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CASOS DE MEDSCAPE INTERNAL MEDICINE EDUCATION

Presentacin de caso clnico N29: Mujer de 84 aos con lcera en el hombro Una mujer de 84 aos, es admitida en el hospital por una historia de 6 meses mculas marrones asintomticas en las piernas de rpido que aumentaron rpidamente de tamao. Dos meses despus de su aparicin, se desarrolla un ndulo rojo en el hombro derecho con ulceracin central (1-A). Antecedentes de HTA, policitemia vera (tratada con hidroxiurea) y gastritis. Los anlisis de sangre realizados durante su hospitalizacin no muestran valores anormales. Durante su estada, se efectan cultivos y evaluacin microbiolgica del exudado de la herida y se aisla Staphylococcus coagulasa negativo y 2 cepas diferentes de Pseudomonas aeruginosa y en base a estos resultados, se indica cefepime intravenosa por 10 das y vendajes oclusivos con antimicrobianos tpicos. Una biopsia de piel de la lcera muestra epidermis atrfica e infiltrado linfocitario en la unin dermoepidrmica, con epidermotropismo marcado. Tanto la tincin inmunohistoqumica y la citometra de flujo revelan clulas neoplsicas positivas para CD3+, CD8+, CD30+ y negativa para CD4, CD56, con varias clulas CD20+. Se realiza TAC de cerebro, trax, abdomen y pelvis TC que revelan ganglios linfticos bilaterales subcentimtricos laterocervicales, tiroides irregular, pequeos ganglios hiliomediastales, un elemento de 20 mm en la axila derecha con morfologa conservada, as como algunos en la axila izquierda de tamao variable, con un mximo de 15 mm de dimetro. El hgado no tiene anomalas vasculares. Se efecta ecografa del abdomen que muestra un bazo aumentado de volumen en el lmite superior del rango de referencia (4 cm), pequeas lesiones qusticas renales y pequeos ganglios retroperitoneales, lumboarticos e inguinales bilaterales. La biopsia de mdula sea no muestra anormaliddes. Del SPECT se destaca el aumento del metabolismo patolgico en un ganglio linftico parafarngeo derecho, tejidos blandos superficiales del hombro derecho, extremidad inferior izquierda y espalda.

Discusin: Segn la clasificacin OMS/EORTC1 (Organizacin Europea para la Investigacin y Tratamiento del Cncer), se formul el diagnstico Linfoma de clulas T CD8+, epidermotropo agresivo, primario cutneo. La clasificacin para el linfoma cutneo primario incluye:
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Willemze R, Jaffe E, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 3768-85

Clasificacin de la OMS-EORTC de los linfomas cutneos primarios Micosis fungoides (MF) MF foliculotropa Micosis fungoides, variantes y subtipos Reticulosis granulomatosa Sndrome de Szary Lnfoma/leucemia de clulas T del adulto Linfoma anaplsico de clulas grandes Enfermedades primario cutneo linfoproliferativas Linfoma cutneo de clulas T as + cutneas 1 CD30 Papulosis linfomatoide y NK Linfoma T subcutnea tipo paniculitis Linfoma extranodal clulas T/NK, tipo nasal Linfoma T CD8+, epidermotropo agresivo, 1 cutneo Linfoma cutneo primario de clulas T, Linfoma de clulas T / cutneo sin otra especificacin Linfoma de clulas T de pequeo / mediano tamao CD4+ 1cutneo Linfoma de clulas B de la zona marginal primario cutneo Linfoma del centro folicular primario cutneo Linfoma cutneo de clulas B Linfoma B de clulas grandes, difuso 1 cutneo de las piernas Otros tipos de linfoma B Linfoma B de clulas grandes difuso de clulas intravascular grandes Neoplasias de precursores Neoplasia hematodrmica CD4+/CD56+ (linfoma bsico de clulas hematolgicos NK) Los subtipos: (1). Micosis fungoide, (2). Sndrome de Szary, (3). Enfermedades linfoproliferativas cutneas 1as CD30+ y (4). Linfomas de clulas-T tipo paniculitis. Cada diagnstico anterior se reconoce como una entidad bien definida que conjuntamente constituyen un 85 % de todos los linfomas cutneos de clulas T (CTCL). En la clasificacin de la OMS-EORTC, la mayora de los casos de CTCL primaria que no pertenecen a una de las entidades anteriores estn incluidos en el grupo de linfomas de clulas T (LPT) no especificados primarios cutneos perifricos y casos raros tales como el linfoma extranodal NK/T tipo nasal. En el grupo no especificado, el Linfoma T CD8+, epidermotropo agresivo primario cutneo primaria, el Linfoma de clulas T / cutneo y Linfoma T de pequeo/mediano tamao CD4+ primario cutneo son entidades con definicin provisional. Para las enfermedades restantes que no encajan en ninguna de estas entidades provisionales, se utiliza la designacin linfoma T no especificado cutneo primario. El linfoma T CD8+, epidermotropo agresivo, 1 cutneo es un subtipo poco frecuente de CTCL. Es una forma distinta y clnicamente agresiva que representa menos del 1 % de todos los linfomas cutneos y comporta un pronstico muy precario. El curso clnico es rpidamente progresivo, con un promedio de sobrevida a 5 aos de 18 % en comparacin con el tpico 88 % en las micosis fungoides ms indolentes (MF). Los pacientes afectados por el este subtipo de CTCL suelen tener una rpida progresin con diseminacin extra-cutnea que afecta la calidad de vida y el pronstico general. Las caractersticas genticas o patognesis de esta enfermedad son desconocidas, ya que este tipo de linfoma es muy raro y slo se report un nmero limitado de casos. Clnicamente, la enfermedad se presenta con erupcin papulosa localizada o diseminada, ndulos y tumores con ulceracin central y necrosis, o parches superficiales, hiperqueratsicos y placas. A diferencia de la MF clsica, los pacientes no suelen seguir la progresin tpica de parche a placa y

finalmente tumor, sino que ms bien se presenta desde el inicio con placas generalizadas o tumor. Sin embargo, la MF, la reticulosis pagetoide, y el sndrome de Szary se incluyen en el diagnstico diferencial. Las caractersticas clnicas de esta enfermedad son de hecho muy similares a las observadas en pacientes con linfoma de clulas T / cutneo y casos descritos en el pasado como reticulosis pagetoide generalizada (tipo Ketron-Goodman tipo). La histolga del linfoma T CD8+, epidermotropo agresivo, primario cutneo es variable. El epidermotropismo se ve en todas las etapas de la enfermedad, con clulas tumorales que se hallan confinados de modo predominante a la epidermis, con afeccin ms intensa de la capa basal. Este epidermotropismo pronunciado puede seguir distribucin lineal o patrn pagetoide en toda la epidermis. En todos los casos, la misma epidermis puede ser acantsica o atrfica, con queratinocitos necrticos, ulceracin, espongiosis variable y ocasional formacin de ampollas. Pueden verse queratinocitos necrticos individuales en la unin dermoepidrmica o en algunos casos, los queratinocitos necrticos basales puede ser confluentes en esta capa, dando lugar a una hendidura dermoepidrmica. La invasin y la destruccin de las estructuras anexiales piel, incluyendo las unidades pilosebceas, conductos ecrinas y folculos pilosos, se observa con frecuencia, as como la distribucin perivascular de clulas neoplsicas con o sin signos de angioinvasin. Los nervios estn generalmente prespetados, mientras que el edema intercelular y la necrosis estn comnmente presentes en la parte central de las lesiones. Las clulas tumorales son T blsticas pleomrficas medianas a grandes y estn acompaadas por un nmero variable de macrfagos y clulas dendrticas reactivas, rara vez eosinfilos y algunas pocas clulas plasmticas. El inmunofenotipo caracteriza por: + F1 CD3 CD8 Granzima B Perforina TIA-1 CD45RA Variable CD56 CD2 CD5 CD7

CD4 CD45RO

En este caso clnico, el paciente presentaba infiltrados intraepidrmicos de clulas linfoides atpicas. Adems, el fenotipo condujo al diagnstico de linfoma cutneo. Lo interesante del caso es que la manifestacin primaria de la enfermedad era la propagacin de una erupcin mculopapular en las extremidades. Debido a que el curso clnico agresivo de primaria este tipo de linfoma CD8+, los pacientes deben ser evaluados con un minucioso examen fsico, laboratorio (hemograma completo con frotis de sangre perifrica, funcin heptica, LDH, citometra de flujo), y mtodos por imgenes para la estadificacin. El tratamiento primario de linfoma T cutneo epidermotrpico agresivo CD8+ ha demostrado ser extremadamente difcil, incluso con las modalidades ms agresivas, as como ineficaz en cuanto a producir una remisin a largo plazo. Adems, las evaluaciones estadsticamente significativas de las diferentes opciones de tratamiento no son posibles debido a lo raro de esta enfermedad. En el tratamiento general inicial incluye quimioterapia tpica, psoralenos ms radiacin UV-A (PUVA). La radioterapia local es ineficaz y los pacientes a menudo requieren progresar a la quimioterapia sistmica, con agentes mltiples. En general, se utilizan asociaciones que incluyen ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona, pero a menudo los pacientes no responden incluso a los regmenes de poliquimioterapia ms agresivos.

Los inhibidores de la histona-deacetilasa (HDAC) tienen actividad en CTCL. El Romidepsin fue aprobado por la FDA para el tratamiento de CTCL en pacientes con enfermedad progresiva, persistente o recurrente luego de al menos 1 ciclo de quimioterapia sistmica previa. Ha demostrado tasas de respuesta global del 35 % y completa de un 5 % en CTCL. La duracin media de la respuesta fue de 11 meses. Entre aquellos con una respuesta mayor, la mediana del tiempo hasta la progresin fue de 15 meses. Los pacientes con afeccin grave (grado 3 de 4) evidenciaron ms incidencia de toxicidad de la droga con granulocitopenia (10 %) y linfopenia (21 %). Los efectos secundarios no hematolgicos fueron leves. Nuseas, vmitos, fatiga, alteraciones electrolticas y cambios electrocardiogrficos. El Vorinostat es otro inhibidor de HDAC que tiene actividad en CTLC. En un estudio se demostr capaz de aliviar el prurito en un tercio de los pacientes. Su toxicidad consiste en diarrea (46 %), fatiga (49 %), nuseas (43 %), anorexia (26 %) y disgeusia (24 %). Las anomalas hematolgicas incluyen anemia, trombocitopenia (22 %), y neutropenia, la mayora de grado 1 o 2 en gravedad. El ms comn de eventos adversos graves fue embolia pulmonar (5 %). Los inhibidores de HDAC se debe utilizar con precaucin en pacientes con arritmias cardiacas y no debe ser utilizado en pacientes con QT prolongado. Los dermatlogos deben ser conscientes de esta manifestacin inusual, que puede beneficiarse de la terapia sistmica en asociacin con tratamiento local. La paciente fue programado para someterse a tratamiento mdico con bexaroteno 450 mg al da 2. Durante el tratamiento, las mculas de color marrn fueron resolvindose hasta desaparecer, mientras que la lesin nodular en el hombro permaneci ulcerada. La lcera de la piel fue tratada con apsitos oclusivos para evitar la sobreinfeccin bacteriana y se observ una mejora clnica parcial. Luego de 7 meses de tratamiento, el bexaroteno debi suspenderse por alteraciones del perfil lipdico (1-B). Posteriormente, se desarroll una recurrencia grave de la enfermedad, lo que condujo a una ulceracin progresiva con exposicin de msculos y estructuras tendinosas (1-C). Se inici gemcitabina 1000 mg a la semana por 3 semanas y luego de la primera infusin, se observ una mejora notable de la lesin con reduccin significativa en su tamao. El protocolo se repiti 4 veces y en ltima instancia, 4 meses despus, tuvo resolucin completa de la lcera (1-D). En la actualidad, la paciente permanece sin evidencias clnicas de recurrencia y todos los efectos secundarios del han sido resueltos.

Antineoplsico del grupo de los tetinoides, qumicamente emparentado con la vitamina A