You are on page 1of 88

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

ALCALOIDES Y COMPUESTOS NITROGENADOS

Profesor
Gabriel Jaime Arango Acosta Facultad de Qumica Farmacutica Medelln, Noviembre de 2002

ALCALOIDES
1. Generalidades
La diversidad estructural y la variedad en la actividad biolgica, hacen de los alcaloides como tambin de los antibiticos, los grupos mas importantes entre las sustancias naturales de inters teraputico. Se han aislado principalmente en plantas superiores y se han encontrado en mas de 100 familias de Fanergamas (aquellas plantas que se reproducen por semillas producidas en sus inflorescencias), en menor proporcin en Criptgamas (Plantas que tienen sus rganos reproductores ocultos) del tipo licopodios, microorganismos (ergot) y animales: peces y sapos (bufotenina). Su actividad biolgica a nivel del sistema nervioso, dio pie a las primeras investigaciones, siendo los alcaloides las primeras sustancias naturales estudiadas. El trmino alcaloide (de lcali), fue propuesto por el farmacutico W. Meissner en 1819, se aplic a los compuestos de origen vegetal con propiedades alcalinas, este carcter bsico es debido a la presencia de nitrgeno amnico en su estructura. No existe una definicin exacta para los alcaloides, pero se puede considerar como: Un compuesto orgnico de origen natural (generalmente vegetal), nitrogenado, derivados generalmente de aminocidos, mas o menos bsico, de distribucin restringida, con propiedades farmacolgicas importantes a dosis bajas y que responden a reacciones comunes de precipitacin[1]. Por comodidad, algunos autores dividen los alcaloides en cuatro clases (ver figura 1) Alcaloides verdaderos Protoalcaloides Pseudoalcaloides Alcaloides imperfectos Alcaloides Verdaderos cumplen estrictamente con las caractersticas de la definicin de alcaloide: tienen siempre un nitrgeno heterocclico, son de carcter bsico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal, biolgicamente son formados a partir de aminocidos. Protoalcaloides son aminas simples con nitrgeno extracclico, de carcter bsico y son productos del metabolismo de los aminocidos. Pseudoalcaloides presentan todas las caractersticas de la definicin de alcaloide pero no son derivados de aminocidos. Alcaloides imperfectos son derivados de bases pricas, no precipitan con los reactivos especficos para alcaloides.

No son alcaloides los aminocidos, las betalanas, los pptidos, los amino azcares, las vitaminas nitrogenadas, las porfirinas, algunas bases como la tiamina ampliamente distribuida en los seres vivos y los alkil aminas de bajo peso molecular.
CO
2

AcetilCoA

MalonilCoA

Proteinas

N2 Aminocidos

Mevalonato

Polictidos

Aminocidos

Aminocidos modificados -CO2

-CO2 Alcaloides imperfectos NH 3

No cclicas

Isoprenoides aminados

Policetidos aminados

Aminas

Protoalcaloides

Cclicas

Pseudo alcaloides

Alcaloides verdaderos

Figura 1: Aspectos biogenticos para la clasificacin de los alcaloides

En cuanto a su estado natural, los alcaloides son esencialmente sustancias presentes en las angioespermas (plantas que tienen sus semillas recubertas por un epicarpio), sobre todo en ciertas familias como Lauraceae, Magnoliaceae, Renunculacease Annonaceae, Menispermaceae, Papaveraceae, Fumariaceae, Rutaceae, Apocynaceae, Loganiaceae, Rubiaceae, y Solanaceae, se encuentran excepcionalmente en bacterias (Piocianina de

Pseudomonas aeriginosa); y en hongos (psilocina de los hongos alucingenos mexicanos y ergopptidos del ergot del centeno). 1.1 INCORPORACIN DEL NITRGENO El nitrgeno est presente en muchas sustancias orgnicas en los seres vivos, en especial en aminocidos y protenas, en nucletidos y cidos nuclicos. Todos los organismos son capaces de sintetizar protenas a partir de aminocidos, pero no pueden sintetizar todos los aminocidos indispensables para la sntesis, debido a esto, requieren en su dieta de algunos aminocidos proteicos; solo las plantas y algunos microorganismos pueden sintetizar los aminocidos a partir de nitrgeno inorgnico, ya sea Nitrgeno molecular N2 o como nitratos.

Diaztrofos

Glutamina N2 a b c b otros aminocidos d e Animales nitrato f nitrito a -Oxoglutarato

NH3

glutamato

Plantas, hongos

Fig. 2: Vas de incorporacin de nitrgeno a aminocidos las enzimas que intervienen son: a: nitrogenasa, b: glutamato sintetasa, c: glutamato deshidrogenasa, d: transaminasas, e: nitrito reductasa y f: nitrato reductasa

El trmino fijacin de nitrgeno comprende los pasos que intervienen en la conversin del N2 o del nitrato en amoniaco. En el primer caso, ocurre en bacterias por medio de diaztrofos, organismo capaz de utilizar el dinitrgeno o nitrgeno molecular (N2), como nica fuente de nitrgeno, reducindolo a amoniaco por medio de una nitrogenasa e incorporndolo luego como nitrgeno orgnico. Los diaztrofos pueden ser de vida libre o

formar asociaciones con otros organismos formando ndulos en las races, como es el caso de algunas leguminosas. Las bacterias asociadas a los diaztrofos forman bacteriodes por un proceso que implica un cambio en la permeabilidad de la pared celular que hace posible el intercambio de metabolitos, producindose la protena leghemoglobulina, que asegura una disminucin de la presin de oxigeno para que tenga lugar la fijacin de nitrgeno, la planta posee el gen para la formacin de la globina pero el bacteriode es el que suministra el grupo hemo prosttico

1.2 FUNCIN DE LOS ALCALOIDES EN LAS PLANTAS La funcin de los alcaloides en las plantas no es aun clara, existen algunas sugerencias sobre el rol que juegan estas sustancias en los vegetales como: Sirven como productos de desecho o almacenamiento del nitrgeno sobrante, esta funcin es equivalente a la del cido rico o de la urea en los animales. En algunos casos los alcaloides pueden servir como productos de almacenamiento del nitrgeno no metabolizado o para transporte del mismo; en el caso de las Solanaceas midriticas, los steres del tropano se forman en las races y son transportados a las partes areas donde pueden ser hidrolizados. La microqumica ha permitido mostrar en forma general, que los alcaloides son localizados en los tejidos perifricos de los diferentes rganos de la planta, es decir en el recubrimiento de las semillas, corteza del tallo, raz o fruto y en la epidermis de la hoja; esto nos permite pensar que los alcaloides cumplen una importante funcin como es la de proteger a la planta, por su sabor amargo de estos, del ataque de insectos. los alcaloides pueden servir de reguladores del crecimiento, se ha demostrado que los alcaloides derivados de la putrescina se incrementan notablemente en algunas plantas cuando se encuentran en suelos deficientes de potasio[2,3]. Mediante tcnicas biotecnolgicas, las plantas que normalmente acumulan alcaloides en las partes areas, como es el caso de la Nicotiana y Daturas, se han producido sin alcaloides, la prdida de alcaloides en el vstago, no impide el desarrollo de la planta, lo cual sugiere que los alcaloides no son esenciales para los vegetales Si bien, la presencia de alcaloides no es vital para la planta, estos deben de participar en secuencias metablicas y no son solamente productos de desecho del metabolismo. 1.3 PROPIEDADES FISICOQUMICAS Los alcaloides tienen masas moleculares que varan entre 100 y 900 (conina C8H17N=127, vincristina C46H56N4O10=824); son casi siempre incoloros a excepcin de aquellos altamente conjugados como berberina (amarillo), sanguinarina (rojo), urabaina (verde) y oxoaporfinas que van de amarillo a rojo; son normalmente slidos a temperatura ambiente, algunas bases no oxigenadas como la conina, la nicotina y la esparteina que son lquidas;

con algunas excepciones como la arecolina que es oxigenada y lquida; los alcaloides base son poco solubles en agua. 1.4 RECONOCIMIENTO DE LOS ALCALOIDES Las tcnicas de reconocimiento son basadas en la capacidad que tienen los alcaloides en estado de sal (extractos cidos), de combinarse con el yodo y metales pesados como bismuto, mercurio, tugsteno formando precipitados; estos ensayos preliminares se pueden realizar en el laboratorio o en el campo. En la prctica, se utilizan reactivos generales para detectar alcaloides como: la solucin de yodo-yoduro de potasio (Reactivo de Wagner), mercurio tetrayoduro de potasio (reactivo de Mayer), tetrayodo bismuto de potasio (reactivo de Dragendorff), solucin de cido pcrico (reactivo de Hager), cido slico tngtico (reactivo de Bertrand), p-dimetilamino benzaldehido (reactivo de Ehrlich); nitracin de alcaloides (reaccin de Vitali-Morin se usa para alcaloides en estado base). Preparacin de algunos reactivos para alcaloides: El reactivo de Mayer: se prepara disolviendo 1.3 g de bicloruro de mercurio en 60 ml de agua y 5 g de yoduro de potasio y se afora a 100 ml. Los alcaloides se detectan como un precipitado blanco o de color crema soluble en cido actico y etanol. El reactivo de Dragendorff: se prepara mezclando 8 g de nitrato de bismuto pentahidratado en 20 ml de cido ntrico al 30% con una solucin de 27.2 g de yoduro de potasio en 50 ml de agua. Se deja en reposo por 24 horas, se decanta y se afora a 100 ml. La presencia de alcaloides se detecta por la formacin de un precipitado naranja rojizo cuando se le adiciona esta reactivo a una solucin cida de alcaloides. De los precipitados lavados se puede recuperar los alcaloides con una solucin saturada de carbonato de sodio[4] . Algunas sustancias oxigenadas con alta densidad electrnica como es el caso de las cumarinas, chalconas, maltol, acetogeninas, etc. pueden dar falsos alcaloides con el reactivo de Dragendorff. El reactivo de Dragendorff modificado[5]: Comprende dos soluciones: Solucin a: 0.85 g de subnitrato de bismuto disueltos en una mezcla de 10 ml de cido actico y 40 ml de agua. Solucin b: 8 g de yoduro de potasio disueltos en 20 ml de agua. Se mezclan 5 ml de solucin a con 5 ml de solucin b y 20 ml de cido actico para luego completar a 100 ml con agua. El reactivo de Hager: consiste en una solucin saturada de cido pcrico en agua, este reactivo precipita la mayora de los alcaloides, los picratos se pueden cristalizar y ello permite por medio de resinas intercambiadoras, separar los alcaloides[5]. El reactivo de Bertrand: se disuelve 12.0 g de cido slico tngstico en agua y se afora a 100 ml, se ensaya con solucin de alcaloides sales (en HCl 1%).

El reactivo de Ehrlich: se prepara disolviendo p-dimetil amino benzaldehido al 1% en etanol y luego se le adiciona cloruro de hidrgeno, en presencia de alcaloides, se forma una coloracin naranja. La reaccin de Vitali-Morin: consiste en la nitracin de los alcaloides con cido ntrico fumante, se forma una coloracin en presencia de hidrxido de potasio con los derivados nitrados en solucin alcohlica, la presencia de acetona estabiliza la coloracin. La tcnica consiste en adicionar a los alcaloides base 10 gotas de cido ntrico fumante, evaporar al bao de mara, despus de enfriar, se adiciona 1 ml de etanol 96, 0,5 ml de acetona y una pastilla de KOH; sin agitar se observa una coloracin violeta que se desarrolla alrededor de la pastilla. Existen reactivos especficos que colorean ciertos grupos de alcaloides[6]. el p-dimetilamino benzaldehido para los alcaloides del ergot del centeno el sulfato de cerio (IV) y amonio, diferencia los indles (amarillo), los dihidroindles (rojo) los b-anilino acrilatos (azul). 1% de solucin de sulfato de cerio y amonio en una solucin al 85% de cido fosfrico. el sulfato crico cido sulfrico para los alcaloides esteroidales, esteroles y saponinas. Se satura una solucin al 65% de cido sulfrico con sulfato crico, se calienta x 15 min a 120 (J. Chomatog. 12, 63 (1963) el nitroprusiato de sodio y amoniaco para los alcaloides de la cicuta el sulfato de hierro y amnio para los alcaloides de la vinca los reactivos de percloruro frrico en medio clorhdrico para tropolonas y en medio perclrico para alcaloides de las Rauwolfias. el reactivo de yodoplatinato para los alcaloides del opio (morfina y codena da coloracin gris azuloso y los otros color castao). ciertos alcaloides de la quina (principalmente quinina y quinidina) tienen la propiedad de ser fluorescentes (l366 nm) en presencia de un cido oxigenado.

1.5 EXTRACCIN Y AISLAMIENTO

.. R3N

+ HX

+ R3NH X

alcaloide base

alcaloide sal

Puesto que los alcaloides son compuestos de carcter bsico, su solubilidad en los diferentes solventes varia en funcin del pH, es decir segn se encuentre en estado de base o de sal:

En forma de base, son solubles en solventes orgnicos no polares como benceno, ter etlico, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo.... En forma de sales, son solubles en solventes polares agua, soluciones cidas e hidroalcohlicas. El fundamento de la extraccin se basa en el carcter bsico de los alcaloides y en el hecho de su existencia en las plantas como sales de cidos orgnicos o como combinaciones solubles de otras sustancias[1,2], entre los principales se encuentran: los cidos tglico, 3 metil butrico, benzoico, cinmico, hidroxifenil propinico, trpico y tricarboxlicos, y adems con otro tipo de sustancias como taninos y fenoles.

HOH2C

H COOH

cido trpico

COOH

cido 3 metil butrico

COOH cido tglico


COOH

COO H
HO

cido cinmico

cido hidroxifenil propinico

Los vegetales contienen generalmente cantidades apreciables de materia grasa que impide el buen desarrollo en los procesos extractivos, produciendo emulsiones, por lo tanto, es til proceder a una delipidacin o desengrase de la planta seca y molida con solventes como hexano o ter de petrleo; es excepcional, pero puede ocurrir que se extraiga en estos solventes y en medio neutro alcaloides[7,8]. Preparacin del material vegetal El material vegetal (races, hojas, semillas, corteza o flores) seleccionados con base a los resultados de las reacciones de precipitacin, es secado en estufa a una temperatura menor de 50C, pulverizado, para luego ser desengrasado en soxhlet con un solvente orgnico apolar. Extraccin de Alcaloides

Para la extraccin existen dos mtodos generales: La extraccin en medio alcalino (por un solvente orgnico) y la extraccin en medio cido (con agua, con alcohol o solucin hidroalcohlica). Extraccin por un solvente orgnico en medio alcalino (figura 3): a) La droga pulverizada y desengrasada se mezcla con una solucin alcalina que desplaza los alcaloides de sus combinaciones salinas; las bases liberadas son en seguida solubilizadas en un solvente orgnico medianamente polar.
DROGA SECA Y DESENGRASADA 1. Alcalinizacin 2. Extraccin con solvente orgnico apolar

Marco libre de alcaloides Mayer (-)

Solucin de alcaloides bases (+ impurezas)

extraccin con cido diluido

Solucin cida (alcaloides sales) 1. Alcalinizacin 2. Extraccin solvente org. no polar

Solucin orgnica (libre de alcaloides)

Fase acuosa alcalina

Fase orgnica (alcaloides bases)

deshidratacin evaporacin en vaco

Alcaloides Totales (AT)

Figura 3: Extraccin de alcaloides con solvente orgnico apolar en medio alcalino b) El solvente orgnico conteniendo los alcaloides bases es separado y concentrado a presin reducida, luego se agita con una solucin acuosa cida, donde los alcaloides se solubilizan en su forma de sales, mientras que otras sustancias que se encuentren en el extracto como pigmentos, esteroles y otras impurezas restan en la fase orgnica. c) Las soluciones acuosas de las sales de alcaloide son alcalinizadas y extradas con un solvente orgnico no miscible; el solvente orgnico es deshidratado sobre una sal anhidra, filtrado y concentrado a presin reducida, el residuo que queda son los alcaloides totales (AT).

10

Extraccin de alcaloides en medio cido (figura 4): Hay que recordar que en su estado natural, los alcaloides se encuentran en forma de sales solubles en soluciones acuosas o hidroalcohlicas. La droga seca, pulverizada y desengrasada es extrada con agua acidulada o con alcohol o solucin hidroalcohlica acidulada, tendremos extractos de alcaloides en forma de sales. En estos casos los extractos pueden ser tratados de diferentes formas: Alcalinizacin y extraccin de los alcaloides base con un solvente orgnico no miscible.

DROGA EN POLVO, SECA Y DESENGRASADA 1. Maceracin en alcohol al 70% 2. Concentracin del macerado

Solucin acuosa (alcaloides sales) 1. Alcalinizacin 2. Ext. con solvente organico medianamente apolar

Fase acuosa (alcalina) Ext. con sol. cida dil.

Fase orgnica (alcaloides bases)

Fase acuosa (Alcaloides sales) 1. alcalinizacin 2. extraccin con solvente organico inmisible

Fase orgnica (impurezas)

Fase acuosa alcalina (impurezas)

Fase orgnica (alcaloides bases) evaporacin

Alcaloides totales

Figura 4: Extraccin de alcaloides con un solvente orgnico polar en medio neutro o dbilmente cido Fijacin de los alcaloides sobre resinas intercambiadoras de iones para luego separarlas por elucin con cidos fuertes. Precipitacin de los alcaloides en forma de yodomercuriatos con el reactivo de Mayer concentrado; el complejo formado es recuperado por filtracin o centrifugacin, luego se redisuelve en una mezcla de agua-alcohol-acetona y se separan los alcaloides hacindolos pasar sobre resinas intercambiadoras de iones. (esta tcnica es particularmente til para alcaloides amonio cuaternarios).

11

Fuera de estos mtodos generales de extraccin existen algunos particulares dependiendo del tipo de alcaloide.

EXTRACCIN DE LOS ALCALOIDES DEL OPIO


OPIO (o alcaloides totales de la planta)
Maceracin en agua caliente

alcaloides sales (lactatos, sulfatos, meconatos)


+ CaCl2

marco (NOSCAPINA)

sales de calcio (lactatos, meconatos) y resinas

solucin clorhidrato de alcaloides


solucin + NH4OH

mezcla de clorhidrato de morfina y codeina (sal Gregori)


+ H2O + NH4OH o NH4Cl

solucin NARCEINA

PAPAVERINA y TEBAINA Se separan por adicin de acetato bsico de plomo

MORFINA

solucin
+KOH

CODEINA

La basicidad de los alcaloides es muy variable y en algunos casos es estrechamente relacionada con el par de electrones libres del nitrgeno: los grupos electro atrayentes adyacentes o vecinos al nitrgeno disminuyen la basicidad, es el caso de del carbonilo de las amidas como la colchicina, la piperina, y de las oxoaporfinas, esto hace que sean compuestos prcticamente neutros[5]; esto ocurre tambin cuando en la molcula, el tamao de la parte hidrocarbonada es muy grande con relacin a la nitrogenada (algunos alcaloides esteroidales y bisaporfinas[7,8]), se puede extraer en medio neutro con solventes apolares (en el desengrase).

12
MeO NCOCH 3 MeO OMe O RO RO N O RO RO N R R N

OR OR

colchicina

oxoaporfina

7,7'-bisdehidroaporfina

1.6 CLASIFICACIN DE LOS ALCALOIDES Habitualmente los alcaloides se han clasificado en funcin de su estructura, distinguindose principalmente los compuestos heterocclicos de los no heterocclicos, actualmente existen varias formas de clasificarlos[1,6]: De acuerdo a sus propiedades farmacolgicas De acuerdo a su distribucin botnica. De acuerdo a su origen biosinttico. En este texto adoptaremos esta ltima forma de clasificacin, donde se muestra una gran diversidad estructural en una gran homogeneidad bioqumica, es decir, podemos agrupar todos los alcaloides naturales conocidos por ser originados por un restringido nmero de aminocidos o de precursores biogenticos. Esta aproximacin biogentica es indispensable como ayuda quimiotaxonmica y esta aplicada especialmente para la qumica estructural en la asignacin de posiciones oxigenadas y para las sntesis biomimtica de sustancias. Se puede distinguir: - Alcaloides alifticos derivados de la ornitina (pirrolidinas, tropnicos, pirrolizidnicos) derivados de la lisina (piperidinas, quinolizidnicos) -Alcaloides aromticos derivados del cido nicotnico (piridinas) derivados de la fenil alanina y tirosina (isoquinoleinas) derivados del triptofano (indolicos, quinoleinas) derivados de la histidina (imidazoles) - Alcaloides de origen diverso alcaloides terpnicos y esteroidales alcaloides diversos (purinas, macrociclos, etc.)

13

N piridina N

N quinolicidina O

N tetrahidro isoquinoleina

pirrolidina piperidina

indolicidina

N N tropano quinoleina

N imidazol indol

N O N

N N

N N purina

N O diterpnico N esteroidal

N espermidina

Algunos ncleos alcalodicos

1.7 BIOSNTESIS DE ALCALOIDES[9-11] La biosntesis de los alcaloides ser abordada en forma general por la diversidad estructural de estos metabolitos secundarios, en forma detallada, se mostrar la biosntesis de algunos grupos de alcaloides. Segn la clasificacin de los alcaloides de acuerdo a su origen biosinttico, Los aminocidos precursores son (ver figura 5): la ornitina, la lisina, el cido nicotnico, la fenilalanina, la tirosina, el triptofano, el cido antranlico y la histidina, adems de estos aminocidos, intervienen tambin bases pricas y unidades terpnicas y derivadas del acetato. Para entender bien la biosntesis de alcaloides se deben recordar algunas reacciones que intervienen:

14 COOH COOH H2N NH2 H2N lisina COOH HO tirosina NH2 N N N NH H2N N N NH2 NH2 cido antranlico OH N NH O N N COOH NH2 N cido nicotnico COOH NH2 fenil alanina COOH COOH NH2 N H triptofano O N NH N N H NH2 COOH histidina

ornitina

Adenina

guanina

xantina

Figura 5: Aminocidos y bases que dan origen a alcaloides 1.7.1 Reacciones comunes en la biosntesis de alcaloides Los aminocidos como precursores de los alcaloides, sufren una serie de transformaciones tpicas que pueden resumirse en: Formacin de bases de Schiff (genera enlaces C=N)

O R C + H :NH2 R'

OH R C N H

R' H

R C N H base de Schiff R'

Condensacin Mannich (genera enlaces C-C-N), es una condensacin entre un carbanin (orto o para de grupo fenlico), un aldehido o cetona y una amina primaria o secundaria.

15

R CH
-

R' + N H

R CH C N

R'

C O

Mecanismo R C O R' :N H R OH R' C N

R C C N

R'

CH

Oxidaciones 1. RCH3 2. R-CH2-NH2 3. Deshidrogenaciones 4. Formacin de epxidos


O C C C C

RCHO RCH=NH

R-COOH R-COH

Reducciones
1. C=C 2. C=N 3. C=O CH CH CH CH NH OH

Condensacin aldlica R R CH C OH C

CH C O

C O

16

Descarboxilacin (Usualmente catalizada por fosfato de piridoxal)


O O C R CH NH2
-

R CH2 NH2

Deshidratacin 1. ALCOHOL 2. AMINA (ocurre en ricinina) C NH2 O Reagrupamiento Many


H *CH2 COOH *C COOH

ALQUENO NITRILO

CH NH2 OH

C N

NH2

NH2

2. ALCALOIDES DERIVADOS DE AMINOCIDOS ALIFTICOS


Los alcaloides pirrolidnico y piperidnicos provienen salvo raras excepciones del metabolismo de los aminocido ornitina y lisina, la utilizacin de aminocidos con el nitrgeno marcado (15N), permiti que Herbert y col. demostraron por marcacin isotpica en plantas del gnero Belladona, que la d-N-metilornitina es un componente natural de estas plantas y que el amino terminal de la ornitina y lisina es el que finalmente se incorpora para formar las iminas cclicas [12].

17
CH2 * CH2 H2 N ornitina CH2 CH2 * H2 N lisina CH2 COOH NH2 CH2 * CH2 N 1 D piperidina CH2 COOH NH2 CH2 CH2 H2* C N 1 D pirrolidina CH2 CH2

Mecanismo Los mecanismos para la formacin del D1 pirrolidina y del D1 piperidina son muy semejantes, por lo tanto se va a mostrar solo el mecanismo de formacin del D1 pirrolidina:
Met HN CH3 - CO 2 C* COOH NH2 C* HN CH3 N-metil putrescina Transamina. NH2

H2 N

C* COOH NH2

C*
+

HN CH3

*C O H

CH3 Sal N-metil D1 pirrolidium

4-metilaminobutanal

3. ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA


Los alcaloides derivados de la ornitina llamados alcaloides pirrolidnicos, son menos frecuentes que sus anlogos piperidnicos, varios tipos de alcaloides se derivan del aminocido ornitina, estos son biogenticamente derivados del D1 pirrolidina, algunos adicionan cadenas laterales formadas por unidades de acetato y comprenden (ver figura 6):

18

Las pirrolidinas simples como las higrinas y los alcaloides tropnicos de ciertas Solanaceae y Erythroxylaceae (coca), los alcaloides del tabaco y la stachidrina de Stachys officinalis. Las pirrolicidinas de Borraginaceas y de algunas Compuestas. las indolicidinas aunque tienen la estructura D1 pirrolidina y D1 piperidina solo los encontrados en los gneros Eleaocarpus y Tylofora, son derivadas del metabolismo de la ornitina, en los otros casos como los alcaloides del gnero Securinega, son del metabolismo de la lisina. De este grupo y por su accin farmacolgica, los alcaloides derivados del ncleo tropnico son los de mayor inters.
O N CH3 hygrina OR CH2 (OCOR) N N N pirrolicidinas (en Borraginaceas) nicotina indolicidina (Eleaocarpus) CH3 O CH3 H3 C N
+

CH3 N COO CH3 ncleo tropnico O N


-

OH

stachidrina

Figura 6: Alcaloides derivados de la ornitina

4. Alcaloides derivados del ncleo tropnico


El ncleo tropnico comprende un heterocclico nitrogenado bicclico:

:N 8
1 5 4 3 6 7 2

La posicin 3 es hidroxilada (tropanol) dando origen a dos ismeros:

19

El trans tropanol o el verdadero tropanol tiene el grupo OH en a (OH en posicin trans en relacin al grupo N-CH3). El cis tropanol o pseudotropanol tiene el grupo OH en b (OH en cis en relacin al grupo N-CH3). N CH3 N CH3

H OH tropanol (3 a ol) H

OH

Pseudotropanol (3 b ol)

El tropanol o sus derivados, son esterificados con cidos orgnicos. El principal de estos cidos es el cido trpico el cual posee un carbn asimtrico y se forma por un reagrupamiento tipo Many de la fenil alamina luego de una transaminacin y posterior reduccin.
CH2 OH H COOH

cido trpico Existen dos importantes grupos con alcaloides conteniendo este ncleo tropnico: 1. Grupo de la atropina (alcaloides derivados del tropanol) : La hiosciamina = ster del tropanol con el cido l-trpico La atropina = ster del tropanol con el cido dl-trpico La escopolamina o hioscina = ster del escopanol con el cido l-trpico N CH3

H O OH

escopanol

20

Estos alcaloides son midriticos (dilatan la pupila) con propiedades parasimpatolticas y se encuentran en algunos gneros de la familia Solanaceae (Atropa, Datura, Brugmansia, Hyoscyamus y Duboisias). 2. El grupo de la cocana (alcaloides derivados del pseudotropanol) tiene propiedades anestsicas y es el principio activo de la coca (Erythroxylacea). 4.1 Biognesis del ncleo tropnico La mayora de los trabajos sobre la biosntesis de los alcaloides del ncleo tropnico se han realizado sobre diversas especies del gnero Datura, los datos disponibles, evidencian la similitud de las rutas de formacin del ncleo tropnico en este gnero con otras plantas productoras de este tipo de alcaloides. El primer trabajo con istopos radiactivos mostr que al aminocido ornitina se le incorporaban unidades de acetato para formar el ncleo, luego se demostr que esta incorporacin era esteroespecfica dependiendo de la especie. Para el caso del tropanol de Solanaceas y de la ecgonina de Erythroxylaceas, el mecanismo de formacin del ncleo, se divide luego de la condensacin de la cadena de acetato [13],ver figura pagina siguiente: 4.2 Actividad Biolgica Actividad del grupo Atropina - hiosciamina. Estos dos alcaloides poseen las mismas propiedades farmocolgicas, en general la hiosciamina es entre 10 y 50 veces mas activa que la atropina, pero esta es mas estable. Sobre el Sistema Nervioso Central (SNC). A dosis bajas tienen poca accin pero a dosis altas, provocan una excitacin que se traduce en delirio llamado delirio atropnico. Sobre el Sistema Nervioso Autnomo (SNA). A dosis teraputicas estos alcaloides son antagonistas de la acetil colina produciendo : n A nivel de los ojos, midriasis n A nivel del corazn, una aceleracin n A nivel de los vasos capilares una vaso constriccin n A nivel del tubo digestivo un relajamiento del peristaltismo y un agotamiento de las secreciones. n Tienen adems, una accin espasmoltica neurotpica .

21

H3C HN NH 2

CH3
+

CH3 O

CH3 N

O -

O SCoA

COOH

CoAS CH3 N

1. ciclacin CH3 COOH 2. hidrlisis OH 3. reduccin + N H

O SCoA [O] N

CH3 -

O SCoA

ecgonina

O 1. ciclacin 2. hidrlisis 3. descarboxilacin CH3 N reduccin N

CH3 H O OH tropanol

tropinona

biosntesis del ncleo tropnico Accin de la escopolamina A dosis teraputicas es una sustancia sedativa del SNC y antiparkinsoniana. Es un parasimpatoltico de accin mas dbil que los dos alcaloides anteriores Tiene una accin sedativa del SNC con un efecto hipntico. A dosis fuerte la escopolamina es capaz de provocar una intoxicacin con narcosis y de vez en cuando alucinaciones. Accin de la cocana La cocana es el principal anestsico de superficie natural, potencia la conduccin a nivel de todos los tipos de fibras nerviosas, ha servido de modelo para la sntesis de los actuales anestsicos locales. Otro efecto de la cocana son las propiedades simpatomimticas que se manifiesta por una aceleracin cardiaca y una vaso constriccin prolongando la accin anestsica. La cocana disminuye la reaccin sobre las fibras lisas y agota las secreciones Estimula el sistema nervioso central aumentando la eficiencia muscular, al mismo tiempo disminuye la sensacin de hambre.

22

4.3 Plantas con alcaloides derivados del tropanol: Solanaceae midriticas Generalidades: Desde el punto de vista botnico, las Solanaceae son grandes plantas herbceas, poseen hojas aisladas y flores regulares, con cliz gamospalo persistente, el fruto es una baya poliesperma como el caso de la Belladona o una cpsula como la Datura, la hoja presenta en las nervaduras y en el limbo, cristales o grnulos de oxalato de calcio. BELLADONA: Atropa belladona, Solanaceae. Droga: Hojas solas o mezcladas con inflorescencia. Descripcin[14]: Planta de 50-150 cm de altura, muy ramificada. Hojas ovadas, de bordes enteros, de hasta de mas de 15 cm de largo, en la zona de la inflorescencia se agrupan por pares, con una hoja del par siempre mayor que la otra, sus frutos son bayas del tamao de una cereza, tan txicas que 3 o 4 pueden producir la muerte a un nio. La Atropa belladona es actualmente cultivada en Inglaterra, en Europa continental y en los Estados Unidos. Composicin qumica: La droga contiene una importante cantidad de material mineral (12 al 15%) donde el principal componente es oxalato de calcio que se encuentra nicamente a nivel del limbo. Se encuentra adems una cumarina la 7-hidroxi 6 metoxi cumarina, llamada escopoletol, la cual puede servir para diferenciar la belladona de otras Solanaceas midriticas.

HO H3CO

escopoletol

Los principios activos son alcaloides entre 0.3 y 1%, principalmente derivados del tropanol esterificado por el cido trpico: hiosciamina, atropina y escopolamina, durante el perodo de secado, la hiosciamina se transforma en atropina; el conjunto de hiosciamina y atropina representan entre 90 y 95% de los alcaloides totales[1,6]. Existe tambin trazas de alcaloides menores como apoatropina (ster del tropanol y del cido atrpico).

23

La raz de belladona contiene alrededor de 0.3 - 1.0% de alcaloides de estos un 83 -97% es de hiosciamina, 3 -15% de atropina y hasta 2.6% de escopolamina y otros alcaloides menores[9]. Adulterantes. Entre los numerosos adulterantes conocidos de las hojas de A.. belladona, los mas importantes son: Phytolacca decandra (Phytolaccaceae) y Ailanthus glandulosa (Simaroubaceae). En la Phytolacca el limbo es mas denso y menos recurrente que en la belladona; las clulas epidrmicas tienen paredes rectas, los estomas son de tipo amonoctico y algunas de las clulas del mesfilo contienen haces de cristales aciculares de oxalato de calcio. Las hojas de Ailantus son aovado triangulares, tienen clulas epidrmicas con paredes rectas, mostrando una cutcula fuertemente estriada, drusas de oxalato de calcio y en ambas caras pelos tectores blancos, unicelulares que estn lignificados[2].

BELEO: Hyoscyamus niger Solanaceae. Droga: hojas e inflorescencia Descripcin[1,2,6]: Es una planta herbcea, bienal o anual segn la variedad, se encuentra espontaneamente, principalmente en cercana de viejas edificaciones, las hojas recortadas, radicalarias pecioladas en la base, ovaladas alongadas, de color verde plido, las flores axiliares de color amarillo plido veteadas de un color prpura o negro violceo, el cliz es acrecentado, tubular con cinco puntas agudas; la corola es formada por cinco ptalos pegados los cuales se prolongan en forma de campana; el fruto es una cpsula que se abre en la cima por un oprculo regando numerosos granos pequeos. Composicin qumica: La droga es rica en material mineral (18-20%), se nota la presencia de una base voltil la tetrametil putrescina o tetrametil diamino butano la cual sirve para su identificacin.

N H3C CH3 H3C

N CH3

tetrametil putrescina los principios activos son los mismos de la Belladona pero su contenido en alcaloides totales en menor entre 0.05 y 0.15%. la escopolamina representa mas de la mitad de estos alcaloides.

ESTRAMONIO: Datura stramonio Solanaceae

24

Droga: hojas e inflorescencia Descripcin[1,2,6]: Es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5 m, tiene una raz blanquecina y numerosas raicillas, el tallo areo es erecto, redondo, liso, ramificado y de color verde. Hojas alternas, cortamente pecioladas, triangulares y dentadas, miden de 8 a 25 cm de largo por 7 a 15 de ancho. Las flores solitarias son grandes tubulosas, axilares y cortamente pecioladas, poseen un suave aroma, tienen el cliz tubular con cinco dientes de unos 5 cm de largo, la corola acampanada, blanca de unos 8 cm de longitud, cinco estambres. El fruto es una cpsula espinosa, consta de cuatro cavidades conteniendo numerosos granos de color pardo oscuro. Composicin qumica: La composicin qumica del estramonio es cualitativamente anlogo al de la belladona y al beleo. El contenido de alcaloides totales esta entre 0.2 y 0.45% donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2% de alcaloides midriticos y entre 15 y 30% de aceites.

HOJA DE DATURA: Datura metel, Solanaceae Droga: Hojas Descripccin[2,15]: Planta herbcea con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas desecadas de Datura metel estn abarquilladas y retorcidas, son de color mas pardusco con mrgenes enteros y con diferenciacin en cuanto a la nervadura y a los pelos, los frutos tambin caractersticos son cpsulas espinosas pero los granos de color pardo claro, tienen forma de oreja, son mayores y mas aplanadas que las semillas de estramonio. Composicin qumica: El contenido alcalodico (escopolamina, con trazas de atropina y de hiosciamina) es aproximadamente 0.2% y algunos alcaloides menores como el caso de la datumetina (ster del tropanol con el cido p-metoxibenzoico)[16].

ARBOL DATURA: Este nombre se le ha dada a varias plantas del gnero Brugmansia considerado como una seccin del gnero Datura por lo que se refiere a su morfologa y qumica[17]. La Brugmansia sanguinea (R&P), Solanaceae es la mas importante del gnero por su contenido alcalodico. Droga: Flores y hojas Descripcin[2,18,19]: Son especies arbreas 1,5 - 4.0 m de altura, perennes originarias de Sudamrica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre 2000 y 3700 m. s.n.m. sus hojas son alternas de 9.0-14 cm de largo por 4.5-6.5 de ancho, ovaladas, base oblicua, pice agudo, margen lobado-dentado, haz y envs estrigosos; pecolo tomentoso. Flores solitarias, axilares, pndulas, pedicelo de 3-6 cm de largo, cliz gamocpalo de color verde, corola infundibuliforme de 19-24 cm de longitud, anteras blancas, estigmas verdosos. Fruto capsular, oval acuminado. Composicin qumica[18, 20]:Alcaloides derivados del tropano se encuentran en varios rganos de la planta en diferentes proporciones:

25

Como se observa en el siguiente cuadro las flores tienen el mayor contenido de alcaloides principalmente de escopolamina y de atropina, encontrndose tambin apoescopolamina y 6b hidroxi 3a tigloiloxitropano.

Alcaloides totales rgano de la planta expresados como % de atropina Hojas 0.34 Tallos 0.15 Frutos (cpsulas) 0.16 Semillas 0.24 Flores 0.38 DUBOISIAS,[1] Solanaceae Comprenden rboles y arbustos originarios de Australia; dos especies son utilizadas para la extraccin de hiosciamina y escopolamina: la Duboisia myoporoides que contiene en sus hojas CH3 N CH3 N

HO

CHCH3 O CO C CH3

CH2 O CO C

6b hidroxi 3a tigloiloxitropano

Apoescopolamina

entre 0.6 y 3% de alcaloides totales donde el mayoritario es la escopolamina y la Duboisia leichardtii cuyas hojas contienen entre 2 y 4% de alcaloides tropnicos donde la hiosciamina es el mayoritario.

MANDRGORA Mandragora officcinarum Solanaceae Esta hierba mediterrnea tiene un rizoma carnudo, a veces bifurcados antropomorfo, de hace tiempo tiene una gran reputacin y ha suscitado mltiples leyendas: soporfero para

26

los griegos y los romanos, en la edad media se usaba como analgsico pero por sus caractersticas antropomorfas se deca que era una planta demoniaca. Seis variedades se han encontrado desde el Mediterrneo hasta los Himalayas y comprenden diferentes proporciones de alcaloides tropnicos como la hiosciamina escopolamina y mandragorina, adems, como la belladona contiene tambin la sustancia fluorescente escopoletina 4.4 Plantas con alcaloides derivados del pseudotropanol: COCA: Erythroxylon coca o E. truxillense, Erythroxylaceae. Descripcin: Es un pequeo arbusto (alrededor de 1.5 m de altura) de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamrica. Las hojas son enteras y elpticas de longitud variable segn la variedad y el origen geogrfico. Comercialmente existen dos variedades de coca: la coca de Bolivia o de huanuco la (E. coca) y la de Per o Trujillo la (E. truxillense), cultivados en Per, Bolivia, Colombia e Indonesia. Las hojas de coca de Huanuco o Bolivia son cortamente pecioladas, ovaladas de 2.5 a 7.5 cm de longitud y de 1.5 a 4 cm de ancho, el limbo va de color pardo-verdoso a pardo, el nervio medio que es prominente, sobre el envs tiene una arista en su superficie superior. Tambin muestra dos lneas curvadas muy caractersticas una a cada lado del nervio medio. Olor caracterstico sabor amargo y producen adormecimiento en la lengua y los labios. Segn Johnson, la cocana es mas abundante en las hojas nuevas durante el comienzo de la floracin[21]. Composicin qumica: La droga contiene pequeas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial. La hoja de coca contiene adems de alcaloides con el ncleo tropnico, bases voltiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la a y b higrina y la cuscohigrina. O N CH3 higrina CH3 N CH3 cuscohigrina O N CH3

Los principios activos (entre 0.7 y 1.5%) son alcaloides derivados del pseudotropanol (3b alcohol) mas precisamente del ncleo ecgonina

27
CH 3 N COOH OH H

ecgonina

Comprende monosteres y disteres de la ecgonina donde el principal es el dister (cocana) o metil benzoil ecgonina.
CH3 N COOCH3 O C H O

cocana

Tambin se encuentran pequeas cantidades de cinamil cocana (metil cinamil ecgonina) y truxilina (metil truxilil ecgonina). HOOC CH CH C6H5 H5C6 CH CH COOH cido truxlico En cuanto a los monosteres estos se encuentran en trazas siendo el principal la tropacocana o benzoil pseudotropanol el cual no tiene inters teraputico.
CH3 N O C H O

tropacocana En el comercio ilcito se ven diferentes formas de cocana[22], la cocana pura al 100% llamada nieve es el clorhidrato de cocana, en forma de pequeos cristales blancos la cual permite ser inhalada, es sobre todo la forma exportada ilcitamente, se vende de 10 a 15 veces mas cara que la torta o pasta de cocana o bazuco o crack siendo esta el sulfato de cocana, se trata de una sustancia qumicamente anloga al clorhidrato de cocana, es el producto de la primera parte de la extraccin a partir de hojas de coca, La pasta de cocana es llamada la cocana del pobre pues su costo es bajo debido a la simplicidad de su

28

extraccin y a los bajos precios de los productos utilizados: carbonato de sodio, gasolina o kerosene, cido sulfrico, y soda custica. El bazuco se extrae como una pasta pardusca donde el grado de pureza varia entre 80 y 90%; para su consumo no se puede inhalar (es una pasta), ni inyectar (el sulfato de cocana es insoluble en agua), solamente se puede fumar combinada con tabaco, esta prctica es muy usada en Amrica del sur principalmente en Bolivia, Colombia y Per. En cambio el crack preparado en los pases no productores es de mayor pureza, pues se toma el clorhidrato de cocana pura, se pasa por medio de un lcali a base, para luego pasarla a sal en forma de sulfato de cocana, este tiene un costo mas bajo (alrededor de 10 veces menor) que el clorhidrato puro, pero al pasarla a sulfato aumenta su peso lo que lo hace rentable. El crack es la versin Norteamericana de la pasta Colombiana o Boliviana.

5. ALCALOIDES PIRROLICIDNICOS
Mas de un centenar de alcaloides pirrolicidnicos son actualmente conocidos, sin alcanzar una importancia farmacolgica; la gran mayora son steres de alcaminas formados entre aminoalcoholes de tipo pirrolicidina llamados necinas y cidos alifticos monocarboxlicos (caractersticos de Borraginaceae) como actico, tglico, cido 3-metil butrico o hidroxipropil butanoico o cidos mas complejos (caractersticos de Compuestas y Leguminosae) como el cido sensico o el cido monocrotlico. Excepcionalmente estos alcaloides son esterificados por cidos aromticos. Se han encontrado principalmente en plantas de familias pertenecientes a las Borraginaceae como Echium, Cynoglossum, Heliotropium, etc. en las Asteraceae (Compuesta) en el gnero Senecio y Eupatorium y en algunas Leguminosae, Orchidaceae y Apocynaceae. El ncleo pirrolicidina puede variar su estructura o configuracin: puede haber un hidroxilo en 7, puede cambiar su configuracin en 8 o dobles enlaces en su estructura generalmente entre los carbonos 1 y 2.
H
7 6 5 8 1 2

CH2OH

necina
CH3 CH3CH COOH cido tglico COOH cido 3 metil butrico OH CH3 COOH COOH cido sensico H3C HOOC CH3 OH CH3 COOH OH cido monocrotlico

Figura 7:Acidos que comnmente esterifican las necinas

29

Alcaloides de este tipo han sido aislados de especies del la familia Compuesta (Asteraceae) como la senecianina de Senesio formosus18: rnica o suelda consuelda. Hierba de unos 0.40 a 1.50 m, crece en grupos mas o menos densos, con tallos acanalados de color prpura; hojas alternas, ssiles, lanceoladas, obtusas y agudas en el pice de 8-15 cm de largo por 23 cm de ancho; con numerosas flores radiculares de color morado, disco de 1.5 de largo y de 1.5 a 2. 5 de dimetro, con pedicelos pilosos de 1 a 7 cm de largo, con bractolas lineales. La toxicidad de diversos Senecios es conocida por su efecto en animales, produciendo lesiones en el hgado. CH3 CH CH2 CH3 HC C O C O OH C CH 3 C O O

N senecionina Biogenticamente, el heterociclo necina es formado a partir de dos molculas de ornitina, segn se muestra en la figura 8.

6. ALCALOIDES DERIVADOS DE LA LISINA


La lisina como homlogo de la ornitina, producen alcaloides anlogos a los producidos por la D1 pirrolidina, por lo tanto, su biosntesis, es similar a los de los alcaloides derivados de la D1 piperidina, estos poseen anillos de seis miembros, mientras que los primeros poseen anillos de cinco miembros. Comprenden estructuras simples como en el caso de los alcaloides de las Lobelias, de la granada, los alcaloides de las Piperaceae y algunas estructuras policclicas como es el caso de los alcaloides quinilicidnicos. Hay algunos alcaloides que teniendo el ncleo D1 piperidnico, como en el caso de la conina y pinidina, aunque su origen no es el aminocido lisina sino va acetato, los veremos en este captulo.

30

COOH H2N
3 4

-CO2

tranaminacin

NH2

H2N
2

NH2

H2N

CHO

2 1

2 1 O CH

H2N
9

CHO
Base de Schiff

H2N OHC 9
8 7 6

CH N5

1 red. 2 transaminacin

CH2 NH
5

OHC
8 7

NH2
6 5

OHC9
8 7

O OH N retronecina CH2OH N necina CH2OH


red.

CHO
mannich
8

1 9

CH
2

CHO NH
5 6 4

CH2
3

Figura 8. Biognesis de necinas

Un grupo especial de derivados quinolicidnicos es constituido por los azafenalenos, cuyo principal representante es el N-oxido de la coccinellina, feromona de defensa del insecto coleptero del gnero Cossinellides[4], pequeos cucarrones, comnmente llamados mariquitas, donde tambin se ha reportado la adalinina[23].

H
+

H CH3 Cossinelina

N H O

Adalinina

31

6.1 Plantas con alcaloides conteniendo el ncleo D piperidnico simple. TABACO INDIO: Lobelia inflata Lobeliaceae Droga: partes areas. Descripcin[2,6]: Hierba anual (20-50 cm) originaria de Norte Amrica, actualmente se cultiva en Estados Unidos y Holanda, hojas cortamente pecioladas y cubiertas de pelos, flores de color azul claro, el fruto es una cpsula. Composicin qumica: El tabaco indio contiene entre 0.25 y 0.4% de alcaloides totales donde el principal es la lobelina: Lobelina: R1 = C6H5CH(OH)CH2 R2 = C6H5COCH2 Lobelanina: R1 = R2 = C6H5COCH2 R1 N CH3 R2

Lobelanidina: R1 = R2 = C6H5CH(OH)CH2 -

La lobelina es usada contra diferentes afecciones broncopulmonares como analptico respiratorio, en la reanimacin de los recin nacidos. GRANADA: Punica granatum Punicaceae Droga: Corteza de la raz y del fruto. Descripcin: Arbusto abundante en zonas tropicales, se caracteriza por flores rojas de 5 a 7 ptalos y el fruto que es una baya con pequeos granos rojos comestibles. Composicin qumica: Contiene entre 0.5 y 0.7% de alcaloides totales, donde los principales son la peletiarina y la Y-peletiarina y sus derivados N-metilados. H N NH O Y-peletiarina O N H peletiarina O

La droga tiene propiedades antihelmnticas (tenfugo), actualmente es usada solo en medicina veterinaria.

32

PIMIENTA Piper nigrum Piperaceae Droga: fruto Descripcin[24]: La planta es mas conocida como especie alimenticia, de tallo sarmentoso y trepador, nudoso, verde, redondo y ramoso. Las hojas son alternas, de forma aovada, de color verde oscuro; las flores pequeas, crecen a lo largo de una especie de cordn de 4 a 5 pulgadas de longitud. Los frutos son pequeos y redondos y constituyen la pimienta que se vende en el comercio. Composicin qumica: Contiene entre el 1 y el 2.5% de aceites esenciales sobre todo hidrocarburos mono y sesquiterpnicos que le dan su olor; su sabor es debido al contenido de amidas (0.5 y 0.7%) donde la piperina es el mayoritario. O O O piperina 6.2 Plantas con alcaloides policclicos conteniendo el ncleo D1piperidina QUINOLIZIDINASLocalizadas principalmente en Leguminoseae y Nympheaceae, pueden ser bicclicos como la lupinina del gnero Lupinus, tricclicos como la cyticina, tetracclicos como la espartena aislados del gnero Cytus (ratama blanca o de jardn); de algunos lotos o nenfares se han aislado la matrina, ormosia y nufaridina.
OH NH N N lupinina O N N N N ormosia O nufaridina CH 3 N O cyticina esparteina CH3 N N

N matrina

La biognesis de las quinolizidinas es similar a la de las necinas (figura 9); se parte de la lisina, se descarboxila esta para dar la cadaverina, luego sufren una transaminacin y

33

condensan dos molculas de cadaverina formando una base de Schiff para luego dar la lupinina y luego condensarse nuevamente con otra molcula de cadaverina como muestra la figura siguiente:
9 10 11 8

CHO

transamina
NH 2 NH 2

NH 2 NH 2 CHO

B. S.

H 2N N CHO

red. transam
2 1

CHO

7 6

NH
5 4 3 11

CHO

cadaverina
CH 2OH CHO

CHO
2 3 1 10 9

CHO N
6 5

8 7

lupinina

CHO

H 2N OHC N OHC

+ red. b. Schiff
N

B.Schiff

ox. +
N N N N N

lupanina

esparteina

Figura 9: biognesis de las quinolizidinas

6.3 Alcaloides piperidnicos no derivados del metabolismo de la lisina[6].

34

Este restringido grupo de alcaloides comprende el ncleo de la piperidina sustituido por una cadena aliftica ya sea corta como la coniina de la cicuta Conium maculatum Umbeliferae y pinidina de Pinus sabiniana Coniferae o larga como la carpana extraida de Carica papaya

H3C

N H pinidina
H N CH 3

N H coniina o cicutina

O O O O

H 3C

N H

carpana

Su biosntesis es a partir de un polictido que incorpora uno o varios tomos de nitrgeno como en el caso de la conina:
CH3CHCOOH NH2 CH3COCOOH

CH3-COSCoA O O N

conina Biognesis de la conina[4]

7. ALCALOIDES DERIVADOS DEL CIDO NICOTNICO


En los vegetales el cido nicotnico se forma por la condensacin del gliceraldehido 3 fostato con el cido asprtico.

35
OP HO CH2 CHO H2N: COOH HO OP COOH HO COOH -H2O COOH N COOH N COOH -2H N COOH -CO2 COOH N COOH

cido quinolnico

c. nicotnico

biosntesis del cido nicotnico

N O C OH N cido nicotnico N
+

CH3 nicotina

CH3 N N H anabasina

Figura 10: Biognesis de la nicotina y la anabasina

El cido nicotnico es precursor de alcaloides del tabaco, nuez de areca, de la ricinina de Ricinus comunes, entre otros.
COOCH3 N N nicotina CH3 N CH3 arecolina N O CH3 ricinina OCH3 C N

En el caso de la anatabina y la anabasina, alcaloides encontrados en Nicotiana sp.y que difieren poco en su estructura, su biognesis es diferente; en la anabasina el anillo piperidnico proviene del intermediario D1 piperidina, mientras que en la anatabina este anillo se origina a partir del cido nicotnico[4]. El anillo piperidnico tiene entonces dos orgenes el cido nicotnico y D1 piperidina.

36
COOH 2H N N COOH -CO2 N N N COOH N H

anatabina

7.1 Drogas con alcaloides derivados del cido nicotnico EL TABACO. Nicotiana sp., Solanaceae Comprende dos tipos de Nicotiana la N. tabacum de mayor tamao y N. rustica llamada el pequeo tabaco. Droga hojas. Descripcin botnica[1, 25] Los tabacos son plantas originarias de Amrica del Sur, fue introducido a Amrica Central y Mjico en pocas precolombina, a Europa en el siglo XV por el francs Jean Nicot, dentro de un paquete de plantas teraputicas, actualmente es usada para la fabricacin de productos fitofarmacuticos y en especial para la fabricacin de cigarrillos. Es una planta herbcea de 1 a 3 metros, hojas ovaladas, agudas o acuminadas de hasta 30 cm o mas, las inferiores decurrentes en el tallo. Racimos o panculas terminales; cliz de 12 mm. lbulos aocados; corola embudada de 5 cm rosada, lbulos triangulares - subulados. Cpsula mas larga que el cliz. Composicin qumica: El contenido de las hojas en material mineral es elevado (15 a 20%), en cuanto a los alcaloides contiene entre 1 y 10% donde el principal es la nicotina.

HIGUERA Ricinus comunis, Euphorbiaceae Droga: semillas Descripcin botnica[25]: arbusto de hasta 6 metros. Hojas palmeado lobuladas de 10 a 60 cm., lbulos oblongos o lanceolados, agudos, glandular-dentados. Flores monicas en racimos con flores pistiladas en la base; cliz estaminado de 6 a 12 mm. el pistilado de 4 a 8 mm. Cpsula de 1.5 a 2.5 cm, oval con espinas carnosas; semillas con manchas o enteramente negras de 10 a 17 mm. Composicin qumica. La semilla contiene 50% de lpidos de donde se extrae el aceite de ricino, rico en cido ricinoleico, ricina una toxialbmina de constitucin polipeptdica, y la ricinina un cianoalcaloide derivado de la piridona que a su vez se deriva del cido nicotnico.

37
OH COOH N N CONH 2 N Me CN N Me CN O N Me CN O N Me
ricinina

OCH3 CN O

Biosntesis de la ricinina NUEZ DE ARECA Areca catechu, Palmaceae Droga: semillas Descripcin botnica[1,2]: Palmera de 10 a 20 m de altura, cultivada en la India tropical y en el oriente de Africa, el fruto es una drupa fibrosa, ovoide, cuando maduro es de color rojo naranja, el fruto contiene una sola semilla: nuez de areca de sabor astringente y amargo. La nuez de areca junto con tabaco, azafrn, hoja de Piper betle, comprenden el masticatorio de betel (Paan) a este masticatorio se le han asignado propiedades medicinales, principalmente como digestivo. Ahora se ha comprobado que el uso prolongado produce inflamacin en la boca con cada de dientes y posiblemente cncer producto de las N-nitrosaminas formadas a partir de los alcaloides presentes. Actualmente el polvo de nuez de areca (la arecolina) es usada como tenicida en medicina veterinaria. Composicin qumica. La semilla contiene entre 10 y 15% de lpidos, 5 a 10% de prtidos y entre 50 y 60% de glsidos; los principios activos estn constituidos por taninos 15% y alcaloides entre 0.3 y 0.5% donde el principal es la arecolina (alcaloide lquido).

8. ALCALOIDES DERIVADOS DE LA FENIL ALANINA Y TIROSINA


Los derivados de los aminocidos fenil alanina, tirosina y sus productos de descarboxilacin, comprenden una variada y gran cantidad de estructuras alcalodicas como: aminas simples o fenil etil aminas isoquinoleinas simples derivados bencilisoquinoleinas alcaloides del opio aporfinoides participacin de cido mevalnico (emetina y cefalina) Estos alcaloides tienen una variada actividad farmacolgica, muchos de ellos usados en teraputica como es el caso de la emetina, morfina, codena, tubocurarina etc.

38

8.1 Aminas simples o fenil etil aminas Las feniletilaminas se presentan en un gran nmero de vegetales y tienen efectos farmacolgicos marcados como es el caso de la mezcalina, efedrina, catinona, etc.
COOH -CO2 NH2

HO

HO

NH2

HO HO

COOH NH2

HO HO dopamina NH2

MeO NH2 OMe mezcalina

MeO

Biognesis de la mezcalina 8.1.1 Drogas con alcaloides de tipo fenil etil aminas EFEDRAS, Ephedra sp. Ephedraceae Entre las efedras se encuentran la E. sinica y E. equisetina. Droga: partes areas Descripcin botnica[2, 26]:Son hierbas perennes, originarias de China, luego pasaron a la India. Sus tallos poseen numerosas aristas longitudinales muy finas con hojas muy pequeas cnicas en la base. Composicin qumica: Sus principios activos son alcaloides de tipo fenil etil aminas (1.5%) donde el principal es la efedrina, adems se encuentran la norefedrina y sus ismeros; estas estructuras se conocen como anfetaminas (poseen un OH en el carbono benclico). La efedrina es empleada contra el asma con accin mas prolongada que la adrenalina.
OH CH3 NHCH3 efedrina OH CH3 NH2 norefedrina(catina) catinona O CH3 NH2

T DE LOS ABISINIOS: Catha edulis Celastraceae Droga: hojas

39

Composicin qumica: Esta planta originaria de Africa contiene 1% de catinona, sustancia que produce farmacodependencia, la masticacin provoca euforia, sensacin de bienestar, locuacidad, estimulacin motriz e intelectual y una fase depresiva produciendo insomnio.

PEYOTE O BOTONES DE MEZCAL: Lophophora williansii o Echinocactus williansii Cactaceae Este cactus posee entre 3 y 6% de alcaloides totales donde el principal es la mezcalina, contiene tambin alcaloides de tipo tetrahidroisoquinoleina como la anhalanina y lofoforina. El peyote es una de las drogas mgico religiosas usada por lo aztecas en ceremonias rituales, la ingestin produce efectos squicos: alucinaciones como visiones coloreadas, distorsin en la percepcin visual y de los sonidos, luego una fase depresiva acompaada de hipotensin, nauseas, sudacin y midriasis. La mezcalina es usada en siquiatra.
CH3O CH3O OCH3 mezcalina NH2 CH3O CH3O OH anhalanina NH CH3O O O NCH3 CH3

lofoforina

8.2 Isoquinolenas simples De este tipo de alcaloides se han descubierto pocos ejemplares, su biognesis es descrita por Herbert[27]
O

HO NH2 dopamina

1metilacin MeO 2oxidacin MeO OH

CO 2H

MeO NH OH R COO H

NH2 Mannich

HO

MeO

-CO 2 MeO R=CH 3 : anhalonidina R=H : anhalanina MeO OH R NH MeO NH MeO OH R


+

40

Figura 11: biognesis de alcaloides isoquinolicos

8.3 Bencilisoquinoleinas En este grupo de alcaloides se encuentran Bencil isoquinoleinas simples BIQ, Bencil tetrahidro isoquinoleinas BTHIQ, y las Bisbencil terahidro isoquinoleinas BBTHIQ. Aunque estos alcaloides presentan actividad dopaminrgica[28], solo la papaverina una bencilisoquinoleina es usado en teraputica, casi inactiva sobre el sistema nervioso central, esta molcula es un espasmoltico que relaja la musculatura lisa sobre todo a nivel de vasos de la regin cerebral, pulmonar y perifrica.

HO HO

3 2

4 5

NH
6 7

11

Posiciones oxigenadas en: 1 y 2 10 9, 10 10, 11 9. 10, 11

10 9

CH 3O N CH 3O OCH3

OCH3

papaverina Las benciltetrahidroisoquinoleinas BTHIQ y las bisbenciltetrahidroisoquinoleinas (BBTHIQ) representa mas de 400 estructuras repartidas en una decena de familias donde las principales son: Menispermaceae (alrededor de 25 gneros), Ranunculiaceae, Berberidaceae, Monimiaceae, Annonaceae y Lauraceae. Existen unas 30 clases de compuestos dependiendo del tipo de

41

enlace o puente (bifenlico o de tipo ter), segn el nmero de estos (mono, di o tripuente), segn el tipo de sustitucin y la presencia de dos centros asimtricos, aumenta la complejidad de estos compuestos.

OCH 3 CH3O H3C N OH HO N H CH3 N

OCH 3 CH3O H3C OH O N H CH3

H
OCH 3 O

OCH 3

taligrisina

limacina

Farmacolgicamente el inters de estas sustancias es limitado, aunque muchas presentan un potencial interesante, ninguna es actualmente comercializada. Un cierto nmero de sustancias tienen una importante actividad como paralizantes musculares, solo son actualmente utilizados sus compuestos hemisintticos o sintticos. El trmino curare se aplica a un gran nmero de productos vegetales complejos, utilizados por los indgenas de Amrica del Sur por medio del envenenamiento de sus flechas para cazar sus presas, estos productos son inocuos va oral y activos va parenteral produciendo parlisis muscular y parlisis respiratoria.

OCH 3 H3 C H3 C N
+

OH O O OCH 3 CH 3O (+)-tubocurarina

H N

CH3

8.3.1 Los curares principalmente constituidos por extractos de corteza de Menispermaceae pertenecientes a los gneros Chondrodendron (C. tomentosum) y Curarea (C. toxifera o C. candicans), y de Loganiaceae al gnero Strychnos (S. toxifera, S. castelnaeana, S. letalis y S. rondetelioides). Aunque la estructura de la tubocurarina no estaba bien establecida (hace algunos aos se crea en forma equivocada que los tomos de nitrgeno eran cuaternarios) se demostr por cristalografa de rayos X que la distancia entre los tomos de nitrgeno es de 1.03 nm; esta

42

distancia se puede lograr con anlogos sintticos mas sencillos de la tubocurarina, donde los nitrgenos estn separados por cadenas de 9 a 12 tomos de carbono con distintos grados de estiramiento o plegamiento. Esta observacin llev a la sntesis de compuestos con estructura general Me3N+-(CH2)n-N+Me3 encontrndose que estos homlogos muestran fuertes actividades curarizantes. Dos relajantes musculares de uso corriente que surgieron de estas investigaciones de fines de la dcada de los 40 son el decametonio de accin un poco prolongada y el succinil colina fcilmente hidrolizable y de accin breve.
CH3 H3 C N + H3 C decametonio N
+

CH 3 CH 3 H3 C N H3 C
+

O O succinilcolina O O N
+

CH3

CH 3 CH3

CH3 CH3

8.3.2 Otros curares de origen natural Los alcaloides de las Erytrinas tienen una estructura diferente a los curares propiamente dicho. Las Erytrinas pertenecientes a la familia Fabaceae presentes en Amrica del sur, en Africa y Asia tropical; farmacolgicamente estos alcaloides son curarizantes muy txicos que actan, a diferencia de los anteriores va oral.
O O N CH 3O CH 3O erytralina HO N CH 3O N CH 3O O O N

CH 3O erysodina

CH 3O erytratidina

CH 3O b-erytroidina

Folkers y Koniuszy en 1937[4] aislaron por primera vez estos alcaloides de unas 50 especies de Erythrina y desde entonces han aparecido muy pocas nuevas estructuras,mas tarde Sir Barton se dedic a determinar su biosntesis, su ingestin produce parlisis en la musculatura lisa, como los curares. Estos alcaloides pueden ser extrados de las semillas de la planta con agua pues se encuentran como steres sulfoacticos o como glicsidos, luego deben ser hidrolizados para luego extraerlos en forma de bases libres con solventes medianamente polares. Biosintticamente, estos alcaloides son espiroaminas tetracclicas. Los experimentos con metabolitos marcados muestran que la biosntesis pasa por un intermediario simtrico dibenzaznico el cual se ha aislado en Erytrinas confirmando esta hiptesis.

43
OH HO N CH 3O H

HO
N CH 3O H

O CH3O N

CH 3O

CH 3O HO

CH 3O OH

CH3O O

CH 3O

O CH 3O
HO N CH 3O

OH CH 3O

: NH
CH 3O CH 3O O OH

:NH

CH 3O O

Figura 12:Biosntesis de eritrinas

9. Alcaloides morfinanos
Este tipo de alcaloides son exclusivos del gnero Papaver, gnero que cuenta con mas de cien especies, solo una decena biosintetiza la tebaina y la morfina es solamente elaborada por P. somniferum y P. setigerum[6]. Las adormideras (amapolas) Pertenecen a la familia Papaveraceae, gnero Papaver la especie principal es Papaver somniferum y P. rhoeas. Papaver somniferum: adormidera, es una planta anual de 0.5 a 1.5 m de altura, con flores solitarias insertadas sobre pednculo velloso, la planta contiene entre 5 a 8 cpsulas. Adems de numerosos hbridos de jardn se conocen las siguientes variedades[2]: P. somniferum var. Grabrum. Cultivada en Turqua, sus flores son generalmente prpuras pero a veces se presentan blancas; cpsula subglobular; 10-12 estigmas, semillas de color blanco a violeta oscuro. P. somniferum var. Album. Cultivada en la India,: flores y semillas blancas; cpsulas mas o menos aovadas de 4-8 cm de dimetro, sin poros bajo el estigma.

44

P. somniferum var.nigrum, cultivada en Europa, el nombre de la variedad se da por el color de la semilla, las hojas y el calis son glabros, las flores de color violceo y las cpsulas algo menores que las de la variedad album lo que la hace poco usada como opiode. Esta es la variedad que se ha introducido en las montaas latinoamericanas para fines ilcitos. P. somniferum var.setigerum. Esta es una forma silvestre del sur de Europa. Los pednculos y las hojas estn cubiertos de pelos cerdosos; los lbulos de las hojas son muy puntiagudos y cada uno termina en una cerda. Papaver rhoeas.comunmente llamada amapola es una planta similar a la anterior, contiene alcaloides de tipo BTHIQ, como la rhoeadina, no tiene actividad tipo morfnica. OPIO. Es el ltex desecado obtenido de las cpsulas inmaduras de P. somniferum. Obtenido por la incisin de las cpsulas de las diferentes variedades, que luego de secado y oxidado, forma una pasta de color caf oscuro y de sabor acre y amargo. Composicin qumica El opio contiene cerca de 25 alcaloides combinados con en gran parte con cido mecnico el cual se puede detectar por la prueba del cloruro frrico: Se extrae el cido mecnico con ter en medio clorhdrico y luego se caracteriza por una coloracin roja granate en presencia de una solucin diluida de percloruro de hierro.
O OH

HO OC

CO OH

cido mecnico

La mayora de los alcaloides se pueden clasificar en cuatro grupos: Grupo de la morfina (Morfina, tebaina, codeina)
HO CH3 O CH3 O

O N CH3 HO morfina (8-15%)

O N CH3 HO codeina (1-3.5%)

O N CH3 CH3 O tebaina (0.2-1%)

Grupo de la papaverina o Bencil Iso Quinoleina (BIQ) Grupo de la narcotina o noscapina: Bencil Tetra Hidro Iso Quinoleina (BTHIQ) Grupo de la narceina

45
O CH3 O CH3 O CH3 O CH3 O N O OCH3 O NCH3 O O O OCH3 OCH3 OCH3 papaverina narcotina narceina O N CH3 CH3 COOH OCH3

Su biognesis es a partir de la reticulina, girando la molcula por una lnea imaginaria entre el metoxilo en 2 y el carbono en 6a vecino al nitrgeno, luego un acoplamiento oxidativo de fenoles con el fin de formar el ncleo fenantrnico como se muestra en la figura 13.
CH3 O
1 3 2 3a 4 5

OH
6

HO HO
11

N
6a
7

CH3 O

1 2 4 3 3a 6a 7 5 6

CH3 O NC H 3
7 5 6a

C H3 O
4 3a 3 2 7 4 3a 3 2 6a 5

CH3
HO

HO

HO

CH3 O

10 9

NC H 3
6 1

NCH 3
6

reticulina

CH3O

CH3 O

C H3 O OH

O [H]

CH3 O

CH3O

C H3 O

C H3 O

HO O NCH 3 O codeinona

O NCH3 CH3O tebana


[

quinasa NCH 3

HO NC H 3

H-]

CH3 O O(P)

CH3 O OH

salutaridinol

C H3 O

HO

O NCH 3 HO codeina

O NCH 3 HO morfina

Figura 13: biosntesis de alcaloides derivados de la morfina

46

9.1 Accin fisiolgica La morfina Sobre el sistema nervioso central (S.N.C.): accin analgsica que se manifiesta a dosis bajas produciendo depresin de la percepcin dolorosa; paralelamente, desarrolla una sedacin seguida de euforia que pasa progresivamente a sueo, el despertar es particularmente desagradable; por lo tanto es un buen analgsico pero mal hipntico. Sobre la respiracin es un depresor respiratorio; la morfina y sus derivados a bajas dosis tiene accin antitusiva. La etilacin del OH fenlico de la morfina produce un producto mas potente que la codena de aplicacin oftalmolgica. Mientras que la diacetil morfina , La herona, tiene via intravenosa una accin euforiante; mientras que si se sustituye el N-metilo de la morfina por un grupo N-alilo produce la nalorfina, aunque tiene un efecto analgsico, se usa como antagonista del efecto narctico de la morfina. La codeina Es el mas usado en teraputica la metilacin del hidroxilo fenlico de la morfina produce modificaciones de la actividad farmocolgica: Disminucin de la accin analgsica Disminucin del efecto depresor respiratorio Disminucin de la toxicomana Excelente antitusivo Produce accin sedativa a dosis fuertes y prolongadas. La tebana Este es un alcaloide sin accin teraputica propia. Txico (convulsivante a dosis altas) La papaverina Espasmoltico sobre la musculatura lisa La noscapina No txico, sedativo de la tos.

[1]

10. Aporfinoides
El trmino aporfinoide comprende las aporfinas las mas ampliamente distribuidas y los derivados de estas como oxoaporfinas, dioxo 4,5 aporfinas, dehidroaporfinas, azaantraquinonas, azafluorenonas y los dmeros bisaporfinas entre otros. Las aporfinas (N-metiladas) y las noraporfinas se encuentran casi siempre con sustituciones oxigenadas en las posiciones 1 y 2 (hidroxilos, metoxilos o metilemdioxilo). Adems, debido a su origen biogentico, suelen estar sustituidas en las posiciones (10) o (10, 9) o (10, 11) o (9, 10, 11) y en 7 en el caso de las 7 hidroxi aporfinas; raramente en 3 y en 8. En las posiciones 4, 5 y en la posicin 7 puede haber corbonilos, en el primer caso como las dioxoaporfinas[1] y en el segundo caso las oxoaporfinas; se conocen tambin las 7 alkil aporfinas y diferentes productos de degradacin como el caso de los derivados fenantrnicos y las azafluorenonas[29,30].

47
3 2 4 5

HO CH3 O N CH3

O O O N O O O O NH

A
1

B C
6a 7

NR 6

11

D
10 9 8

CH3 O OH

OCH3 OCH3 oxocrebanina (oxoaporfina) norcefaradiona A


(dioxoaporfina)

R=CH3: aporfina R=H: noraporfina


H 3C O N OCH3 HO OCH3

dehidroboldina
(dehhidroaporfina)

CH3 O N

CH3O CH3O O HN NH

OCH3 OCH3

darienina (azafluorenona)

azaantraquinona

urabaina

(bisdehidroaporfina)

El trmino aporfinoide esta estrechamente ligado a la morfina debido al rearreglo estructural de esta en medio cido, produciendo la apomorfina, una aporfina hemisinttica.

HO H+ NCH 3 HO morfina D

HO

HO

HO HO + NCH3 + + NCH 3 H

H+ + N CH3 H

HO

+ NCH3 H HO HO apomorfina HO HO + N CH3 H HO HO


+ +

HO N CH3 H HO H + N CH3 +

Hemisntesis de la apomorfina

48

La apomorfina es utilizada en humanos va parenteral para producir vmito cuando se ha ingerido txicos, este alcaloide tambin es disponible en comprimidos sublinguales en caso de intoxicaciones alcohlicas. Esta sustancia le dio el nombre a los aporfinoides (proaporfinas, aporfinas y derivados), actualmente hay mas de 600 estructuras conocidas y frecuentemente encontradas en familias consideradas arcaicas, del orden de las Magnoliales como Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Monimiaceae, Menispermaceae y en otras familias como Renunculiaceae, Papaveraceae, Hernandiaceae,... Ensayos in vitro e in vivo han mostrado en ciertos aporfinoides un potencial farmacolgico importante, como por ejemplo: antagonistas dopaminrgicos (anonana, bulbocapnina)[31], depresor del SNC (coridina), antitusivo (glaucina), antibacteriana y antifungica (liriodenina, macondina)[32,33], efecto vasodilatador en aorta de rata (liriodenina y norushinsunina)[34], antiplaquetaria (boldina, glaucina)[35], actividad citotxica (lisicamina, liriodenina y algunas bisaporfinas)[36,37]. Solamente dos aporfinas son actualmente incluidas como especialidades farmacuticas: el extracto de hojas y de corteza del boldo donde se extrae la boldina y la apomorfina, aunque producto hemisinttico, tiene como se dijo anteriormente, gran importancia farmacolgica.
HO CH 3O N H CH3O CH3O N CH 3 O O HO OH CH 3O OH boldina CH3O OCH 3 glaucina bulbocapnina CH3O nurushinsunina CH3O HO macondina N CH 3 O O N H H H3 C N O

10.1 Biognesis de Aporfinaides Los aporfinoides pueden ser biosintetizados a partir de benciltetrahidro isoquinoleinas (coclairina o reticulina) por acoplamiento oxidativo directo o por reagrupamientos que conduzcan a diferentes sustituciones en el ciclo D. (ver fig. 15).

49
RO RO NR
acoplamiento oxidativo

RO RO RO RO O proaporfina NR
acoplamiento oxidativo

RO RO
11

NR

RO RO benciltetrahidroisoquinoleina RO 10
9

OR en 9 o en 11 aporfina

RO RO NR

RO RO RO RO OR NR OR en 10 OR en 11

Figura 15:Biognesis simplificada de alcaloides aporfnicos[38] Barton y colaboradores[39] propusieron una variacin de reagrupamiento dienona-fenol pasando por un intermediario proaporfinol, que seguido de un reagrupamiento dienolbenceno, se llega a los aporfinoides no sustituidos en el anillo D.

CH3O O N CH3 [O], [H]

CH 3O OH N CH 3 H+

O O N CH3

HO

N-metilcoclaurina

OH

roemerina

Para el caso de las oxoaporfinas, Shamma y Guinaudeau[32] postularon la siguiente secuencia de oxidaciones:
RO RO NR RO RO NR RO NR OH RO + NR O

[O]

RO

[O] RO

[O]

RO

N-demet RO

N O

aporfina

dehidroaporfina

7-hidroxiaporfina

N-metooxoaporfina

oxoaporfina

BOLDO [19] Peumus boldus Monimiacea

50

Arbol chileno, dioico de hasta 2 m de altura, copo frondosa redondeada, tronco corto con corteza gris parda, delgada y ligeramente rugosa y agrietada en los rboles mas viejos, hojas simples, opuestas, coriceas, ovaladas-elipticas; flores unisexuales, blancoamarillentas, masculinas y femeninas con perianto acampanado con 10-12 segmentos imbricados; fruto, una drupa ovoide de 6-8 mm de largo. Esta planta presenta actividad estimulante de la alanina aminotransferasa, actividad antihepatotxica en hapatocitos de rata, el extracto etanlico en ratas muestra actividad antiinflamatoria y una inhibicin de xantina oxidasa.

Dmeros de aporfinoides[40]
En los ltimos aos, mas de una centena de alcaloides dmeros de aporfinoides han sido obtenidos por va sinttica y en estado natural de familias como Berberidaceae, Hernandiaceae, Ranunculaceae y Annonaceae. Se pueden clasificar en diferentes grupos en funcin del tipo de monmero que lo componen: Proaporfina - bencilisoquinoleina Aporfina - bencilisoquinoleina Aporfina - aporfina (bisaporfinas) Las bisaporfinas se han obtenido adems de la va sinttica, en estado natural solo se han aislado en la familia Annonaceae.

RN O

NR

RN O

NR

RN O

NR

O Proaporfina-bencilisoquinoleina Aporfina-bencilisoquinoleine Aporfina-aporfina

10.2 Protoberberinas y derivados Las protoberberinas son alcaloides tetracclicos terciarios o cuaternarios donde se han aislado unas 40 estructuras de este tipo y distribuidos en Berberidaceae, Menispermaceae, Ranunculaceae y en Annonaceae y Papaveraceae. El prototipo de estas sustancias es la berberina una base cuaternaria actualmente estudiado como antiparasitario. Todas las bases cuaternarias son coloreadas y la intensidad del color es un indicio de la posicin de los sustituyentes en el anillo D.

51
O

A
O

+ OCH3

C D

OCH3 berberina

Como los otros alcaloides isoquinoleicos, las protoberberinas son formadas a partir de una bencil tetrahidoisoquinoleina donde el carbono suplementario proviene de la ciclacin oxidativa de una molcula N-metilada como se muestra en la figura 16.
HO HO HO HO N H HO HO N H OH OH N-met HO HO N CH3 OH OH

NADP+ NADPH

HO HO N

HO HO OH met OH N

HO HO O OH O N +CH 2 OH OH

HO
CH3O N NADP+ OCH3 OCH3 [O] O N + OCH 3 berberina OCH 3

Figura 16: biosntesis de la berberina Alcaloides de Amaryllidaceae Los lirios de la familia Amaryllidaceae contienen un grupo de alcaloides de estructuras relacionadas donde el mas importante de estos es la galantamina pues es un potente analgsico, se forman a partir de dos unidades del aminocido tirosina, luego de descarboxilarse, una de ellas sufre una transaminacin y una oxidacin para formar el 3, 4 dihidroxi fenil acetaldehido, este y la tiramina forman una base de Schiff que al reducirse puede sufrir un acoplamiento oxidativo para-orto, que luego de varios pasos forma la norpluviina como se muestra en la figura siguiente:

52
CO2H HO NH2 HO HO NH2 HO HO CH O HO HO
B.Schif

H N

CO2H HO NH2 HO

NH2

HO HO NH2

HO

O HO

HO MeO N HO

HO

HO HO

N H

HO HO

N H

HO

norpluviina

OH O CH3O

NCH3

galantamina 10.3 Acidos Aristoloquios De la familia Aristolachiacieae se han aislado varios cidos derivados aporfnicos llamados cidos aristolquios donde por sus usos, el principal es el aislado de las races y rizomas de Aristolochia reticulata usada como amargo aromtico en alimentacin, aunque en grandes cantidades causa como la pimienta irritacin gastro - intestinal. Estos cidos se forman por una oxidacin en el anillo B de una aporfina.

53
CH3O
A B C D

CH3O NCH3
[O]

COOH NH2
[O]

O O

COOH NO2

HO

HO

OH

isotebaina

OH

OH

cido aristoloquio

11. Alcaloides isoquinoleicos monoterpnicos


El rizoma de la hipecacuana Cephaelis sp. Rubiaceae, Planta tpica de los bosques fluviales tropicales de Amrica del sur y central causan vmito y son utilizadas en infusiones contra la disentera amibiana.
RO CH 3O H N N N CH3O CH 3O N

OCH3 OCH3 OR

OCH3

R=CH3 : emetina R=H : cefalina

R=CH3 : metil psicotrina R=H : psicotrina

OH [O]

OH [O] CHO (-) CHO CH 2OH CHO H


+

O H CHO CHO CHO CHO OH CHO H COOCH 3 COOCH 3

OGlu OHC O

CH2O P HO

OGlu HO O

OGlu O

OGlu O CH3OOC
CH3OOC

OH O

CH3 OOC

secologanina

CH3OOC

CH3OOC

loganina

deoxiloganina

Figura 17: biognesis de la secologanina

54

Los principios activos son alcaloides donde los principales son la emetina y la cefalina, aislados como mezcla en 1817, solo se purificaron en 1898 y su frmula se estableci en 1914. Actualmente la farmacopea contempla solo dos especies de Cephaelis, la C. ipecacuanha y la C. acuminata, la primera es llamada ipeca de Ro o de Brasil y la segunda es la ipeca de Colombia o de Cartagena. Los principios activos son alcaloides isoquinoleicos monoterpnicos donde la emetina comprende entre 60 y 70% de los AT. La cefalina 25% y otros en menor cantidad como la psicotrina y metil psicotrina. Estos alcaloides isoquinolinos monoterpnicos no son muy comunes, se encuentran en pocas Rubiaceae como Cephaelis y Pogonopus, en las familias Alangiaceae y Icasinaceae, su biognesis comienza por la condensacin de tipo Mannich de la dopamina proveniente de la tirosina con un secoiridoide proveniente del geraniol la secologanina, como se muestra a continuacin.
HO HO NH 2 O H OGlu CH3 O2C O HO N met [O] CH3 O2C CHO CH3 O2C OH RO CH3 O CH3O N + CH3 O NH2 Mannich H N N HO N b.de Schiff [H] CH3 O2C OH CH3 O2C O Mannich HO HO NH [o] OGlu CH3 O2C HO HO NH CH O OH HO HO NH CHO

desacetiloipecsido

RO
CH3 O

protoemetina -CH3OH -CO2 RO CH3 O

OHC

R=H:cefalina R=CH3:emetina

OCH3 OCH 3

figura 18: Biosntesis de la emetina y la cefalina

55

12. ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTOFANO (ALCALOIDES INDLICOS)


Desde el punto de vista farmacolgico ha habido mucho inters sobre las bases que contienen el ncleo indlico a raz del descubrimiento de la actividad alucingena del LSD as como la actividad sedante de la reserpina aislada del gnero Rauwolfia, el auge de el estudio fitoqumico ocurri en la dcada de los 60 y se diriga principalmente a la familia Apocynaceae. Existen unos 800 alcaloides de este tipo distribuidos principalmente en la familia Apocynaceae, (gneros Rauwolfia, Aspidos-perma, Strychnos y Vinca), menos frecuentes en hongos y familias como Leguminoseae, Malphigiaceae, Rubiaceae y Rutaceae donde los alcaloides presentan el grupo indlico sencillo. El triptofano es el precursor de estos alcaloides los cuales se clasifican en triptaminas y en no triptaminas; las triptaminas a su vez, se subdividen en b-carbolinas y en indoleninas y pueden ser triptaminas simples o triptaminas complejas y estas pueden ser isoprnicas o no isoprnicas.

COOH b NH2 N H triptofano N H triptamina N R indolenina a NH2 N H b-carbolina R

NH

NH

12.1 Triptaminas simples Las triptaminas simples juegan un importante papel en la cultura indgena de Amrica por sus efectos alucingenos y extticos en sus ceremonias mgico religiosas[41]; se han encontrado en hongos alucingenos de Mesoamrica del gnero Psilocybe, Stropharia y conocybe (teonacatl o carne de los dioses) usados por los indios Aztecas en sus ceremonias religiosas desde hace mas de 1700 aos, se ha encontrado en estos hongos los alcaloides alucingenos la psilocibina y la psilibina que al ingerirlos produce diferentes sensaciones auditivas y visuales, relajacin muscular, depresiones y euforias alternadas[4]. La serotonina que juega un importante papel en la actividad neuronal, se encuentra tambin en vegetales, se ha aislado en el pericarpio del banano el cual seco es fumado, acta como un alucingeno ligero. De las glndulas partidas del sapo comn Bufo vulgaris se asla la bufotenina derivado N dimetilado de la serotonina que tambin es el principio activo del Yop, polvo de las semillas de Anadenanthera peregrina (Piptadenia peregrina) Leguminoseae y especies del

56

gnero Virola (Myristicaceae) que contiene tambin triptaminas son mezclados con cenizas e inhalados por medio de tubos de bamb por los indgenas del Orinoco en ceremonias mgico religiosas produciendo alucinacin e incoordinacin motriz.
OH N CH3 CH3 P N H N H OPO3H
-

N H CH3 CH3

psilocina
H2 N O N CH3

psilocibina

OH

NH

NH

ergina

R=H : serotonina R=CH3 : Bufotenina

La ergina, alcaloide extrado de las Convulvulaceae del Nuevo mundo consideradas plantas sagradas de Mxico llamadas planta serpiente han sido usadas en el imperio Azteca por chamanes en ceremonias mgico religiosas para conocer el futuro, curar enfermedades o en sacrificios [42]. Entre las triptaminas simples se incluyen estructuras un poco ms complejas como la fisostigmina o eserina y la eserolina que se encuentran en Physostigma venenosum (Leguminoceae), una liana de la Guinea que produce una gran vaina con 2 o 3 semillas de 2 a 3 cm de longitud conocidas como habas de calabar, usadas en Africa en ordalas como alucingenos orales, su ingestin produce hipersecrecin: de la saliva, sudor, lagrimas y orina, trastornos visuales, sed, temblor, contracciones y muerte por paro cardiaco.
H N H3 C O N N CH3 CH3 eserina O CH3 H 2O CH3

HO N

CH3 CH3 eserolina

El yag, ayahuasca o caapi es la corteza de la liana del gnero Banisteriopsis Familia Malpighiaceae de la Amazona y la Orinoqua, se encuentran principalmente en B. caapi, B.

57

inebrians y B. rusbiana donde se han extrado bases como la harmala y la harmalina, este ltimo usado en el tratamiento del mal de Parkinson.

N H

N N CH3 H

N CH3

harmala

harmalina

Alcaloides de este tipo fueron encontrados tambin Pegamun harmala (Zygophillaceae) y en menos cantidad en familias Rutaceae, Leguminoceae, Rubiaceae y Passifloraceae en el gnero Passiflora. La ingestin del yag produce en los chamanes efectos alucingenos y adivinativos. 12.2 Triptaminas complejas no isoprnicas La rutaecarpina y la evodina, alcaloides presentes en los frutos del gnero Evodia como E. rutaecarpa familia Rutaceae, usada hace muchos aos por los chinos y conocida como Won Chou-yu, estos mismos alcaloides se han aislado del gnero Fagara, adems de su actividad alucingena, tienen actividad uterotnica. Su biognesis es a partir de b-carbolina y cido antranlico por medio de una condensacin como se muestra en la figura 19. 12.3 Triptaminas complejas isoprnicas Las triptaminas isoprnicas ms importantes son las ergolinas nombre dado al ncleo de los alcaloides del ergot (cornesuelo de centeno) y comprende el esclerocio desecado producido por el hongo del gnero Claviceps, Familia Clavicipitaceae, se encuentran aproximadamente 50 especies de este gnero pero el principal es la C. purpurea, el cual se desarrolla en lo ovario del centeno produciendo granos alargados en forma de un pequeo cuerno de ah su nombre. Este ncleo tambin se encuentra en Rivea corimbosa cuyas semillas se usan como alucingenos y en Ipomea tricolor. La mayora de las especies de Ipomoeas (batatillas) contienen derivados de la ergolina. En la primera guerra mundial al almacenar los alimentos perecederos en lugares no apropiados se presentaron diversas enfermedades en los habitantes que consumieron granos almacenados por sus manifestaciones dolorosas tipo gangrenosas a nivel del estmago se le llamo fuego sagrado o mal de los ardientes que producan delirio y alucinaciones.

58
OH C O

N H

N .. H2 N

OH C=O

N H HN

NADP+ ac. antranlico

N H
H3 C

N N

C=O

N H rutaecarpina N

C=O

evodianina

figura 19: biosntesis de la evodina y rutaecarpina El ncleo ergolina comprende un sistema tetracclico dinitrogenado. Todas las ergolinas naturales presentan un sustituyente en C-8 y la razn de esto es que el la biognesis intervienen una unidad de triptofano y una de cido mevalnico (isopreno), algunos autores no incluyen las triptaminas en el grupo de las isoprnicas, pues solo consideran las que contienen un fragmento monoterpnico (C10).
8 9 10 7

D
5 4

A HN
1

C B
2 3

Segn el tipo de sustitucin en el carbono 8 se dividen en: Derivados del cido lisrgico: sustitucin carboxlica. Clavinas: sustitucin metilo o alcohol metilico 12.4 Origen biosinttico Las experiencias con istopos marcados ha permitido mostrar los precursores y la va de formacin de la ergolina, siendo estos el triptofano y el cido mevalnico como se muestra en la figura 20:

59

12.5 Amidas del cido lisrgico Los derivados del cido lisrgico (los hidrgenos en C5 y en C8 se encuentran en posicin trans) epimerizan fcilmente en 8 para formar el cido isolisrgico, esta epimerizacin es favorecida por los solventes polares haciendo que el carbonilo del cido enolice.
OH H C=O H OH C=O

H
N H ac.D-lisrgico

CH 3
epimeriza

H
N H ac.D-Isolisrgico

CH 3

Las amidas del cido lisrgico conforman los alcaloides del ergot y comprenden dos grandes grupos: Las amidas simples del cido lisrgico comprenden un 20% de los Alcaloides totales del ergot, existen dos la ergometrina (=ergobasina=ergonovina) y la ergobasinina.

OH NH H C=O CH3

HO O N
H C=O O

N O R R=CH2Ph:ergotamina R=CH2(CH3)2:a-ergosina R=CH2CH3:ergovalina

N H N H

CH3

N H

CH3

ergometrina

N H

Las amidas peptdicas o ergopeptinas, insolubles en agua, donde la ergotamina es el principal y es la responsable de la actividad ocytcica.

60
+ . NH2 COOH N H CH2OH PO NHCH3 [O] NHCH 3 COOH N H C=O H N H COOH
1 N Met 2 [O] alilica 3 fosforil:

. N

NH2 COOH N

NH2 COOH NADPH+H+

NH2 COOH

N H [O]

N NHCH 3
isomer. Schiff

CH3
[O]

CH3

N N H H agroclavina H

N ac.lisrgico

figura 20: Biosntesis del cido lisrgico Las amidas derivadas del cido D-lisergico terminan en ina y son las activas mientras que las derivadas del cido D-isolisrgico terminan en inina y son inactivas. El LSD es la dietil amida del cido lisrgico, este compuesto hemisinttico es un potente alucingeno. Otro tipo de triptaminas isoprnicas que presentan gran complejidad estructural se encuentran en familias como Apocynaceae, Loganiaceae, Rubiaceae (en este grupo se encuentran los alcaloides de las quinas, aunque no tienen el ncleo indol (ncleo quinolico), provienen del trptofano (ver figura 21), poseen marcada actividad biolgica. Alcaloides de Apocynaceae, se encuentran en los gneros Catharantus y su sinnimo Vinca, Catharantus roseus, Vinca roseus o vinca minor. Se han aislado alrededor de 90 alcaloides donde unos 20 son dmeros, los mas importantes son la vinblastina (VLB o vinca leucoblastina) y la vincristina (VCR o vinca leurocristina)

61
OH N

NH CH3OOC N R

HO

OCOCH3 CO2CH3

R=CH3: vinblastina R=CHO: vincristina Los alcaloides de las races de las Rauwolfias (Apocynaceae) poseen marcada actividad biolgica (neurosedante y antihipertensivo y/o antiarritmico). La Rauwolfia serpentina de origen asitico, es conocida por sus propiedades febrifugas y antiepilcticas, en 1952 se aisl la reserpina, alcaloide principal de la raz

H3CO N H H

H OCH3

H H3COOC OCH3

OOC

OCH3 OCH3

reserpina Alcaloides de las Loganiaceae, Los ms importantes son los alcaloides de la nuez vmica, los granos de la Strychnos nux-vomica usados en la lucha contra animales indeseables, contienen la estrichnina y la brucina, alcaloides txicos.
R R N N R=H: estrichnina R=OCH 3: brucina

O O

62

12.6 PANTAS CON ALCALOIDES PROVENIENTES DEL TRIPTOFANO Y QUE CONTIENEN EL NCLEO QUINOLEICO Las quinas son rboles originarios de la cordillera de los Andes y pertenecen al gnero Cinchona familia Rubiaceae. Su corteza contiene alcaloides utilizados por sus propiedades tnicas, febrfugas, antimalricas y antiaritmicas. Su historia se remonta desde la poca de la conquista cuando el conde de Chinchn Luis Jernimo Fernndez de Carrera virrey del Per en 1632 debera dejar el nuevo mundo debido a las constantes fiebres sufridas por su esposa la condesa Ana Ossorio, un indgena le recomend tomar un brebaje de quina quina, una planta de la regin, sus fiebres fueron curadas y se introdujo por primera vez en Europa una planta medicinal, la corteza de quina.

NH2 NH N triptamina H Oglu O CH secologanina COOCH3 base de Schif N H CH O NH CH O Mannich N H CH3O2C O N H Oglu CH O CH O NH

[O]
CH O N N H [O] NADP+

N N
H

O CH

HO

[O] met. CH3O

HO N

N N quinina *quinidina cinconidina

Figura 21: biosntesis de los alcaloides de la quina.

La quinina es aislada en 1820 por Pelletier y Carventou, actualmente la demanda de quinina y de quinidina es tan grande que el rbol de quina se encuentra actualmente en va de extincin, por esto hay que buscar nuevas alternativas teraputicas para el tratamiento de la malaria.

63

La biognesis es a partir de triptofano y secologanina que se unen por una condensacin de tipo Mannich como se muestra en la figura 21:

13. ALCALOIDES DERIVADOS DEL CIDO ANTRANLICO


El cido antranlico da origen a alcaloides variados como quinoleinas simples (de frecuencia rara), 2 y 4 quinolonas simples y preniladas y fura y pirano quinolenas.
COOH NH2 cido antranlico OH OH

N H 2,4-quinolona

N chimanina

H glicofilona

Son distribuidas en Rutaceae, Acanthaceae, Zygophylaceae, Scrophulariaceae, Fabaceas y Araliaceae.

14. ALCALOIDES DERIVADOS DE LA HISTIDINA


La histidina origina un pequeo grupo de alcaloides conteniendo el ncleo imidazol N N H COOH NH2 histidina

Jaborand[30]: Pilocarpus microphyllus, Rutaceae. El Jaborandi o ruda del monte es un pequeo rbol con ramas hirtelas, hojas alternas, 4-5 pares folilos, opuestos, elpticos, coriceos, con glndulas translcidas, pice obtuso o retuso, pecolo corto. Inflorescencia en racimos delgados y recurvados, pedicelos con bractolas en el medio, flores pequeas pentmeras, cliz con tubo hemisfrico, limbo con 5 lbulos, ptalos rosados y amarillos, lanceolados, agudos con una nervadura central, ovario con 5 lbulos. Fruto con 3-5 crpelos, coriceo, pice redondeado; semillas oblongas, negras y brillantes.

64

Las hojas contienen entre 0.7-0.8% de alcaloides totales donde el principal es la pilocarpina. Las sales de pilocarpina se utilizan en la prctica oftlmica, producen contraccin de la pupila, accin antagonista a la que posee la atropina. En el comienzo del glaucoma, sirve para incrementar la irrigacin del ojo y disminuir la presin. Las hojas desecados pierden rpidamente su actividad por almacenamiento.

CH3 N O N O pilocarpina

15. ALCALOIDES DERIVADOS DEL METABOLISMO TERPNICO


Estos alcaloides tienen origen biogentico comn, estructuras, actividad biolgica y distribucin diversas. La incorporacin del nitrgeno es tarda, es decir, se forma el terpenoide y luego se incorpora el nitrgeno, considerndose pseudoalcaloides o falsos alcaloides. Aunque su clasificacin se relaciona con la de los terpenoides, los mas importantes son los alcaloides sesquiterpenos, diterpenos y esteroidales. 15.1 Alcaloides sesquiterpnicos De la orqudea asitica Dendrobium nobile, usada como analgsico ligero e hipotensor, se aisl un alcaloide sesquiterpnico la dendrobina; del loto amarillo Nuphar luteum as como el blanco Nymphaea alba, plantas acuticas con hojas y flores flotantes, el rizoma de estas plantas contienen diferentes alcaloides sesquiterpnicos como deoxinufaridina y la nufamina, tradicionalmente estas plantas son usadas en infecciones dermatolgicas y como sedativo y anafrodiciaco.
H CH3N O CH3 N O O dendrobina deoxinufaridina N OH H

O nufamina

65

15.2 Alcaloides diterpnicos Son generalmente aislados de Ranunculaceas y de Rosaceas, se caracterizan por su alta toxicidad, su estructura comprende esqueletos C20 diterpenos y C19 norditerpenos. Los alcaloides norditerpenos son de tipo aconitina como la aconitina y la delfinina de Aconitum napellus Ranunculacea, planta herbcea, sus races usadas como veneno de flechas, contienen entre 0.5 y 1.5% de alcaloides totales.
OH OCH3 N OH OCH3 OCOC6 H5 OCOCH3 OCH3 CH3O aconitina OCH3 N OCH3 OCOC6 H5 OCOCH3 OCH3 CH3O delfinina

Los alcaloides diterpnicos propiamente dichos tienen estructura tipo atisina, el nitrgeno puede estar dentro como la atisina de Aconitum heterophyllum o fuera de un ciclo como en el caso de cassaina alcaloide altamente txico extrado de plantas del gnero Erythrophleum, Cassalpinaceas.
O O N HO atisina O cassaina O

16. Alcaloides esteroidales


Los alcaloides esteroidales se clasifican en tres grupos: los C21: aminopregnanos los C24: cicloartenol los C27: esteroidales propiamente dichos

66

Los alcaloides esteroidales C21 son derivados del pregnano, donde el nitrgeno puede ser intra o extracclico, son caractersticos de ciertos gneros de Apocynaceae, gneros como Funtumia, Holarrhena, Kibatalia, Malouetia, etc., existen tambin en el gnero Pachysandra de la familia Buxaceae.
H3C O N

R NH ncleo pregnano R=H:holaphilamina R=CH3:holaphilina H3C N CH3 conesina

Los alcaloides de tipo C24, derivados del cicloartenol, son especficos de la Familia Buxaceae y son dinitrogenados en los carbonos 3 y 20.
N(CH3)2 OH N(CH3)2 OH

(CH3)2N ciclobuxina

(CH3)2N buxamina

Los alcaloides esteroidales C27 estn presentes en las familias Solanaceae y Liliaceae. En las Solanaceae se encuentran los alcaloides esteroidales verdaderos, son estrechamente aparentadas con las sapogeninas esteroidales, encontrndose tambin como glicsidos.
H N O N

HO RO R=H: solanidina solasodina

R=bDGli(1-3)bDGal: solanina

67

la solanidina y el glicsido b-solanina se encuentra en la corteza de la papa Solanun tuberosum as como en S.nigrum. En la familia Liliaceae, el esqueleto C27 sufre un reagrupamiento C-nor (menos un carbono en el cicloC) D-homo (igual nmero de carbonos en el ciclo D).
H N

O D C A HO B

jervina

El elboro blanco Veratrun album Liliaceae contiene en el rizoma 1.5% de una mezcla compleja de alcaloides todos C-nor D-homo esteroidales como el caso de la jervina. Antes fue utilizado para el tratamiento de la presin arterial, ahora es completamente abandonada debido a su alta toxicidad.

17. ALCALOIDES DERIVADOS DE BASES PRICAS


Los alcaloides derivados de bases pricas son importantes debido a su gran consumo en el mundo entero, utilizadas como excitantes del Sistema Nervioso Central donde el principal es la cafena. Son considerados alcaloides imperfectos pues aunque se derivan de aminocidos modificados (ver figura 1) como es la purina + pirimidina, mas precisamente la xantina o dioxo-2,6 purina; poseen un carcter bsico pero no precipitan con los reactivos especficos para alcaloides.
H
6 1N 2 5

OH N
8

H N H N

H N

N7 N
9

N
3

HO

N H

purina Estos alcaloides son bsicamente 3: Cafena o trimetil 1,3,7 xantina Teofilina o dimetil 1,3 xantina

xantina

68

Teobomina o dimetil 3,7 xantina


O H3C N N CH3 CH3 N N H3C N N CH3 O H N N H N N CH3 O CH3 N N

cafena

teofilina

teobromina

Generalmente se encuentran en los vegetales en precencia con taninos y su determinacin consiste en desplazar el alcaloide de sus combinaciones tnicas por medio de alcalinizacin, luego se extrae en forma selectiva por medio de tetracloruro de carbono y se lee espectrofotomtricamente en el ultra violeta a 273 nm[43]. 17.1 PANTAS CON ALCALOIDES DERIVADOS DE BASES PRICAS Las plantas que contienen alcaloides derivados de bases pricas son usadas para preparar bebidas estimulantes. 17.1.1 Drogas que contienen cafena CAF: Coffea sp. Coffea arabica y C. Canephora, Rubiaceae Droga: granos Descripcin[1, 25]: Arbusto de hasta 7 m de altura, tronco delgado, recto, hojas elpticas y oblongas, brillantes, de 7 a 15 cm. Flores en grupos axilares, fragantes; cliz de 3 mm, truncado; ptalos blancos; tubo de la corola de 6 a 10 mm; lbulos alargados. Fruto en baya oblonga a globosa, de 10 a 16 cm. Los cultivos son realizados con variedades seleccionadas: Coffea arabica var. Typica y var Mokka son cultivadas en las regiones de Amrica, Africa y Asia: en Brasil, Colombia, Arabia, India, se cultiva Coffea canephora var. Robusta. Composicin qumica: La cafena esta presente en toda la planta excepto en la raz, se encuentra en mayor concentracin en los granos (1 3%) par C. Canephora y 0.6 y 2% para C. arabica, adems de la cafena, las semillas verdes son ricas en carbohidratos, cido clorognico, cido cafeco y una betana la trigonelina. Trazas de teobromina y de teofilina
HO COO H OH HO OH OCO CH=CH OH OH N
+

CH= CHCOO H CO OH O

CH3

cido clorognico

cido cafeco

trigonelina

TE: Thea sinensis = Camellia sinensis (L) O. Kuntze, Theaceae

69

Droga: hojas Descripcin[1,25]: Originario del Sud Este asitico, el t es un pequeo arbusto frondoso con hojas alternas, ovaladas con bordes dentados, miden entre 5 y 15 cm de largo, las flores son blancas y aromticas. Composicin qumica: la droga es rica en sales de potasio y cidos orgnicos como mlico, succnico, clorognico, golailqunico, adems contiene flavonoides sobre todo etersidos del quercetol y derivados flavan 3 ol como catecol y sus steres glico y taninos catquicos. Las bases pricas se encuentran entre 2 y 4% la principal es la cafena con pequeas cantidades de teofilina. CACAO: Theobroma cacao, Sterculiaceae. Droga: Semillas. Descripcin[1, 25]: pequeo rbol de las regiones tropicales, de 6 a 8 m de altura, inflorescencia pequea sobre el tronco y ramas; cliz rosado de 8-8 mm ptalos amarillos, fruto ovoide oblongo, surcado y rugoso semillas ovoides. Composicin qumica: Las hojas, la raz y la semilla contienen las bases pricas cafena y teobromina, la semilla contiene 50% de lpidos donde el principal cido graso es el linolol. KOLA: Cola nitida, Sterculiaceae. Droga: Semillas libres de tegumento y secas. Descripcin: Son rboles de Africa tropical, el fruto es formado por cinco folculos dispuestos en estrella, contienen cada uno entre 5 10 semillas nuez de kola Composicin qumica: La nuez de kola es rica en almidn, taninos entre 5 y 10%, y bases pricas donde la principal es la cafena. MATE: Ilex paraguayensis, Ilicaceae. Droga: hojas Descripcin: El mate es un pequeo rbol de Amrica del sur (Brasil, Paraguay y Argentina), las flores secas contienen 2 a 2% de cafena y son utilizadas como bebidas estimulantes en los pases de origen. GUARAN: Paullinia sorbilis, Sapindeceae. La droga son las semillas de esta liana de Amrica tropical, las semillas secas y libres de tegumento son molidas hasta obtener una pasta que luego se enrolla y se comercializa para la preparacin de bebidas. Las semillas son ricas en taninos (10%) y en cafena (4-5%).

18.

GLICSIDOS CIANOGNICOS[6,42]

70

INTRODUCCIN: Las propiedades venenosas de las races de tapioca o yuca amarga Manihot utilissima familia Euphorbiaceae, han sido conocidas por las tribus primitivas, la han hecho comestible tras haber encontrado los mtodos adecuados para eliminar su veneno. En 1830 se aisl en dichas races una sustancia nitrogenada que llamaron Manihotoxina y cuya estructura es muy similar a la de la Linamarina: H3C C H3C O Gli C N

Cianognesis es la facultad que tienen ciertos organismos vivos, en especial los vegetales de producir sustancias que a su vez se descomponen por hidrlisis en cido cianhdrico (HCN), estas sustancias son generalmente glicsidos de nitrilo alcoholes inestables, llamados glicsidos o hetersidos cianognicos o cianogenticos. La capacidad de cianognesis es frecuente en el reino vegetal, en helechos, gimnospermas y angiospermas, particularmente en ciertas familias: Rosaceas, Fabaceas, Poaceas, Araceas, Euphorbiaceas, Passifloraceas... Estos compuestos pueden ser elaborados en todos los rganos de un vegetal. Los hetersidos cianognicos estn asociados a estados vegetativos particulares, como regla general, estos compuestos se encuentran en tejidos jvenes y en fase activa de crecimiento. Los hetersidos cianognicos son fcilmente hidrolizables a pH vecino a la neutralidad debido a b-glicosidasas endgenas, liberando un azcar y una cianohidrina inestable que genera cianuro de hidrgeno y un derivado carbonado aldehido o cetona, esta segunda reaccin es catalizada por una hidroxinitrilo liasa. En medio dbilmente cido y calor, la hidrlisis se produce de la misma manera.

R1 C R2

C N hidrlisis O Gli

R1 C R2

C N hidrlisis OH

R1 C O R2 + HCN

Las reacciones de identificacin ms usadas son: Papel impregnado con cido pcrico carbonatado (1 g de carbonato de sodio + 100 mg de cido pcrico y agua hasta 10 ml). Este papel es de color amarillo, en presencia de cianuro de hidrgeno produce una coloracin roja o rojo amarillento debido a la formacin de isopurpurato de sodio. Este mtodo es llamado el mtodo de guignard.

71

La resina de guayaco en alcohol absoluto con solucin diluida de sulfato de cobre, cambia a color azul en el cido cianhdrico.

Para eliminar el cido cianhdrico y reaccionar con los diferentes reactivos de coloracin, se efecta la hidrlisis enzimtica del material fresco por una hora entre 37 y 40 C. Se puede conseguir una hidrlisis mas rpida si se agrega cido sulfrico diluido y se calienta ligeramente. La intensidad del color picro sdico se puede usar como un mtodo semicuantitativo. Actualmente existen tres glicsidos cianognicos que se comercializan, la linamarina extrada de granos de Linum usitatissimun (Linaceae); la prunasina de una variedad de cereza Prunus lauro-ceresus (Rosaceae), usada a dosis dbiles es antiespasmoltico y estimulante respiratorio (agua de laurel cereza) y la amigdalina de almendras amargas Amygdalus communis Var. Amara (Rosacea), la droga son los granos conteniendo entre 2 y 3% del glicsido, por destilacin de los granos se obtiene el aceite de almendras amargas.
H3C H3C CN O-b-D-glucosa

C6H5 H

CN O-b-D-glucosa

C6H5 H

CN

O-b-D-gentibiosa
Amigdalina

linamarina

prunasina

Biognesis La biognesis de los hetersidos cianognicos parte de los aminocidos: L-fenilalanina, L-tirosina, L-leucina, L-valina y L-isoleucina va aldoximas como se muestra en la figura:

H COOH [O] R H COOH R H H CH H CH NOH aldoxima -H2O R H OGli C N glicosidacin R H OH C N R H H C N nitrilo

H CH

NH2

NHOH N-hidroxiaminocido

[O]

hetersido cianognico

a-hidroxinitrilo

72

19. BIBLIOGRAFA
1. Paris, M. et M. Hurabielle Abrg de Matire Mdicale - Pharmacognosie, tomo 1, y tomo 2. Ed. Masson. Pars, 1981 2. W. C. Evans Treese y Evans Farmacognosia 13 ed. , Ed. Interamericana-McGrawHill, 1991. 3. Robinson T. The organic constituents of Higher Plants Editorial Cordus press, North Amherst, 1983. 4. Mercano, D y M. Hasegawa Fitoqumica Orgnica Ed.. Universidad Central de Venezuela, Caracas 1991. 5. Maldoni, B. Alkaloids: Isolation and Purification Journal of Chemical Education, 68, 700-703, (1991) 6. Bruneton, J. Elments de Phytochimie et de Pharmacognosie Ed. Technique et Documentation (Lavoisier), 1987. - Idem, Pharmacognosie - Phytochimie - Plantes Medicinales, 2 dition, Ed. Technique et Documentation (Lavoisier ). 1993. 7. Arango G.J., D. Cortes y A. Cav "Three Bis-dehydroaporphines from Oxandra cf. major " Phytochemistry, 26, 1227-1229 (1987). 8. Arango G.J., D. Cortes, A. Cav M.P. D'Ocom. "Bis dehidroaporfinas de Unonopsis pacifica" Anales de Qumica, 84, Serie C, 124-127 (1988). 9. Rosazza, J.P.N. and M.W.Duffel Metabolic Transformations of Alkaloids in The Alkaloids, Arnold Brossi editor, 27, Editorial Academic Press, inc. 1986. 10.Manitto, P. Biosynthesis of Natural Products Editorial John Wiley & sons, 1981 11.Lobo A.M. Biossntese de Produtos Naturais - Metabolismo Secundrio Universidade Nova de Lisboa, Lisboa, 1976. 12.Heages S.H. and R.B. Herbert d-N metil ornitina: A natural constituent of Atropa belladona Phytochemistry, 20, 2064-2065 (1981) 13.Huang, M.N., T.W. Abraham, S.H. Kim and E. Leete 1 Methylpyrrolidina-2-acetic acid is not a precursor of tropano alkaloids Phytochemistry, 41, 767-773 (1996). 14.Grau, Jung, Mnker Plantas medicinales, bayas, verduras silvestres, Ed. Blume, Barcelona, 1985. 15.Ansel, D, J.J.Darnault et J.L. Longuefosse Plantes toxiques des Antilles Editorial Exbrayat Fort-de-France, 1989. 16.Siddiqui, S., N. Sultana, S.S.Ahamed and S.I.Haider, Isolation and Structure of a new Alkaloid Datumetine from the leaves of Datura metel, J. of Natural Products, 49, 511513, (1986). 17.Lockwood, J.E. A taxonomic revision of Brugmansia Tesis PhD. Harvard University. Cambrige, Mass (1973). 18.Arteaga de G. L., M. Pera y M.T. Reguero Brugmansia : Una especie promisoria para la produccin de alcaloides del tropano Revista Colombiana de Ciencias QumioFarmacutica, N 21, 36-40 (1993) 19.Gupta, M.P. Editor 270 Plantas Medicinales Iberoamericanas CYTED-CECAB. 1995. 20.Bristol, Evans and Lampart, Lloydia, 32, 123, (1969).

73

21.Johnson E.L. Alkaloids content in Erythroxylon coca tissue during reproductive development Phitochemistry, 42, 35-38 (1996). 22.Fagnen, Y. la cocane du pauvre Science & vie, Paris, 160, 20-22, 1987. 23.Logniy, G, J.L.Hamptinne, F.Y.Chan, CH.Gaspar, M.Marlier, J.C.Braekman, D.Dazole and J.M.Pasteels Adalinine, a new piperidine alkaloid from the Ladybird Beetles Adalia bipunctata and Adalia decempuntata J. Nat. Prod. 59, 510-511 (1996). 24.Blair, S., A. Correa, B. Madrigal, C.B.Zuluaga y H.D.Franco. Plantas Antimalricas una revisin bibliogrfica Editorial Universidad de Antioquia, Medelln, 1991. 25.Germosn-Robineau L. Editor, Hacia una Farmacopea Caribea, edicin TRAMIL 7. Enda-caribe, UAG&Universidad de Antioquia, Santo Domingo, 1995. 26.British Herbal Pharmacopoeia British Herbal Medicine Association, 1983. 27.Herbert R.B. The chemistry and Biology of isoquinoline alkaloids p. 214. Editorial Springer-Verlag. Berlin 1985. 28.Bermejo, A., P.Protais, M.A. Blazquez, K.S.Rao, M.C.Zafra-Polo and D.Cortes. Dopaminergic Isoquinoline Alkaloids from Roots of Xylopia papuana Natural Product Letters, 6, 57-62 (1995). 29.Guinaudeau, H, M.Leboef y A. Cav Aporphine Alcaloids Lloydia, 38, 275-338 (1975). 30.Cav A., S. Rasamizafy, R. Hocquemiller, J.R. Deverre y A.H.A. Hadi. Alcaloides de Annonaceas 70. Pl. Med. Phytoth. 20, 251-254 (1986). 31.Bermejo A., P.Protais, M.A.Blazquez, K.S.Rao, M.C.Zafra-Polo, D.Cortes Dopaminergic isoquinoline alkaloids from roots of Xilopia papuana Natural Product Letter, 6, 57-62 (1995). 32.Arango G.J., D.Cortes, B.K.Cassels, A.Cav y C. Mrienne. Azafluorenones from Oxandra cf. major and Biogenetic considerations. Phytochemistry, 25, 1691-1695 (1987) 33.Hufford, C.D., A.S.Sharma y B.O.Oguntimein, Antibacterial and antifungal activity of liriodenina and related oxoaporfhine alkaloids.J. Pharm.Sci, 69, 1180-1183 (1980). 34.Chuli S.,M.A.Noguera, M.D.Ivorra, D.Cortes y M.P.DOcn Vasodilator effects of Liriodenine and Norushinsunine, two aporphine alkaloids isolated from Annona cherimolia, in ret aorta. Pharmacology, 50, 380-387 (1995) 35.Che, K-S, F-N.Ko, C-M.Teng, y Y-C.Wu Antiplatelet and vasorelaxing actions of some aporphinoidsPlanta Medica, 62, 133-136 (1996). 36.Adesogan E.K. y J.I.Durodola Antitumor and antibiotic principles de Annona senegalensis Phytochemestry, 15, 1311-1312 (1976). 37.Kupchan S.K., O.P.Dhingra, V.Ramachandran y C.K.Kim, Proaporphine-aporphine demers and bisaporphine derived from the tumor-inhibitory alkaaloid thalicarpine. J.Org. Chem., 43, 105-108 (1978). 38.Shamma M. y H. Guinaudeau. Biogeneticpathways for the aporphinoid alkaloids Tetrahedron, 40, 4795-4822 (1984). 39.Barton D.H.R., D.S.Bhakuni, G.M.Chapman y G.W.Kirby, The biosynthesis de roemerine, anonaine and mecambrine.J. Chem. Soc. Commun., 259 (1966). 40.Guinaudeau, H, M. Leboeuf y A.Cav Dimeric Aporphinoid Alkaloids III J. Nat. Produts 51, 1025-1053 (1988). 41.Furst,P,T. Alucingenos y Cultura, Fondo de Cultura Econmica, Mxico 1994.

74

42.Seigler, D.S. Recent development in the chemistry and biology of cyanogenic glycosides and lipids Rev. Lainoamer. Quim., 12, 36-48 (1981). 43.Pharmacop. Fse. IXe Ed. Monografia del t

75

MTODOS GENERALES PARA LA DETERMINACIN ESTRUCTURAL


Desde el aislamiento de los primeros alcaloides, en la mitad del siglo pasado, los mtodos usados para la identificacin y determinacin estructural de estas sustancias ha cambiado considerablemente. Originalmente se usaron las tcnicas de qumica hmeda o sea las transformaciones qumicas para la preparacin de derivados o las reacciones de degradacin; luego, con la llegada de los mtodos instrumentales de anlisis, aument considerablemente las investigaciones en productos naturales.

Tabla 1: Fechas aproximadas en la introduccin de la instrumentacin para la investigacin en productos naturales. Fecha 1800 1950 1960 1970 1980 Mtodo instrumental Qumica hmeda Espectroscopa en el ultra violeta y en el infrarrojo Espectrometra de masas, 1H RMN (60 - 100 MHz), Dicroismo circular. Espectroscopia de resonancia magntica nuclear de carbono 13, EM alto campo. RMN de alta resolucin (300-600 MHz), correlaciones y tcnicas bidimencionales, ayuda de la informtica.

Inicialmente, la quimitaxonoma o el origen botnico del compuesto nos puede dar una importante informacin para la elucidacin estructural de alcaloides, ya que generalmente estas sustancias contienen el mismo ncleo alcalidico en la misma familia o en familias aparentadas, por ejemplo: si aislamos alcaloides de familias tales como Apocynaceae, Loganiaceae o Rubiaceae, con mucha probabilidad seran sustancias del tipo indoloterpnico, puesto que se han aislado en estas familias cerca de 2000 alcaloides de este tipo, as si aislamos alcaloides de las familias Annonaceae, Lauraceae, Magnoliaceae, Monomiaceae y Menispermaceae, encontraramos seguramente alcaloides del tipo isoquinoleico. Otra estrategia para la elucidacin de estructuras es la ayuda que nos da el conocer las diferentes rutas biogenticas de estas sustancias, pues nos permite asignar algunos sustituyentes oxigenados en las diferentes posiciones de los ncleos carbonados. En forma general las estrategia para la determinacin estructural de un producto natural se muestran en la tabla 2: Quimiotaxonoma Tipo de alcaloide Ultra violeta UV Grupos cromforos Espectrometra de masas Peso molecular, fragmentos conocidos

76
1

H RMN

13

C RMN Infrarrojo Biognesis

Forma de la molcula, eventualmente una asignacin completa Forma de la molcula, grupos funcionales Grupos funcionales Grupos funcionales oxigenados o cadenas hidrocarbonadas

Tabla 2: estrategias para la determinacin estructural de un producto natural

Ultravioleta UV El espectro UV de los alcaloides depende de su estructura, naturaleza, nmero, tipo y posicin de los sustituyentes. Hay grupos de alcaloides que careciendo de cromforos, no absorben en esta regin, como es el caso de la mayora de los alcaloides derivados de aminocidos alifticos y algunos derivados del metabolismo terpnico. En forma general, los alcaloides que tienen tomos con electrones solitarios, dobles o triples enlaces aislados (grupos cromforos) absorben con cierta intensidad en la regin de 150 a 200 nm (ultravioleta lejano) ; si hay conjugacin de estos grupos, los mximos de absorcin se desplazan hacia la regin visible (efecto batocrmico) e incrementan la intensidad de la absorcin (efecto hipercrmico). Los alcaloides de tipo isoquinoliecos (figura 1), como bencilisoquinoleinas y las bisbencilisoquinoleinas tienen espectros ultravioleta relativamente complejos, presentan mximos de absorcin hacia 225 y 280 nm y un mnimo entre 250 y 260 nm segn la figura 1a.

77

Figura 1

78

Para los alcaloides del tipo aporfinoides, los espectros los espectros de UV caractersticos se muestran en la figura 1 (b y c), las oxoaporfinas que son molculas altamente conjugadas, muestran espectros complejos, las dehidroaporfinas muestran un espectro caracterstico donde se observa un mximo de absorcin con una alta densidad ptica cerca de 280 nm.1
3 2 4 5 2 3 4 5

A
1

B NR 6 C
7

A NR
1

B NR
6

NR

C O
11 7

11

D
10 9 8

D
10 9 8

dehidroaporfina

oxoaporfina

aporfina

tetrahidroprotoberberina

benciltetrahidroisoquinoleina

Figura 1:Alcaloides isoquinolenicos

Figura 2

M. Shamma The isoquinoline alkaloids : Chemistry and Pharmacology, Academic Press, Verlag Chemie, NY, 1972

79

La presencia de hidroxilos fenlicos es sugerida por un desplazamiento batocrmico en medio alcalino de los mximos de absorcin. Las aporfinas monofenlicas en posicin 3 o en 9, presentan adems del efecto batocrmico uno hipercrmico entre 315 y 330 nm 2, en el caso de las oxoaporfinas, estas presentan un desplazamineto batocrmico en medio cido.Los espectros de absorcin de los alcaloides quinoleicos presentan absorciones como el caso de la quinoleina simple hacia 225, 280 y una seal a veces bifurcada hacia 310 y 335 nm (log e @ 4.5, 3.5 y 3.4) las furoquinolinas presentan dos mximos a 245 (log e @ 4.7) y una banda muy ancha a 290 - 330 nn3. Los alcaloides del grupo indlico reciben gran informacin del espectro de ultravioleta, en especial sobre la parte aromtica de la molcula as: Los que no tienen sustituyentes en el anillo bencnico absorben a 226 y 290 nm como se muestra en la figura 2a, la ltima es fina (log e @ 4.5 y 3.8), los sustituyentes en el anillo bencnico hacen que se produzca un efecto batocrmico de la ltima banda segn se muestra en la figura 2b. Los dehidroindoles, muestran dos mximos hacia 245 y 295 nm (log e @ 4.2 y 3.4)3.

figura 2b

2 3

D. Cortes, R.Hocquemiller, M.Leboef y A.Cav Phytochemistry, 24, 2776-2777 (1985). X. Dominguez Mtodos de investigacin fitoqumica Limusa, Mexico, 1973

80

Infrarrojo IR Aunque el Ir de los alcaloides carece de absorciones que permitan identificarlos, proporciona importante informacin sobre la presencia o no de ciertos sustituyentes. Las absorciones mas tiles son entre 3200 y 3700 cm-1 en la que absorben los grupos hidroxlos (los fenlicos entre 3650 y 3500 cm-1, los alcohlicos entre 3200 y 3500 cm-1 ) y grupos amino entre 3200 y 3400 cm-1 y en la regin entre 1620 y 1780 cm-1 absorben los grupos carbonilo. Ejemplo el alcaloide oxindlico rinchofilina , muestra seales a 3415 cm-1 de grupo amino, 1732 y 1706 cm-1 de grupo carbonilo, 1643 y 1623 cm-1 del sistema aromtico; mientras que el alcaloide de tipo carbazol glicozolidol muestra seales a 3500 cm-1 de grupo hidroxilo, 3440 cm-1 del grupo amino, 1625 y 1600 cm-1 del sistema aromtico, 1208 cm-1 de ter aromtico, 815 cm1 del benceno sustituido entre otros4.
CH 3 OCH 3 H N OCH 3

O N H rinchofilina O OCH 3

HO glicozolidol

CH 3

Espectrometra de masas EM La gran variedad estructural de los alcaloides dificulta la generalizacin para la interpretacin de los espectros de masas. En general las masas moleculares de los alcaloides son impares si el nmero de nitrgenos es impar y pares si este es par, as como la seal del pico molecular es generalmente intensa, a menos que no tengan insaturaciones como en el caso de los alcaloides alifticos. Los alcaloides del tipo bencil tetrahidro isoquinoleinas presentan una fragmentacin principal a nivel del enlace benclico. El pico molecular es generalmente muy dbil por lo que hay que utilizar ionizacin qumica; los fragmentos principales son mostrados en la figura 2. Los picos dados por los fragmentos a y b permiten determinar la naturaleza de los sustituyentes en los ciclos A y C respectivamente1.

O.Lock de Ugaz Investigacin fitoqumica - Mtodos en el estudio de productos naturales -. Pontificia Universidad Catlica del Per. Fondo Editorial , 1994

81

(RO)n

(RO)n NR

A a

N R . CH2

(RO)n'

C (RO)n' C

b Figura 2: Fragmentacin tpica de bencil tetrahidro isoquinoleinas

Para la determinacin estructural de alcaloides de tipo tetrahidroprotoberberina, la espectrometra de masas proporciona una amplia informacin: La apertura del ciclo C a nivel de los enlaces benclicos de produce debido a un mecanismo de tipo retro Diels-Alder formando tres iones a, b y c como se muestra en la figura 3: R2O R2O A R1O B N
+

A R1O R2O A D R4O OR3 R4O D R1O

N H

+ N H b

c OR3

Figura 3: Fragmentaciones tpicas de tetrahidrprotoberberinas1

El examen del espectro de masas de tetrahidroprotoberberinas, permite determinar la naturaleza de los sustituyentes de los ciclos A y D. Los fragmentos a m/z 190 y 192, a m/z 176 y 178 correspondiente a los iones a y b, indican que el ciclo A es sustituido respectivamente por un metilendioxilo, por dos metoxilos o por un metoxilo y un hidroxilo. De igual manera con el fragmento c, se puede determinar los sustituyentes del ciclo D.

82

M+-15

-CH3 -OH
6a

. + N H N R -H+ M+-1 + retro M Diels-Alder N


+ +

M+-17

-OCH3 M+-31

+ . CH2 -CH3 -OH

R -CH2=NR

-OCH3

M+-43 [R=CH3] M+-29[R=H] Figura 4: Principales fragmentaciones de aporfinas y noraporfinas El espectro de masas de una aporfina o noraporfina55, muestra adems del pico molecular, un pico siempre intenso a M+-1 que corresponde a la prdida del hidrgeno en 6a con la formacin del ion iminium. Los fragmentos M+-15, M+-17 y M+-31 corresponden respectivamente a la prdida de un metilo, un hidroxilo y un metoxilo; se observa tambin un pico importante a M+-29 en el caso de noraporfinas o a M+-43 en el caso de aporfinas debido a la apertura del anillo B por un mecanismo de tipo retro Diesl-Alder, con la prdida de un grupo metileno imino CH2=NR segn se muestra en la figura 4. El espectro de masas de una oxoaporfina presenta el ion molecular generalmente como pico de base, adems de los fragmentos mencionados correspondientes a la prdida de sustituyentes, muestra el fragmento M+-28 que corresponde a la prdida de CO. Como en el caso de las oxoaporfinas, en el espectro de masa de dehidroaporfinas, el ion molecular corresponde generalmente al pico de base debido a la gran aromaticidad de la molcula. La elucidacin estructural de bis aporfinas depende en gran parte del espectro de masas. El pico molecular tiene un valor par (molculas dimricas) y se nota la ausencia de fragmentos
5

A.Cav, M. Leboef y P.G.Waterman, The Aporphinoids of the Annonaceae, in Alkaloids : Chemical and Biological Perspectives S.W Pelletier Editor. 5, 133-269, John Wiley & sons, NY. 1987.

83

en el intervalo comprendido entre el ion molecular y el valor m/z de sus unidades monomricas6. Los alcaloides oxiindlicos tienen un tipo de fragmentacin tpico como se muestra en la figura:
CH2 CHCH3 O N H m/z 159 CH2 O N m/z 145 H N m/z 144 CH2 H CH2CH2 CH2 N CH2 m/z 69 H3CO2C m/z 208 O CH2 H3CO2C O m/z 180 CH2 N CH3 N H O H3CO2C M+ 368 O CH3 H3CO2C O N N
+

CH2. N CH3 H3CO2C O


+

CH3

m/z 223

CH2 OH

N H m/z 130

N m/z 146 H

Esquema de fragmentacin de mitrafilina de Uncaria guianensis4 Espectroscopa de Resonancia Magntica Protnica 1H RMN La identificacin de los alcaloides se hace bsicamente gracias a la espectroscopa de RMN protnica. Dos regiones del espectro son de una importancia particular, la de los protones aromticos y la de los grupos metilos ligados a heterotomos. Los protones aromticos resuenan entre 6.70 y 7.40 ppm, para el caso de las aporfinas, el protn en posicin 3 es el mas blindado hacia 6.60 ppm y el protn en 11 es el mas desblindado entre 7.60 y 8.30 ppm, debido al efecto anisotrpico del anillo A7.
6

G.J. Arango, D.Cortes y A. Cav Three Bis-dehydroaporphines from Oxandra cf. mayor Phytochemistry, 26, 1227-1229 (1987). 7 A.Urzua y B.K Cassels Weak bases of Laurelia novae-zelandiae.A cautionariy note on oxoaporphines NMR assignments. Heterocycles, 4, 1881-1892 (1976).

84

En el caso de oxoaporfinas, estas presentan un espectro de RMN particular, los protones 4 y 5 del ciclo B forman un sistema AB (J alrededor a 5.5 Hz) y resuenan a desplazamientos qumicos elevados (7.9-8.4 y 8.5-8.8 ppm respectivamente), adems, los protones aromticos en 8 y en 11 son siempre fuertemente desblindados, los metilendioxilos, as como en el caso de las dehidroaporfinas, resuenan como singletes no importa cual sea su posicin, esto debido a la planaridad de las molculas5, este no es el caso de las aporfinas donde los protones de un metilendioxilo son magnticamente equivalentes debido a la tensin del bifenilo constituido por los ciclos A y D, resonando por este hecho en forma de un sistema AB tpico (cuadruplete entre 5.9 y 6.1 ppm con una J aproximada de 1.5 Hz). En espectroscopa de RMN, los efectos de los solventes pueden aportar una ayuda suplementaria para determinar la posicin de los grupos funcionales (OH, OCH 3 principalmente), midiendo las diferencias en el desplazamiento qumico entre los espectros registrados en cloroformo deuterado y en otro solvente como la piridina deuterada, se observa desplazamientos de los protones vecinos sobre todo en orto de los grupos funcionales OH y OCH38, 9. Espectroscopa de Resonancia Magntica Nuclear de Carbono-13
13

C RMN.

Los espectros de RMN en Carbono 13 de cierto nmero de alcaloides, han sido descritos5,8,10, 11. En general, es fcil atribuir las seales de los tomos alifticos (sp 3), pues las seales se encuentran a campo fuerte, en el caso de aporfinas, seran los carbonos de los ciclos B y C as: el C4 resonar entre 28 y 30 ppm (aproximadamente 23 si el C3 es sustituido), el C5 entre 42 y 53 ppm, el C6a cerca de 62 ppm y el C7 hacia 35 ppm. Los carbonos aromticos no sustituidos resuenan en la regin entre 105 y 112 ppm; los carbonos aromticos ipso (conteniendo) a un grupo oxigenado OH, OCH3 o OCH2O son los mas desblindados entre 140 y 151 ppm; los carbonos aromticos sp2 cuaternarios resuenan entre 119 y 130 ppm. Los carbonos unidos a N hacia 43 ppm, los carbonos de metoxilos entre 56 y 62 ppm, aquellos que son orto sustituidos resonarn a campo mas bajo que 60 ppm. Los metilendioxilo resonarn entre 100 y 102 ppm.

G.Severine-Ricca y C.Casagrande New observation on the 1H and 13C NMR spectra of aporphine alkaloids. Gazz. Chim. Ital., 109, 1-4 (1979). 9 M.Leboef, D.Cortes, R.Hocquemiller y A. CavAlcalodes des Annonaces XLVII : Alcalodes de Guatteria ouregou. Planta Medica, 48, 234-245 (1983). 10 M.Shamma y D.M.Hindenlang Carbon-13 NMR shift assignments of amines and alkaloids. Plenum Press, NY, 1979. 11 T.A.Boadbent y E.G. Paul, Carbon-13 nuclear magnitic resonance in alkaloids chemistry Heterocycles, 20, 863-980 (1983).

85

TALLER DE ALCALOIDES 1. Se tomaron 100 gr de corteza de tallo de Brunfelsia latifolia y se maceraron en metanol por 15 das, el extracto se sec y fraccion, AcOEt agua, la fase orgnica se sec sobre sulfato de sodio, se rotaevapor y por cromatografas sucesivas se obtuvo 15 mg de un compuesto C 5H7N3 que cristaliz en forma de agujas pf: 206-207C. y con las siguientes caractersticas: UV lmaxnm (log e) Et-OH: 234.5(4.3), 262.1(2.8). IR(KBr) nmax CM-1: 3311, 3128, 1691, 1668, 1582, 1517, 1438, 1190, 1136, 1055, 806, 706. 1 H RMN (500 MHz, D2O) d, (J: Hz): 7.50d (2.6) 1H, 6.85s 1H, 6.51d (2.6) 1H. 13 C RMN (62.5 MHz, CDCl3) ppm, d: 163.7q, 107.7q, 105.7t, 118.2t, 118.5t. EM IQ (%): 109(81), 93(100), 92(19), 69(87), 66(56). Determine la estructura del compuesto 2.De una planta del gnero Piper, se extrajo un compuesto con las siguientes caractersticas: UV lmaxnm (log e) Et-OH: 244(3.5), 267(3.6), 312(3.8), 339(3.9). IR(CHCl3) nmax CM-1:2950, 1640, 1530, 1445, 1250, 1200, 1140, 1030. EM IE (%): 285(100), 201(95), 173(35), 143(25), 115(82). 1 H RMN (100 MHz, CDCl3) d, (J: Hz):1.6m 6H, 3.6s (alargado) 4H, 6.02s 2H, 6.4d (19.1) 1H, 6.8m 3H, 7.0d (1.5) 1H, 7.3dd (7, 1.5) 1H, 7.45d (7) 1H. 13 C RMN (62.5 MHz, CDCl3) ppm, d: Carbonos cuaternarios: 130.8, 147.9, 147.9, 165. Carbonos terciarios: 105.4, 108.1, 119.9, 122.2, 125.0, 137.8, 142.0. Carbonos secundarios: 24.3, 25.7, 25.7, 43.2, 46.2, 101.0. Cual es la estructura del compuesto 3. De la corteza de una planta del gnero Oxandra Fam. Annonaceae se extrajo una sustancia microcristalina con las siguientes caractersticas espectrales: UV lmaxnm (log e) Et-OH:230sh(4.12), 282(3.9). Et-OH + NaOH 0.1M : 246(4.07), 296(3.91). EM IQ (%): 330(M+1, 100), 208(26), 192(4)

86

IE (%): 192(100), 177(29), 149(21), 137(6). H RMN (250 MHz, CDCl3) d, (J: Hz): 2.47s 3H, 3.82s 6H, 6.30s 1H, 6.53s 1H, 6.55dd (8.1, 1.5) 1H, 6.71d (8.1) 1H, 6.76d(1.5) 1H, 2.5m 7H. Dos protones que adicionan D2O. 13 C RMN (62.5 MHz, CDCl3) ppm, d: Carbonos cuaternarios: 125.6, 130.7, 133.5, 143.4, 144.9, 145.0, 145.3. Carbonos terciarios: 64.6, 110.0, 110.4, 113.6, 115.3, 120.9. Corbonos secundarios: 25.3, 42.6, 47.0. Carbonos primarios: 41.0, 55.8, 55.9. Cual es la estructura del compuesto.
1

4. Del extracto bsico de la corteza del tronco de una planta del gnero Annona (Annonaceae), se aisl una sustancia con las siguientes caractersticas espectroscpicas : [a]D = -68 (EtOH, c=0.2) UV (EtOH), l max. nm (log e): 234(4.22), 271(4.26), 314(3.54). IR (film) n cm1= 1040, 945 Espectrometra de masas EM (IE) = M+ = 265 ; m/z (%) : 264(100), 236(17), 206(21), 178(25). 1 RMN H (CDCl3, 200 MHz), d ppm : 8.07d(7.6) 1H, 7.3m 3H, 6.57s 1H, 6.09s 1H, 593s 1H, 4.02dd(13, 3) 1H, 3.02d(13) 2H, 2.70t 2H, 2.45t 2H, un protn que intercambia con D2O. RMN 13C (DMSO) ppm : 24.99s, 32.45s, 51.58t, 69.90s, 101.40s, 107.83t, 115.24q, 121.51q, 126.78t, 127.71t, 128.31t, 124.82t, 128.59q, 129.97q, 132.66q, 142.91q, 147.73q. Con estos datos determine la estructura del compuesto. 5. De varias plantas de varios gnero de la familia Cactaceae, se aisl un compuesto con mp = 244C y las siguientes caractersticas espectrales: UV (EtOH), l max. nm (log e): 220sh(3.81), 222(3.85), 277(3.23), 285(3.20) IR (film) n cm-1= 2920, 2830, 2780, 1420, 1215,1160 Espectrometra de masas EM (IE) = M+: 163(53), 162(100), 134(77), 118(21), 91(48), 44(27). 1 RMN H (CDCl3, 200 MHz), d ppm : 3.09t(6) 2H; 3.50t(6) 2H; 3.81s 3H; 4.30s 2H; 6.87d (2) 1H, 6.90d (8) 1H; 7.17dd (8; 2) 1H.

87

RMN

C (DMSO) ppm : 29.2s, 43.5s, 47.4s, 54.8p, 111.7t, 113.4t, 126.7t, 127.8q, 135.5q, 157.4q Cual es la estructura del compuesto y asgnele todos los datos. 6. De la corteza seca y molida de la planta Sickingia tinctorea se extrajo y se separ por cromatografas sucesivas una fraccin que presenta una fluorescencia azul-celeste, luego con hexano precipitan agujas de color amarillo pf.: 205C, con las siguientes caractersticas espectroscpicas: UV (MeOH), l max. nm (log e): 234(4.5), 240sh(4.2), 248(3.9), 255sh(3.7), 283sh(2.5), 288(3.1), 336(1.8), 348(1.8). IR (KBr) n cm-1= 3440, 3130, 3060, 2960, 2870, 1625, 1565, 1502, 1475, 1455, 1405, 1328, 1288, 1240, 745, 640, 590, 565. Espectrometra de masas muestra un peso molecular de 182 Anlisis elemental: C: 79.1%, H: 5.5%, N: 15.4% RMN 1H (CDCl3,200MHz),(J:Hz) d ppm:8.57s 1H, 8.40d(5.5)1H; 8.08dd(7.8, 1.2)1H, 7.85t(8.2)1H, 7.52d(5.5)1H, 7.51dd(8.2, 1.2)1H, 7.30t(7.8)1H, 2.83s 3H 13 RMN C (DMSO) ppm :Carbonos cuaternarios: 127.7, 136.2, 134.1, 142.4, 147.1 Carbonos terciarios: 110.5, 117.9, 119.2, 121.0, 120.6, 139.0 Carbono primario: 16.1 Cual es la estructura del compuesto y asgnele todos los datos. 7. El compuesto extrado de la corteza de tronco de Unonopsis pacifica Annonaceae, present las siguientes caractersticas: Polvo microcristalino de color verde claro, pf:280C, a]D= +23 (CDCl3, c=0.7), frmula mnima: C18H16NO2. UV (EtOH), l max. nm (log e): 256sh(4.17), 263(4.19), 328(3.82). IR (film) n cm-1= 3340, 1592, 1488, 1380, 1110, 1010. Espectrometra de masas EM (IE) (%) = 556(100), 279(20), 263(22), 247(7), 233(7). RMN 1H (CDCl3,400MHz),(J:Hz) d ppm : 7.10s 2H, 3.22m 8H, 714d (8)2H, 7.20t(8)2H, 7.33t(8)2H, 9.62dd(8, 2.5)2H, 4.00s6H, 4.06s6H, una seal de 2 protones que intercambia con D2O. RMN 13C (CDCl3, 50 MHz) ppm d: Carbonos cuaternarios:146.2, 125.6, 118.6, 151.8, 130.3, 140.4, 118.6, 134.0, 125.6 Carbonos terciarios: 112.3, 128.8, 127.4, 124.0, 122.7

13

88

Carbonos secundarios: 31.3, 41.3 Carbonos primarios: 56.8, 60.0 8. De las races de Sarcococca vagans, Buxaceae se extrajo con alcohol al 95%, el extracto luego de evaporado dio una goma, se trat con HCl al 5% y CHCl3 dando una mezcla alcalodica que por cromatografas sucesivas dio un producto en forma de cristales coloreados con las siguientes caractersticas: Frmula: C28H46N2O3, a]D25: + 9.43 (CDCl3), IR gmax en KBr cm-1: 3444, 2930, 2849, 1664, 1619, 1519, 1384, 1152, 1080, SM (%): 458 (4), 443(100), 100(8), 83(8), 72(10), 55(2). RMN 1H (CDCl3,500MHz),(J:Hz) d ppm: 6.73*d(7.6)1H, 6.50q(6.9) 1H, 5.52s br 1H, 4.14s br 1H, 3.90m 1H, 3.89s br1H, 2.82q(6.6) 1H, 2.22s 6H, 2.17dd(14.5, 3.1)1H, 2.06m1H, 1.87s 3H, 1.86m 1H, 1.76d(6.9)3H, 1.27s 3H, 1.08d(6.6)3H, 0.85s 3H entre otras seales, *intercambia con D2O. RMN 13C (CDCl3, 125 MHz) ppm d: Carbonos cuaternarios: 35.12, 46.77, 127.23, 131.74, 160.03 Carbonos terciarios: 53.19, 75.77, 50.13, 33.49, 57.38, 57.38, 123.58, 59.00, 131.17 Carbonos secundarios: 44.27, 71.39, 25.74, 31.02, 20.29, 31.96, 34.43, Carbonos primarios: 15.94, 17.38, 16.08, 42.45, 42.45, 13.93, 12.36.