dimcti l;unina
(e) ciclohex:lnon3 + anifina (d) ciclohcxanOlliL + pipcridina
PROBLEMA 22.17
E'-pli4uC CÓfllO ll evaría a e¡lnu la!'. siguiente:> transfonnadolles. "partir de de cnarninas:
(.1) ciclopcnt¡mona _ 2-alilciclopcntunona
(b ) 3-penllmoll<l _ 2-mcli l-l-fenil-3- pclltallolla
1 1
(e) acetofenoll<l - Ph- C- CIl
1
- ('-Ph
Las condensaciones son una de las rel¡ccione!> de los enolatU'l más importantes de los
compuestos C:.lrbonfl icos. En las condensacionr .. "S se combinan dos o más mol écula ... con la
pérdida de una pequeña molécula, como agua o un alcohol. En condiciones básicas, en 1 ..
condensación aldúliea se produce la adición nucleofílica de un ión enolaro a otro grupo
carbonil o. El proouclO. una f3-hidroxi-cetona o un ,t3-hidroxi -aldchfdo. se denomina aldol,
ya que contiene el grupo aldehfdo y el grupo hidroxi lo de un alcohol . El aldol se puede
deshidratar a un compuesto carbonílico Cl.I3-insa1urado.
O
11
ClJ/ltletlsan'til1 aldó/ka
0 11
11
f3-din'1ooa
22.7
Condensación
aldólica
de cetonas
y aldehídos
R-('-(' H, R'
1
R-C- (, II .- R' R (,- (, H,- R'
»+0 011
R-c-nl,- R'
11 .
o
L'Ctona o aldcllílkl
1 .
R-C-CII - R'
U
o
I1l<1ot
¡;alor
22.7A Condensaciones aldólicas catalizadas por una base
11 .
R-C- C- R' + rI!O
n
o
CCl()lla o llldchido

En condiciones b.hicas. la condens;.¡ción aldólica se prooul:c mediante la adición nucl eo-
fílica del ión enohllo (nucleófilo fucnc) a un grupO earbonil o. La prolonaei6n da lugar al
<l ldol. Se pucde observar que el grupo carbonito aclú<I como el c1ectrófilo que es atacado
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1018 CupÍlulo 22: Sustiluciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iones enolato
cnolalo
por el ión enolalo nuclcofílico. Desde el punto de visla del clcclrófilo. lu re:lcción es una
adición nucleofílica al doble enlace del grupo carbonilo. Desde el puntu de vista del ión
el1olalo, la reacción es una sustitución en aira: la molécula del compuesto carbonflico
cante sustituye a un hidrógeno en posición alfa de la mol écula del compuesto carbonílicll
que ¿¡clúa como sustmto.
MECANISMO CLAVE CondensacIón aldólica catalizada por una base
Pusu J,' adición del enolalo. Paso 2: prOfanación.

....
0" I " R- O"l'-I
C-C- "'"
/ 1
enol:110 l' ¡¡rbonilo
: O-H.
1,
·'d -C-
" 1" C-C-
/ 1
prodUCID
A continuación se represenl¿lrá la condensación aldólica del <lccwldehÍllo. La
prolonación del acetaldehído da lugar a un ión enolato. que actúa como un nudeófilo fuer-
te. El ataque a airo grupo carbonilo ele otm molécula de acctaldehído da lugar a la adici ón
al doble enlace del grupo carbonilo, formando el aldol.
Paso 1: formad{m del ión ellolafO
H HI ----------....
" f ..
C- C"-- H + 'OH
-/ 1
'O H
acetaldehído enot alo del llcetaldchído
Pa.w 2: aW'Iue "udeo{ílico al ca,.!Jonilo

1
II- C- CH
,
I H- Q- H
H- C- C- H )
11 1
O H
an·t:lIdehído
..
'O- H
1,
H- C- CH
1 '
+ OH
11 1
O H
.. Idol
( 5O'lh)
La condensación aldólica es reversible, estableciéndose un equilibrio entre los reac-
tivos y los productos. En el caso del acetaldchído, se transforma en aldol aproximada-
mente el 50% de las moléculas. Las cctonas también experimentan condensación aldóli-
ca. pero las concentraciones de los productos en el equilibrio genemlmente son bajas. Las
condensaciones aldólicas H veces se producen mediante métodos experimentales especí-
ficos. Por ejemplo, en la Figum 22.2 se obtiene un buen rendimiento del aldol de la ace-
tona (<<alcohol de diacetona») incluso aunque la concentración de los productos en el equi-
librio sólo sea del 1%. La aceton;:1 se hierve, por lo que condensa en una cámara que
contiene un catalizador básico insoluble. La reacción sólo se produce en la c¡ímara del
talizador. Cuando la solución vuelve al nmlraz de ebullición, contiene aproximadamente
el 1% de «alcohol de El ulcohol de diacetona es menos voJ¡ílil que la acetona,
por lo quc permanece en el matraz, mientras (Iue la acctona se evaponl y condensa (renu-
jo) entrando en contacto con el catalizador. Después de varias horas, casi toda la acciona
se ha transformado en el «alcohol de diacctona».
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22.7 Condensación aldólica de cctonas y illdchídn..¡
o ClI
11 a 1/
_ !\3.li da
2 rllol acetona
(99%)
CH
1
-C-CH,- C OH
. 1
ell
1
4-hidrox i-4-111elil · 2-pentanooa
«diace1ona alcohol ..
(1%)
enlr.rda
- de agua fria
l3a( OI-l)2 calalll:lI.!oT
.4 Figura 22.2
""'" de a¡;etomr
mezcla di;:
¡ICelona/alcohol
de diacetorr;¡
La condensación aldólica de la acctona sólo da lugar a un 1% de producto en el equilibrio, pero
mt.'dianle una I&:nica específica se consigue un buen rendimiento, mediwile el renujo de aCClonol
sobre un cntali zador básico como el Ba(OHh , No se produce el renujo del «u1cohol de
diaCClona,., dndo su alto punto de ebullici ón, por lo que su Concenl ración en el equilibrio Va
aUlllCntando grddualmcnlc hasla que toda la acciona se IrdllSfooTla en el «alcohol de di¡¡celona •.
PROBLEMA RESUELTO 22.3
Proponga un mecanismo para la condensación aldólica de la acelOlla calnlizada por una Ix,se
(Figura 22.2),
SOLUCiÓN
El prlmcr paso es la fommci6n del cnolato quc sirvc como nucleófilu,
y [:0 H :0: H]
CH,-e-C;' 1I + : OH +=±-- 'e-c( -- 'e- e/
I .. /, /,
H H H
8l:ctOfla
;6n (',W)fato
El paso es UII ataquc nudeofílico del C"OluIO a olm mol écula de acelona. ut pro-
lonación da lugar al aldol.
:0 H CH
1
" /' ........ "
C-C:
H,C/' ' H ........
CH,
.. H CH, ....---... r
'0, 1 1 J H- O- H
C- C-C- Q: 1 )
li le""" I ! ..
1-1 Cl I
I
. H CH,
.9..... 1 1 ..
C- C-C;:: - O- H
H C/' 1 I ..
1 H Cll
1
+ OH
PROBLEMA 22.18
Proponga un mecanismo para la COfKlclbilCi6n aldól icn de laciclohexanona. Diga si en el equili -
brio eS¡¡Inin favorecido!> los reactivos o los productos.
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1020 Capítulo 22: Sustituciones en alr", y condensaciones de enojes y de iones enolat o
PROBLEMA 22. 19
Di,;a qué productos <.;c obtcndnin 3 parlir de la. .. condensanonc .. aldólkas de:
hl) prop;.lfl¡t! (bJ feni lacetaldchído
PROBLEMA 22.20
Un estudiante quería «i\ lcohol de di!lcctona». por lo ljue lo pusu 1<.ohrc cnrbolmlo lk' pol,,-
s io ¡tnhidro Jurante tina Sl:rmllla. Al fina l de I¡¡ semana. CIK"onlró que priictic-alllcntc lOO., la mll!:s-
Ira se había transformado en :tcclona. Propong;¡ un mecani smo pilr., esta reacción.
22.78 Condensaciones aldólicas catalizadas por un ácido
Las condcns."lcioncs aldóli cas también se producen en condicione,), ác idas. El eno! actúa
como nucleófilo débil para ;\tacar al grupo carboni lo acliv'ldo ("rotonado). A mudo de
ejemplo. considérese la condensación aldólica del accl:lldehfdo por un :ícido. El
primer paso es la formación del ellol a tnwés de la taulolllerfa eeto-enóliCll catalizada por
UIl ¡¡cido, como ya se ha di cho (:on El enol alaea al grupo l::lmoni lo pml0l1:ldo
de olra molécula de acetaldehido. La pénJida del prOlón del enol da lugar ni aldul.
MECANISMO Condensa<lón aldóhea <atallzada por un addo
PlI.\fJ 1: adición del enol al cnrblmi lo protonado. Pu.\(/ 2: dc:> prulonaclón.
;0-11
'-1
I/ -C-Cill
11 ........ ( ,....., 1-1
C=C +=l
H- g) ' H
22.8
Deshidratación
de aldoles
:0-11
I
II -C-Cl I,
" , I
' C-C-H -
11 - 0"'- I (
.. H
ROII
:0-11
I
JI -e-CII
1
" , I
C- C-H
H I
H
pc.<rdida
de 11 '
;0-11
I
II -e-eH\
H........ I
C-C-H
:OP I
.. 1-1 + ROH
inlcmlCdio eslabili wdo r\.'soflancia produclo (.lIdol)
PROBLEMA 22.21
Proponga un mCCilnl smo completo pam la condensación aldóli ca de la accton¡¡ c<l ... liza(!;¡ por UIl
¡ícido.
El calentamiento de una mezcla ikida o b.ís ica de un aldo! da luga r a la dcshidr.lIaciÓn del
grupo func ional alcohol. El producto cs un aldehido o cetona a,(J-insatumda: por lo lan-
lo, una condensación aldÓlica. seguida de deshidmtaciÓn. da lugar a un 1111('1'0 doh/t' ('//Ia-
Cl' mrhollo-('lIrI)()IIQ. Antes de que fuera descubiena la reacción de Willig (Sección I R. 13l.
la deshidratación de UIl aldol cm qUi7:.ís el mejor método pam generar dobles cnlact:s me·
dialltc ensamblaje de dos mol éc ula!.. La mayoría de la:> veces sigue siendo el método más
meil y 111¡í s barato.
10- H

II,C 1 -
........ C- C ' H
O'" l'
H
alcohol de diacclona
11 '0 0 11

4-n--.et il -
(óxidodc mcsitilo)
+ 1" -011 '
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22.9 Condensaciones aldólica.\ cm:l.;Il!;\S 1021
En condiciones ácida .... la deshidr.lI ac ión s iguc un mecanismo simi lar 11 los de otras
deshidml<tciones ue alcoholes catali1.:!das por un ácido (Sección 11 . 10); sin embargo. en
esle texto. tooaví:l no se han Imlado deshidrataciones catali z.adas por una base. Lit" des-
hidrataciones catalizOIdas JXl r una base dcpenden de la ocidezdel prolón en a del aldol in-
lemledio. La abstracci ón de un protón en a da lugar a un enolato que puede eliminar un
Ión hidróxido para dar lugar a un produclo más establ e. El hidróxido no es un buen grupo
salienl e en una diminación E2. pero puede servir C0l110 grupo saliente en un pnso ruerte-
menle que eslabili ... ,a a un internledio cargalJo negativamente. El me·
canismo s iguiente deshidratad6n dcl3-hidroxibutanal catali zada por una base.
MECANISMO CLAVE Deshidratación de un aldol
Puso l . rormación del enolal 0. Paso Z: elimi nación del hi dróxido
'o 11
1
II - e - e H,
H......... J ......
C- C- H
O.? I
H
climinaci{,n ¡IeI protón
'0-11
1)

H, 1::)
",C-C'
O 1
H
pérdida del
=
Inclu"o cuando el equilibrio de la reacción aldólica es desravomble a la fornlación
de una p -hidrnxi-<:clona o aldehído. el prodUCID de dcshidratación se pucde obtener con
buen rendimicntu medi:mle el calentami ent o de la mezcla de reacción. La deshidratación
generalmenre c), exotérmÍl.:a ya I.jue l:onducc al sistema conjugado. I)e hecho. la deshi-
dralación exotérmica el equilibrio de la re¡ICción a[dó]ica a ht derecha.
PROBLEMA 22.22
Proponga un mecanismo (><1111 la del «alcohol de diacctona» a óxido de mesiti lo:
(a) en medio acidu (bl en medio bá .. ico
PROBLEMA 22.23
Cuando se calienta el proplonalde;:-hido J.:OII hidróxidu de MXlio. uno de 10.<:; productos que for-
ma es el 2-mJ.:ti l-2-pcmenal. Proponga un lT\C(;anbmo p<lnl eSla reacción.
PROBLEMA 22.24
Prediga lre. de la condellsLlJ.:ión iIltJ6Iica. seguida de deshidrataci ón. de las siguientes
!,:clonas y aldchidrr..:
(a) bulirllldehído lb) acctofcnona Ic) ciclollCXanOI1i1
Clmndo el enolato de un aldehído (o cetona) se adiciolla al grupo carbonil o de otro. al pro-
ceso se le conoce como condensación a ldólica cru1 . .'.da. Los compuestos que se utili zan
en la reacción se han de scleccionarcuidadosamente. ya que si no se ronll aría una mezcla
de vario!. productos.
En la condenhllción :Jldólica enlre el acetaldehfdo (etanal) y el propanal (p. 1022),
cualquier" de estos reacti vo), puede ronnar un ión cnol:llo. El ataque del cnolato del eta-
nal al proprmal d:! lugar a un produl:l0 diferent e al que se rormaría por el ataque del eno-
tato del pmpanal :JI elana l; además. litmbién se pueden producir las :Juloeondcnsacioncs
del etanal y del propanal. Dependiendo de las condiciones de reacción. se pueden fonnar
distintas proporciones de los cuatro posibles productos.
011
sistema eonju11ado
Las aldolasas son enzimas que
tonnan aldoles, frec:uentemente
en el metabolismo de los catbo-
hidratos o Al contrario
la reauion aldólica conven-
cional. las aldolasas sólo generan
estereoc>Specificamente un pro-
ducto, por lo tanto, a veces se uti·
lizan para transformacIones es-
en slnlesis organlCa
22.9
Condensaciones
aldólicas cruzadas
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1022 C<lpílulo 22: Susl ¡luciones en alfa. y condcflS<\ciones de Cl10les y (\C iones enolata
Allí/ir;" lId t'fwlafIJ l id (' I mllllllll'ru¡Jww! Ar/iá/m c/rll'lIul(l{l' dd ¡¡ru/NI/IfII al (' {(JI/dI
o
11 )
OH

0 11
1
CH CH - C- H <=='
, , (
1
CH CH - C-H
, , 1
CI-I ,-{ - H
CII - C- H
, 1
' CII,-CHO
CH
2
-C'l IO
CH,-CH- CHO
CHl - Cl-I -CHO
AIIIOf.'{//uk/ls(J( Ión llelc'tanal
CH,
(
O
11 )
C- II <=='
'CH,-CIIO
nlJ
1 .",0
CH -C-C
1 I ......... 1\
nl
l
Cx.:c-.u. l'IfOtC'lOe\ en n
O
11
Q('H
+
cxce..o. \In en n
+
OH
1
CH -C-H
, 1
CII, -CHO
O
11 )
CH CH - C- H <=='
., , ( .. -
CH)-CH- CHO
OH
1
CHCH - C- H
, , 1
CHI - CH- CHO
La condensación alctóliclt <:ruzad:t se puede prOllucir si se planifica de fonlla que
s610 uno de los reactivos pued:t formar el ión CIlOI:llo y que el olro compuesto tenga m¡ís
probabilidad de reaccionar con el enohllo. Si sólo uno uc los reactivos tiene un hidrógeno
en u sólo se producir:í un enolato en la solución. Si el olro reactivo está en C)(CCSO o COI1-
tiene un grupo carbonil o e1cclrofílico. es m¡ís probable que sea atu!.:ado por el ión enolato.
Las dos reacciones siguientes son unos buenos ejemplos de condensaciones ald6li-
cas cruzadas. Los aldoles pueden o no deshiclratursc, dependiendo de las condiciones de
reacción y de la estructura de los productos.
CH,ÚII Cll
1
.",0 -OH 1 1 1 .... 11
CH) - C ....... <=='
CII -C- C 11

?"
H
' 1 I
O 1 C- C
CH,

CH
l
1 .........
protone$ en a
CH
2
- C- H
H
aldol deshidlOltado (75%)
0 11 H
-OH .",0
O
OH
<O)--t , .",C
CH1Cl I
2
- C .........
=='
_ _ o
H C- C
CH- C""
1
protones en a
1 ' H CH,
CH)
deshirlr.ltado (MIC"k 1
aldo!
Para llevar a cabo estas se añade lentamente el compuesto con los pro-
tones en ir a una soluc ión básica del compuesto que no tiene protones en a. De esta for-
ma, se forma el ión enolalo en presencia de un gran exceso de l otro compuesto y se favo-
rece la reacción deseada.
ESTRATEGIAS PARA RESOLVER PROBLEMAS
Propuesta de mecanismos de reacci ón
Para proponer mecanismos de reacción en hl" condcnSll.cioncs al<I6licas cruzada". se aplican los
principios gcocmles, introducidos por primerd vc:G en el Capítulo 4 y resumidos en el Apéndice 4A.
En este ejemplo se enflllizll una reacción, clllaliznda por una base, cn la que eslán implica<Ios
nucleófilos fucnes. Cuando se rcprcscnt¡Ul los mecanismtJS, se ha de tener cuidado, y represen-
tar tocios los enlaces y sustl tuyenl cs de cad" átomo de embono. Se ha de indicnr cada paso por
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22.9 Condcru.acioncs ald6licill> cruzadas
separado y dibtlJar flechas curvadas P¡111I indicar el movimiento de los electrones desde el nu-
elt.'ófilo al eleClrófilo.
Este problema consiste en proponer un mecanismo para hl reacción. por uml
base, (le la Illelilcidohexallona con bcnzal(lehído.
°
o
eH,
Primero se hu de delenninar ellipo tic mecanismo. El hecho de utiliZólr etóxido de sodio, baM: ful.'r-
le y nuclcófilo fuene, implica que en la reacción hay nucleófilos fuertes como intetmedios, por
lo que se espera que haya int ermedios nuclcófi los fuertes y anióniCOl¡ (posiblemente carbaniones
cstabi lizados), pero llO elcctrófilos fuertes o ácidos fuertes ni. por supuesto, carbocationes o r.t-
dicales libres.
1. Tener en cuenhl Jos l.'StIucletos CllrhOll:ldos de los rellclinlS y productos, y (\l.'Cidir <jué
átomos de e:lrhono de los productos derivan de los álumus de earbuno de los reae-
tinlS_
Como uno de los anillos es aromático. está claro qué anillo del producto se deriva del anillo
de los rcacth'os, El álomo de carbono que sir"e de puente ent re los dos anillos oc los productos
se ha de derivardcl grupo carbonilo del bcnzaldchido. Dos protOllCS en a de la mcti lcicJohc-
xanona y el m..ígcno del grupo c:lrbOl'lilo se pierden en forma de ¡¡gua.
'\ 'óO 'j'úO
or
e==<Q JH eH, ore eH,
O
+ H
2
0
2, Ver si algunu de Jos reaclinJS 1..'8 un nudl..'Ófilo lo sur.cienlemcnte fuerte para l'Cucciunm-
sin ser uclivado. En caso conlnlrio, !,ensar en cómu S(' pu(.'de I .... msfunnar lInu de los
reacti\'Os en un nuc!cófilu fuerte po.- desprotonación de una parte ádda o pOi' ataque en
un lado elcclrofílico.
Ninguno oc estos reactivos es un nucle6fi lo lo suficientemente fuene para atacar ¡jI otro; sin
embargo. si el etóxido elimina un protón Ctl a de 1,1 mctilciclohexanona, se oblicue un ión eno--
lato fuertemente nuck.'Offiico,
3. Pensar en cumo una !,lIrte cleclrofí)iClI del otro reaclh'o (o. en una delación, oIra ll3rte
de la mislIla Illull>t:ula) !,uede ser alUClldll por un nucle{¡lilo ruerte p:ua furmar un en-
laC\' (Iue se en el producto. Reprt'Srotc el produCIO de esta formación de enlace.
E! atlKluc al grupo ¡,;arlxJnilo e!cctroffl ico del bcnzaldehído. seguido de proH>lI:tciólI, da lugar
a una p-hidroki. ceton¡¡ (un aldol).
aldol
1023
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1024 Capítulu 22: en aira, y cundcnsat.:iuncs de cnoles y de iOlles cnolalo
"l lr.FRFNrT A
PARA RESOLVER PROBLEMAS
Se ha de prClctk¡¡¡r prediciendo las
de los productos
(antes V de la
deshidratación) y representando
los me<anismos. Estas reacciones
son de las m¿¡s import<llltes de este
capitulo.
4. Considerar cómo S(! pm'()e el producto delata(IUe lIudcofílil-o ell cl
linal\si tiene el esqudt.iO carbonadu adecuado) o rcactÍ\"arse Il<lra rormar otro ('nhlce
que se m.'t':t.'Sih-' en el produclo.
La l3-hidroxi -cclona se ha de dcshidr.:llar para dar lugar al produl'Iu (¡n;.tl. En cundicio-
nes b¡hicas. no se prtXlucc el mecanbmo usual de deshidratadón de un alcohol (protollat;ión
del hidroxi lo. seguida de pérdida de agual. La substracción de otro proh'in ¡l un ion
enolalO que puede perder el gmpo hidróxido en un pas o fuenemente exotérmicu pam uar lu-
al proJucto linal.
aldol cllolato dcshi.lml<1tll)
5. Representar todos los pasos ulili1:ando Iki:has cun'adas para indicar el mOl,jmil'nlo de
los elc(·lrullcs. Se ha de procurar repn.'sentar sólo un paso elida l·el.
El mecanismo completo se obtiene combinanuo las ecuaciones anteriores. Como s ugeren-
cia. se puede representar el mecanismo y asr revi sar los p¡¡SOS tlue est:in implicados.
Como práctica adici onal para representar mecanismos de reilct'lones catali/ .• atlas por una
bolSe. resuel va [os Problem¡1S 22.:!5 y 22.26 utilizando [os pasos que se ]\:.In indicado ameriormente.
PROBLEMA 22.25
Propong'l m(''CHni!>mos para 1,Is siguientcs condensaciones cruzada:. cata]i z:lllas pur una base:
(a) 2.2-dimctilpropan¡tl con acc!<l[dehído
(h) bcnzaldehfdu con propion,:l ldehído
PROBLEMA 22.26
Cuando se lnlla acctona con exceso de benza[deh¡do en presencia de una Ixlse. 1.1 CfU-
z.ada adiciona dos cquivalentes de bcnzaltlehído y elimina de agU.I. Propongil Ulla
estmctura para el producto de condensación de atetuna ('on llos moléculas de hen7aldehídn.
PROBLEMA 22.27
En e [ ej emplo ilmerior. [i\ lllelilcic1ohexanona reacciona cn el carbono cn u /111 .\'U.\'liuddfl. Imen-
le escribir un mcc¡mismo pi\nt 1.1 misma rCllcción pero en el .llomo de ".'amIllO sustitui do pUf el
!!rupo mc¡ilo y expliquc por qué 110 se observa esla regioquímicll.
PROBLEMA 22.28
Prediga los productos mayori tarios "le las siguientes condenSilciones il l(Iólicas. catali z¡ldilS por
una Ixlsc. con deshidral ación:
(a) tx:nwfenonll (PhCOPh) + propionaldehído
(b) 2,2-dimetilpropanal + lIcetofenonll
PROBLEMA 22.29
E[ cinamaldehído se ulili la como saboriz'lfl te cn los dulces con sabor a canela. Explique cómo se
sil1Kti z..' el tinami\ldehído II panir de UOlI condensaciÓll aldólica l'lUmdil sclJ.uida de dcshidmtación.
cinmnaldcllído:
o H
H
/ ,,/
H e
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22. 10 Cie/;teiones
Las reucciones aldólicas intrllmolecularcs dc las di cctonas suden scr úti les para sintcti 7.ilr
anillos dc dnco o seis micmbros. Las delaciones aldólicas para anillo), de m;Js de ),eis
miembros o menos de cinco ¡,on menos frecuentes yu que están menos favorecidall en
cncrgí¡\ y entropía. reacciones ),iguielllcs muestran cómo puede condensar y dClIhi-
dratarsc un;1 1,4-tlit:clona prlrd d .. r lugar:\ ciclopcnt:morm y cómo una t.5-dicclOIliI da tu-
!!.ilr a cicluhcxanona.
22.10
(ielaciones
aldólicas
q",
tt"
O
011
OH
O(

-
l R
R'
O
OH
cnol¡¡ro de una I A-dICCl onil ;\1001 ciclopcIIICnOn;\
O
d.or-K-undt.'(."(' llo· 25-diona
et
° .RH
) R'
,
O'
t:jell/l,fo
O
Cnotlllu de 1,5-dil.:cton:\
LX
CH,
2.6-heJlI¡modilllm
( 1,5--dil:ctun;l)
O
u
\...--,,-CH,
OH
a1dol

U R'
OH
:lldol
QCII,
0 11
-
OH
:¡Idol
c-is-jaSl'IlOll:\ lpcrfumel
(9("" )
&:,
ciclohcxellO!l.1
+
3-IlICI i Icklohc.\-2 -enonil
El sig.uiente ejemplo muest ra cómo el grupo carboni lo del producto. en algunos
Casos, puede ClItur fuera del anillo.
O
d:
CH
' at
CH
'
c{c", OH
0 11

-
+ HP
CH,
CH,
OH
CH
J
2,7 -ocl¡ul(l(lion;\ nldol l-al"Cli 1-2-meli Icidopcntcno
+ H,o
1025
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1026 Ülpílulo 22: Sustiluciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iona. cnolalO.
22.11
Diseño de síntesis
utilizando
condensaciones
aldólicas
PROBLEMA 22.30
Indique cómo podría cidar.;c la 2,7-octanodiuru\ a cicloheptcnona. Explique por qué no se ohscrva
el cierre del anillo a cicloheplL"nOlla.
PROBLEMA 22.31
Cuando se IrJta 1.6-ciclodccanodiona con carhollatode sodio, el espectro de UV del prodUl10 es
similar al del l -acclil -2-mcli lciclopcnlcno. Propongl\ una estructura para el produclO y un locca-
nismo para su fonnación.
l ,G-dclod<''Cimodiona
LIS condensaciones aldólicas pueden servir como reaccione!> de síntesis útiles pam obte-
ner una gran variedad de compuestos org.ínicos; en pmticular. las condensaciones aldóli -
cas (con dcshidmtación) fonnan dobl es enlace!, carbollo-carbono nuevos. Se pueden uti -
li zar algunos principios gcncntlcs paru dccidir ¡,i el produclo ohtcnidu scrá un illdol y Qué
reactivos se pucden ut" li z¡:tr como su¡.,tancias de partida.
Las condensacioncs aldólicas producen IJ-hidroxi-aldchídos y CCIOIl<ts (<t ldole!!). y
<tldchídos ycelollilS aj3-in!!alUrddos. Si la molécula <[ ue se quiere oht cncr tiene al guna de
cslas características, ¡¡e puede pensar en obtene rl a a pal1ir de una condensación <t ldóli ca.
Para determinar las sustancias de partid:" se divick la eslruclum por el enlace. En el caso
del producto deshidratado, el enlace a,IJ es el dobl c enlace. La Figum 22.3 muest ra la di-
visión retros intética de algunos aldolcs en !>us compuestos de [ll.1I1ida.
PROBLEMA 22.32
Expli{ILIC cómo ¡jividirí!l rclrusint(\t icmnentc cada uno de 1m siguientes compuestos en rCllctivos.
de modo que se unienm mediante condellSilCión ald6liea. Diga (Iué cnndenS!ldóll aldólica es la
¡¡propiada.
(3)
(e)
Ph 11
'- /
C=C CH,
/ '- /
H e
n
o
PROBLEMA 22.33
(d)
OH eH, O
I I 11
(h) Ph- C- Cl-I - C- Ph
o
U
ce
C-O I I
011
I
CIIS II¡
El siguiente compuc¡,1O se obtiene a panir(\c la eicJución al<kílica, C"dtal izada por una hase, de una
eiclohexanona 2-suslil uida.
(a) Diga qué died ona se debería óclar para obtener el produclo.
(b) Proponga un mecanismo (XITa la d elación.
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22. 12 La condensación de Claiscn de ésleres 1027
011 O O
1 11
vieneoJe
11
",O
el! - Cll ,-cll+UCII -C- 1I
CH, - O I2 C +
O l - C- I-I
.\ - 1 1
1 ' ' H
11 e Jl ) CI-I)
rupcUr:l en el enlal.'c propmlal propilllal
0 11 O O
0-
1
11-0
viene de
0-(0
11-0
O O
+
?" ,-C O
11 CII) 11 e ll )
rupcunl en el enlace bcn/8ldchfdu pmpiofenona
11
I .rO
0-(0
",O
o-T"'C- C
IO
viene de
+ CII,-c
lO
0 1
1
CH
1
ruptura lTl el enlace doble
iIltlt, renona acclúfcnona
CII)-012 O CII , - Cl-I
2
O
\ 11 1 11
0-(0
o-?",C-C- H
vietlede CH
2
-C- 1I
+
11
11
ruptUI'lI en el enlace doble ben;: .. kl .. hído ooLanal
A Figura 22.3
Los productos de la rcna;:ión aldólica pueden ser aldolcs, es docir. nldehÍ<1os y ¡J-hidroxilados
o bien productos de condensación como los aMchídos y CCtOIlt1S tr.¡J-i nsatumdas. Un nldol se puede
dividir rclrosintél1cmncllte cn sus compucstos de partida «lDfnpiclldo », men!abnenlc. el cnlacc uJ3.
22.12
Los hidrógenos en O' de los ésteres l>On débihnenle ácidos y se pueden dc.,>prOl onar pa .... d dar
lug¡l r a iones enolal o. Los éstel"Cs son menos ácidos que hls celOnaS y los aldehídos ya que
el grupo carbonil o de un ésterestáC!i tabiliz.¡¡do por resonancia COIl el otro ¡ítOlnO de oxígeno.
E."la resonancia IlllCC que el grupo cJl roonilo se,t menos CIlp'IZ de estabi lizar 111 carga negHti va
del ión enolalo.
la condensación
de Claisen
[
o
n ..
R-C-Q-R'
'0' - ]
1 •
R-C= Q-R'
Un pKa para el protón en a de un éMer suele ser aproximadamente de 24, compamdo
con el pK;, de 20 de un aldehído o UIllI CCl0IlH. A pesar de las bases fuenes dt!sprotonan
a los ésteTl"-S.
de ésteres
+
CH O,
, ..
¡ICCl on¡¡
·0· ]
"*--+ CH
3
- ¿= CII
1
cnnl:! to oc la acctona
+ CH,OH
16)
tJe melilo
(pK. 24)

··0·
11 ..

·0· ]
CH,-O-t= CIl,
coolnto del acetato de 11"\(.1il o
+ CII,OII
{pK. t6,
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1028 Capítulo 22: Sustituciones en alfa. y condensaciones de enojes y de iones cnoJ ;J!o
Los cnolutos de los ésteres son nucleólilos fucI1cs y cxperimcnwn una gr:1I1 variedad
de reacciones útiles e interesantes. L'llllayoría de e:-.las reacciones I;'sl:ín rel,.cinn:ld"s cnn
la condensación de Claisen, la cundensación más importante de tudos los ésteres.
Ul l:undens;tción de Claisell se produce cuando una molécula de éster experimen-
la una sustit uci ón nuc.:leofílicil en el grupo aeilo por un cnolato. El intenllcdiu lienc un
grupo alcoxilo (- OR) que actúa como grupo saJicnfe. dando lugar a un {3-celo éster. L"
reacción global es la combinación dc dos moléculas de éSlCr I'<:lr.! dar Jugóu' a un (3-celoésler.
MECANISMO CLAVE CondensaCión de Claisen
Paso 1: adición del cnolmo. Pmo 2· eliminación del grulX.1 sali ent e akó"ido.
'o-
11 )
R-GI-C- OR'
2 t ..
'0)
1 ..
- ,
R- CII,-C-OR'
, 1 ,-..
- ,
O'
""

.. 1
OR'
R'O-C- CH- R
11
R'O-C-CH-R
11
R' O-C-Cl-I-R
11
° °
O
éster cnollllo imcnncdio {3-ccto
o
R CH,- C" ,:::+
.. 1
R'O-C-C" H.,
11 1 ..
O :OR'
/3-0:10 t'ster
(pK. -= 11)
o
11
Se puede observar que una molécul a del éster (desprotonado. que reacdona como el
enolato) actlla como nuclcófilo para ataGlr a ot ra molécula de éster. que acllla cümo rC;I C-
tivo adlante en la sustitución nucleofílica en el grupo acilo.
Los ¡J-ccto ésteres son más ácidos que las cetonas, lul' ahJehídOl> y ésteres M' neil los,
ya llue la carga negativa del enolal o eslá desloc:llizada hacia los dos grupos cartxmilo. Los
¡J-celo ésteres tienen valores de pK;I de alrededor de 11 , lo que indica que SOIl ¡kidos más
ruertes que el agua. En soluciones fuerlemcnte básicas, como las del ión etúxido o ión hi-
dróxido, los {:j-ceto ó,tercs se desprolonan n'pida y completamente.
R' -OH +
I pK. = 16 18)
'O
R-CH,-C"
.. 1
R'O-C-C:
11 ...... R
.. q.
..;0:
R- Cl I, - C
, 11
;:0'
R- ('II, T
R' O-C- C
11 ...... R
R' O-C=C
1 ...... R
'O, :0:
La desprotonación del {:j-cclo-éster racilit<l la condensación de Claisen. La dcspro-
tonación es fuel1emcnte exotérmica, haci endo que I;t reacción global sea exotérmica y que
se complete. Como en el paso de la desprolonadón 111 base se consume. se necesita un
C<luiv<tlente de base. por lo que se dice que la condensación de Claisen es {mm/m'ida pvr
l/l/a hase, en lugar dc decir que es nJlalizada por IIIW ha.\'(' . Después de que se complete
la reacción, la adición de áci do t.liluido vuelve a transform:tr el enolato en ¡J-ceto-cster.
El ejemplo siguiente muestm la aulocondensadón del acetllto de etilo par;t dar lugar
a acetO¡ICellllO de etilo (3-oxobutanoalo de etilo). Se utiliz¡t etóxido como 1l<ISC para evitar
la tmnseslerificll ción o hidróli sis del éster de etilo (¡ ·éa.H' Problema 22.34). El producto ini-
cial es el enolato del acetoacctalo de etil, que se reprotona cn el paso final.
o
11
(""11 ,-(" O
1 11 H 0 +
0 1,
o
I
e o
1 11
2
Na+-OCH
2
Ct-1
1
,
l1Ó"ido de .'>Odio
Na' :CU-C"-OCI-1
1
CI-I
J
---1....-

acctoacetulo de elito (75%) acclato de etil o cnolato de celoéslcr
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22.12 La de C1ai,-.en de 1029
PROBLEMA RESUELTO 22.4
Proponga un p:u'a la dd ele etilo par;¡ dar lugar a aeeloa-
CCt;J IO de etllo.
SOLUCiÓN
El primer p;.t'>Q I.'S I¡t fQnnación del eoolalO del é!iler. EII.'tIUi lihrio en esle paso eSlá baslante des-
jll:!zadu hacia 1:1 i/.l.luienhl. El eló:o;ido s(l lu desprolooa 11 una pequeña rrJCCiÓfl ele 6 ter,
1I .,0"
I I
o
n
:9( ' 11 ,(' 11 , ..,::::t.... :Cl-Il-C-OCH1CII , + H -OC'II ,nl
(pi(, 24) tpK IN
El iÓfl enolaro al:!..:a 11 ol ra molécula Jel y la expul¡,i6n del Ión ctóxido da lu!!ar:! are-
toacetato de
'0,') .0 )
l· ..
m're-OCI?C", <=' <=' CH,'
:CH!-C-OCI-I,C1 I} Cl l
z
- C-OCI-I:C11
En pre<;Clleia de Ión clóxido, el at."Ctoacelatu de et il o se despfOtona P.1.11I dar a ¡,u
enolato. Eslll desprulonaeióll clIrnénni¡;u ayudá 11 4UC la reacción complete.
o 11 O
" O
, l . I
l .. U
CI I,-C-ClI-C- QCH,CH, + ,:::+ ('11 -c-eu-e-OCH,( ' I! , +
(pi(. t i ) COO};1I0 1I -i)CI! .C'1!
(pi; Itll
Cuando la reau:it'ln ha completalk). dión enolalO se reprotOllll p.1.rd dar lugar ¡¡ ilCCIOl.\cel<UO
de etilo.
O O o H O
U .. I

H O'
--'--.
11 I 11
CII ,' C-CH-C- OCII ,CH,
cnoI:l tO attloocetato de et ilo
PROBLEMA 22.34
El elóxido!.C mili)'..!1 como base en la conelcns'lciÓn del acetato de cli lo pam evitar reacciones eo-
11Iterules no dCliClIfJa.¡. Oiga ljué reacciones colaterules se produci rílln si se 1;\s siguien-
tes bases:
la) melóxido ele sodio (b) hidróxido dt: sodio
PROBLEMA 22.35
Los ésteres con sólo un hidrógeno en a genemlmcnle clan lug:Ir:\ malos rendimient os en la con-
clensación elc Chtiscn. Pmponga un mccmlislllo para la condensación de Claiscn del
ele eli lo y CKpliljut, por qué el rendimiento es bajo.
PROBLEMA 22.36
Prediga product os de de los éstere!, siguientes:
(u) propanoato de metilo + NaDCl I,
(b) fenil¡lcctato de eti lo + NaDCl I
2
CJ 1)
O
I
le) Q-Cl I
2
- C-OCH
J
+ NaOCI'IJ
los enzimas denominados poli -
cetido-sintasas catahzan una se-
rie de reéKciones de Clalsen para
generar productos naturales co-
mo el antibióbco eritromlClna (p,
983)_ Estos; enzimas utilizan tioes-
tet"@5 en lugar de ésteres oKige·
nóKlM.
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1030 Capítulo 22: Sustituciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iones enolalo
I;¡nr.FRFNf'I ¡\
PARA RESOLVER PROBLEMAS
La condenS<lción de Claisen se
produce medi,¡mte una sustitución
nucleofllic,fl en el grupo aeilo,
donde fOlmas diferentes del ést er
actúan de nudeófilo (el enolato) y
de electrófilo (el grupo carboni lo
del éster) .
PROElLEMA RESUELTO 22.5
Indi(jue qué ésferexperimelllará condemsHción de Claisen para dar lugar <1 1 siguicllIc p -ccluéslcr.
o O
11 11
Pll-CH
2
-CH
1
-C-CI-I- C- OCH,
1
CH
2
-Ph
SOLUCIÓN
Primero se ha de romper la estructura por el enlace a,p (posición a,p respecto al grupo carbo-
ni lo del éster). Éste es el enlace que se forma en la condensación de
O
i
o I
- CH-C-OCf-I
1 '
CH
2
-Ph
A continuación se reemplaza el protón en a perdido y el grupo alcóxido que se perdió desde el
grupo curbonilo. Se obtienen así dos moléculas de 3-feni lpropionulo ele metilo.
O
11
Ph- CI-I
2
- CH
l
- C-OCH
1
O
11
H-CH-C-OCH
1 '
CH
2
-Ph
Ahora se puede representar la reacción. El melóxido de S<XIio se utiliza como base ya que
los reactivos son esteres de metilo.
o
11
2
PROEllEMA 22.37
(1) OCt1
l

(2) H
3
0 +
o O
I 11
Ph- CH.;¡-U
4
-C-
r
H---C-OCH)
CH¡-Ph
Proponga un mecanismo pam la aUlocondensación del 3-fenilpropionato de ITlClil" catali7.ada por
me.6xido de sooio.
PROEllEMA 22.38
Explique qué éSlcres experimentarán condensación de Claisen pum dar Iug¡¡ r a los /J-r.:ctoGsteres
siguientes:
(b)
(d)
,pO
Ph-CH -C O
' 1 11
Pll-CH-C-OCH.
1
O O
I 11
o-
c e
-O 'OCI·12CI-I1
w
w
w
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22. 14 Condensaciones de Claisen cruzada.-.. 1031
Una condensación de Claisen ¡mema de un diéster da lugar a la fonnación de un ani ll o. A
esta d elación interna de Claiscn se le denomina condensación de Dicckmann o ciclación
de Oieckmann. Los anillos de cinco y seis miembros se fomtan fácil mente mediante con-
densaciones de Dieckmann. Los anillos que ti enen más de seis carbonos o menos de cin-
co es difícil que se fonnen por este método.
En los siguient es ejemplos de condensación de Dieckmann se puede observar cómo
un I ,6-diéster da lugar a un anillo de cinco miembros y un 1.7-diéster da lugar ti un ani-
llo de seis miembros.
pimclalO de dimeti l0
( 1.7-diéslcr)
PROBLEMA 22.39
Proponga mecanismos par.\ lao¡ dos condensaciones dt: Dieckmann anteriores.
PROBLEMA 22.40
Alguno de los cetoéstcres siguientes se puede lonnar a partir de l:ondensaciones de Dieckmann.
pero otros no. Detennine en qué ca<,Os son posibles y represente los diéSlercs de partida.
O
11
NC-OCI-12C1 1)
(al y (h)
O
O"
rJ
o
OCH
'
(e) \.-l.-J

O
(S"8erellóa: considere la pa;ibilidad de uti ti1M un grupu proIcctor,l
Las condensaciones de Claisen se pueden prooucir ent re ésteres diferentes, particular-
menle cuando sólo uno de los ésleres tiene los hidrógenos en a que se necesilan para for-
mar el enolalo. En una condensación de Claisen cru7.ada. un éster sin hidrógenos en a
sirve como componente electrofílico. Algunos ésteres úli lcs si n hidrógenos en a son el
bcnzo..110. fomúato. carbonalo y oxalal0.
22.13
la condensación
de Dieckmann: un
tipo de cielación
de Claisen
cic1icll
CRO'>l
o
11
(X
C,-
': O OCH
j
IJ-ccloéslcr cielito
22.14
Condensaciones
de Claisen
cruzadas
w
w
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L
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1032 Cupílulo 22: Sustituciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iones enolalo
o o O

o
11
1-1 C- OCH,
o.:arbomuu de dinlC¡ilu
o
11
Cl llO-C-OCII \
o:\ajalu de dimetilo
11 11
C'l 1¡O-C-C-OCI1
1
IlI: lI /ual o dc l11elll o
fomliaio de melilo
o

hcnlonlo de clllu
11IIlrúrcl1o,> en e. )
los ácidos grasos se sintetb:illl en
el organismo mediante una serie
de reacciones de Claisen catali -
zadas pot' un enzima denomina-
do sintetasa de iludo graso. El
envma lltilizil los tioésteres del
malonato y acetato como mate-
riale$ de partida (véase p. 1038).
Para llevar a cabo una condensación de Claisen cruzada primero se uñadc el éster sin
hidrógenus en O' a una solución básica de alcóxido. El éster sin hidrógenus en a se añade
lentamenlc a la solución. donde forma un enolalo y condensa. u condensación del acc-
lato de etilo con benzoato de etilo es un ejemplo de una condensación de Claisen cruzada.
o O


(2) H10 +

acelalode elilo
(fonna el enol;1lo)
PROBLEMA 22.41
l-ocozofl acctmo de ':Iilo
Proponga un mecanismo pilffi la condensación de Claiscn cruzada enlre el acelalo de ,->tilo y el ben-
zoalo de etilo.
PROBLEMA 22.42
Prc(liga qué produclos se obtendrán a panir de la condensación de Claiscn cruzuda de lo:. si-
guientes de ésteres. Indicjuc qué combill:lciones son poco ullecU1ldus para llue se produzca
unu condensación de Claiscn cruzada.
o
11
(al Ph-CH!-C-OCH
i
O
11
(b)
O
11
(e)

O
11
¡. Ph- C- OCH,
O
11
+ CH, - C- OCI1
3
O O
11 11

- ,
(di
PROBLEMA RESUElTO 22.6
Explique cómo sc podrín utili zllr una condensación de Claiscn cruzada pum preparar.
O O
11 11
H-C-Cl-:I-C-OCH
1 '
Ph
SOLUCiÓN
Se ha de romper el enlace 0:,/3 de esle /3-cctoéster. ya que es el enlace 4ue se fOlllla en la con-
densación de Claisen.
O
11

/'
?
"-CH- C-OCH
, 1 '
Ph
w
w
w
.
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22.14 Condensaciones de Claiscn cruzadas
A l:Onlinlladón adiciona el grupo alcóxido al carbonil o y se reemplaza el prolón del carbo-
1l0CI1H.
o
11
H-C-OCII ,
o
11
ll -CH-C-OCH
1 '
1'''
St' escribe la reacciono tic form¡¡ que uno de los componenles len!\a hidrógenos en posición a y
el olro no.
11
o
11
e- unl , +
en a
PROBLEMA 22.43
o
11
¡-¡-CH-C-OCI-I
1 '
1'''
rnonas cnnlalf)
(I)I\'a'-(XJI
1
(2) Hp+
o O
11 11
C- Cl-I-C-OCl-l
1 '
Ph
Expli4UC cómo se pucden utilizar condensadonc!> de Claiscn cnlzadas p..1.ffi preparar siguien-
tes ésteres.
fa)
(e)
O O
I 11
Ph- C- CH- C-OCH,CI-I
1 . ,
CH,
O O
11 11
EtO-C-CH-C-on·1 CH.
1 ' •
Ph
fb)
(d,
O
I
Ph-CH-C-OCH
1 '
¿C-C-OCH
3
O"" 11
O
O O
I 11
(CI-I,J,C-C- CI-I - C- OCH,
1
CH
2
CH
2
CH,
También son posibles las condensaciones de Claiscn cruzadas entre cetonas)' ésleres.
Las cetonm; son m;is lÍcidas que los ésteres, por lo que es más probable que se desprolonen
)' sirvan ClllllO enolalo en la condensación. El el1olalo de la cetona ataca al éster. que expe-
rimenlOl uml sustitución nuc!cufílicOl en el grupo acilo y. por lo tanlo, aeila a lit cetona.
enolat\J oc la cchllla
o
II
R- Cl·' 2- C- R'
cClona. pK
a
.--: 20
;lci(ta

o
I
R-CH1-C-OR'
éster, pK. = 24
menos ácido
o R
11 L, , /
o
II
e
R
1". 1
0
e- e- o- - -C- C-C
I "'o
I d
\?R'
imcnnt'1t io Ict médrico CClonllllcilada
La condensación se produce mejor cuando el éster no tiene hidrógenos en 0' , ya que
no puede formar un eno]¡110. Sin embargo, debido ti la diferencia de acidez. la reacción en-
lre cctollas y ésteres normalmellle se suele producir incluso aunque los dos tengan hidró-
genrn. en posición 0'. Los siguientes ejemplos muestran algunas condensaciones de Claisen
cruzadas entre cetunOlS )' ésteres. Se puede la variedad de cumpuestos difuncio-
nalizados y trifuncionalizados que se pueden obtener utilizando los ésteres adecuados.
1033
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w
w
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1034 Capítulo 22: Sustituciones en alla. y condensaciones de enoles y de iones enolalo
o o o O
" 11

( I)N8+ - OCH)
11 eH - e-eH
l , +
(2) HP+
• e-eH - e- eH
/1 2 J
acetona bcnzoato de melilo
+
ciclohexanona carbonalO de dictilo
+

(2) Hp·

(2) 1-1)0'

J3-dicetona
J3-ccto-éster
O O O

V'H
ciclüpl.-'Jllanon8 0)(al,110 de dicli lo dicctnéxtcr
A
PARA RESOLVER PROBLEMAS
l<Is (Ondensaciones de Claisen y de
(Iaisen cruzadas son herramientas
sintéticas importantes y ejemplos
mecanistkos interesantes_ Se h<l de
practicar y predecir las estructuras
de los productos asf como
representar los mecanismos hasta
que se adquiera seguridad.
22.15
Síntesis
empleando
compuestos
p·dicarbonílicos
PROBLEMA 22.44
Prediga los productos mayoritarios de las siguiemes condensaciones de Claiscn clll zathts:
o
I
1-I - C- OCH
3
Na<X' I-j
, .
o O
11 11 NaOCH,
(h'
G I1-e-eH
l
+
eH
3
- C- OCH ¡
. .
O O
11 11
(,)


- ..
PROBLEMA 22.45
Explique cómo se podrían realizar condensaciones de Claisen para obtener los siguienles pro-
ductos:
O
A/C- Ph
(a) V
(e) )l,
U
o
(b)
(d)

eH -CH -C-CH-CH
3 2 I 3
C-C-OCI-I e l-¡
J 11 "
o o
O o

U
o
Muchas reacciones de alquilac ión y acilación son más efectivas si se utilizan ani ones de
compuestos f3-dicarbonílicos que se puedan desprolonar por completo y transfomlar en sus
iones enolato utili zando bases comunes como el ión mctóxido y el ctóxido. La síntesis del
éster mal6nico y del éster aceloat:élico se basan en el incremento de acidez de los proto-
nes en a del éster malónico y del éster acetoacético para llevar a cabo alquilaciones y aci-
100ciones que son difíciles o imposibles con ésteres sencillos. Se ha visto que la mayoría
de las condensaciones de ésteres utili7..an a!cóxidos pam fomlar iones cnolalo. Con éste-
res sencillos, sólo se forma una pcqueila cantidad de enolalO y el c:quilibrio favorece al
w
w
w
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22. 15 Síntesis empleando compuestos l3-dicarboníJicos 1035
a1cóxido y al éster. El aJcóxido con frecuencia interfi ere con la reacción desearut. Porejem-
plo .... i se quiere utili zar un haluro de alquil o para alquil ar 8 un enolato, el ión aJcóxido de
la solución atacará el haluro de alquilo y formará un éter.
H O
. . 1 i
R- O: + -C- C-OR
.• \...... 1
> 9<)':" ~
+-===L ROH
adición de un agente alquil an!c R' \._l R-O-R'
+
+
O
e U
-C-c
I
<''''
- OR
Por el contrario, los compuestos l3-dicarbonílicos, como el éster malóni co y el éster ace-
toacéti co, son mfts ácidos que los alcoholes. Los alcóxidos alcalinos los desprotonan com-
pletamente. y los enolatos que se fomlan se alquilan y acilan fácil mente. Al fi nal de la
síntesis, se puede eliminar uno de los grupos carbonilo por dcscarboxil ación, fornlándo-
se un compuesto que es di fícil o imposible de obtener mediante la alquil ación o acil ac ión
directa de un éster sencillo.
O O
11 "
CH3CI·120- C- CI-I2-C- OCH2CH3
malon3l0 dc dictil o (éster malónico)
o O
U U
CH
3
- C-CH
2
-C- OCH
2
CH
J
attlO:\CClalO Oc elilo (éster al'Ctoacético)
Primero se han de comparar las ventajas de la acidez de los compuestos {J-dicarbo-
níl icos y. a cont inuación, se pensará en cómo utilizar estos compueslOs en la síntesis.
Acidez de 105 compuestos p-dicarbonílicos En la Tabla 22. 1 se compara la acidez
de algunos compuestOS carlxmílicos COIl la acidez de los <l lcoholes y del agua. Se puede
TABLA 22.1 Acidez de compuestos carbonilicos
Acido conjugado
H- O- H
at;ua
CH,O- H
111Cl anol
CH,CH,O-H
ClillHJI
Base conjugada
OH
Clip
CII ,Cl rp
C('/,III'" l' ,'I/t'f"('''' .1("/1<'1110,\
O
1
CH,-C- CU}
:K."ClonOl
O
" 1
CH¡-C- OCI-I¡CH
l
:IL"CI:tIO de etilo
o O
1,,,, 1
Cli
J
CHp - C- CH¡-C- OCU
1
CH,
m;¡lonaJo de dicliln (6lcr maJlÍnico)
O O
1 1
CH}-C- CH¡-C-OCH
1
CII)
al.'CIOOI.'Clilto de cti lo (6.ter ill:ctoactlicol
O
1
:CI1
2
- C-OCH¡CI-I,
O O
1 .. 1
CJ-I]-C- CI I- C-OCH}CH
1
15.7
15.5
15.9
2tJ
24
J3
JI
w
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1036 Capítulo 22: SU<;lilucioncs en alfa, y con<knsacioncs de cnole!. y de el1olmo
o
I ?
observar un gran incremento en la acidc7 de los compuestos con dos grupos (';\rbol1il o en
posición beta uno respeclo al otro. Los protones en a de los compuestos f3-dicarboníl ico!.
son más ácidos que los protones del grupo hidroxilo del agua y de los ¡¡leohales. E. .. lc au-
memo de acidez se debe a la mayor estabilidad del Ión cl1olalo. La carga negatiya csl¡í des -
localizada hacia los dos grupos carbonilo en lug¡¡f dc estar dC'Slocali"'--<lda en un solo gru-
po. como muestran las fannas de resonancia del Ión enolalo del rnuJonalo de diclilo
(Illmhién denominadu éster mafónico).
CII,CH,O-C e-OO-I,en, +
, / -
/C,
H "
m.duna,.. de dlell lo (¡-',rl"r m;tlúlIi ",ol
IpA. Ll)
:0: '0'
I I

I
" ¡(Jn COIJI;11O c'lablli1aO!) pm l\''-IlnóJIlCI:l
PROBLEMA 22-46
Rcprcscnle la" formal> de rcsonall¡;:Ía de los iones enolalO I¡UC se forman cUimd(l.;c Imlall lus COIl1-
pueslos sigUientes con una base fuenc:
(1I) accloacelalo de e liJo (h) 2,4- pcl1lallooionól
(c) a -cianoacclalo de eli le> (dI nihnacclona
22.16
En la síntesis malúniea se obtienen derivados del :lcido "célico. El eSler ma-
lónico (malonalo dedicli lo) se "Iqui la o acila en el carbono que e.,¡:í en po:-.ición a respeclo
a los dos grupos carboni lo. y el dcrivado resultante se hidroliza y sufre una dcscarooxila-
ci6n ulterior.
La síntesis
malóníca
Sín/l'lÜ mal/miul


I .
H-e-ji
I
.S-OC,11
3
-?' •
O
é!>lcr m:tlónlL"O

(1) NaO("
(2) R X
ésler malOflll:O allluilado
H,<r
-calor
eo,
H
I
R-C- H
I
e-OH
,f'
O
El elóxido de sodio desprolona complelamclllc al ésler l11al6nico. El ióu enol"lo rc-
sultanle es alquilado por un haluro de alqui lo no impedido. un losil"IO. o por aIro reacli vo
clcclromico. Esle JXISO cs un desplaz.'unicnlo $",2. por 10 que fCl..Juierc un buen sU1<o11';1Io SN2.
o u
I I
CHICHpC-CH:-COCI11CH
1
CII ,CH.OC-ClI-COCI·I ,CH,
- I
61cr lIlalómco
R
m:,hmalll rJc dicl¡In ;,Illuil¡¡dn
La hidrólisis del malonato de diclilo alquillldo (¿s¡er alql1ilmalónico de dietilo) da
111s"r a un derivado del iÍcido malónico.
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22. 16 La .. i:- mOll(mica 1037
o o
11 n
CH
1
CHP - C-
r
H -C-OCH!CH
1
R
¡llquihn¡llllllato de dictilu
CUOI\lJuicr úcido carboxílico con un grupo carbonilo en posición f3 tiene lendcncia a
dCM.:arboxilarsc. A la temperatura de la hidrólis;¡,. el ác ido i.l lqui lmalónico pierde CO
2
para
dar lugar a un derivado sustituido del ,ícido acético. La dcscarboxilación !)C produce a tra-
vés UC un cslado de transición cíclico, dando inici¡llmcnl c un cllol que rápidamente se lau-
¡ameriza par;¡ d"f lugar al producto.
:kido al(IUilmalónicfl
o
f
O=C
H
\
O
R /
'C=C
H/ ........ OH
CO
2
+ eno!
11
lalllOlnería

1 ",O
R - C-C, + CO, t
1 'OH
H
ácido acél ¡ro ¡luido
El pnltlUCIO dc la síntesis malónica es un áci do acético wSliluido. siendo el suslitu-
ycnte el grupo que se utiliza para alquilar el éster mal6nico. De hecho. el segundo grupo caf-
boni lu es temporal. ha¡,:icndo qlK.' el desprotoT1c y alquile fáci lmente. u.t hidrólisis con
dCSI,:ilrboxilación eliminad glllpo carbonilo Icmpof"dl, lugar al .ícido atÚico sust ituido.
61cr rnahínko
grupo C'h:1
tt'mpurnl
CO<JC,H,
I
R-CH-C-<JC, H,
éSler ulllui lrnulónico
CoeX::
2
H
j
I
R-CH- C-<JC,H,
é'lcr lllquilmalónico
CO, t
O
O
R- CHz-C-OH
kido acélrco sustituido
El éster alquihnalúnico tiene un segundo protón ¡leido que se puede eliminar me-
diante una U.I eliminación de este protón y la alquilación del enolato con airo halu-
ro de alquilo da lugar a un éster mal6nko dia lquilado. UI hi drólisis y descarboxilaciún da
lugilr a un deri\':ldo disu.,¡iIUido de l :ícido acét ico.
éster ;llqui hnaIÓflIC(>
1I J NnOCH
2
ClI)
(2) R' X

I
R- C-C- OC,H
1 - ,
R'
6 1cr IrnnlÓflico
COOC
2
H
j
I
R-C-C-OC,H
1 - ,
R'
é,lcr dialquilmalímico
H', ndor,
",O
CO, t
11 O
1 11
R-C-C-OH
1
R'
kido dislIslilUido
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1038 Capítulo 22: Sustituciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iones enolmo
o
n
R- C- SCoA
M;il-CoA
\
+
o
O
nmloni l...f'oA
re(\ocd ón

billlc",,\
o
O
o +Co,¡ o
11 11
R- C-ClI
2
-C-SCoA
1 red,,,,,,"
0 11 O
dcshidrmación I II
R-CH2- CH2-C-SCoA R-CH=CH-C- SCoA R- C¡'¡- Cl-12-C-SCoA
t:onlinú;¡ el tldo
con un !!n'[ll) R clongado
"lTr.FRFNrl A
PARA RESOLVER PROBLEMAS
La síntesis mal6nica se produce a
través de la alq...,i lación del
enolato. hidrólisis y
descarboxilación. Para diseñar una
sintesis, se ha de observar el
producto 'i ver qué grupos se han
ai'iadido al kido acét ico. Se
utilizan esos grupos para alquilar
el ést er mal6nico y, a
conti nuación, se hidroli za y
dcscarboxil a.
• Figura 22.4
Biosíntcsis de un ácido gmso. Activada en fomla de tioéstcr del cocnzima A, la cadena crccielll C
del ácido graso (acil -CoA) aeila al malonil -CoA mcdiaUlc uml sfntcsis malónica. Sc añad:: n asf dos
átomos de carbono y eltcrccro se picrde cn fomw d:: co
2
. 1 .... 1 reducción cnzi mátic<l.
dcshidmtación y reducción da lugllr :1 un ácido Con dos átomos dc carbono
La símesis mal6ni ca es útil para obtener ácidos cicloalcanocarboxílicos. algunos de
los cuales no son fáciles de obtener por ningún otro método. El anillo fomla a partir de
un dihaluro, medi ante ll'la doble alquil ac i6n del (!ster malÓll ico. Ui síl1lesis siguiente del
ácido cicJobutanocarboxíJjco muestr.I cómo se puede obtener un anillo de cu¡¡tro miem-
bros tensionado por alquilación del é."tcr maJÓnico. aunque en otros ti pos de condensaciones
no se formen anill os de cuatro miembros.
(2)
I . I
Sr Br
(3) - OC
l
1-l
5
CüOC, H,
I
CH, -C-C-oc,H
I - I '
CHz-CH2
H1-. cal
or

IIp
m, ;
O
n
CII, - CH- C- OH
I • I
CII
2
-CII!
ácido ciclobulanocarbu"n ieo
La síntesis malóni ca se poc:lrla considerar como una lécni c¡¡ que sólo utilizan los quí-
micos orgánicos, sin embargo, es tambi én el método que utili zan las células para sinteti -
w r los ácidos grasos de cadenil larga que se encuent ran en las grasas, aceites, ceras y mem-
branas celulares. En la Figura 22.4 se represent an los pasos que ."C producen en el
alargami ento de las cadena .. de áci dos grasos medi ante inserción secuencial de dos átomos
de carbono cada vez. El resto acil o 4ue se hace crecer (acil -CoA) está activado en forma
de ti oéster de CoA (cstructum en la p. 989). Lu aci lac ión del éster malónico añade dos de
los tres átomos de carbono del ácido mal6ni co (como malonil -CoA), perdiéndose el ter-
cer carbono en la desearboxil ación. Se fonna un l3·cetoéster. La reducción de la cctona.
seguida de deshidratación y reducción del doble enlace. <la lugar II un grupo acilo que se
ha alargado en dos ¡Hornos de carbono. El ciclo se repite hasta que el ácido alcanza la lon-
gitud necesaria, si empre eOll 1II1 número IXII' de átomos {le carhnnn.
PROBLEMA RESUELTO 22.7
Expl ique cómo util izar la síntcsis malólli ca para prepilrar (lcidu 2-benci lbutanoico.
SOLUCiÓN
El áci do 2-bencilbutanoicoes un ácido acéti co sustituido. cuyos suslilu)'cnlcs son Ph-CH
z
-
y CH
3
CH
2

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22.17 La síntesis aceti lacética
o
I
@¿í9--CH-C-OH
j ácido acético

sustituyente
La adición de estos sustituyemes al enolalO del éster malónico da lugar al producto de-
seado.


éster rnalÓflico
PROBLEMA 22.47
(1) NaüCH
2
CH]
(2) F'hCH:!Br '
COd
O
I
CH eH - CII -C-OH
, , I
CHaPh
EKpli<lue cuál de los siguientes compuestos se puede obtener a pal1ir de la síntesis malónica:
(a) ácido 3-fenilpropanoico (b) ácido 2-metilpropanoico
(e) ocido 4-fenilbutanoico (d) ácido cidopentanocarboxílico
PROBLEMA 22.48
(a) Explique por (Iué el siguiente ácido acético sustituido no se plK:de obtener mediame síntesis
malónica.
(b) En Secciones 22,28 y 22.5 se Illuestr'd la ulili7.ación de diisopropilamidurode litio(LOA)
parct despmtonar cuantitati vamente una cclona. Represente la reacción ácido-base entre el
LOA Y el é.. ... ler siguielltc, y utilice valores de pKa aproximados pare! decidir si en el equilibrio
cSlán favorecidos los reactivos o la; pwductos.
le) Explique cómo utili zaría una alternativa a la sílllcsis malónica pl.1rl1 obtener el ácido del apur-
tudo (a). Pu<.--<!e utilizar el éster del apMado (b) como sustancia de partida.
Ul síntesis acetilacetka es similar a la síntesis malónica, pero los productos que se ob-
tienen SOI1 celonas: concretamente, derivados de la acetona. En la síntesis acet iJacética, se
añaden sustituyentes al acetilacclalo de elilo (éster accti lacético), seguido de la hidróli sis
y pam dar lugar a UI1 derivado alquilado de la acetona.
22.17
La síntesis
acetilacética
1039
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1040 Capítulo 22: Sustituciones en al fa, y cllIldcllsacioncs de ennlcs y de iones cnolalo
o O
11 11

iK:ctilal"C!afode
(éster ¡¡cetil;tcrtico)
O R O
11 1 11
(2) R X
CH1-C-CJ-I - C- Oc;l-l
j
éster alquil¡IIJo
O R
11 1
CI-11- C- n -,!
acctona suslÍtuith
El éster acctil acético es como una molécula de accIona con un grupo éster IransilO-
rio que in('l'Cmenta su acidez. El Ión etóxido dcsprotona completamente al éster acelila-
cético. El enolato resultante es alquilado por un haluro de ¡¡1<Juilo no impedido o losi lalo,
dando lugilr a un éster <l lquilacctililcético. Una vc-z más, el agente alquil:Hllc ha de ser un
buen susll1lto SN2.
acetilacel¡J!O de eli lo
(pK, '" 11 )
O
,
C-OCH
I
:C-C-ClI
1
1
H
ion enolato
R X
O,
C-OC, H.
I ..
R- C- C- ClI
1 '
H
La hidrólisis ácida del éster ak¡uilacetilacético inicialmente tia lugar a un ácidu .,1-
quilacetilacético. El ácido alquil acetilacélico es un {3-cetoocido. El grupo celO en hl posi-
ción {3 pcnnite que se produzca la descarboxilaciÓn.
O,
C- OC
2
H
j
I
R- CH- C- CH]
éster ,¡ lqu ilacctil acéti oo
tf3 l.:eIOl.."'!. ler)
O,
C-OH
I
R- CH- C- CH
1
Cld,Jo ;¡ Iquilacclilacético
(f3 cc((1;idJo)
¡!cscm"tJO.\llaCIÚIl
,
CO,r
H O
1 11
R -CI-I-C-CI-I \
acciona
El {3-cetoácido se descarboxila por e l mi smo mecanismo que el ácido alquilmaló-
nico en la s íntesis malónica. Un estado de trans ición cíclico de seis miembros hace que
se elimine dióxido de carbono y se obtenga la forma enólica de la acetona sustituida.
Esta descarboxi lación genemlmente se produce espontáneamente a la tempentlUra de la
hidrólisis.
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w
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22. 17 t.....1 ¡;ínlc"i ...
O- H
/ ':Y
( O
\ , '!
C- C
/\ \
R 11 CH,
j3-CClO (I\: Ido
!.aUIQlIlCnlOCiún

'1' ?i
R-C- C
1 'CII ,
H
aceton;¡
La ... atetona:- di susliluidas .;c fonnan alquilando dos veccs el acetilaretico. an-
tc!. de que se produzcan lo!. dc hidrólisis y dcscarboxilación, según se muestra en 1:1
sílllcsi ... ¡; i!:wientc.

I ?i
co, ¡
11 O
1 11
r:jj=' R-Cl' - C-CH,
H' .calor
• R-C- C-Cl'
1 '
PROBLEMA RESUELTO 22.8

lI i ah.juil:\tt1 HacéliO)
Explique CÓ!n1l ohtendría 3-propil -S-hcxcn-2-on:1 a partir de la s ínt csb iK"clilacética.
SOlUC,ON
R'
iK;CIOO<l

El protluc!U que !oC quiere oblcner aCCiona con un grupo II -propi lo y un grupo alilo como
o ¡U;CIQrliI
I
( ClI ,CI 1
2
CI 1
1
)-CII -C-CH,
-1 :;;\
grupon-propilo f CI1
1
-C'I = CH})
1041
Con un 1",lum tlc II-propilo y UII hnluro de alilo como agentes alquil;lnlcs. la s ínlcsis acelilacética dch:rfil proouclr 3-propd-5-hexcn-2-ona.
Mediante pasos de ¡, Il!ui lución se proouce 1<1 Sm.tilUción <¡ue!>C ncccsitil:
Mediante hidróli sis y dC!>clIrboxilación !oc oblicnc la acciona (hsllstiluitl¡1.
IY. calor

",o

CH
1
ClI
2
Cl-l
2
-C-C- CH \
1
H
1
C==CI I- CH
l
j3-<.'Cto-ki¡'o

I ?i
ClI ,
C11
l'11
2
-?-C-CI-I \
11
1
C= CI [ - ClI!
co,l
o
I

- - 1
Il
l
C- Cl-I-CH
1
3-propi ' - 5-hcxco-2-Olla
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1042 Capítulo 22: Sustituciones en alfil, y condensaciones de enoles y de iones cllotatn
"nr.FRFNrt A
PARA RESOLVER PROBLEMAS
La sintesis (jcetilacetica se produce
mediante la alquitación del
enolato, hidrólisis y
descarboxilación. Para diseñilr la
síntesis, se ha de obsefVar el
producto y ver qué grupO'!i se han
adicionado a la acetona. Esos
grupos se utilizan para alquilar el
éster 03cetilacético, el cual, a
continuación. se hidroliza y
descarboxila.
Dtlrante la Pri mera Guerra Mun-
dial se produjo acetona utilizando
cepas modificadas genéticamen-
t e de bacterias del génenl CJos-
tridium. Estas cepas Pfoducian un
enzima denominado acetil ace-
tat o-descarboxil asa que acelera
la descarboxilación del acetila·
( et ato.
22.18
Adiciones
conjugadas:
la reacción
de Michael
PROBLEMA 22.49
Rcprcsclllc IflS CClonas que se obtendrán a partir de la hidrólisis-dc."COlrhm:il;u:ión de los siguien-
tes f3-ceto ésteres.
o
11
(a) I'hCH - eH-C-OI
2 1 I
COOCll5
PROBLEMA 22.50
Explique cómo se podnan obtener las cetonas a partir de la síntesis i.\Cclilacética.
PROBLEMA 22.51
(a) A pesar de que el compuesto siguicllIc es un derivado de acetona sustituida. no se puede ob-
tener mediante s{ntesis al't!tilacélica. Explique por qué (dos m1.one.).
O
(b) La utili zación dc LDA p..1ra obtener iones enolato (Secciones 22.2B y 22.5) 1m proporcionfl -
do ahcm",¡v;ls Ol la s(ntesis ;lee\ilflcétiea. Expli<jue cómo se podría obtener el compuesto del
;lpanado (a) a partir de 1,3-difeflilacelona.
(e) Las reacciones de l;lscmuninas (Sección 22. 6) se producen en condiciones rel;\Ii vameme sua-
ves y con frecuencia se obtienen excelentes rendimicntos (Ic compuestos como el que está re-
present ado en el ¡¡pmtado (a). Explique cómo se ¡xxlría ulili z¡lr UIl O! rea..:ción de en¡1Il1ina p..1r:l
esta síntesis a partir de 1.3-difenilacetonfl .
Los compuestos t.:arboni1i<.·os 0' ,,8-ins.1turados no suelen tener dobles enlaces elcclrofílicos.
El caroono ,8 es electrol"ílico ya que comp.1rte la carga parcialmente- positiva del caroono
del grupo carboni lo mediant e resonancia.
'o' 'o'
1 1
H e '
....... C= c/ ......... CI-\
H/¡j " ....... H ]

1-1 ....... + .".... C .......
........ C- C......... CH¡
H 1I .. H
Un nucleófilo puede atacar a un compuesto carbonílico a.,8-insaturado hien subre el
grupo carboni lo o en la ¡:H)Sición,8. Cuandu el ataque se produce en el grupo carooni lo, la
protonación del oxígeno da lugar al producto de adición 1,2. añadiéndose el nuc!eófi lo y
el protón a lÍtomos adyacentes . CUllndo el alaque se produce Cilla posición,8, el átomo de
oxígeno es el cuarto si se comienz¡¡ a contar 11 partirdelnudeófilo, y a la adici ón se la de-
nomina adición 1,4. El resultado de la adición 1,4 es la adición del nuclcófi lo y un átomo
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-
22. 18 Adiciones conjugadas: la rc.acción de Mich'lCl
MECANISMO CLAVE AdICiones 1,2 y 1.4
Ad;1 iñn / 2
Poso 1: adición dc!nucleófilo al grulX> C= O.
·0·

11 ....... ......C........ t\IJC:
C=c.., CII \ (
1(...... H
maque i!1 C<lrbofli lo
Adición 1,4 (adiciólI de Miclwd)
Paso 1: adición conjugada
del nudeófilo.
Poso 2: prolonación.

11 ....... /C, Nuc w
......... C=C .. , CH.
1
+===t
11 11
prOlonoción del alcó,,¡do
Paso 2: protonación.

I
O-Ji
, 1
11., ,c,. al-
Nuc /('-c, CH,
11 11
H .¡ ,..,;c
Nuc 'e- e"'" 'ell ,
11 / ' 11
prOlonilciÓll del cnolmo (enol) I.1l1lOmeria
de hidrógeno al doble enlace conjugado con el grupo carbonilo; por este motivo, a la adi-
ción 1,4 con frecuencia se la denomina adición conj ugada.
La adición de un Ión cnolalo estabilizado al doble enlace de un compuesto carboní-
li eo Ct',j3-insll turado se denomina adición de Michael. El c1eclrófilo (compuesto carboní-
licu a,t>-insillUrado) ut:epla un par de electrones y se le denomina aceptor de Mic:hacl. El
nudeófilo atacante dona un par de electrones. por lo que se le denomina donante de Mi·
,:hael . Hay una ampli a variedad de compuestos que pueden servir como donantes y acep-
lores de Michacl; en la Tabla 22.2 se incluyen algunos de los más frecuentes. Los donan-
tes más frecuentes son iones enolato (¡tie están estabili zados por dos grupos sustraclorcs
de electrones fuertes, como los grupos carbonilo. cj¡mo o nitro. Estos enoJ;.lIos se tonnan
cuantitativamente a partir de bases comunes. sin la necesidad de uti li zar bases extra que
puedan atacar al aceplor de Michael. Los lIccptores más frecuentes contienen un doble en-
lace conjugado con un grupo carboni lo, ciano o nit ro.
TABLA 22.2 Donantes y aceptares de Michael más frecuentes
Donantes de Michael Aceptores de Michael
o O
11.. 11
R-C-OI-C-R'
O O
I ..
R-C-nt-C-oR'
R
2
CuLi
'N:
./ 'C=C""""
/ '-
O
11 ..
R-C-CU-C= N
O
I ..


l3-celo-éslcr
cuprato dc diatquito
cnamilla

a-ni tro-cclona
y
lizC=CU- C- 11
y
Hl C=Ctl - C- R
O
i
tl1C= CtI-C-OR
O
I
H
2
C= Cli-C-NH
2
HF=CH- C= N
uldchído conjugado
cetolla conjugndn
alllida conj Ugad"'l
nitrito cOltiugado
nitroclilcno
1043
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1044 C ~ p í l l l l o 22: Sustiluciol1cs en alfa. y condenS¡ICiones de enoles y de iones e1101i,IO
A modo de ejemplo, considérese la adición dd cl1olalo del éster malúnicu " la T11C-
lil vinil celona (MVC). EII)lISO dClerminalllc es el alaque Iluclcorílico del enulat o al cm'-
bono. El enolalo resultante es fuertemente básico y se dcsprolona rápidamente.
11 11 O
1 1 f
<=" II-C-(,- ('
I ,1, \:11,
¡-Ir - C()()(, !1-15
COOC21-ls
proouclo de adición 1.4 (90'1r I
cl1olalo del éster malóllIco
El produclo de esta adición de Michael se puede lmlar C0l110 cualquier otro éster
malónico sustituido en la síntesis malónica. La hidrólisis y descarboxil"ción d;m lugar al
8-celo ácidu. No es rácil imaginar otras fonna:-. de sinlclií' ..<,r eSle ..:elo ácido.
11 O
1 ~
II-C-C'lh-C-CII ,
1 - .
HC- COOC
2
H
s
1 .
COOC2H.'i
produclo de adicil'>rl 1.4
11 ' ,calor>
H! O
O
11
CII, -C1h- C- Cl I ,
1 - - .
I-IC- COOI-I
1
COOH
f1c ido nmJÓIlico susliluidu
PROBLEMA RESUELTO 22.9
ell,·
1 -
o
11
CII ., -C-('I h
CH
2
- COOll
Ellplique cómo se podría s intclizar la siguiellte dice[ona a pm1ir de 1 .. "dición de Michóld.
SOLUCiÓN
Mediallle una :ldición de Michael se rormarla un nuevo cnlOlcc <:11 el carbono f3dcl accplor. por
lo I:lnto, cst:l molécula se rompe por el enlace f3:
O
Ph ..... ' 11
CH - CH, - C- Ph
1 .
O
1 I
CI-I-C-Cl-I,
Ph /
viene de
o
Ph..... • 11
CII=UI-C- Ph
accplor dc MlCh,t<;[
O
I
:Cl-I - C- CH,
I
Ph
donante d.: I\!icl,acl
w
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El fragmento superior. doodc rompe el enlace p. ha de "enir de un;, cclona conjugada
) ha de haber :oído el oc'Cpl or ele Michacl. El fmgmcmo infcrifK es una I.:CIOI13 simple. E ..
prob;.\blc ( fUC esta cetonu se ha)'" ul ili1.l1do sin algún grupocslabil i/.anlc ¡Klk.Of\llI. TcmporJlmcnlC
se puede i,iiadi r un grupo éster a l" (.'Clona (dando lugar" un éslcr acet il a(:é tico sUSlituidoJ y uti -
li zar la síntesis acelil¡l<:étil'a p:lra obtener el pnxluclo dCSCiU.lO.
o I' h o
I
o
I I'h, M
C=CH-("-Ph
,, /
I
II -e cn C-I'h I",-CB CI!, (,-1'1
-.
I y
I
Ph- C- C- ClI
I '
Ph- CH- C-nl ,

mol&:ula fi nal
+ ffi, t
PROBLEMA 22.52
En el Prohlcll1<l resucito 22,1) , el producto sintcli zó a p¡¡nir de um. l1(Iici ón de Mil"hllcl para for-
mur el enlace {3. 'Yen el grupoc>trboni lo superior: OIri'llp",,,im¡¡dón es u!ili 7 . .iIr unu adi,' i(m de Mi-
chacl pilni fomli'f el cnlal'C fJ:y rc:o, pcl'lO al acro gmpl.' (;arbolli lo (infcriclt) . Explique cómu Ih,. ... ·a-
ría a cabo c:o, la altcm:uiva.
PROBLEMA 22.53
EiIlpl iljue cómo tr.msformaría la d d oJl(!xilnon¡1 en la lo iguicntc (SlIgnelló lJ: Rcacc:ión
de Stork.)
PROBLEMA 22.54
Explil1UC I.:ómo ooendría una 8-dil"e10'1iIITlcdi1il1Ic un" :o, (nte ... is ao.:cti lacética.
PROBLEMA 22.55
Propongil un mecani smo p.ml la udición conjugada de un nuclcófilo (Nuc: ¡ il acritoni tril o
t H2C=-Cl I- C- N¡ y a nilrocti lcno. Rcprclocnlc las de rcson"ncia pilril indicll r cÓtno los
ci¡mo y nitro aClivan al doble cnlm.:C réSfX'CIO a la <I(]ic.:ión (·onjug:uJ'I .
PROBLEMA 22.56
[ndiljUC cómo sinteli 7.11IÍa 1m , iguicnlcs pnx!Ucl OS a partirdc don:mlCs y occp(ot"e> de Michael ¡kJc·
cuados.
O
n
(a l Ph- CH- C1I .-C- OCH, C1-]
I . - l
tel
("
CH(COOCH!Cl I ' )2
O
& CH,CH,CN
°
11
CH, - Cl-] - c - e ll
l ' 1 \
CII J-Cl-]
I
°
;-C-CH,
(bJ
(dJ
? 11
1
---CH
1
- CN
CH
2
- COOH
&
0 O
CH, I
CH
z
CH2-C- Ph
(f) Ph-CH- CII - COUJ-l
I '

1045
1;;1 Tr.VR I"i'Ii('1 .\
PARA RESOLVER PROBLEMAS
Las condensaciones de Claisen
generalmente dan lugar a
productos 1.3-dicarbonilicos, con
un carbono saturado entre dos
grupos carbonilo. las adid ones de
Mlchael generalmente dan lugar a
productos 1,5-dicarbonilicos, (On
tres carbonos saturados enlre dos
grupos (arbonil o. Cuando \e
necesi te un compuesto con tres
atomos de carbono entre dos
grupos carbonil o. se han de t ener
en cuenta las adiciones de
Michael.
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1046 Capítulo 22: Sustituciones en alfa. y condensaciones de enoles y de iones cnolalo
22.19
La anillación
de Robi nson
Sir Robert RobinSOI1 (18!:!6-1975),
qufmico británico, invCIllÓ la
anilladÓn de Robinson pl.lnl
obtener sistemas cíclicos
complejos.
Se ha visto que la adición de Michacl de un cllolalo de Una cclOl1a (o su cnamina) a una
celona a,p-insalurada da lugar a una S-dicclona. Si la adi ción conjugada se produce en con-
diciones fuertemente b¡isicas o ácidas, la S-dicctona experimenta una wndcllsación aldó-
¡ica intramolecular espontánea. generalmente COIl dcshidmlación. fonnando un tInillo de
seis miembros adicional : una dc1ohcxanona conjugada. A esta s íntesis se la conoce como
reacción de anillación (formación de anillo) de Robinson. En el ejemplo siguiente se uti-
liza unacidohcxanona suslituida como donanre de Michael y una metil vinil cetona (MVC)
como aceptor de MichacL
AI/illaci6n de Robill.wn
(t
CH,
H
O
+
cidohexanona nueva
(65%)
El mecanismo comienza con la adi ción del enolalo de la c iclohexanona a la MVC,
fonnando una S-dicetona.
Pa.w 1: adin(Í" de Miclllle/
a
Cl-l
y
>J H OH
(------t
O
Paso 2. aMol ckliro
CH
3
OJ}0
H H
HO..)
Pa.m 3: deshidratación
eH,
q::¿o
H
1-10 )
CI-I
3
et
CII 11 p O'
, , ~ , / r p H-Q-H
C
J
• J
O ~
e
/ , , ~
CH, .p:
OH
Esta S-dicetolla podría paniciparcn diferentes condensaciones aldólicas, pero es es-
pecialmente apropiada para una de ellas: la fonnación de un anillo de seis miembros. Para
fonnar un anillo de seis miembros. el cnolato de la metil celona ataca al grupo carboni lo
de la ciclohexanona. El .. ldol se deshidrata y se obtiene uml ciclohexenona.
eH,
cf:to cf:to
--
alo
="
-'
'O, OH
\.. H-6-H
~ ..
OH
CH,
+ 0
, ~
~ O
--
....... H
H
HO-
cnolmo
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22. 19 La ¡millación de Robinson
No es difícil predecir los productos de la anillación de Robinson y representnr los me-
canismos si se recuerda que primero se produce una adición de Michacl , seguida de una
condensación aldólica y deshidratación, para fonnar ulla cic1ohcxcnona.
ESTRATEGIAS PARA RESOLVER PROBLEMAS
Propuesta de mecanismos de reacción
El siguiente ejemplo es un problema resuelto que tienc como finalidad resolver una reacción
complicada catalizada por una base, utilizando el sistema que se propone para representar me-
canismos, resumido en el Apéndice 4A. El problt'ma propone un mecanismo par¡¡ la reacción. ca-
tal izada por una base. de acelilru::ctato de ctilo con la metí) vinil cetona.
o O O
11 11
CHj-C-Cl·' 2-C-OC2H!5 +
acet ¡Iacetato de '-'ti lo
11
CH
2
=CH-C-CH
j
MVC
Primero se ha de detenninar el tipo de mc<:anismo. La utilización de un catalizador b.isi-
co sugiere que en la reacción ha de haber nuc1eófilos fuenes como intermedios. Se espera ver
internlcdios aniónicos (posiblemente carbaniones est.1bi li7.ados), pero no electrófilos o áddos
fuenes, ni carbocationes o rndi calcs libres.
1. Se han de tener en cuenta los esqueletos carbonados de los reactivos y productos, y
decidir qué ¡¡tomos de carbono de los productos der imn de átomos de (:arbono de los
reaelinlS,
El grupo éstcr d::1 producto ha de derivarse del acetilat'Clato de etilo. El carbono f3 del éster
(ahora parte del dobl e cnl ace C=C) debería derivar dc la cetona del acetilacelato de etilo.
La estructura de la MVC ha de encontrarse en los cuatro caTronos rest antes.
11
1
........ C, ........ H
H e
1
e
eH"""" 'o ,
2. Se ha de mirar si alguno de los reactivos es un nudeófilo lo suficientemente fuerte para
(Iue reaccione sin ser activado. En caso contrario, se ha de pensar t'n cómo trnnsformar
uno de los reat·thus en un nucleófilo fuerte mt!dianle la dt.'sprotonación o por el atl¡(IUe
a una parte eh.'t'IJ"Omi<:a.
Ningún rellcti vo es un nucleófilo lo suficientemente fuene para alacar al otro. El ilcelilaceTa-
to de etilo es más ácido que el ctanol, por lo que el ión etóxido rápidamente abstrac un pro-
tón para dar lugar al ión enolato.
3. Se ha de mirar cómo un nudeófilo fuerte puede atacar una parte eledromic-d de otro
redelivo (o, en una delación, otra parte de la misma molécula) pllra formllr el enlace
que se nL'l:t.'Sita en el producto. Se ha de representar el producto de esta formación de
e n l a t ~ .
El cnoh,to del éster acetilacético podría atacar al doble enlace ek-ctromico (adición dc Mi-
chael) o al grupo carbonilo dc 1:\ MVC. Mediante un., lldiciÓll de Michael se fornla uno de
los enlaces que se necesi ta en el producto.
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1048 C:.tpílUlo 22: en alfa. y condensaciones de cnoles y de iones enolato
4. Se ha de considerar CÓIllU se puede Iransronnar el pruduc:tu del al¡¡(lue nuclt.'Ofílit·u l'll
el producto final (si tiene el esquell'to cm-bonado a propi ad,,) IJ rcadi, arse para rurma r
oc ro que se nect'Sitc en el produdo.
El grupo carbonilo del 3!;cl ilacctalo de elilo l>C ha de transformar en 1111 doble enl ace C=-C
en la posición a,f3 de la otra ccton:l. Esta lransfomlación a una condcn.'iaci6n al-
dólka con deshidratación.
5. Sr han de tudus Jos ¡laSOS utilizando Ilec has cun adlls para indicar clIllO\'j·
mientu de los eledrulles. Se ha de IlrtJo(Urar reprtosenlar un 50lu pastl cada \ C7..
EllnL'{;anismo completo se obtiene wmbinalldo las l'Cuacioncs anteriores. Seria úl il represent ar
cl lnl.'Canismo, de esta forma se repasan todos los pa\Os.
Con el fin de practicar los 1lx.'Canismos que se han propuesto para t."Ondensat: ioncs en
múltiples pasos, ¡mente resolver los Problemas 22.57 y 22.58.
PROBLEMA 22.57
Proponga un mecanismo paro la sigutcllle reacción:
CH,
O
PROBLEMA 22.58
La reacción, catalizada por una base, de un aldehído (sin en O'J c.:on un anhídridv se
dellUlll ina condensaáólI de Perkill. Proponga un mecanismo paro el siguiente ejcmplo de con-
dellsad ón de Perkin (el acclalo de sodio sirvc como base).
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22. 19 La anilladóll dc Robinsoll 1049
o O
i 11
CH
1
-C- Q- C-CH
1
+
O
11
or
C
-
H
PROBLEMA 22.59
11I CH1COlNll, D.
,
(2) HP"
+ CH¡COOH
Explique cómo utilizaría ani ll adones de Robinson para sinteti zar los siguientes compuestos. Tra-
baje desde del.mte hacia ¡más (de forma relrosintélica). recordando que el ani ll o de dclohexeno-
na e ~ nuevo y (jue el doble enlace de la ciclohexenona se forma a partir del aldol y la deshtdr.tta-
ción. Divida el doble enlace y, a continuación, piense qué estruclUr.ts pueden ser la donante y la
aceptor .. , de Michacl .
t a , ~
~ O
(b, Jh
~ O
RESUMEN Adiciones y condensaciones de enolatos
"llC;FRFNrl J\
PARA RESOLVER PROBLEMAS
Un producto de anill ación de
Robinson generalment e se puede
pronosticar, ya que tiene un anillo
de ciclohexenona nuevo. El
mecanismo no es dificil si se
recuerda que primero se produce
una reacción de Michael, seguida
de una condensación illdólica.
Un resumen complelo de adiciones y condensaciones sería largo y compli cado. En este resumen se Inllanlas clases más importantes
de condensaciones y de las reacciones relacionadas con ellas.
\. Halv¡:;cnilción a (St-"Cciones 22.3 y 22.4)
o H o X
11 1 11 1
R-C-C- + Xl
H'"o -OH
R-C-C-
1
«(/) Reacn'úl1 cid yodofo/'II/Cl (o Iwloforlllo)
o
11
o
R- C- CH
3
+ exccso de 1
2
11
R-C-O
meti l celona
(h) Reacción de Ilr/l-\lo/llOl'd-Zdimky (J IlIZ)
Br,/PBr\
,
2. Alquil aciún de cnolalos de lilio (Sección 22.5)
(1) LDA
(2) R' X
Br O
1 11
R-CH-C-Br
O R'
11 1

R-C-CH-R
(LOA dilsopfOpilamiduro de li tio; R' - X "'- haluro primario no impedido o Io.<;i lato)
1
+
", O
1 11
R-CH-C-OH
{l'-oromo ;leido
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1050 Olpílulo 22: Sustituciones en alfa, y condensaciones de cnoles y de iones cnolit to
3. Alqui lación de coamina. .. (reacción de Stork) (SecCiÓfl 22.6)
R X-
I R'
W 1
R/ 'e-e-
/ 1
enam;l\;l enamina alqUI lada
4. Condensación aldólica y dcshidrmaci ón (Secciones 22.7 a 22. 11)
O
11
OH
1
H O'
---L.....
R'
O, 1
C-C- +
/ 1
CClOOiI alqui lada
R
1+
R-N- H
1
H
R-C-CH,-R' R- C- CH,-R' R-C-CIl ,- R'
R-C-CH - R'
11 '
I - calor 11 "
R- C- CH- R' R-C-C- R'
11 W o-oH 11
O
O O + 1-1 2°
(,."ClOlla o l'll dehfdo
5. Condensación ele Clilisen (Secciones 22. 12 a 22.14)
(Las delaciones son condensaciones de Dicckmann.)
O
I
RO-C CII,-R'
RO-C-CH - R'
U '
O
6. Síntesis malónica (Sccl.: ión 22.16)
aldol
O
n
cetona o ,ddehído


1 "
RO-C-CH-R' + ROH
I
O
(El producto inicitl lrncntc se fonna comu anión.)
CO, l
(11 NaOCH
2
CH)
(2) R X
7. Sfnle;is acclilacética (Sección 22. 17)
COOCH
2
CH,
1
H-C-H
1
Q=C-CH
j
éster acetitacét ico
(1) NaOCH
2
CH
3
,
(2) R .>..
,
éster ma16nico
sustituido
COOCH
2
CH)
1
R-C-H
1
O= C- O -' )
éster acelilacético sust ilUido
8. Adición de Michacl (adición (Secciones 22. 18 y 22. 19)
O
'- 1 11
H 0+
---L.....
calor
H o'
---L.....
<al",
R- CH,
1
COOH
!leido m:élico
),uslituido
CO, l
R-CH
1 '
O=C-CH
3
accu;na sllslilUida
O
1 1 11
Y-eH
1
+

/ (fueme de
ROH
-C- C- C-
1 1
z Y-CH H
1
z
(Y Y Z son carbonil os o grupos suslr.\clores de elcclroncs.)
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Glosario del Capítulo 22 1051
I:.}rllll"/J. amI/ación di' Rof,illsof!
, Ido!
MVC >!duelO de Mk had
AlIici ón conj ugalla (:rdici(m 1.-1) Ténnino 4ue también se uti liza para designar la adición dc Mi -
chae!. (p. 1(42)
Adición de Michael (adici ón conjugada, Adi ción 1,4 de un nuclcófrl o (donant e de Michad,
generalmente es un carbanión estabilizado por l"C..o;;ollUncia) a un doble enl:lce conj ugado corno una
cetona o éstcr a,fl-insaturados (:ll.-eptor tle Michad). (p. 1()42)
Anillación tl e Robinson Formación de un ani llo tic ciclohexenooa por de la meti l vi-
ni l cctonu ( MVC) o un derivado de la MVC sustit uida por una cctona. La ani ll ación de Robinson
se produce mediante , .. adición de Michacl a la MVC, Sl-'guida de una conde nS:lción aldólicacon des-
hidrat ación. (p, 1(46)
Átomo tic car bono aira (a, Átomo dc carbono má.<; cercano al grupo carbonil o. A los ;'ltornos dc
hidrógeno unidos al átomo de carbono a se les dencmina hidrógenos a o protOlle'i a . (p. 1003)
Conll cnsaci{1fl Reacción (Iue enl aza dos o más moléculas. l'()n pérdida de una molécuJ¡¡ PC<l ul'lla
como agua o un al(.'()hol . (p. 10(3)
Condensación ¡lldólica Transrormación. catal il.:tda por un {\Cido o por una base, de dos moléculas
de Ct-1:ollU o aldehído en una j3-hidroxi-cetona o al dehído (denominado aldol). Las condensadonc."
aldólicas con frecuencia se producen COfl y se obticnen cctona." y aldehídos
saturados. (p. 1017)
Condensaci ón aldóli cu cru7.alla: l'Undcnsación aldólicl¡ entre dos cctona." o aldehídos di fe-
rentes. (p. 1021)
Condensación tle Claisen Transronnación, catali zatla por una base, de dos moléculas de a
un j3-cctoéstcr. (p. 1(27)
CondenSación de Claisen condensadÓll de Claiscn ent re dos é."teres direrentes. o
entre una eelOl1a y UII éster. (p. 1032)
Condens" .. ción de Viedammn (delación tic l>il><:kmann) Condensación de Cl aisen que forma un
anill o. (p. 103 1)
Enamina ( vi nil ami na) Se suele generar mediante la reacción, eatalizada por un ácido, de una
amina secundaria con una l.'Clona o un aldehído. (p. 1(15)
Ellol un alcohol vinílico. Los enoJes senci llos generJ.lmente se tautolTle ri Z:1Il a sus ronnas c(.'lo.
(p. 1004,
Uidrógeno l' nuli7.lIble (hidrógeno en o) Átomo de hidrógeno que se encuent ra en el earbono ad-
Y<ll:ente al grupo carbonilo. Este hidrógeno se puede y volverse a ganar a través de la taulO-
mería eeto-en(llica. modificándose su cstercoquímica en el proceso. (p. 1(05)
Ión cnol:llo Anión, estabi lizado por resonancia, que se forma por la desprotonacioo del átomo de
carbono ¡Klyacellte al grupo carbonilo. (p. 1(04)
0 , ['0, """'--
C-C- c-e
.....-- I .....-- .......
base - H
iónmohtlo
Reacción de Hel l-Volhartl -Zelinsky (¡'IVZ) Reacción de IIn {tcido cmooxílico con Br2 y PBr, para
obtencr un o-bromo bromuro de acilo. que con ffl.'Cuenci a se hidroli za a un a -bromo ácido. (p. 101 2)
ReateNm de Stork Alquilad ón o acil ación de una celona o un aldehído uliliz.ando su enamina deri-
vada lunO ouclcófi lo. La hidrólisis ácida ret,'{.'I"lCTa la cctona o el aldehído al(IUi lado o acilado. (p. 10 16)
dd ha luronno Transrormación de una metilcctona en un ión carboxilato y un 11lIlofor-
100 (C¡'¡ X)) IfK!diante el tratamiento con un halógeno y una base. Err la reacción del yodorormo se
uti liza yodo y se obtiene un precipit ado dc yodoformo. (p. 1(09)
Síntt.'Sis acetilacét ica Alqu il aci ón o "cil ación dcl ésler <lcctil acétieo (al"Cti laccltl to dc cl ilo). M:gui -
d .. de hidrólisis y desearboxil ación, pan! dar lugar a sustitu idos (!c acciona. (p. 1(40)
Sính.'Sis ma lónica Alquilación o aci laci Óll del éster malónieo (malonalo de dietilo). seguida de
hidrólisis y dcscarboxiloci6n. para dar lugar a ácidos acérkos (p. 1036)
Sust it ución alfa ( a) Sustit ución de un átomodc hJdrógcno del álOmo de carbono a por Of (U grupo.
(p. 1003)
producto ani llado
Glosario
del Capítulo 22
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1052 Capítulo 22: Sustit uciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iones cnolalo
'faulomerta Isomería que impl ica la emigración de un proIón y el correspondiente movimicnlode
un doble enlace. un ejemplo es la (autamen a «1lH!f1Ólica de una CClona o un aldehído con Su for-
ma cn6lica. (p. 1(04)
'(3u(ómeros: isómeros que se relaciorum por taUlomerfa.
H
0, I
e-e-
/ I
t autÓll1cro CelQ
H' o -OH
tautunerta cclo-cnólka
HO, ./
........ C- C,
tUUtÓfl1Cro enol
t Pautas esenciales para resolver los problemas del Capitulo 22
Esle capítulo es difícil ya que hay diferentes foonas de condensación. Se debería intent ar entenl!er
las reacciones y sus mecanismos para que se pucdr, gencrali7.ar y predecir las reacciones men-
cionadas. Se han de hacer los problema" necesarios sobre ¡as reacciones estándar (aldólica, Clai -
sen, Mi chacl) para familiarizmsc con ¡as variaciones de los mecani smos estándar. Es importan-
te conocer y asimilar las reacciones de condens..1ción que romwn anillos carbonados.
l . Explicar cómo actúan los cnoles y los iones enolalo como lIudcófilos. Proponcr mecanis-
mos para la tautomcrfa cctú-cnÓlica. calalizada por ácidos Y por bases.
2. Propooer mecanismos para la halogenaci6n en alfa, catal izada JXW un ácido y promovida por
una base, de cclonas y la halogcnaciÓll de ácidos (reacción HVZ), calaliz.1da por un ácido.
Explicar poc qué la halogcnaciÓrl múltiple es frecuentc en la catáli sis básica y proponer un
mecanismo para la reacción del haloforrno.
3. E!iplicar cómo se uti liza sillléticamenle la nlquilación y aci lación de enaminas y enolatos de
lit io. Proponer mecanismos para estas reacciones.
4. Predecir los productos de las reacciones al dólica y aldólica Cnl7Jlda antes y después de la
deshidratación de los aldoles. Proponer mecanismos para las reacciones catali zadas por un
ácido y por una base (la fonnac ión de los aldolcs es reversible, por lo que estos mcc:mi smos
también se pueden escribir o/ ,.el'él). Explicar cómo se uti lizan los aldoles para obIenercom-
puestos .tJ..hídroxi-carbonílicos y compuestos carbonílicos a,J3-insalurados.
S. Predecir los productos de las condensaciones de Claiscn y de Claiscn cruzada. y proponer
mecanismos. Explicar cómo se obtic:nccl esqucletode carbonodcl producto final de una coo-
dcnsación de Claiscn.
6. Expli car cómo se utiliza la sfntesis mal6nica y la síntesis ncet ilacélica para oblencr ácidos
acéticos sustituidos y accionas sustituidas. Propoocr mecanismos para estas reacciones.
7. Predecir los productos de las ndicioncs de Michacl e indicnrcómo se utilizan estas reacciones
en In síntesis. Explicar el mecll nismo general de la ani l1aeión de Robinson y utilizarlo para
fonnar sistemas con anillos de cielohexenona.
Problemas
22.60
22.61
Defi na cada uno de los siguientcs ténninos y ponga un ejemplo.
(a) reacción del halofonno (b) condensación condensación aldólica
(d) condensaciÓfl aldólica cruzada (e) sustituci ón en alfa
(g) reacción HVZ (h) condensación de Claiscn
«)
(n
(i)
(')
(o)
(,)
compuesto a,p-insaturado
condensación de Dieckmann
reacción de SlOrk O) condensación de Claiscn cnlzada (k) cnamina
(m) tautomería (n) hidrógeno enoli zable
(p) sínt esis acetil acétiea (q) adición de Michael
Para cada una de las siguientes moléculas:
( 1) Indique qué hidrógenos son los más ácidos.
srnt csis mal6n ica
anill ación de Robinson
(2) Represente las formas de resonancia más importantes del anión que sc obtiene cuando se elimina el hidlÚgeno más ácido.
(a)
O
COOH
0"("y0
(b) V
~ _CN
(e) V
0yyoli
(d) V
°
~ C O O C I I ,
(e) U
w
w
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Problemas 1053
o O
O-
/ COOCH, 11 I
(O e, (g) CH)- CH=CH- C-H (h) CH
2
= CH-CH
1
-C- H
CN
22.62 (1) Represente los compuestos siguientes por orden creciente de acidez.
(2) Indique qué compuestos serán dcspf'O{on.'ldos más del 99% por una soluci ón de e16xido de sodio en etanol .
O O O O
(a) 6)' oCH' (b) 6 (e) 0
0
(d) a
eOOH
.,
eN
22.63 La pcntano-2,4-diona (acctilacctona) existe corno W1a mezcla lautomé rica formada por el 8% de la fonna celO y el 92% de
la fomla enólica. Represente ellaul 6mcro eool estable y cxplique es1a inusual cslabilidad.
O O
11 11
CH}- C- CH
2
-C- CH
1
acetilacC10na
22.64 Prediga los produetos dc las siguienlcs condcnsaciones aldólicas. Represente los productos que se obt ienen antes y
después de la deshidrfllación.
O
(a)
CH), R
-OH
CH- CH - C-H
(b)
CH /' 2
,
O
n - OH
(e) 2 Ph- CHO + Ol]-C- CH) (d)
22.65
(d)
o
c;j
f! '
-
O
O
11 - OH
Ph-CH1-C- H + H
2
C=O
(,)
O
(Dieckmann)
O
I
CX
CH - C-OCH , ,
CH -C-CH
, I '
O
22.66 Proponga mecanismos para las reacciones de los Problemas 22.64 (a) y 22.65 (a) y (b).
22.67 Expl ique cómo ut il i7.arfa la condensación aldólica, de Claiscn, u otro ti po de condensación para obtener cada uno de los
siguicnlcs CompueslOS.
e HO

(b)
w
w
w
.
L
i
b
r
o
s
Z
.
c
o
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1054 Capítulo 22: Su.stituciones en alfa. y condensaciones de enoles y de iones enolato
(dl
(el
(1) ¿{o
22.68 Prediga los productos de las siguientes reacciones:
. 22.69
O O
11 11
(a) CH}CH1-C-CH1-C-OCH)
(1) LDA
(2)
(3) H
3
0+. calor
( 1) NaOCH
2
01)

(2) np+.calor
Q

(el U
(1) H
2
e - Gl-CH
2
Br

(g) producto del apartado <O (descarboxilación)
( 1) NaOCli )
Expli que cómo llevarla a cabo las siguientes t ransformaciones coo buenos rendimientos. Se puede util izar cualquier
reaclivo que se necesi te.
eH] o
\ I
eH) o
\ 9
(a) eH -e-e-eH --
, / '
eH -e-e-eH Sr
, / '
CH, eH)
eH] o
\ 11
CH O
\ ' 11
(e) eH -C-C-CH --
, / '
eH -e-e-o-
, I
CH,
(el O-
O CHO
CH,
O
11
¿ /C-Ph
o CH=C.,
CH,
(yCOOH
(bl V
O
11
(d) Ph- C- H
(Sugerencia: aldol.)
_ B,
a
COOH
22. 70 Explique cómo sinteti7.arfa cada uno de los siguiemes compuestos a parlir de la síntesis malÓni ca.
O
G
il
(a) e-OH
22.71 Explique cómo sintctizaria cada uro de los siguíeme8 compuestos a panir de la sÚltesis accl ilacélica.
O
0-
11
( b) e-eH)
&
0 puede ut ilizar
I
2,6-hqltanodiooa
(e) como intermedio.)
CH,
w
w
w
.
L
i
b
r
o
s
Z
.
c
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22.73
22.74
$22.75
*22.76
Problemas 1055
Los compuestos siguientes se pueden sinteti7.ar a part ir de condensaóoncs aldólieas, seguidas de otras reacciones (en
cada caso, comience a trabajar hacia atrás empezando por el producto e indique qué compuestos se necesitan para. la
condensación).
(b)
Propollgllmecanismos para las siguientes reacciones:
(a)
(YO +
V PhCHO
OCH,
(e) oro
+
- OH
-
y
H1C= CH- C-CH1CH
J
(1 ) MVK J
(2) Hp+
(b)
-OH
-
H,C
o
( e ) ~
NO,
-ocH,

OCH,
o
Escriba las ecuaciones. reprcserllando los productos que se espera obtener a partir de las reacciones de alquilaei6n y
acilación, de las siguienl es enaminas. A continuación, represente los productos finales que se espera después de la
hi drólisis de las sales de iminto.
(a) enamina pirrolidina de la 3· pe ntanona + cloruro de al ijo
(b) enamina pirrolidina de In ncetofcnona + cloruro de butanoílo
(e) enamina piperidina de 111 eicJopentanonll + yoduro de metilo
(d) cnamina piperidina de la ciclopentanona + metil vi nil cetona
Explique cómo llevaría a cabo las siguientes rransrormaciones en múlt iples pasos. Se puede ul ili 7.ar cualquicr reacti vo
adióonal que se necesite.
(a) adi palo de dimetilo y bromuro de alilo -
(b) ciclopcntanona
(e) OÓ
HO
CH,
Muchl:ls de las reacciones que se han estudiado son reversibles. En las reacciones reversibles con frecuencia se utili7 .. ' el prefijo
retro-, palabra latina que signi fi ca «hacia atrás». Prop.:.nga mecanismos para poder llevar a cabo las siguientes reacciones:
(b)
(retro-aldol) (retro-aldol y posterioo- condensaciÓll)
w
w
w
.
L
i
b
r
o
s
Z
.
c
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1056
22.77
22.7H
12.79
22.M
Capítulo 22: Susti. uciones en alfa. y condensaciollc!'o de cmlles y de iones cnulatu
Explil.jue cómo eltda uno de los siguientes I,:ompucslos 11 partir de ,,, amll:u;ión de Robinsoll.
(a)
lt ,cY"l rYl
lb) (e) VJ
o
eH¡
Propong:l un Illcc:mismo para la rea,"ciÓl'l . Represente la del compucslO llliC se ¡¡ partir lk.: la
hi dróli sis y del prOOllctO.
(J
CItO +

rArCl1
g ..

""ter malónlco
Una de I,IS rC,!reiolles que se proout"cn en el nlClabolismu de azúcurcs es la .'uptur .. del de fruclos.1 P¡U,. dar
lugar a 3-fosfalo de glicera ldchído y fosfato de dihidroxiacctona. En los !<oc re!> vivos. esta rcacdón relrn-alt!dliCi¡
c:llali/:ldl¡ por un enzi ma que se denomina oldolasa; SUI embargo. 1,1I1Ibién ,mcJc eSlnr cnt<tliz"da por un;, !"!;,se déh.1.
Propongn un mecuni smo para la reacción c"I"lizada por una
?
CI-! - O- P- O
l' I
O
I
HO- e - Ir
I
11 e - OH
I
11 -('-011 o
I I
U I, -O-r-O
O
1 de fruclusa


o
I

l · I
C- O O
I

fllNf¡¡tn tIc dihidrm.iacchlf,a
() H
\/
e
I
tI -e-(m O
I I
ClI .-O-P-O
I
o
l ghn'ratlldmlo
Unl.¡:' billljuímk'ns, Ja dcll:oI;Ígel1O (pn)l.dna tibnlSil dcllcji<lo conc.'Cti\·o). el)('onlruron
quc contenían .. Idchídos cnlre las c"dcna.<¡ de RepresCIlte de Ia.\ t.::l(lcnas lalcr.tlcs (Juc
rc:lO.: iomlll puro' formar esl<,,-> entrCl.:ruz'U11ientos y proponga un pam fonnat.:ión en una .o,olución dé!"!ilnlt.:f'lIc ácicb.
11 N ello II
I I I
11 e- ni -eH -(' H - CII - (' - CH,-C11 _("' o II
1 222 _ 1
1
\-0
..: .... lcll"
tk pmtcill;!'
callcna
Oc pnllcillo\.\
Rcpn.."iCnIC las <;ccucncias de las rcar.:cioncs siguientes (00 rnccanisma. detallados) (lue cxplit¡ucn sigulClltes trJftsfOrm;¡ÓOflC5:
9 )

o O
(e) Clip + 2 U B

EIOOCyyCOOEI
(1)

(2) H+
( 1) r\'aOEt

(2)
( 1) NaDEt

(2) W
EIOOC COQEI
60

COOH
w
w
w
.
L
i
b
r
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s
Z
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