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Digesto e absoro dos Lipdios:

Os lipdios da dieta so emulsificados no duodeno pela ao detergente dos sais biliares. Os sais biliares so molculas anfipticas sintetizadas pelo fgado a partir do colesterol e temporariamente armazenados na vescula biliar e liberados no intestino delgado aps a ingesto de gorduras. Os principais so o glicocolato de sdio e o taurocolato de sdio derivados dos cidos glicoclico e tauroclico, respectivamente. A emulsificao possvel pela natureza anfiptica dos sais biliares. A poro polar das molculas de sais biliares, interage com a gua, enquanto o grupo no-polar interage com os lipdeos hidrofbicos. Desse modo, os lipdios so finamente dispersos no meio aquoso. Trs enzimas hidrolticas so encontradas no suco pancretico secretado no duodeno: lipasepancretica, colesterolesterase e fosfolipase A2.

Os steres de colesteril ingeridos na dieta so emulsificados pelos sais biliares e, ento, hidrolisados pela colesterolesterase a colesterol e cidos graxos livres: ster de colesteril + H2O colesterol-elastase Colesterol + cidos graxos Os produtos da liplise so incorporados a miscelas mistas com sais biliares conjugados. As miscelas so os principais veculos no movimento dos cidos graxos, monoacigliceris e glicerol da luz para a superfcie das clulas da mucosa intestinal onde ocorre a absoro. Na ausncia de sais biliares, a absoro dos lipdeos drasticamente reduzida com a presena excessiva de gorduras nas fezes (esteatorria). Na clula da mucosa intestinal, o destino dos cidos graxos absorvidos determinado pelo comprimento de suas cadeias carbonadas. cidos graxos de cadeia curta (2-10 tomos de carbono) so hidrossolveis, sendo diretamente liberados para o sangue portal sem alteraes e transportados ao fgado unidos albumina. Os cidos graxos de cadeia longa so convertidos novamente em triacilgliceris e agrupados com o colesterol, fosfolipdeos e protenas especficas (apolipoprotenas) que os tornam hidrossolveis. Esses agregados lipoproticos so denominados quilomcrons e so liberados para os vasos linfticos intestinais e a seguir para o sangue. A lipoprotena-lipase ligada superfcie endotelial dos capilares sangneos, converte os triacilgliceris dos quilomcrons em cidos graxos e glicerol. Esses compostos so captados por vrios tecidos, principalmente, o adiposo e o muscular. A lipoprotena-lipase ativada por ligao a uma protena componente dos quilomcrons, a apoprotena CII. A concentrao de cidos graxos livres no organismo baixa, pois suas molculas so detergentes (formam micelas) e podem romper as membranas celulares. Aps entrar nas clulas, provavelmente com o auxilia de protenas, os cidos graxos podem ser (1) oxidados para gerar energia, (2) armazenados como triacilgliceris ou (3) usados para a sntese de membranas. OBS: Muitos cidos graxos so empregados pelo fgado e clulas musculares, especialmente no msculo cardaco, que prefere utilizar cidos graxos mesmo quando houver disponibilidade de carboidratos. Absoro dos cidos Biliares A absoro dos lipdios dietticos j ter sido tipicamente completada quando essas substncias alcanarem o jejuno mdio, em contraste os cidos biliares so absorvidos essencialmente na parte terminal do leo.

Liplise
Mobilizao dos triacilgliceris O tecido adiposo formado principalmente por triacilgliceris. Durante o jejum, exerccio vigoroso e em

resposta ao estresse, os triacilgliceris so hidrolisados (quebram suas ligaes ster) em cidos graxos e glicerol pela ao da lipase hormnio-sensvel (HSL). Os hormnios adrenalina e glucagon (secretados em resposta a baixos teores de glicemia) ativam a adenililciclase na membrana plasmtica dos adipcitos. A adenilil ciclase transforma ATP em AMPc (AMP cclico). A protena cinase dependente de AMPc, fosforila e, assim, ativa a lipase. Os triacilgliceris so hidrolizados em cidos graxos e glicerol. Elevados teores de glicose e de insulina exercem atividades opostas, acumulando triacilgliceris no tecido adiposo. No trato gastrointestinal, os lipdeos so emulsificados, digeridos por enzimas hidrolticas e absorvidos pelas clulas da mucosa intestinal. Em razo da pouca solubilidade em meio aquoso, os lipdeos se agregam em grandes complexos dificultando a hidrlise enzimtica e a absoro intestinal. Esses obstculos so contornados pelo emprego de agentes emulsificantes que aumentam a interface lipdio-gua permitindo a ao das enzimas intestinais hidrossolveis, tambm como a solubilizao dos produtos de hidrlise. Beta-oxidao (Oxidao dos cidos graxos) Os cidos graxos so degradados por oxidao em uma seqncia repetitiva de reaes que produzem molculas de acetilCoA e liberam energia. O mecanismo conhecido como oxidao na qual os cidos graxos so degradados pela remoo de unidades de dois carbonos (acetilCoA). Nas mitocndrias, os cidos graxos so degradados pela oxidao com a remoo sucessiva de fragmentos de dois carbonos na forma de acetilCoA, posteriormente oxidada a CO2 no ciclo do cido ctrico. Em cada ciclo da oxidao, forma-se um mol de acetilCoA, um de FADH2 e um de NADH. No fgado, a energia liberada pela -oxidao empregada para dirigir a gliconeognese. Obs: Durante o jejum prolongado, a maioria dos tecidos capaz de utilizar os cidos graxos como fonte de energia. O tecido nervoso e os eritrcitos no empregam os cidos graxos como combustveis. Produo de energia na oxidao dos cidos graxos Cada volta do ciclo de oxidao produz um NADH, um FADH2 e uma acetilCoA. A oxidao do NADH e do FADH2 na cadeia mitocondrial transportadora de eltrons acoplada fosforilao oxidativa, produz 2,5 e 1,5 ATP, respectivamente. Cada molcula de acetilCoA proveniente da oxidao metabolizada a CO2 e gua no ciclo do cido ctrico e fosforilao oxidativa, com a produo de 10 ATP. No entanto, na ativao do cido graxo so consumidos dois equivalentes de ATP (um ATP transformado em AMP + 2Pi). A produo de ATP a partir da -oxidao do cido palmtico pelo ciclo do cido ctrico e da fosforilao oxidativa resumida na tabela abaixo.

Cetose (Formao de corpos cetnicos)


Em certas condies metablicas, tais como, jejum prolongado, inanio e diabete melito, ocorre aumento na velocidade da oxidao, tornando necessrio reciclar o excesso de acetilCoA e liberar a CoA livre para novas oxidaes. No fgado, o grupo acetil da acetilCoA transformado em corpos cetnicos em processo chamado cetognese. Os corpos cetnicos consistem de 2 molculas unidas de acetil e so utilizados como combustvel hidrossolvel pelos tecidos extrahepticos. Obs: A sntese de corpos cetnicos s ocorre no fgado e se d a partir da -oxidao. Parte do acetoacetato reduzido a hidroxibutirato pela enzima hidroxibutiratodesidrogenase NAD+dependente ligada membrana mitocondrial interna. Em condies normais a formao de acetona negligencivel, no entanto, em acmulos patolgicos de acetoacetato, a quantidade de acetona no sangue pode ser detectada no ar expirado pelo paciente.

A presena aumentada de corpos cetnicos no sangue e na urina acompanhado de odor de acetona no ar expirado, denominada cetose. Essa condio ocorre quando a velocidade de produo de corpos cetnicos pelo fgado excede a capacidade de sua utilizao pelos tecidos perifricos, resultando em acmulo no sangue (cetonemia). Ao ultrapassar o limiar renal, essas substncias aparecem na urina (cetonria). Obs: Os corpos cetnicos so os nicos lipdios que no necessitam ser carreados por uma protena devido a serem hidrossolveis. A cetognese ocorre em trs reaes: 1. Formao de acetoacetilCoA. A primeira reao na formao do acetoacetato a condensao de duas molculas de acetilCoA para gerar acetoacetilCoA, catalisada pela acetilCoAacetiltransferase. 2. Formao de HMGCoA. A acetoacetilCoA convertida a HMGCoA por condensao com uma terceira molcula de acetilCoA pela ao da hidroximetilglutaril CoAsintase. 3. Formao de acetoacetato e acetilCoA. A clivagem da HMGCoA fornece o acetoacetato livre pela enzima hidroximetilglutarilCoAliase. Em jejum prolongado e diabete melito, como conseqncia do direcionamento do oxaloacetato para a formao de glicose (gliconeognese), ocorre limitao da operao do ciclo do cido ctrico. Desse modo, a grande quantidade de acetilCoA produzida pela oxidao dos cidos graxos no fgado canalizada para a sntese de corpos cetnicos. Quando a formao de corpos cetnicos atinge nveis acima da capacidade compensatria dos sistemas tampes fisiolgicos, desenvolve-se cetoacidose. Obs: O acetil o 2 substrato mais utilizado (1 lugar- glicose) porque no necessita de protenas para ser carreado (o acetil hidrossolvel). Vrios tecidos, mais notadamente o msculo cardaco e esqueltico, empregam corpos cetnicos para gerar energia. O crebro aumenta consideravelmente a utilizao de corpos cetnicos como fonte de energia durante o perodo de jejum prolongado e inanio, economizando a glicose e reduzindo a degradao da protena muscular para a gliconeognese. O catabolismo dos corpos cetnicos ocorre da seguimte forma: 1. Nos tecidos perifricos, o hidroxibutirato oxidado a acetoacetato. 2. A acetoacetato ento ativado pela ao de uma tioforase que emprega a succinilCoA como fonte de CoA, formando acetoacetilCoA. 3. Esta ltima sofre clivagem pela tiolase, produzindo duas molculas de acetilCoA que entram no ciclo do cido ctrico.

Lipognese
Biossntese de cidos graxos Alguns cidos graxos insaturados, tais como, o linolnico e linolico, no so supridos pela dieta, sendo denominados cidos graxos essenciais. Esses cidos graxos so abundantes em peixes e leos vegetais. Os cidos graxos so formados a partir de acetilCoA proveniente de substratos lipognicos (glicose da dieta, aminocidos e etanol) A sntese ocorre principalmente no tecido adiposo, no fgado e nas glndulas mamrias de animais em lactao. Inicialmente formado o cido palmtico (cadeia linear saturada com 16 tomos de carbono), a partir do qual outros cidos graxos so derivados.

A biossntese dos cidos graxos um processo que ocorre exclusivamente no citosol. Contudo, a acetilCoA gerada nas mitocndrias no se difunde espontaneamente para o citosol; em lugar disso, atravessa a membrana mitocondrial interna sob a forma de citrato, produzido a partir da condensao do oxaloacetato e acetilCoA no ciclo do cido ctrico. Em concentraes elevadas, o ATP inibe a enzima isocitratodesidrogenase no ciclo do cido ctrico, provocando o acmulo de citrato na mitocndria; o excesso difunde-se livremente para o citosol pela membrana mitocondrial interna por meio do carreador do tricarboxilato. No citosol, a acetilCoA regenerada, a partir do citrato pela ao da enzima ATPcitratoliase. Obs:Este processo tambm transfere o oxaloacetato da mitocndria para o citosol. Sntese dos cidos graxos saturados, o cido palmtico O cido palmtico sintetizado a partir de uma molcula de acetilCoA e sete molculas de malonilCoA. Esta ltima produzida pela carboxilao do acetilCoA. Inicialmente, o CO2 (como bicarbonato, HCO3) ativado por ligao covalente biotina com a converso do ATP em ADP + Pi em reao catalisada pela biotinacarboxilase. A seguir, o grupo prosttico carboxibiotina transfere o grupo carboxilato para o acetilCoA para formar um composto de trs carbonos, a malonilCoA e regenerar a enzima. A reao total, catalisada pela acetilCoAcarboxilase uma enzima composta de trs enzimas (protena transportadora de biotina, biotinacarboxilase e a transcarboxilase) em um nico polipeptdeo multifuncional que requer biotina e Mn2+, a etapa limitante de velocidade na sntese de cidos graxos nos mamferos. A acetilCoAcarboxilase uma enzima alostrica ativada pelo citrato e isocitrato e inibida por acilCoA de cadeia longa, como o palmitoilCoA. A biotina est ligada a um resduo de lisina da enzima. Obs: A malonilCoA o doador das unidades acetil de dois carbonos para a construo de cidos graxos. Sntese de triacilgliceris Os triacilgliceris so sintetizados pela adio de acil-CoA graxo (biossintetizados ou supridos pela dieta) ao glicerol3fosfato ou diidroxiacetonafosfato. A sntese ocorre principalmente no fgado, intestino e tecido adiposo. O glicerol3fosfato formado por duas vias: A partir da diidroxiacetonafosfato gerada na gliclise ou formado a partir do glicerol pela ao da glicerolcinase. A diidroxiacetonafosfato transformada em glicerol3fosfato em reao catalisada pela glicerol3fosfatodesidrogenase. No fgado, rim e intestino delgado ocorre a fosforilao do glicerol livre em presena de glicerolcinase. Os adipcitos so desprovidos de glicerolcinase e obtm o glicerol3fosfato exclusivamente pela reao da glicerol3fosfatodesidrogenase. O glicerol livre obtido na hidrlise dos triacilgliceris nos adipcitos no utilizado no prprio tecido e sim, levado ao fgado onde transformado em glicerol3fosfato pela glicerolcinase.

Os acilCoA empregados na sntese dos triacilgliceris so provenientes de cidos graxos livres ativados pela ao das acilCoAsintetases: cido graxo + CoA + ATP acilCoA + AMP + PPi 1. A primeira etapa na biossntese dos triacilgliceris a acilao dos dois grupos hidroxila livres do glicerol3fosfato por duas molculas de acilCoA graxo para formar diacilglicerol3fosfato (fosfatidato ou cido fosfatdico) em presena da glicerol3fosfatoaciltransferase. 2. A enzima fosfatidatofosfatase converte o diacilglicerol3fosfato (fosfatidato) em 1,2diacilglicerol. O fosfatidato e o 1,2diacilglicerol so precursores de triacilgliceris e de glicerofosfolipdeos. 3. Na etapa final da biossntese de triacilgliceris ocorre a acilao da posio sn3 do 1,2diacilglicerol

por meio da diacilglicerolaciltransferase.

Regulao do metabolismo Lipdico (controle entre a liplise e a lipognese)


Ativadores da liplise Glucagon e a adrenalina (liberados quando as reservas energticas esto baixas) estimulam a fosforilao de vrias enzimas. Fosforilao da lipase hormnio-sensvel presente nos adipcitos, ativa a hidrlise de triacilglicerol. A liberao de noradrenalina dos neurnios no sistema nervoso simptico e do hormnio do crescimento da hipfise tambm ativa a lipase hormniosensvel. Subseqentemente, os cidos graxos so liberados para o sangue. Os hormnios tambm regulam a utilizao dos cidos graxos pelos tecidos. Por exemplo: A acetilCoAcarboxilase inibida pelo glucagon. Baixas concentraes de malonilCoA, a sntese de cidos graxos reduzida. Como a malonilCoA inibe a atividade da carnitinaaciltransferase I, os cidos graxos podem ser transportados para a mitocndria, onde so degradados para gerar energia. Ativadores da lipognese O efeito da insulina sobre o metabolismo dos cidos graxos oposta aos dos hormnios glucagon e adrenalina. A secreo de insulina em resposta a elevados nveis de glicose sangnea estimula a lipognese. A insulina induz a sntese de cidos graxos pela fosforilao da acetilCoAcarboxilase por um processo independente do mecanismo da protena-cinase dependente de AMPc. A liplise simultnea evitada pela insulina por inibio da ativao da protena-cinase mediada por AMPc. O processo provoca a desfosforilao (portanto, a inativao) da lipase hormnio-sensvel.

Resumo do Metabolismo Lipdico


1. A acetilCoA exerce papel central na maioria dos processos metablicos relacionados aos lipdeos. Por exemplo, a acetilCoA usada na sntese dos cidos graxos. Quando os cidos graxos so degradados para gerar energia, o produto a acetilCoA. 2. Dependendo das necessidades energticas, as novas molculas de gordura so empregadas para a gerao de energia ou so armazenadas nos adipcitos. Quando as reservas de energia do organismos esto baixas, as gorduras armazenadas so mobilizadas em processo denominado liplise. Na liplise, os triacilgliceris so hidrolizados em cidos graxos e glicerol. O glicerol transportado para o fgado, onde pode ser usado na sntese de lipdeos ou glicose. A maior parte dos cidos graxos so degradados para formar acetilCoA na mitocndria em processo denominado oxidao. A oxidao nos peroxissomos encurtam os cidos graxos muito longos. Outras reaes degradam cidos graxos de cadeia mpar e insaturados. Quando o produto de degradao dos cidos graxos (acetilCoA) est presente em excesso, so produzidos corpos cetnicos. 3. A sntese dos cidos graxos inicia com a carboxilao da acetilCoA para formar malonilCoA. As demais reaes da sntese dos cidos graxos so realizadas pelo complexo cido graxos sintase.

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