La telomerasa es un enzima formado por un complejo proteína-ácido ribonucleico con actividad polimerasa que está presente en células

de la línea germinal, en tejidos fetales y en ciertas células madre poco diferenciadas, y que permite el alargamiento de los telómeros. También se encuentra presente en organismos eucariotas unicelulares. La telomerasa es reprimida en las células somáticas maduras después del nacimiento, produciéndose un acortamiento del telómero después de cada división celular Descubrimiento

Telomerasa de Tetrahymena Fue descubierta por Elizabeth Blackburn, Carol Greider en 1985 estudiando el protozoo Tetrahymena. La telomerasa de dicho protozoo presenta unARN de una longitud de 159 nucleótidos en los que encontramos la secuencia 3'-AACCCCAAC-5', Esto significa que es complementaria a la secuencia telomérica de Tetrahymena que es: 5'-TTGGGG-3'. Por lo tanto, dicha secuencia de ARN al enzima de molde para la síntesis del ADN del telómerohaciendo copias de la secuencia TTGGGG se puede obtener (TTAGGG en telómeros humanos). Composición y estructura La telomerasa es un enzima que se encarga de la adición de desoxirribonucleótidos a los extremos de los telómeros, pero dicha adición está dirigida por una secuencia de ribonucleótidos o ARN, por lo que podemos decir que se trata de una transcriptasa inversa de características especiales. Hablamos de una ribonucleoproteína que siempre sintetiza la misma secuencia de ADN. La telomerasa está formada por dos componentes: Componente ribonucleotídico: se trata de la porción de ARN de la telomerasa (también llamado TR o TER, de telomerase RNA) que se encuentra totalmente integrado en el enzima. Según las especies, éste puede ser de entre 146 a 1.544 nucleótidos de longitud. La secuencia molde del telómero suele tener una longitud de entre 9 y 28 nucleótidos y es características de cada especie (ver telómero). Componente proteico: es la parte del enzima que contiene la capacidad transcriptasa inversa (TRT o TERT de telomerase reverse transcriptase); invierte el curso normal (ADN hacia ARN) y va del ARN al ADN, trascribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los telómeros es la actividad telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y el resto de ADN polimerasas necesitan un cebador para sintetizar ADN, sin embargo, la telomerasa no necesita dicho cebador. Problema al final de la replicación A diferencia de los organismos procariotas que tienen un genoma circular, los organismos eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se presenta el problema de su acortamiento durante la replicación debido a que al eliminar el cebador de los fragmentos de Okazaki del extremo 5' de la cadena retardada del telómero del nuevo cromosoma lineal se produce un hueco que no puede ser rellenado por acción de la ADN polimerasa, puesto que solo funcionan en dirección 5' - 3' y necesitan un extremo 3'–OH, y en el final del cromosoma no hay espacio para regenerar el ARN cebadornecesario para donar el extremo 3'–OH y completar la síntesis del último fragmento de Okazaki.

Publicó que éstos dejan de dividirse tras unas 50 divisiones. Hayflick observó la senescencia replicativa en fibroblastos mantenidos en placas de cultivo. Tras esto. . su propia molécula de ARN sin necesidad de cebador alguno. una célula adquiere con el tiempo o con sucesivas divisiones. De esta manera. en las células somáticas ya maduras se acortan los telómeros a razón de 15 a 25 nucleótidos en cada proceso replicativo. y por lo tanto. extremo que deja espacio para que se una un cebador y se inicie la síntesis de la cadena retardada en la otra cadena por acción de las ADN polimerasas dando lugar a un telómero bicatenario.De esta manera. Esto puede ser debido al acortamiento de las regiones teloméricas. Hace más de 30 años. cada célula hija hereda una cadena antigua y otra de nueva síntesis) no está apareada con la cadena de nueva síntesis debido a la eliminación del cebador antes citada. se desplaza más adelante y repite este mecanismo. hasta morir con el paso del tiempo. construyendo de este modo el telómero de forma discontinua. Tras esto se produce el ligamiento del nuevo fragmento por una ligasa y se elimina el último ARN cebador. La telomerasa y la senescencia celular: reloj endógeno La senescencia celular es el proceso por el cual. utilizando como molde para la síntesis de ADN. Modo de acción de la telomerasa La cadena de ADN que sirvió de molde para la replicación (ya que la replicación es semiconservativa. la incapacidad de reproducirse. manteniéndose metabolitamente activas pero sin proliferar. La telomerasa reconoce dichas secuencias y va a realizar una extensión del telómero en dirección 5' . lo que le confiere mayor estabilidad al telómero. El trozo de molécula de ADN telomérico no apareado presenta repeticiones en tándem (en humanoshay centenares de repeticiones de la secuencia TTAGGG) que siempre son ricas en guanina ya que su apareamiento con el nucleótido citosina se realiza mediante tres enlaces de hidrógenoen lugar de dos como en el caso de adenina con timina. El enzima hibrida su molde de ARN con el ADN del telómero y añade las bases una a una hasta completar la secuencia de ADN complementaria a su ARN.3'. pero sin consecuencias ya que se ha conseguido mantener e incluso aumentar la longitud del telómero. tras sucesivos ciclos de extensión el enzima va a producir un extremo 3' libre más largo que el existente al final de la replicación.

debido a su forma especial de empaquetamiento. protegiéndolo del ataque deexonucleasas (quitan nucleótidos desde los extremos) impidiendo la pérdida de nucleótidos de los extremos de la molécula de ADN. puesto que contienen telomerasa(ya que en organismos eucariotas unicelulares la presencia y actividad de la telomerasa es crucial para garantizar la supervivencia y evitar la pérdida de material genético). a modo de resumen. El procedimiento consiste en tratar modificar la carga genética de un virus cuyo ADN ha sido modificado. y tuvo un efecto "rejuvenecedor" sobre ellos. Sin embargo. Este tipo de investigaciones obligaba a modificar permanentemente los genes de los animales desde la fase embrionaria. podemos concluir. consigue de manera segura alargar la vida media de los individuos. hasta llegado el punto en que se acaban las repeticiones teloméricas y se pierden regiones codificantes. este acortamiento no produce daños en la secuencia codificante. una única vez.Los telómeros. un biomarcador de la senescencia. aplicado en animales adultos. En contraste con las células normales que mostraban senescencia y un acortamiento de los telómeros. han desarrollado un tratamiento que actúa sobre los genes que. sus genes se sustituyen por uno de los genes más importantes para el envejecimiento de las especies tratadas: el que codifica la enzima telomerasa. La necesidad de que los telómeros mantengan su integridad para que las células puedan completar sus ciclos celulares se ha puesto de manifiesto mediante la utilización de YAC ocromosomas artificiales de levadura. Se ha demostrado que los YAC se mantienen en buenas condiciones cuando se insertan en células de levaduras. En 1998. si se cultivan en medios sin telomerasa. pero. Además de las anteriores. por lo que se van acortando los telómeros de los cromosomas de dichas células tras cada proceso de división. Esto nos indica que el acortamiento telomérico funciona como un reloj que lleva a cabo la cuenta de las divisiones celulares que le quedan a una determinada célula. Especialistas del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Como sabemos. se dividían vigorosamente y mostraron una reducción de la beta–galactosidasa. Además los enfermos con síndromes de envejecimiento prematuro presentan una acelerada pérdida de telomerasa. es decir. Bodnar y col introdujeron en dos tipos de células humanas normales (telomerasa–negativas) el gen que codifica la telomerasa. Las células transformadas para expresar la TERT mostraron un cariotipo normal y su longevidad ha superado la normal en más de 20 divisiones Se ha demostrado que el acortamiento telomérico aumenta proporcionalmente con el número de divisiones o con la edad del organismo eucariótico. una serie de pruebas generales que demuestran que el acortamiento de los telómeros está implicado en el envejecimiento y senescencia: . sin embargo. Este hecho nos puede hacer pensar que los telómeros están implicados en que las células diferenciadas tengan un número limitado de divisiones celulares tras las cuales se produce su muerte por senescencia. están implicados en el mantenimiento de la integridad del ADN funcional de los cromosomas. los clones que expresaban la TERT mostraron telómeros elongados. las células somáticas diferenciadas no presentan actividad telomerasa. que el acortamiento de los telómeros está relacionado con la senescencia replicativa de las células somáticas diferenciadas carentes de actividad telomerasa. los telómeros desaparecen con el tiempo. la terapia génica desarrollada por el CNIO para combatir el envejecimiento ha sido probada en ratones adultos de uno y dos años. Es decir. Además impiden que se produzcan fusiones espontáneas entre los extremos de los cromosomas. El virus con el ADN tratado e inoculado en el animal actúa como un vehículo que deposita el gen de la telomerasa en las células Pruebas que relacionan la telomerasa y la senescencia Recientes estudios con este enzima han demostrado que la introducción de telomerasa en células somáticas produce la regeneración de los telómeros. Debido a que los telómeros son repeticiones no codificantes. anula el proceso de envejecimiento y muerte celular.

Incluso se podrían revertir algunas atrofias de nuestros tejidos debidas a la vejez. se sabe que la agresividad de las células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que niveles altos de este enzima son indicativos de la malignidad del tumor. A pesar de esta incongruencia. es decir. uno de ellos encaminado a obtener un mejor diagnóstico del cáncer cervical y el otro para evaluar un fármaco contra laleucemia mieloide. La células que han sufrido una transformación suelen presentar actividad telomerasa. Es más. Debido a la necesidad de autoperpetuación de las células madre.Los telómeros se alargan durante el desarrollo temprano. Nos referimos a células transformadas en laboratorio para mantenerse indefinidamente en cultivos. de hecho. Las células madre presenta telomerasa activa. una importante línea de investigación frente al cáncer se basa en la telomerasa como diana frente al cáncer. Además. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cáncer. sería el fármaco que otorgaría la inmortalidad. lo cual constituye un importante paso hacia la formación de un tumor. de manera que puedan ser tratados de una manera más agresiva. y a las células cancerosas que también se autoperpetúan. está siendo utilizado en niños con neuroblastoma 4S. Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en California encontró que enfermos con una enfermedad congénita muy poco frecuente. La línea germinal presenta la telomerasa activa. las células de organismos de edades más avanzadas se dividen menos veces que las células de organismos de menor edad. teniendo en cuenta que evita el envejecimiento pero no los demás males. a diferencia de las células somáticas normales. la disqueratosis congénita. ya que las células cancerosas. crea un tumor maligno que se divide a gran velocidad. Geron Corporation está desarrollando estos medicamentos anti–telomerasa contra el . En Japón. los telómeros pueden llegar a ser más largos que los del cigoto debido a que la telomerasa está activa. Los telómeros de las células diferenciadas serán más cortos en células que se hayan divido más veces que los de células más jóvenes. y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-80% de las líneas tumorales. Al parecer estos niños tienen un cáncer metastásico. en la actualidad. y. Los gametos formarían un cigoto con una suficiente longitud telomérica para poder llevar a acabo su función proliferativa. salvo por un contratiempo: Al ser administrada telomerasa en seres pluricelulares complejos como los humanos o animales. muriendo no obstante en muchos casos de cáncer gastrointestinal. induciendo la síntesis de telomerasa. Sin embargo hay que considerar una consecuencia indirecta de alterar los genes de la inmortalidad celular: elcáncer. El acortamiento telomérico de las células somáticas está relacionado linealmente con su capacidad proliferativa. Muchas células cancerosas derivan de células somáticas. provocaría la muerte por cáncer. es decir. no tienen senescencia tras un número definido de divisiones. Esto podría traducirse a tratamientos con la telomerasa que evitarían por completo la muerte. Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clínicos con telomerasa. tenían niveles de telomerasa anormalmente bajos. necesitan ser capaces de mantener los telómeros con una longitud adecuada para que no se produzcan daños en el ADN. Estudios demuestran que cuando se estimula la actividad telomerasa y se inactiva un gen supresor de tumores (el gen p16INK4a) se produce inmortalización celular. pero los tumores son telomerasa negativos y aproximadamente el 80% llegan a una remisión espontánea una vez que el tumor ha sido eliminado quirúrgicamente. la célula empieza a dividirse indefinidamente. En las células del embrión. tanto celular como del individuo. Telomerasa y cáncer Estudios recientes sugieren que podríamos revertir el proceso de senescencia incrementando de forma artificial la cantidad de telomerasa en nuestras células. El estudio identifica los que son telomerasa–positivos.

Blackburn.El Premio Nobel de Medicina 2009. Esto se consigue mediante la fusión de los citoplasmas de una célula tumoral y una célula somática en cultivo. Szostak identificó células de levadura con mutaciones que provocaban una reducción gradual de los telómeros. aunque por motivos diferentes de éste. y 'meros'. final. también recibieron el premio Nobel. entonces estudiante de doctorado.. Se da la circunstancia de que los científicos que descubrieron su existencia allá por los años 30. El jurado ha valorado los trabajos de Elizabeth H. que concede el Instituto Karolinska de Estocolmo. directora de Oncología Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y especialista en este mismo campo. ha destacado sobre ellos el Instituto Karolinska. informa EFE. es decir. descubrieron la enzima telomerasa. por ejemplo. "La enzima telomerasa es un mecanismo básico para la vida". en este campo cuyas implicaciones afectan tanto al proceso del envejecimiento como del cáncer. Las células tratadas reducen sus telómeros y mueren tras. aproximadamente 25 divisiones. los telómeros (del griego 'telos'. una estadounidense y un británico Sus trabajos han permitido relacionar el envejecimieno con patologías como el cáncer MARÍA SAINZ | MARÍA VALERIO MADRID. A medida que las células se van dividiendo. Carol W.cáncer. Aunque no fue hasta varias décadas después cuando Greider. Hermann Joseph Muller y Barbara McClintock. han arrojado luz sobre los mecanismos de enfermedades y han estimulado el desarrollo de potenciales nuevas terapias". Greider y Szostak han añadido una nueva dimensión para la comprensión de la célula. mientras Blackburn hizo mutaciones en el ARN (ácido ribonucleico) de la telomerasa y observó efectos similares en la tetrahymena (un tipo de protozoo). El Nobel de Medicina premia a los padres de la telomerasa. Los telómeros son una estructura que protege el extremo de los cromosomas humanos y los protege del proceso de envejecimiento. la enzima de la juventud celular El galardón recae sobre una australiana. explica María Blasco. ha recaído este año en los descubridores de los telómeros y la enzima telomerasa. porque se encarga de . A partir de ese hallazgo. dando buenos resultados en células cancerígenas en cultivo. Esta técnica se realiza para diferentes fines como puede ser el determinar la ubicación cromosómica de un gen. o para la obtención de algún producto específico como un anticuerpo frente a un determinante antigénico. se encargan de dar estabilidad a los cromosomas. y su tutora. Blackburn. parte) se van acortando. Greider y Jack W. Las células tumorales inmortales pueden ser útiles para inmortalizar células somáticas mediante hibridación celular somática. Szostak. "Los descubrimientos de Blackburn. las células cancerosas contrarrestan produciendo una enzima denominada telomerasa. "No hay vida sin telomerasa. algo que. que les permite seguir sobreviviendo.

cuyos nombres llevan años sonando en las quinielas para el Nobel. En 2006 ganó el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica junto a otro de los ahora premiados (Szostak) y ya en 2007 sonó como una de las candidatas a llevarse el Nobel. la telomerasa. Greider identificó una nueva enzima. Perfil de los premiados Los tres premiados. Elisabeth Blackburn (nacida en 1948 en Tasmania. una de sus maestras. con el uso. Antes que ellos. el Helicobacter. esto que no es malo por sí mismo. Pero al mismo tiempo. el único de los varones en la terna de premiados. El Karolinska tuvo en cuenta hace ahora un año los trabajos de los franceses Luc Montagnier y Françoise Barré-Sinoussi por el descubrimiento "del virus de la inmunodeficiencia humana" (VIH). respectivamente. es considerado uno de los líderes en el campo de los estudios genéticos desde su laboratorio en el Instituto Howard Hughes de EEUU. Oliver Smithies y Sir Martin Evans. lentamente se van gastando y acortando. cuya elección fue algo más polémica por tratarse del descubridor del papilomavirus. así como al alemán Harald zur Hausen. (Foto: AP) La estadounidense Carol W. Blackburn. El día de Navidad de ese mismo año. Por su parte. Una de las premiadas. Andrew Fire y Craig Mello. descubridores del ARN de interferencia. o Barry Marshall y Robin Warren. Se licenció en la Universidad de California (Berkeley). los laureados fueron tres científicos seleccionados por su contribución en el descubrimiento de dos virus: el del VIH y el del papiloma humano. en San Francisco (EEUU). hasta que. en la ilustre lista del Nobel de Medicina figuran Mario Capecchi. el británico Jack Szostak (nacido en Londres en 1952). Algunos investigadores comparan los telómeros con los extremos de los cordones de zapatos. . el plástico que evita que se deshilachen. también le permite mantener joven a una célula mutada. Fue elegida por la revista 'Time' dentro de sus listados anuales de las 100 personas más influyentes del mundo. donde comenzó sus trabajos de investigación en 1984. 1961). de la Escuela de Medicina de la Universidad de Johns Hopkins (Baltimore. Greider (California. Australia) es profesora de Bioquímica de la Universidad de California. tienen pasaporte estadounidense. Greider (a la derecha) y Blackburn. por sus trabajos con ratones de laboratorio. que era responsable del mantenimiento cromosómico. cuyas vacunas han generado amplios beneficios a varias compañías farmacéuticas. los 'padres' de la principal bacteria intestinal. aunque son nacidos en Tasmania. ha trabajado estrechamente con Elizabeth H. California y Londres. Quinielas Jack Szostak El año pasado. EEUU). como lo son las tumorales".mantener a la célula joven.

Éstos observaron de manera independiente que la parte del final de los cromosomas (telómero.Se trataba de una secuencia repetida (TTGGGG) y heterogénea en longitud. llamado Tetrahymena. Premio Nobel en 1989 por el descubrimiento de las ribozimas). la primera descripción de la naturaleza de los telómeros se publicó en una revista modesta. Eligió el laboratorio de Joe Gall en la Universidad de Yale. en el mundo de la investigación se sentíasegura). incluidos los propios trabajos de Blackburn y su colaborador Jack Szostak. algo que ciertamente no daba muchas claves sobre su funcionamiento. La enzima se ve como una promesa para alargar la vida de las células ¿Por qué no soñar? Quizás estemos ante la fuente de la eterna juventud Gall ya era famoso por aquel entonces por ser uno de los pocos científicos del momento que se tomaban un interés especial en apoyar la carrera de las mujeres investigadoras. Desde los años cuarenta hasta que Blackburn se dispuso a secuenciar los telómeros transcurrieron más de 30 años. Entre los cazadores de genes del laboratorio de Sanger en Cambridge (Reino Unido) se encontraba Elizabeth (Liz) Blackburn. del griego telos -parte.En los años setenta del siglo XX la investigación puntera en biología molecular estaba centrada en la secuenciación de genes. Este problema es famoso en biología y lo identificó James Watson. término acuñado por Müller) tenía una naturaleza especial que evitaba que los cromosomas se fusionaran o degradaran. habitual en la carrera científica. Ambos investigadores recibieron el premio Nobel años después. que estaba centrado en el estudio de los cromosomas. tanto Blackburn como Gall quedaron un tanto decepcionados al ver por primera vez la secuencia de los telómeros de Tetrahymena. Así. Evidencias de varios grupos. Marie Lou Pardue) y también algunos hombres notables como Tom Cech (destacado investigador en telómeros y telomerasa. no era lo que esperaban: por aquel entonces estaban de moda unas estructuras del ADN en horquilla al final de los cromosomas lineales de algunos virus. Blackburn y Szostak propusieron que tendría que tratarse de una transferasa terminal. aunque no por el descubrimiento de los telómeros sino por sus trabajos sobre los efectos mutagénicos de la radiación en el caso de Müller y por la descripción de los elementos genéticos móviles en el caso de McClintock . respectivamente. el descubridor de la estructura del ADN. Tras abandonar el laboratorio de Gall para establecer su propio grupo de investigación. Por sus trabajos en secuenciación. sugerían que tenía que haber una actividad capaz de sintetizar telómeros de novo.ymeros -final-. Al ser el único telómero secuenciado. Sanger recibió su segundo Premio Nobel de Química en 1980. En 1982. quienes estudiaban la estabilidad de los cromosomas de la mosca del vinagre (Drosophila) y del maíz. Tras finalizar su tesis doctoral y convertirse en una experta en la tecnología de la secuenciación. lo que ayudaba a desvelar su función. lo que les permitía resolver el problema de la replicación terminal. Fred Sanger acabada de desarrollar métodos que permitían leer el contenido de ADN de los genes. de tener cientos de pequeños cromosomas. El equipo investigador de Gall estaba formado por algunas de las mujeres que luego serían los pilares fundacionales del campo de la investigación en los telómeros (Elizabeth Blackburn. de hacer una estancia postdoctoral en Estados Unidos. no estaban seguros de como de universal era su descubrimiento. El proyecto de Blackburn consistía en secuenciar los telómeros de un organismo unicelular bastante exótico. Blackburn decidió centrarse en el estudio de los telómeros. En 1978. una joven australiana fascinada por la investigación como modus vivendi(según sus propias palabras. muy ventajosa en este caso. Además. un enzima ya descrito por aquel . y además tratarse de un organismo tan freaky (en palabras de Blackburn). Ginger Zakian. Liz dio el paso. Los telómeros habían sido descubiertos en los años cuarenta del siglo XX por los investigadores Hermann Müller y Barbara McClintock. durante los cuales los telómeros estuvieron en el olvido más absoluto. Consiste en el hecho de que las enzimas que sintetizan el ADN son incapaces de copiar los extremos lineales del ADN. que tiene la particularidad.

entonces que era capaz de añadir secuencias a los extremos de ADN de novo. los laboratorios de Blackburn y Szostak se embarcaron en la búsqueda de la transferasa terminal de los telómeros. por tanto. Poco después se dieron cuenta de que no se trataba de una transferasa terminal. Por un lado. En 1990. Su proyecto consistiría en el descubrimiento del enzima que alargaba los telómeros. se intenta eliminar de las células tumorales para así frenar el crecimiento del tumor y. Hoy en día la telomerasa tiene un interes biomédico doble. pero Carol no lo dudó ni un segundo. el mecanismo de mantenimiento de los extremos de los cromosomas eucarióticos. Carol obtuvo la primera evidencia de que tal enzima existía. Por lo arriesgado del proyecto. Por aquel entonces apenas tenía 23 años y había hecho un descubrimiento trascendental que ahora se ha reconocido con el premio Nobel. Una explosión de estudios por multitud de laboratorios verificó en pocos años que esta hipótesis era correcta. . Liz había tenido dificultades en conseguir la atención de los estudiantes predoctorales. según la cual las células normales tienen dormido (silenciado) el gen de la telomerasa y. por otro lado. que necesita de una molécula de ARN para su funcionamiento y a la cual denominaron telomerasa. sino de una transcriptasa en reverso. A los pocos meses. Cal Harley. En contraste. Bruce Futcher y Carol Greider demostraron por primera vez que los telómeros se acortaban asociados al proceso de envejecimiento y propusieron la hipótesis telomérica. ¿Y por qué no soñar? Quizás estemos ante la fuente de la eterna juventud. Independientemente. Liz consiguió convencer a una jovencísima Carol Greider de que realizara su tesis doctoral en su laboratorio. En 1984. sus telómeros se acortan progresivamente hasta que finalmente determinan el final proliferativo de las células. Ya fue sólo una cuestión de tiempo demostrar su predicha importancia para el cáncer y el envejecimiento. las células cancerosas despiertan el gen de la telomerasa y gracias a ello pueden mantener sus telómeros indefinidamente y así multiplicarse sin límite. Tras los laureles del Nobel. todos los investigadores en este campo esperamos que algún día la investigación en telomerasa sirva para hacer más efectivo el tratamiento de enfermos de cáncer y de aquellos que sufren enfermedades asociadas al envejecimiento. el 25 de diciembre de 1984. su reactivación se ve como una promesa para alargar la vida de las células. por tanto. La telomerasa era.