Ampliación de Bioquímica

Tema 13 Regulación del metabolismo lipídico. Regulación de la oxidación y biosíntesis de los ácidos grasos. Regulación de la síntesis de triacilgliceroles y fosfolípidos. Efecto de la regulación hormonal sobre las enzimas limitantes de flujo en la lipogénesis y en la lipolisis. Regulación de la síntesis de colesterol. Bibliografía: - Garret & Grisham (1999) Biochemistry. Cap. - Stryer (2008). Bioquímica. Cap. - Lehninger (2009). Principios de Bioquímica. Cap.21

Ampliación de Bioquímica

Regulación de la oxidación de ácidos grasos
• Cuando las hormonas señalan que existe una necesidad de energía metabólica, se movilizan las reservas de TAG almacenados en el tejido adiposo y se transportan a los tejidos que oxidan ácidos grasos (corazón, músculo esquelético..). • Los TGA se movilizan por medio de una lipasa sensible a hormonas (adrenalina y glucagon): • La adrenalina y el glucagón son secretadas en respuesta a niveles bajos de glucosa en sangre, que activan a la adenilato ciclasa que desencadena una cascada de activación de la lipasa.

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Ampliación de Bioquímica Regulación coordinada de la síntesis de ácidos grasos y de la degradación .

Ampliación de Bioquímica • La oxidación de AG es un proceso estrechamente regulado con la biosíntesis. altos niveles de insulina estimulan la formación de malonil-CoA. • La ingesta de grandes cantidades de glúcidos. • Una [acetil-CoA] elevada inhibe a la tiolasa. • La suficiencia de energía también regula la beta-oxidación: • Una relación [NADH]/[NAD+] alta. . que inhibe alostéricamente a la carnitina aciltransferasa I. y suprime la oxidación de los ácidos grasos y favorece su síntesis. • Durante el ayuno. Es el primer intermedio en la biosíntesis de AG a partir de acetil-CoA. inhibe a la β. En los adipocitos se forman AG libres en respuesta a la adrenalina. el nivel de insulina disminuye y la lipolisis no está inhibida. • El malonil-CoA es el compuesto que relaciona ambos procesos.hidroxiacilCoA deshidrogenasa. • Un aumento de glucagón inactiva la síntesis de malonil-CoA en el hígado.

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• Control a corto plazo de las actividades de las enzimas: • El paso limitante de la síntesis es la formación de malonil-CoA. . citrato mitocondrial y NADH. pero indirectamente por glucosa. • El control a largo plazo de los niveles de las enzimas de la ruta de las pentosas fosfato y del ciclo del malato.Ampliación de Bioquímica Regulación de la síntesis de Acidos grasos • La síntesis está regulada por: • Disponibilidad de sustratos: acetil-CoA y NADPH. mientras que el glucagón inhibe). que se incrementan con el estado de alimentación y disminuyen en el ayuno (insulina incrementa la biosíntesis. y de los niveles de la sintasa de ácidos grasos.

fosforilación y hormonas • El malonil-CoA bloquea la carnitina acil-transferasa y por tanto inhibe la beta-oxidación • Citrato activa a la acetil-CoA carboxilasa • Los acil graso-CoAs inhiben a la acetil-CoA carboxilasa • Las hormonas regulan a la acetil-CoA carboxilasa • Glucagón activa lipasas/inhibe acetil-CoA carboxilasa • Insulina inhibe lipasas/activa acetil-CoA carboxilasa .Ampliación de Bioquímica Regulación de la síntesis de ácidos grasos Modificadores alostéricos.

.Ampliación de Bioquímica Acetil-CoA Carboxilasa ACC forma largos polímeros filamentosos activos a partir de protómeros inactivos • Como etapa comprometida. aumentando la Vmax • La fosforilación modula la activación por citrato y la inhibición por palmitoil-CoA. la ACC está cuidadosamente regulada • El palmitoil-CoA (producto) favorece los monómeros • El citrato favorece la forma polimérica activa. • El citrato juega un papel central en desviar el metabolismo celular desde el consumo (oxidación) del combustible metabólico hacia su almacenamiento en forma de AG.

• La acetil-CoA carboxilasa también está regulada por modificación covalente. • Al mismo tiempo el citrato inhibe la actividad de la PFK1 reduciendo de esta forma el flujo de carbono a través de la glucólisis. La fosforilación desencadenada por glucagón y adrenalina la inactiva. con lo que disminuye la síntesis de AG. la fosforilación va acompañada de la disociación en subunidades monómericas con pérdida de actividad.Ampliación de Bioquímica Acetil-CoA Carboxilasa • Cuando hay un aumento de las [acetil-CoA] y [ATP] mitocondriales el citrato es transportado fuera de la mitocondria y se convierte tanto en un precursor del acetilCoA citosólico como en una señal alostérica para la activación de la acetil-CoA carboxilasa. En su forma activa (desfosforilada) la enzima polimeriza dando lugar a filamentos largos. .

Ampliación de Bioquímica Acetil-CoA Carboxilasa Acetil-CoA + -HCO3 Malonil-CoA Efecto de la fosforilación  La E desfosforilada tiene una baja Ka por el citrato y es activa a baja [citrato]  La E desfosforilada tiene una alta Ki para el palmitoil-CoA y necesita una alta [palmitoilCoA] para inhibirla  La E fosforilada tiene una alta Ka para el citrato y necesita una alta [citrato] para activarla  La E fosforilada tiene una baja Ki por palmitoil-CoA y es inhibida a baja [palmitoilCoA] .

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Ampliación de Bioquímica Regulación de la síntesis de ácidos grasos Filaments of acetyl-CoA carboxylase (the active. dephosphorylated form) as seen with the electron microsc .

Los individuos con diabetes mellitus carecen de insulina.Ampliación de Bioquímica Regulación de la síntesis de triacilgliceroles por insulina La insulina estimula la conversión de los carbohidratos y las proteínas de la en grasa. y esta condición a veces se confunde con la embriaguez . La gente con una cetosis severa huele a acetona. y el acetyl-CoA procedente del catabolismo de los carbohidratos y de las proteínas se desvía a la producción de cuerpos cetónicos. en la enfermedad sin controlar se produce una disminución de la síntesis de ácidos grasos.

. en donde los ácidos grasos son liberados por la acción de lipoproteína lipasa extracelular. captados por los adipocitos y reesterificados en forma de TAG.e. Los TAG sintetizados en el hígado se trasportan en la sangre de nuevo hacia el tejido adiposo. las moléculas TAG se degradan y se resintetizan durante la inanición.Ampliación de Bioquímica CICLO DEL TRIACILGLICEROL. Algunos de los ácidos grasos liberados por lipolisis de los TAG del tejido adiposo pasan a la sangre mientras que el resto se usan para la resíntesis de TAG. En mamíferos. en músculo) mientras que el resto son captados por el hígado y utilizados en la síntesis de TAG. Parte de los ácidos grasos liberados a la sangre se utilizan para producir energía (p.

aunque una parte es convertida en glicerol 3-fosfato por la glicerol quinasa. esto aumenta el flujo a través del ciclo del triacylglycerol. mientras que suprimen la glyceroneogenesis en el tejido adiposo (por regulación reciproca de la expresión de los genes de la PEP carboxi quinasa (PEPCK) en los dos tejidos). .Ampliación de Bioquímica Regulación de la gliceroneogenesis (a) Las hormonas glucocorticoides estimulan la glyceroneogénesis y la gluconeogénesis en el hígado. El glicerol liberado por la degradación del triacilglicerol en el tejido adiposo pasa a la sangre y se transporta al hígado. donde se convierte mayoritariamente en glucosa.

. las tiazolidinadionas aumentan la velocidad de la gliceroneogenesis..Ampliación de Bioquímica Regulación de la gliceroneogenesis (b) Actualmente se utiliza un tipo de fármacos denominados tiazolidinadionas para tratar la diabetes de tipo 2. Terapéuticamente. niveles elevados de ácidos grasos libres en la sangre interfieren con la utilización de glucosa en el musculo y promueven la resitencia a la insulina. con lo que aumenta la resíntesis de triacilglicerol en el tejido adiposo y reduciendo la cantidad de ácidos grasos en la sangre. Las tiazolidinadionas activan un receptor nuclear llamado receptor γ de peroxisomas activado por proliferador (PPARγ). En esta enfermedad. que induce la actividad de la PEP carboxykinase.

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Ampliación de Bioquímica Sitios de regulación del metabolismo de ácidos grasos .

es el principal sitio de regulación en la síntesis del colesterol • • • 1) Fosforilación por quinasas dependientes de AMPc inactivan a la reductasa 2) Degradación de la HMG-CoA reductasa – su vida media es de 3 horas y dependen del nivel de colesterol 3) Expresión génica (producción de mRNA) esta controlada por los niveles de colesterol .Ampliación de Bioquímica Regulación de la síntesis de colesterol Regulación de la HMG-CoA Reductasa Como etapa limitante de la velocidad.

Ampliación de Bioquímica Biosíntesis de colesterol • La regulación de la biosíntesis del colesterol equilibra la síntesis con la ingestión. • La insulina promueve desfosforilación (activación). la •X representa metabolitos sin identificar del colesterol que estimulan la proteólisis de la HMG-CoA reductasa. . • El glucagón promueve la fosforilación (inactivación) de la HMG-CoA reductasa.

Ampliación de Bioquímica Inhibidores de la HMG-CoA reductasa .

Ampliación de Bioquímica Activación de las SREBP SREBP = proteínas de unión al elemento regulador por esteroles SCAP= proteína activadora del corte .