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Septiembre 28, 2009 Lunes, Eje Hormona de Crecimiento, Dr Mockus 10

Endocrinology corteza suprarrenal en la fisiología Harper 16, 17 Hormonas hipofisiarias GF IGF1 Hipotálamo secreta FHRH sistema porta h-h a la hipófisis para GF Hipotálamo con Somatostanina de 14aa también x h-h para inhibir secreción hipofisiaria de la GH. GF x torrente circulatorio va a direrentes órganos para secretar IGF1 que tiene un retrocontrol – sobre la h y h. retrocontrol – en hipotálamo inhibiendo GHRH y estimulando somatostatina La GHRH es estimulada x el GABAb cuando GABA se une a receptores tipo B. es estimulada x la galanina, alfa 2 x estímulos de receptores alfa 2 adrenérgicos y proteínas sintéticas estimuladoras de GH GHR tienen efecto sobre GF y sobre GHRH Somatostatina inhibida x serie de factores como L Arg. Colinérgicos x muscarínicos. Serotonina x receptor 1D. Dopamina tambiñen B2 adrenérgicos ejercen acción positiva de somatostatina, inhibidores de GF EJE entre GHRH y somatostatina GHRH estimula somatostatina y a su vez ésta inhibe GHRH GF va a inhibir GHRH y a estimular somatostatina IGF1 también inhibe GHRH y estimula somatostatina GHRH Fue aislada hace varios años en pacientes que tenían tumores pancreáticos y presentaban acromegalia. Se buscó dónde podrían tener tumor de GF pero se encontró uno fabricador de GHRH y los iniciales estaban en páncras. Pertenece a la familia d péptidos cerebro intestinales. Se expresan en el tracto digestivo y cerebro En hipotálamo: dos formas: 1. 44 y otra de 40. La diferencia está en extremo C terminal y no hay diferencia biológica entre las 2 Qué aumenta secreción de GHRH Cuando se hace hipofisectomía aumenta secreción GHRH pues disminuye secreción de GH Tiroidectomía, disminución de hormonas tiroideas también aumenta secreción de GHRH Glucopenia, disminución de glucosa aumenta secreción GHRH. Administración de glucosa en realidad es inhibidor de GF. A un niño con problema de crecimiento, se le provoca la glucopenia: administración de insulina. Se le determina determinación de GF con hipoglicemia provocada. En acromegalia se puede ver si se puede suprimir secreción de GF. Se da la carga de glucosa q se va a seguir de disminución de GF.

Septiembre 28. Dr Mockus 10 Estímulo alfa 2 adrenérgico Pubertad donde interviene aumento de hormonas sexuales Galanina Estímulo GABA x medio de receptores B DISMINUCIÓN DE SECRECIÓN GHRH GH. 2009 Lunes. IGF-1 y Somatostatina SOMATOSTATINA Dos formas • 14 aa: más importante en el eje de som-GF • 28 aa Es ampliamente utilizada en clínica tanto en diagnóstico como en tratamiento.adrenérgico. . El Lanreótido que son moléculas más pequeñas Estos compuestos en un momento dado estimulan los receptores de somat teniendo una vida más prolongada q la somat Aumenta la secreción de Somatostatina • IGF1 • GH • GHRH • Estímulo B2 adrenérgico • TRH • CRH La inhibe • Dopamina • Serotonina • Acetilcolina muscarínico • Estímulo alfa 2. Eje Hormona de Crecimiento. Se han hecho análogos donde se recorta un cierto número de aa: SS14. aumenta GH que se mide en torrente circulatorio periférico y secreción q es pulsátil RECEPTOR GHRH es un receptor serpentina y pertenece a una familia de receptores que incluyen moléculas que se expresan además en el tracto digestivo y una que es más específica del sistema nervioso que es el péptido activador adenilato ciclasa pituitaria. además de su efecto estimulador sobre GHRH Cuando se han puesto catéteres en h-h se ve q a pulsos de GHRH corresponden disminución de la secreción de somatostatina. Se inhibe secreción de somat y simultáneamente se aumenta secreción de GHRH. octreotido con sólo 8 aa.

y también a activación de fosfatasas q lleva a apoptosis y q lleva disminución en la vía de MapK y disminución del crecimiento celular. Esos receptores son estimulados x 2 grupos de moléculas • Estimuladores sintéticos de GH. aumenta transcripción de gen GH y de receptor GHRH No todo en la hipófisis para secreción de GH depende de ésta vía. Otro efecto: disminución crecimiento celular y aumento de apoptosis . Una vez se aumenta expresión de Pit-1 habrá todos los eventos de traducción y habrá más proteína Pit-1 estimulada x GHRH.Septiembre 28. que P se dimeriza y se liga a secuencias específicas que son las CRE Uno de los eventos que se siguen a ese estímulo de los CRE y a la unión de aparato transcripcional es el aumento de transcripción de Gen Pit-1. Entonces receptor GHRH serpertina. Si no hay posibilidad de expresión de pit1 la célula somatotropa no se diferencia. lleva no sólo a disminución de AMPc y de secrecióin hormonal. Eje Hormona de Crecimiento. Es un factor que favorece el efecto GHRH sobre la célula hipofisiaria. El grelin además de sus efectos estimuladores de GH tiene sus efectos sobre el apetito: aumenta sensación de hambre. aumenta Grelin sintetizado x estómago y va a SNC. Ejerce sus efectos por medio de este receptor. Pit1 como proteína se liga a DNA y aumenta expresión del gen de GH y del propio receptor de GHRH. Dr Mockus 10 Una vez el receptor a ligado a GHRH vamos a tener la activación de proteína G. Lleva a la P PKA del CREB y aumenta transcripción de gen Pit1 (factor de transcripción pituitario dependiente) PIT1 indispensable para diferenciación de célula somatotropa. Hay 5 receptores conocidos y su efecto principal será actuar sobre Gi q disminuye ac pero además ya bien sea Galfa o Gbetagamma tendrá efectos sobre fosfatasas y éstas tendrán efectos sobre la Caspasa 8 y Bax: resultado final aumenta apoptosis celular. una Gs q activa adenilato ciclasa. Hay otro q es sintetizado en SNC. aumenta npy. Activada ésta última tendremos aumento de AMPc q se une a sub R de PKA y ligado a ellas nos deja libre a C de PKA q P unas proteínas incluyendo las proteínas CREB. Hay otros receptores que estimulan la secreción de GH y lo hacen se unen a proteínas Gs q estimulan a PLCbeta. Ambos tienen el efecto de aumentar secreción de GH y de aumentar hambre Receptor Somatostatina Es también un receptor serpentina. GHS • Grelina. actúa Gs aumenta AMPc y tiene efectos aumentadores de la entrada de Ca extracelular. Unión de somatostatina a su receptor. 2009 Lunes. Esas fosfatasas dismuyen la vía de la AKT que también significa una disminución del crecimiento celular Dos efectos grandes: efecto de disminución de secreción hormonal.

Una sola cadena con 2 puentes de diSu. Después vieron que hay tumores que expresan receptores (no son tumores clásicos de GH) entonces los análogos de somat se podrían utilizar en tratamiento de otros tumores También los análogos de somat pueden ser útiles para tratar serie de enfermedades relacionadas con los tumores neuroendocrinos que en general se encuentran en el tracto digestivo o pulmón. mucha diarrea sin causa aparente. Hay varias formas circulantes: 17. los q más interesan: 2 y 5 Análogos de somatostatina dijimos opteotrido y Cuando hay paciente con tumor hip secretante de GH. En el cluster CSH2 y CSH1 q codifican para una misma proteína que es el lactógeno placentario. dímeros. Estos tumores son muy difíciles de manejear con sintomatología de muy difícil interpretación: mucho calor en un momento dado. quedan células y pronto el paciente vuelve a secretar exceso de GH. Lo siguiente fue dar sólo dar análogos sin operar. GH growing Hormone Secretada x la hipófisis. 5 genes se han encontrado. Los análogos se descubrieron buscando formas de contrarrestar acromegalia en pacientes operados. Dr Mockus 10 Hay varios genes. se opera. Allí encontramos un gen GH2 que codifica para la variante de GH: GH-V. Eso ha abierto el camino a utilizar somat marcada radioactivametne para buscar tumores pues sí expresan en la célula receptores de somat.5. Y el estímulo de cada uno de ellos puede tener un efecto mayor sobre inhibición hormonal o efecto mayor sobre apoptosis 2 y 5 muy importantes en tumores hipofisiarios secreciones. en un momento se hace gamagrafía y se localiza el sitio donde está el tumor. Proviene de gen ancestral que dio lugar a prolactina y a GH. entonces al marcarla así. Eje Hormona de Crecimiento. o fragmentos: importante al desarrollar técnicas para medir hormonas Hay un cluster de genes donde encontramos la GH. pero el efecto es bastante pobre. Se encuentra una forma de 22 kD aunque no es la única.Septiembre 28. El receptor de GH es estimulado con pequeña afinidad x prolactina y viceversa. Tumores con secreción más importante: 5 hidroxitriptamina o serotonina y responden con éxito a análogos de somatostatina. Y CSHP1 no da . 2009 Lunes. Para manejo como tal de tratamiento y diagnóstico son últiles conocimiento de somat y sus análogos. Y hay la posibilidad en el torrente de encontrarla en monómero. 22. son muy difíciles de atrapar totalmente. Su estímulo disminuye secreción hormonal y no progresión de ciclo celular 3 produce aumenta apoptosis 1 disminución de angiogénesis 4 disminución del ciclo celular Para efectos de la GH.

En los humanos la mayor parte de la proteína enlazante de GH en torrente corresponde a escición o ruptura enzimática de receptor de GH. Gran parte de efectos de IGF1 Pubertad: antes la secreción de GH es similar en ambos géneros y cuando comienza aumento de las mujeres de 2 a 4. que si a unos individuos les quitan el sueño. Y luego GH presenta sitio de menor afinidad. En torrente circulatorio va con proteínas enlazantes que se llaman proteínas transportadoras: una de baja afinidad y una de alta afinidad Alta afinidad corresponde al dominio externo del receptor de GH y es sintetizado como la misma proteína y luego hay degradación de esa proteína para dar lugar a la proteína enlazante. IGF2 e insulina tienen papeles importantes para completar el crecimiento fetal. durante el embarazo. se unen los 2 receptores se dimerizan y se activan JAk q se autoP en tyr residuos y P al receptor. la mayor parte de éste corresponde a producto postsplicing alternativo Una vez en torrente circulatorio. El GH1 sólo se expresa en la hipófisis. Dr Mockus 10 ninguna proteína se puede estudiar RNAm del gen. En los varones. El pico mayor de la GH ocurre durante el sueño en estadios 3 y 4 y depende de activad cortical q se acompañe de aumento de GHRH y disminución de somatostatina Si se mide la pulsatilidad de GH.Septiembre 28. El sueño es tan importante en secreción de GH. entre 3 y 4. otra ligada a proteína enlazante. Relación entre secreción de GH y desarrollo sexual Aumento sobre todo en pubertad por aumento de amplitud de los pulsos. y en Adultez: disminuye mayormente en los hombres. Hay una síntesis pequeñas que corresponde a splicing alterantivo cuando en tranducción se puede traducir sólo la región externa q corresponde a la proteína enlazante. y también aumentan niveles de GH-V y al final del embarazo sólo el 3% de la GH proviene de la hipófisis materna. 2009 Lunes. En ratones. Una vez el receptor P se le unen las STAT q . se ve como la GH normal disminuye los niveles y aumentan los niveles de lactógeno placentario. Hay la posibilidad q la libre se una a receptor de GH Este receptor primero se une a un sitio de GH de alta afinidad. Es decir IGF1. Así. en mitad de gestación y luego disminuye. 12% lactógeno placentario y 85% GH-V SECRECIÓN DE GH en general Tienen la particuralidad de ser secreción pulsátil. Eje Hormona de Crecimiento. Los otros 4 genes se encuentran en la placenta. la pulsatilidad se desordena totalmente. Vida fetal: aumento de la secreción hip propia del bebé. hay diferencias no sólo x el género sino x la edad de los individuos. y al 6to día se le mide la secreción de GH. una parte de GH está libre.

la GH FAVORECE LA LIPÓLISIS y además es HORMONA HIPERGLICEMIANTE. Uno de ellos es la arg. ya luego hace que ellos diferenciados secreten IGF1 y aumenta secreción de IGF1. Pero aumenta lipólisis. GH aumenta transporte de aa. Dr Mockus 10 van a ser P. pero se sabe q hay otras vías de seña: MAPk y de sustrato de receptor de ins IRS Aumenta el SOCS q ejerce acciones inhibitoias sobre esa vía. 2009 Lunes. Luego del 6to mes había aumento de formación ósea. en un momento tendría efecto como insulina muy corto. y expresión de proteínas para la glucólisis: aumentan los niveles de glucosa.Septiembre 28. se dimerizan y son translocadas al núcleo. También fosfatasas. aumenta la liberación de ac grasos libres y esto tiene efecto sobre consumo de glucosa pues al aumentar disminuye la utilización de la glucosa: efecto aumentador de la resistencia a la insulina. Parte del crecimiento: efecto directo de GH. y IGF1 ACCIONES DE LA GH En primer lugar aumentar el crecimiento longitudinal Estimula diferenciación precondrocitos de zonas germinales Aumenta síntesis de IGF1 en zona proliferativa Además la GH aumenta formación ósea x acción directa y acción mediada x IGF1 X lo tanto GH es indispensable para diferenciación de condrocitos. En el tejido adiposo tenemos que la GH tendría efectos similares a la insulina. Como favorece traslocación de glut4. Mediados x STAT. En el metabolismo de carbohidratos aumenta la trascripción de genes de proteínas q aumentan la gluconeogénesis. Eje Hormona de Crecimiento. Otras acciones de GH Son acciones sobre metabolismo y regulación inmunológica La GH metabólicamente tiene una acción lipolítica En metabolismo. disminuye el transporte de glucosa y disminuye la lipogénesis: contrarios al efecto en célula el IGF1 y la insulina En el músculo. otros mediados x MapK y del IRS. la otra cosa es darle Ldopa en países desarrollados se utilizan las combinaciones arg + GHRH . Cuando buscamos una deficiencia de GH una posibilidad es producir hipoglicemia administrando insulina (muy delicado de hacer pues puede convulsionar). 2 inhiben P en tyr y no se pueden ligar a SH2 proteínas Así tenemos efectos de GH. Se vio q cuando se administraba GH había inicialmente una disminución de la formación como si se estimulase más la resorción. la otra depende de IGF1 La GH se ha empleado también en el tratamiento de osteoporosis x favorecer la formación ósea. se despegar de receptor. estimula la lipasa hormono sensible.

IGFBPs IGF binding protein En torrente circulatorio. Le administra glucosa como en curva de toleracia. En series grandes de países desarrollados. Se mide IGF1. En un momento se puede considerar el manejo con éste y se utiliza en casos de acromegálico operado y manejado con somat sin tener respuesta ideal IGF1 Es una proteína que tiene 3 puentes de disulfuro y gran similitud con la proinsulina. Se mide GH.Septiembre 28. GHRH no se puede medir pues es muy baja su concentración y en h-h. puede ser endocitada IGFBP1: se encuentra en torrente ligado a IGF1. Se sintetiza en la mayoría de los tejidos y la producción diaria es de 10mg. Este se une a polímeros q pegvisomant atraviese la membrana y así se queda en torrente unida al primer receptor. Dr Mockus 10 Es un diagnóstico muy difícil de hacer. IGF2 se produce también en múltiples tejidos con producción diaria de 13mg. IGFBPs permite liberación lenta de IGF1. y ve q GH no suprime. con menor afinidad a 1. Disminuyen las interacciones con los receptores estas proteínas enlazantes. No une al receptor de prolactina. Cuando está P pierde la afinidad x IGF1. ejercicio. Los 2 se unen a proteínas enlazantes y también unen los receptores teniendo afinidad mayor con receptor tipo 1 de IGF1 y finalmente reconoce a los receptotre sde insulina. Y x último. las proteínas enlazantes de IGF1 aumentan la vida media. IGF1 señaliza similar da la insulina. Alfa 2 adrenérgicos. Los mecanismos de un momento para . Se buscar con resonancia magnética de hipófisis: most likely to find: tumor Análogos de somatostatina Pegvisomant: análogo de GH q presenta la característica de tener gran afinidad x el primer receptor pero no se une al 2do receptor y al no hacerlo no hay dimerización de receptores y no hay cascada de señalización. Eje Hormona de Crecimiento. entones la unión a enlazantes evita que se produzca hipoglicemia x IGF1. los IGFBPs tienen efectos directos sobre receptores. mide GH o IGF1 y le da alta. insulina para causar hipoglicemia ACROMEGALIA Es más fácil q estudiar q la deficiencia pues hay más clínica. reconoce a los híbridos de receptor insulina y IGF1 IGF2 se une a receptor tipo 2. IGFBPs permite lo contrario. en MEC como del hueso. a los de insulina e híbridos Fuera de unir a esos receptores. está el IGF1 ligado a las proteínas enlazantes que estarán en la sangre y también se le encuentran en el líquido extracelular. pero se puede encontrar libre. hata 60% de niños diagnosticados deficientes de GH y se les había dado GH en edad adulta cuando se les volvió a hacer los test no era deficiente de GH. tampoco se puede medir somatostatina. Entonces un niño de talla baja. 2009 Lunes. IGFB3 lo evita manteniendo IGF1 en torrente. Regulan el apso de los IGF’s del espacio intravascular al extravascular.

No se une esa sub a otras enlazantes. La región central tiene la posibilidad de unirse a receptores de membrana. Pero además IGFBP3 se une a proteínas de la membrana citoplasmática como receptor tipo 5 de TGF y señaliza para evitar el crecimiento celular IGFBP3 es internalizado x medio de proteínas caveolina. Y es así para todas las proteínas enlazantes. En C terminal si bien tiene unos sitios para unir el IGF1. Insulina disminuye la síntesis hepática de IGFBP1. También se puede asociar con alfa 2 macroglobulina. estas no atraviesan. También hay la posibilidad de que haga complejos. cortisol: efecto estimulador de síntesis de IGFBP1 Agonistas tiasolidinedioanas aumentan sensibilidad a la insulina IGFBP3. Y para que el IGF1 se libere se necesita de la acción de una proteasa q rompe 3. se multimericen y entonces no se une a IGF1. con sub ácido lábil e IGF. En torrente se encuentran formnaod complejo: IGFBP3. La insulina regula la expresión de IGFBP1. Por un lado: efectos en membrana y x otro internalización q es seguida x activación de vías de apoptosis. Mientras q C terminal es la región importante para q IGFBP3 pueda ser endocitada IGFBP3 tiene 2 efectos Inhibir crecimiento celular Estimular apoptosis Lo logra xq al unir IGF1 no le permite ejercer sus acciones que incluye acciones como la insulina q favorece crecimiento celular e inhibe apoptosis. región central y C termina. . y después de internalizado es P. A diferencia de las 1 q atraviesan la barrera capilar. por ende en ese sentido se puede decir que la insulina aumenta el efecto hipoglicemiante causada x IGF1 xq inhibe la síntesis de IGFBP1 y al hacerlo queda más IGF1 libre circulante q se pega a su receptor y desencadena señales a en un momento dado a la hipoglicemia A diferencia de la insulina. Dr Mockus 10 determinar su P no son claros. el IGFBP3 tiene la región para unir ácido lábil que es específica de IGFBP3. liberando IGF1. y así es translocado al núcleo y allí se une a TF y los lleva hacia las vías de las mitocondrias y eso libera el citocromo c y a la vía de apoptosis. La región N y C tienen similitud con las otras proteínas enlazantes y la región que varía es la central con las otras enlazantes. Eje Hormona de Crecimiento.Septiembre 28. las hormonas contrarreguladoras: catecolaminas. Tienen que estar libre para unir a IGF1. La mayor parte del IGF1 en torrente circulatorio se encuentra ligado a este complejo de 3 subunidades. La N terminal es la región con mayor afinidad para unir el IGF1. glucagos. con dominios N terminal. Y así puede atravesar barrera capilar Ha sido muy estudiada. Dando IGFBP1 disminuye hipoglicemia Afinidad entre ellos mayor q afinidad IGF1 x su propio receptor Elemento de respuesta a la insulina. La señalización de IGF1 depende de su libertad Se han hecho experimentos administrando IGFBP1 y IGF1 Solo IGF1: hipoglicemia. 2009 Lunes.

disminuye. sustrato de receptor de insulina. IGF se autofosforila. Entonces el IRS es P x el mismo IRS. IRS estando P en residuos tyr y se le puede unir la PI3K y ella activada aumenta PI en posición 3 de membrana y eso desencadena la enzima AKT o PKB y conlleva a señalizaciones El IRS tiene efecto antiapoptótico. riñón e intestino. Eje Hormona de Crecimiento. Allí habrá no sólo efecto de diferenciación en condrocito. Si administramos IGF1 Hormonas contrareguladoras el IGF1: baja GH y glucagon. sube catecolaminas Crecimiento longitudinal: sube en hipopituitarismo y en sujetos con síndrome de Laron: es cuando hay una insensibilidad en receptor de GH El IGF1 aumenta en acromegálicos y disminuye en pacientes con enanismo hipofisiario. Y en def de GH. y si se pesan los órganos de un animal q se administró. Si se mide excreción de N. Son mutaciones que hacen q el receptor no reconozca la GH. efectos sobre los lípidos. Disminuye la producción hepática de glucosa. aumenta bazo.Septiembre 28. es mejor dar GH. Además del síndrome de Laron. tipo 1 Receptor de la Insulina muy similar al receptor 1 de IGF1 RECEPTOR DE IGF1 se activa vía de GRB2 y sos ERK se une a p90rsk IRS1. su admin es importante para q en ciertas regiones del hueso se produzca el IGF1 y actúe de forma autocrina. y también IGFBP3 y en sub acido labil. x dominio PTB. La ventaja de GH sobre IGF1 es q GH no produce hipoglicemia q sí ocurre con IGF1 . Síndrome de Laron llevó al estudio de los defectos en la señalización del receptor de la GH. hay otras razones x las cuales GH puede no funcionar Mutaciones de STAT5B de vía señ de GH: enanismo También se han descrito mutaciones en sub ácido lábil relacionadas con depuración rápida de IGF1 y falta de acción del mismo Mutaciones en mismo IGF1 q hace que el que haya no sea biológicamente activo TRATAMIENTO DE IGF1 Dar tratamiento en Laron o mutaciones de IGF1 se da IGF1 Cuando la deficiencia es GH. 2009 Lunes. estimula proteína anti e inhibe apop AKT P a bad dejando libre a Bcl para efecto antiapoptótico Efectos de administración de IGF1 En el metabolismo de glucosa aumenta captación de glucosa igual a la vía de la insulina. Dr Mockus 10 Receptor con actividad tyr K. timo. IGF1 con efecto favorecedor de cicatrización El IGF1 a nivel del hueso potencia efectos de GH. disminuye liberación hepática de cuerpos cetónicos y disminuye la liberación de ácidos grasos libres. Efectos metabólicos contrarios a GH. Aumenta la síntesis proteica.

el IGF1 tendió a normalizarse. Sus niveles de IGF1 son bajos y su talla baja. Dr Mockus 10 CONTROL DEL IGF1 x estado nutricional Son individuos adultos q se sometieron a ayuno durante 5 días. 2009 Lunes. Luego volveiron a comer y con dieta normal. los niveles aumentan pero no alcanzan a ser normales. Conclusión: al estudiar individuo con baja talla: mirar estado nutricional del individuo. Bajo en energía y proteína: niveles bajos. Eje Hormona de Crecimiento. Si la dieta es normal en energía pero baja en proteínas.Septiembre 28. Ayuna produce disminución de niveles de IGF1. Sólo consumieron agua. En esa época IGF1 era somatomedinaC. No se fabrican receptores de GH y se puede alterar sus receptores. Desnutrición no hay def de GH pues en desnutrición GH pues ésta es alta x no haber retrocontrol negativo IGF1. .