CONSENSO EN CLIMATERIO 2001

Una recomendación fundamentada

EDITORES: Dr. Eugenio Arteaga Urzúa Dr. Patricio Contreras Castro Dr. Oscar González Campos

Ediciones Sociedad Chilena de Climaterio

CONSENSO EN CLIMATERIO 2001
Una recomendación fundamentada

EDITORES: Dr. Eugenio Arteaga Urzúa Dr. Patricio Contreras Castro Dr. Oscar González Campos

Ediciones Sociedad Chilena de Climaterio

Este libro ha sido publicado gracias a un grant educacional de las siguientes casas farmacéuticas: ELI LILLY LABORATORIOS WYETH MERCK QUIMICA CHILENA NOVARTIS ORGANON PHARMACIA SCHERING

CONSENSO EN CLIMATERIO 2001
© 2001, Sociedad Chilena de Climaterio Pérez Valenzuela 1551, Providencia, Santiago de Chile

Inscripción Registro Propiedad Intelectual N° 122.153 I.S.B.N. 956-8124-00-4 Derechos Reservados Publicado en Santiago de Chile, Octubre de 2001 3.000 Ejemplares Se autoriza su difusión y transcripción total y parcial, siempre que se identifique la fuente de procedencia.

Impreso en Chile por Editora Bywaters Eduardo Hyatt 556, Providencia Santiago de Chile

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en Climaterio

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Autores

Dra. Cecilia Albala Brevis Nutrióloga Profesora Titular Instituto de Tecnología de los Alimentos (INTA) Universidad de Chile Dr. Eugenio Arteaga Urzúa Endocrinólogo Profesor Titular Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Dr. Marcelo Bianchi Poblete Ginecólogo Profesor Auxiliar Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile Sra. Lorena Binfa Esbir Matrona Sub Directora Escuela de Obstetricia Universidad de Chile Dr. Juan Enrique Blümel Méndez Endocrinólogo Profesor Adjunto Facultad de Medicina Universidad de Chile Dr. Juan Bruce González Ginecólogo Antofagasta-Chile Dr. Italo Campódonico Garibaldi Ginecólogo Profesor Titular Facultad de Medicina Universidad de Chile Dra. Claudia Campusano Montaño Endocrinóloga Profesora Auxiliar Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile

Dr. Antonio Cano S. Ginecólogo Facultad de Medicina Universidad de Valencia España Dr. René Castro Santoro Ginecólogo Ministerio de Salud Santiago de Chile Dr. Patricio Contreras Castro Endocrinólogo Clínica Alemana Santiago-Chile Dr. Sergio Cheviakoff Zúñiga Ginecólogo Profesor Asociado Facultad de Medicina Universidad de Chile Dr. Humberto Chiang Miranda Urólogo Clínicas Las Condes Santiago-Chile Dr. José Manuel Craig Vidal Ginecólogo Ultrasonografista Clínica Arauco Santiago-Chile Dr. Luis Cruzat Triantafilo Ginecólogo Clínica Plus Médica Santiago-Chile Dr. Enrique Gallardo Loyola Endocrinólogo Profesor Adjunto Facultad de Medicina Universidad de Chile Dr. Oscar González Campos Ginecólogo Profesor Asistente Facultad de Medicina Universidad de Chile

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Sra. Patricia Hamel Barbosa Psicóloga Depto. Psiquiatría, Facultad de Medicina Sur Universidad de Chile Dr. Daniel Mahana Babul Endocrinólogo Clínica Las Condes Santiago-Chile Dr. René Montaño Villegas Ginecólogo Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso Sra. Cecilia Olivares Cortés Nutricionista Instituto de Tecnología de los Alimentos (INTA) Universidad de Chile Dr. Marcos Olivares Vera Ginecólogo Facultad de Medicina Oriente Universidad de Chile Dr. Manuel Parra Armendáris Ginecólogo Instructor Facultad de Medicina Universidad de Chile Dr. Miguel Angel Pinochet Radiólogo Hospital Clínico José Joaquín Aguirre Universidad de Chile Dr. Jaime Prado Aravena Ginecólogo Hospital Dr. Sótero del Río Santiago-Chile Dr. Marco Puga Alvarez Ginecólogo Hospital Clínico José Joaquín Aguirre Universidad de Chile
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Dr. Jaime Roa Burgos Médico Gineco-Obstetra Clínica Dávila Santiago-Chile Dra. Cristina Rigo-Righi Abascal Fisioterapeuta Facultad de Medicina Universidad Católica Dr. Manuel Schepeler Solari Médico Becario Departamento de Ginecología y Obstetricia Universidad de Valparaíso Dr. Augusto Tapia Sagredo Ginecólogo Clínica Dávila Santiago-Chile Dr. Julio Urrutia Moya Ginecólogo Facultad de Medicina Universidad de Valparaíso Dra. Isabel Valdivia Bernstein Ginecóloga Profesora Adjunta Facultad de Medicina Universidad de Chile Dra. Paulina Villaseca Délano Ginecóloga Profesora Auxiliar Facultad de Medicina Pontificia Universidad Católica de Chile

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en Climaterio

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Indice

Capítulo 1

Conceptos y definiciones en climaterio y menopausia Epidemiología de la menopausia en Chile Consecuencias de la menopausia no tratada Calidad de vida y postmenopausia Osteoporosis Riesgo cardiovascular en el climaterio Efectos del hipoestrogenismo en el sistema genitourinario Sexualidad en la postmenopausia Condición mental y climaterio Efectos de la THR en otras patologías

9 13 29 33 41 61 75 85 101 111

Capítulo 2

Capítulo 3

Capítulo 4

Capítulo 5

Capítulo 6

Capítulo 7

Capítulo 8

Capítulo 9

Capítulo 10

Capítulo 11

Terapia Hormonal de Reemplazo en la postmenopausia (esquemas hormonales) 115 Terapia Hormonal de Reemplazo en situaciones especiales Terapia Hormonal de Reemplazo y riesgo oncogénico

Capítulo 12

131 141
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Capítulo 13

Capítulo 14

Contraindicaciones de la Terapia Hormonal de Reemplazo Terapias alternativas a los estrógenos en la postmenopausia Nutrición en la postmenopausia Actividad física y climaterio Selección, evaluación y seguimiento de la paciente peri y post menopáusica Aceptabilidad y cumplimiento de la Terapia Hormonal de Reemplazo

157 165 185 209 219 233

Capítulo 15

Capítulo 16

Capítulo 17

Capítulo 18

Capítulo 19

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Editorial
La Sociedad Chilena de Climaterio fue fundada el 11 de Octubre de 1991 para "la promoción del conocimiento en Menopausia y Envejecimiento". Desde su fundación hemos patrocinado actividades docentes y de extensión en todo el país; para ello hemos creado varias filiales, de las que en la actualidad permanecen activas siete, representando a las Regiones I, II, III, IV, V, VII y VIII. Además, hemos desarrollado una fructífera labor editorial que se ha plasmado en el Boletín trimestral de la Sociedad, que va en su sexto año de publicaciones, y en la edición de varios libros. En el año 1994, durante la presidencia del Dr. Italo Campodónico, me correspondió la misión de organizar el primer Consenso en Climaterio. Era una época en que el conocimiento médico sobre climaterio femenino estaba en una fase de rápido crecimiento y era necesario publicar las bases mínimas del conocimiento en los distintos aspectos involucrados en este tema, especialmente en lo relativo a terapéutica. En estos últimos 6 años la situación ha cambiado notoriamente. El conocimiento médico sigue expandiéndose en forma rápida, la temática del climaterio femenino se ha incorporado a las curricula de pre y postgrado y es un tema de manejo habitual en la práctica médica. En este nuevo escenario la Sociedad Chilena de Climaterio decidió organizar el 2º Consenso en Climaterio, reunión que se efectuó en la ciudad de Santiago el 18 de Noviembre del año 2000. En esta oportunidad el tema se desarrolló en forma más extensa, fruto de lo cual no solamente tenemos un consenso actualizado sino que también una revisión fundamentada de los aspectos más trascendentes de esta área. Junto con los Drs. Patricio Contreras Castro y Oscar González Campos, hemos desarrollado una mantenida labor editorial, que ha dado como resultado el Consenso 2001. Hemos tratado de aunar las opiniones de todos los expertos que participaron y creemos que hemos conseguido un instrumento valioso para actualizar el conocimiento de los médicos dedicados al tema y propender a ciertas normas terapéuticas comunes. Este libro es el resultado del esfuerzo de muchos profesionales, incluidos los autores de los distintos capítulos, los editores y los demás médicos que sin tener responsabilidad directa en algún capítulo, participaron en la reunión de discusión del Consenso 2001. A todos ellos la Sociedad Chilena de Climaterio les reconoce su valiosa contribución. Esta publicación y su posterior distribución gratuita ha sido posible gracias a un grant educacional de las casas farmacéuticas: Eli Lilly, Laboratorios Wyeth, Merck Química Chilena, Novartis, Organon, Pharmacia y Schering, a las cuales testimoniamos nuestro reconocimiento. Esperamos que el Consenso en Climaterio 2001 sirva a nuestros propósitos docentes y contribuya al fin último de nuestra Sociedad y de sus socios, cual es apoyar a la mujer climatérica y a los médicos dedicados a su estudio y tratamiento.
Dr. Eugenio Arteaga Urzúa Presidente Sociedad Chilena de Climaterio Santiago de Chile, Octubre 2001

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Listado de participantes en el Consenso
La Sociedad Chilena de Climaterio testimonia su gratitud a los siguientes profesionales que participaron activamente en la reunión de Consenso realizada en Santiago de Chile el 18 de noviembre del año 2000.

Dra. Cecilia Albala Dr. Eugenio Arteaga Dr. Marcelo Bianchi Dr. Enrique Blümel Dr. Arturo Brandt Dr. Juan Bruce Dr. Italo Campodónico Dra. Claudia Campusano Dr. René Castro Dr. Patricio Contreras Dr. José Manuel Craig Dr. Luis Cruzat Dr. Luis Cuitiño Dr. Sergio Cheivakoff Dr. Leoncio Fuentes Dr. Héctor Gajardo Dr. Enrique Gallardo Dr. Oscar González

Dra. Ximena López Dr. Daniel Mahana Dra. Virginia Manns Dr. Jaime Martínez Dr. René Montaño Dr. Jorge Olivos Dr. Eduardo Osorio Dr. Manuel Parra Dr. Felipe Platero Dr. Arnaldo Porcile Dr. Jaime Prado Dr. Julio Puga Dra. Cristina Rigo-Righi Dr. Jaime Roa Dr. Augusto Tapia Dr. Julio Urrutia Dra. Isabel Valdivia Dra. Paulina Villaseca

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Conceptos y definiciones en climaterio y menopausia

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Dr. René Montaño Villegas Dr. Julio Urrutia Moya Dr. Manuel Schepeler Solari

En relación a la Menopausia femenina se han acuñado una serie de términos, cuya definición o significado no siempre son coincidentes en distintas publicaciones. Con el fin de permitir un vocabulario común en nuestras publicaciones y práctica clínica diaria es que ofrecemos a continuación una serie de definiciones que, recogiendo la experiencia internacional, aporta algunas variaciones que creemos ajustadas a nuestra realidad y léxico. Menopausia: Es la edad en que ocurre la última menstruación espontánea en la mujer, debido al cese de la actividad folicular ovárica. El diagnóstico de Menopausia es retrospectivo, cuando han pasado más de 12 meses desde la última menstruación. La edad promedio en que ocurre la menopausia es 49 años. Se denomina Menopausia natural a aquella que ocurre en forma espontánea, sin participación de factores externos o iatrogénicos. Ello la diferencia de la Menopausia inducida que puede ser quirúrgica (ooforectomía bilateral) o derivada de drogas como las utilizadas en quimioterapia. Perimenopausia: Es el período que abarca desde que aparecen los primeros síntomas sugerentes de que la menopausia se acerca (ej bochornos, irregularidad menstrual, etc.) hasta 12 meses después de la menopausia. Postmenopausia: Debe ser definida como el período que se inicia desde la menopausia y cuya duración es indefinida. Algunos han propuesto limitar esta definición hasta los 65 años, dando paso posteriormente a la senectud; sin embargo, estos límites son arbitrarios.

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Climaterio: Es el período durante el cual la mujer transita de la fertilidad a la infertilidad. Suele acompañarse de sintomas como los vasomotores y trastornos del ciclo menstrual. Inserto en el Climaterio está la Menopausia. Para muchos este concepto debe ser reemplazado por perimenopáusia. Menopausia precoz: Se refiere a la ocurrencia de la menopausia antes de los 40 años, lo que sucede en alrededor del 1 % de las mujeres. Dado la connotación negativa de este diagnóstico y al hecho conocido que puede haber reaparición de la función ovárica cuando su falla aparece prematuramente, en la actualidad se le denomina falla ovárica prematura. Estas mujeres tienen un riesgo elevado de sufrir osteoporosis y enfermedad cardiovascular. La menopausia prematura espontánea antes de los 30 años se acompaña de mayor riesgo de obedecer a una alteración cromosómica, lo que justifica realizar un cariograma de rutina en todas ellas. Síntomas vasomotores: Considera a los bochornos y la diaforesis nocturna. Es el síntoma más frecuente y constante del climaterio. Su frecuencia es mayor en el primer año de postmenopausia y declina progresivamente. Ocasionalmente pueden reaparecer espontáneamente años después de la menopausia y, como es obvio, suelen recurrir cada vez que se interrumpe bruscamente una terapia hormonal de reemplazo. Enfermedad cardiovascular: Se refiere principalmente a la cardiopatía coronaria y al accidente vascular encefálico (AVE). Constituye la primera causa de muerte en las muejres postmenopáusicas en el mundo occidental. Osteoporosis: Se le define según la OMS como la disminución de la masa ósea que torna al individuo más susceptible de presentar fracturas. El criterio densitométrico, también de la OMS, la define como una densidad mineral ósea en columna lumbar o en cuello femoral menor a - 2.5 desviaciones estándar bajo el promedio para una población joven de referencia (puntaje o scoreT). Terapia Hormonal de Reemplazo (THR): Es la terapia de sustitución hormonal que se administra desde la perimenopausia en adelante. Se caracteriza por la administración de dosis bajas de estrógenos naturales o de síntesis, asociado a una progestina cuando existe útero, con la única finalidad de proteger al endometrio del desarrollo de hiperplasia o carcinoma. La dosis de estrógenos promedio es de 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos, 2 mg de estradiol micronizado, 2 mg de estradiol en forma de valerato o parches dérmicos que liberan 50 µg de estradiol diariamente. Actualmente se está re-evaluando la

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dosis estrogénica en THR, dado que existen evidencias que dosis 50% inferiores a las descritas serían suficientes para proteger el tejido óseo y prevenir enfermedades cardiovasculares, disminuyendo los riesgos y efectos secundarios a largo plazo de esta terapia. Algunas pacientes, especialmente aquellas con menopausia quirúrgica, pueden necesitar dosis más elevadas que las descritas para yugular adecuadamente la sintomatología vasomotora. La THR puede administrase en forma continua –los 365 días del año- o en forma discontinua, 21 a 25 días, cada mes-calendario. Cuando se administra estrógenos y progestina, independiente de la vía de administración, se pueden describir al menos tres esquemas terapéuticos: - Esquema secuencial continuo: Consiste en la administración de estrógenos los 365 días de año, agregando una progestina durante 12 a 14 días cada mes. En la mayoría de los casos se produce flujo rojo por deprivación de la progestina. Es el esquema más utilizado en la actualidad. - Esquema secuencial discontinuo: Consiste en la administración de estrógenos durante 21 a 25 dias cada mes, asociado a una progestina los últimos 10-14 días de terapia. Existe por tanto un período de descanso de 5 a 7 días cada mes. Este esquema era el más prevalente en la década del 80, pero ha ido dando paso al esquema secuencial continuo. Produce flujo rojo por deprivación de estrógeno y pr ogestina. - Esquema combinado continuo: Considera la administración continua, sin períodos de descanso, de estrógeno y progestina en dosis estables los 365 días del año. La dosis estrogénica es idéntica a la de los esquemas precedentes, pero la de progestina es la mitad de la que se utiliza en los otros dos esquemas. Este esquema pretende evitar los flujos rojos, lo que se logra en alrededor del 80% de los casos, debido a la mantención de un endometrio atrófico inducido por la administración contínua de la progestina. Cumplimiento (o Compliance): Se refiere al grado de acatamiento por parte de una paciente de una determinada terapia. Se puede expresar como el porcentaje de sujetos que mantiene la terapia, o indicación, al cabo de un cierto período de tiempo. Se ha descrito,

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por ejemplo, que el cumplimiento de la THR en mujeres menopáusicas es bajo al cabo de 6 meses. Este es un factor de importancia capital, porque es obvio que sólo se puede esperar beneficios de una terapia si se alcanza un grado de cumplimiento adecuado. Esto puede referirse también a la adhesión a las medidas de modificación de estilos de vida que solemos recomendar a nuestras pacientes, tales como cambios dietéticos, incremento de actividad física, cesación del tabaquismo, etc., que en general tienen muy bajo grado de cumplimiento. A continuación se definen otros conceptos epidemiológicos de uso habitual. Riesgo Relativo (RR): Es la tasa de incidencia de los expuestos a un riesgo determinado divido por la incidencia de los no expuestos. Revela por tanto el mayor o menor riesgo que tienen los expuestos. Por ejemplo, si se informa que el uso de estrógenos disminuye el riesgo de fracturas con RR = 0.6 (0.24 – 0.88), significa que esta terapia reduce al 60% el riesgo. Entre paréntesis aparece el inter valo de confianza al 95% de significación esta dística. Para que sea significativo, el intervalo no debe sobrepasar el uno. Si el rango sobrepasa el 1 significa que no es significativo ej RR 0.7 [0.35-1.18]. Odds ratio: Es la estimación del RR cuando no hay datos de incidencia. Incidencia: Número de casos nuevos de una enfermedad en un lugar y tiempo determinados dividido por la población en riesgo. Se expresa habitualmente por 100.000 sujetos. Prevalencia: Número de casos totales de una enfermedad en un lugar y tiempo determinados dividido por la población en riesgo. Se expresa habitualmente por 100.000 sujetos. Sensibilidad: Es la capacidad de reconocer como enfermos a los que realmente lo están. La fórmula para su cálculo es la siguiente: Verdaderos Positivos /Verdaderos Positivos + Falsos Negativos Especificidad: Es la capacidad de reconocer como sanos a los que realmente lo están. La fórmula para su cálculo es la siguiente: Verdaderos Negativos / Falsos Positivos + Verdaderos Negativos

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Epidemiología de la menopausia en Chile

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Dr. Manuel Parra Armendáriz Dr. René Castro Santoro Dr. Marco Puga Alvarez

MARCO CONCEPTUAL

En el siglo recién pasado se produjeron importantes cambios en la estructura de la población mundial, los que han sido analizados en profundidad a través de estudios demográficos; sin embargo, el cambio poblacional es esencialmente un fenómeno epidemiológico (del griego epi: sobre; demos: gente; logos: estudio). El campo de interés específico de la Epidemiología –estudio de lo que proviene o afecta a un grupo poblacional– es la distribución de los procesos de salud/enfermedad/mortalidad, junto a sus determinantes y consecuencias. Su adecuada utilización es una herramienta esencial para la gestión sanitaria y el eje para el control de los principales daños en salud. La transición desde la etapa reproductiva a la postreproductiva en la mujer es un proceso que dura varios años (climaterio), siendo la menopausia natural un hito. Su emergencia como problema para la salud femenina comienza a aparecer en la medida que se prolonga la expectativa de vida, con lo cual el impacto de la deprivación hormonal sobre los distintos órganos y sistemas de la mujer tiene tiempo suficiente para expresarse. El envejecimiento se refiere a los cambios irreversibles, dependientes del tiempo, que ocurren en todos los sistemas biológicos una vez que han alcanzado su vitalidad máxima. El envejecimiento normal se refiere a aquellos cambios que le ocurren a todas las personas (p.ej. la menopausia, la involución del timo); el envejecimiento habitual, en cambio, se refiere a aquellas enfermedades relacionadas con la edad (p.ej. enfermedades cardiovasculares, que no afectan a todas las personas mayores). El envejecimiento normal implica una serie de procesos biológicos caracterizados por la evolución progresiva, predecible e

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inevitable de un organismo hasta el momento de la muerte; es independiente de las enfermedades pero, a mayor edad, aumenta la susceptibilidad a sufrir ciertas enfermedades crónicas degenerativas (Yoshikawa, 1996).

LA MENOPAUSIA ¿ES UN PROBLEMA DE SALUD?

Al momento actual nadie discute la estrecha relación que existe entre la salud de la mujer y sus hormonas sexuales. La sintomatología existente en el período perimenopáusico en general se debe a la disminución de los niveles de estrógeno, asociada a la progresiva declinación de la función ovárica. En la etapa post-menopaúsica, en cambio, comienzan a aparecer las consecuencias a largo plazo de la pérdida de estrógeno, la cual ejerce un efecto significativo sobre la morbilidad y la mortalidad de la mujer que envejece; las consecuencias más serias se observan a nivel cardiovascular y cerebrovascular, a nivel óseo, y en la función cognitiva, afectando la salud, la expectativa y la calidad de vida de la mujer. Las características de este proceso muestran importantes diferencias, condicionadas fuertemente por factores socioculturales (actitud ante el envejecimiento y la menopausia, nivel educacional); estudios longitudinales han mostrado que la mayoría de las mujeres vive la menopausia como un hecho fisiológico normal, sin sufrir mayores problemas. La salud de la mujer en esta etapa está determinada en medida importante por su condición de salud previa, por su historia reproductiva, por su estilo de vida y por factores ambientales. Mientras las necesidades de las mujeres durante la etapa reproductiva de su vida han sido reconocidas y tratadas en forma preferencial en la mayoría de las culturas, el reconocimiento de las necesidades en el período perimenopaúsico no ha sido adecuadamente incorporado en los países en vías de desarrollo. El problema más preocupante al interior de los países es la dificultad de los sistemas de salud para enfrentar la coexistencia de problemas predominantes en la población infantil, con los problemas que afectan a la población que está envejeciendo. La mayor expectativa de vida de las mujeres incide en una creciente demanda de servicios sanitarios de alto costo. Dadas las condiciones de discriminaciones salariales y pre-

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visionales que enfrentan en la mayoría de los países, la mujer que envejece puede tener serias dificultades para asumir estos mayores costos. Se sabe que muchas de las enfermedades crónicas que afectan a las mujeres de edad avanzada no son consecuencias inevitables del envejecimiento; este hecho ha guiado en las últimas décadas hacia un enfoque de salud centrado en las medidas preventivas. La eficacia de estas medidas es mayor cuando se inician precozmente, antes que se produzcan cambios patológicos. Con la mejoría de las condiciones de vida producto de los avances tecnológicos propios de este siglo, se ha producido un fenómeno conocido como envejecimiento poblacional. Esto nos lleva a enfrentarnos a una problemática nueva que es el cómo enfrentar la salud de este importante grupo poblacional. Nos veremos, por lo tanto, enfrentados a nuevas patologías y a crear nuevas estrategias para ofrecer a este grupo las mejores oportunidades, tanto desde el ámbito preventivo como curativo. En otras palabras debemos mejorar su calidad de vida. Alrededor del 10 % de la población mundial está en el período postmenopáusico y cerca de 25 millones de mujeres en el mundo ingresan en este período cada año (Parra 1998). Los propósitos de este capítulo son describir las características demográficas, epidemiológicas y sociales de la población menopáusica en Chile, comparándola con la realidad mundial y latinoamericana.

ANTECEDENTES POBLACIONALES Y EDUCACIONALES

En 1990 la población mundial de mujeres mayores de 50 años era de aproximadamente 470 millones, la cual, se piensa, aumentará a 1200 millones en el año 2030. Como se observa en la Tabla 1, el porcentaje de mujeres mayores de 50 años se incrementará en todas las regiones de mundo, pero es claramente en Latinoamérica donde se observa el mayor crecimiento relativo, desde un 7 % en el año 1990 a un 15 % en el año 2030 (Parra,1998).

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La población total de Latinoamérica ha experimentado un constante y acelerado crecimiento, alcanzando en 1990 un total de 406 millones de habitantes, de los cuales 31 millones correspondían a mujeres mayores de 50 años. En la figura 1 se observa la velocidad de duplicación de la población de Latinoamérica, lo que da una visión de la magnitud del problema demográfico en nuestra región.

La evolución de la población en Chile se puede observar en la figura 2, destacando que nuestra realidad difiere de la de Latinoamérica en general, siendo su tasa de duplicación mucho más lenta, dado que la tasa global de fecundidad (figura 3) y de natalidad (figura 4) es mucho más baja que la de los otros países de la región (INE, 1998).
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Entre 1955 y 1962 la fecundidad alcanzó en Chile los niveles históricos más altos, algo más de 5 hijos por mujer. Entre 1963 y 1980 se produjo el descenso más importante, observándose una tendencia a la estabilización en la década del 80; desde ese momento y hasta el año 2020 se proyecta un descenso moderado, momento a partir del cual se alcanzará el nivel de reemplazo, es decir que cada mujer que haya completado su período fértil será reemplazada por otra. Esta evolución de la fecundidad y su gran efecto sobre la composición de la población permite pronosticar, entre otros efectos, una disminución de la población en edades jóvenes; un aumento de la población de edad avanzada y una tendencia a la homogeneización de los volúmenes en los grupos menores de 45 años. Estos cambios generarán importantes efectos sobre las demandas sociales y económicas por parte de contingentes crecientes de población en edades avanzadas, las que deberán considerarse sin menoscabo de los restantes sectores. La población total estimada para Chile en el año 1999 es de 15.017.760 habitantes, de los cuales el 50.5 % corresponde a mujeres. Del total de chilenos 19.3 % son menores de 15 años, 73,6 % tiene entre 15 y 64 años y 7.1 % son mayores de 65 años de edad. La tasa de crecimiento vegetativo (relación entre el excedente anual de los nacimientos y las defunciones sobre la población media de período de observación expresada por 100) se estima en 1.4 % anual. (MINSAL 1999, INE 1998). Hasta 1930 predominaba en Chile la población rural. Así tenemos que en 1875 ésta llegaba al 65.1 % y en 1920 al 53.5 %. A contar del censo de 1940 la situación se invierte, alcanzando en el censo de de 1992 una población rural de 16.5 % y urbana de 83.5%. Más aún, esta última se concentra en la Región Metropolitana (45.4%), seguida de las regiones del Bío-Bío y de Valparaíso con un 12 y 11 % respectivamente. (INE 1998, MINSAL 1999). Con respecto al nivel de instrucción de nuestra población éste se acerca bastante al de los países desarrollados, ubicándose en los niveles altos cuando nos comparamos con los demás países latinoamericanos. Nuestra escolaridad media es de 9.76 años, la cobertura en la educación pre-básica es de 29.8 %, en básica de 96.05 % y la media del 82.34 %. La tasa de alfabetismo ha aumentado desde el 40 % en 1907 a un 94.6 % en 1992.

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De acuerdo con el índice de Desarrollo Humano, Chile es un país de desarrollo intermedio, situándose en el primer lugar de la vanguardia del contexto Latinoamericano. De acuerdo con la calificación que entregan las Naciones Unidas relativo a que nuestro país en el año 1999 alcanzó el lugar número 34 en el mundo, mostrando una tendencia general de desarrollo. A pesar de ésto los niveles de pobreza siguen siendo elevados. Según las encuesta CASEN (Encuesta de Caracterización Socioeconómica) de 1998 existían en Chile 3.160.000 personas catalogadas como pobres (sus ingresos no cubren las necesidades básicas), lo que representa el 21.7 % de la población total. De éstos, alrededor de un cuarto (5.6 %) se encuentran en la categoría de indigentes, es decir que sus ingresos no alcanzan para cubrir las necesidades de alimentación. (MIDEPLAN, Encuesta CASEN).

SITUACIÓN DE SALUD EN CHILE

Chile se encuentra actualmente en un proceso de transición demográfica (sucesión de cambios en las tasas de natalidad, de mortalidad y de crecimiento natural que acompañan al proceso de modernización de un país). Esto ha determinado una compleja situación de salud, en la que coexisten problemas propios de un país subdesarrollado (enfermedades entéricas, infecciosas y carenciales), con otras propias de un país del primer mundo como son las enfermedades crónicas, los cánceres, los accidentes y los problemas de salud mental, consecuencia de los cambios sociales, la contaminación del medio ambiente y del mundo laboral. El nivel de saneamiento en nuestro país se considera adecuado comparado con los otros países de la región; a modo de ejemplo podemos señalar que la conexión a agua potable alcanza al 99 % en las áreas urbanas y a un 49 % en las rurales, existiendo una cobertura de alcantarillado del 94 % en el sector urbano (MINSAL 1999). En la tabla 2 se muestran los principales indicadores de salud en Chile y su evolución en el tiempo; en la tabla 3 se analizan las 10 principales causas de muerte en Chile en 1997 y en la tabla 4 se muestran las principales causas de morbilidad, evaluadas por los egresos hospitalarios.

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El sistema de Salud en Chile está compuesto por un subsector público, que acoge al 73 % de la población, y un subsector privado del cual es beneficiario el 27 % restante. Ambos sistemas tienen como ente rector al Ministerio de Salud, el que supervisa al sistema de seguros privados por intermedio de la Superintendencia de Isapres. Las Isapres cuentan con un total de 3.323.337 beneficiarios según las estadísticas del año 1999 de la Superintendencia de Isapres. En FONASA el número de beneficiarios es de 8.753.407, según el último dato aportado por esa institución que corresponde a 1997.

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CARACTERIZACIÓN DE LA POBLACIÓN CLIMATÉRICA EN CHILE

El número de mujeres latinoamericanas que se encuentran en el período Climatérico (rango entre 45 y 64 años) se incrementará, desde los 27,2 millones de mujeres en 1990 a 36,6 millones en el año 2000; estas cifras representan el 6,7 y el 7,6 %, respectivamente, de la población en los años mencionados. En Chile, como se observa en el figura 5, existen 1.887.407 mujeres mayores de 45 años (12.5 % de la población total); de éstas, alrededor de 1.300.000 (8.5 % de la población) tienen entre 45 y 64 años y se consideran en el período de climaterio. Las cerca de 600.000 mujeres mayores de 65 años representan un grupo conocido como tercera edad y nos enfrenta a patologías propias de la mujer senescente.

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Como consecuencia de los avances en la medicina, el mayor acceso a la salud y el mejoramiento de las condiciones socioeconómicas, la esperanza de vida en Latinoamérica y en Chile ha ido en aumento y es lo que claramente vemos en la Tabla 5.

Con respecto a las principales causas de muerte en las mujeres mayores de 50 años en Chile, éstas se describen en el gráfico siguiente (figura 6), en el que se aprecia que la enfermedad cardiovascular es la primera causa de muerte y que el cáncer de mama, tan temido por las mujeres que utilizan terapia hormonal de reemplazo, ocupa sólo el octavo lugar. (INE).

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Respecto a THR, los países desarrollados como USA, Alemania, Gran Bretaña y Francia son los líderes a nivel mundial en prescripciones de productos para el climaterio. Latinoamérica es un mercado creciente en ventas de estos productos. Esto se debe a que en América Latina se ha producido un aumento del grupo etáreo entre los 45 y 64 años -lo que de por sí nos crea necesidades de salud nuevas- junto con un aumento de la esperanza de vida en nuestra región. El rápido incremento en la indicación de productos para el climaterio, es consecuencia de la gran influencia médica que tienen USA y Europa sobre nuestros países y al rápido desarrollo de la industria farmacéutica, que ha introducido en nuestra región una gran cantidad de productos nuevos lo que permite adecuar el tratamiento a un mayor número de usuarias, dándole además una importante cantidad de alternativas terapéuticas en cuanto a combinaciones y precios. Los gráficos siguientes (figuras 7 y 8) nos muestran la prevalencia de uso de terapia hormonal de reemplazo a nivel mundial y latinoamericano, incluyendo Chile. En ellos es posible observar las grandes diferencias que existen entre los países desarrollados y Latinoamérica. En los primeros, el uso de terapia hormonal de reemplazo alcanza al 30 % en algunos paises; en cambio, en nuestros países, ésta alcanza en promedio al 5.6%, con realidades muy diferentes de país en país. Chile es el país latinoamericano con la mayor prevalencia de uso de THR, la que alcanza al 10.6 %, con una clara tendencia al estancamiento en los últimos años (IMS Health).

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Sin embargo la distribución del uso de THR es muy heterogénea, predominando claramente en los estratos socioeconómicos más altos (figura 9). Esto puede deberse al costo de la terapia asociado a la falta de políticas de salud pública para cubrir los gastos de los programas de climaterio.

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Con respecto a la tasa de aceptación según el tipo de terapia, la más aceptada en Chile es la terapia oral, luego le sigue la terapia transdérmica y los geles, con una estabilización de las formas inyectables (figura 10). La situación en Latinoamérica es muy semejante.

Al analizar las diferentes formas de terapias orales, observamos en la figura 11 que los estrógenos puros tienden a permanecer estables en su utilización en el tiempo, las terapias secuenciales muestran una tendencia a la disminución y, las terapias combinadas contínuas, un crecimiento en el tiempo.

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Durante el año 1999 según datos de IMS en Chile, se expendieron 2.109.370 unidades de THR, cifra que representó un leve crecimiento (1.9 %) respecto del año anterior y muy por debajo de los crecimientos observados en los dos años precedentes, que fueron 16.2 y 6.4 %, respectivamente. Chile es probablemente el único país en el mundo en donde se puede observar la enorme cantidad de productos y presentaciones para la THR. Actualmente existen en nuestro país 60 productos distintos para la terapia hormonal de reemplazo con 88 presentaciones diferentes Esta situación puede llevar al médico a confusión dado que es casi imposible conocerlos todos y manejar adecuadamente esta multiplicidad de presentaciones.

CONCLUSIÓN

La Menopausia -momento fisiológico propio de la mujer- más que un problema de salud pública se ha ido transformando en una real oportunidad, en torno a la cual se hace posible, y necesario formular un r eplanteamiento global en la atención de salud de la mujer: del tradicional enfoque materno-infantil, centrado en el período reproductivo de su vida, siendo el foco principal de la atención el hijo más que la madre, se requiere pasar hoy a un enfoque de salud integral, en el cual la mujer debe ser vista como un sujeto activo en el logro y mantención de un adecuado estado de salud, a través de su ciclo vital. La amplia gama de trastornos que pueden presentarse en el período post-menopaúsico, requiere que el profesional de salud que atiende mujeres -médico general, ginecólogo, endocrinólogo y otros especialistas, además de las matrona, nutricionistas y enfermerasasuma una visión integral, con criterios de atención primaria, individualizando adecuadamente las necesidades de cada mujer. No toda mujer postmenopaúsica debe ser tratada con medicamentos; una adecuada valoración riesgo/beneficio, junto a la decisión libre e informada de la mujer, deben comandar la conducta terapéutica. Dado el rol central que la condición de la mujer juega sobre su entorno familiar, en la medida que ella pueda alcanzar un adecuado estado de salud, se transformará, sin duda, en un eje estratégico para la difusión de éste hacia el interior de la familia y, desde el espacio familiar, hacia la sociedad toda.

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BIBLIOGRAFÍA
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Consecuencias de la menopausia no tratada

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Dr. Juan Bruce González

La menopausia es un fenómeno natural y fisiológico que se caracteriza por la pérdida de la fertilidad y por la declinación abrupta de la producción hormonal ovárica, especialmente de estrógenos. En la antigüedad la menopausia coincidía con la expectativa de vida promedio de las mujeres, lo que obviamente implicaba que no fuera considerada un problema de salud para la mujer, sino solamente un hito en su vida relacionado a la pérdida de su fertilidad. La prolongación de la expectativa de vida de la mujer le permite vivir un período postmenopáusico de al menos 30 años, tiempo suficiente para que se pueda observar el potencial impacto de la carencia estrogénica sobre la salud. El mejor conocimiento de este último aspecto ha permitido identificar todos aquellos órganos o sistemas que se ven influenciados negativamente por el hipoestrogenismo permanente que se inicia en la menopausia. Este nuevo conocimiento no cambia la visión acerca de que la menopausia es un fenómeno natural y fisiológico, sino que pone de relieve las secuelas potenciales del estado de hipogonadismo que caracteriza a la mujer postmenopáusica. Además, se han sentado las bases teóricas que justifican la reposición hormonal en el climaterio, lo que sumado a la descripción de múltiples beneficios de la THR, han determinado un cambio crucial en la actitud médica en las últimas dos décadas. En forma esquemática se puede mencionar que la falencia estrogénica se traduce en los siguientes efectos deletéreos que se presentan en forma precoz, intermedia (de pocos meses a 2-3 años) y tardías (más de 5 años después de la menopausia), (Tabla 1).

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TABLA 1. Consecuencias de la menopausia no tratada

Síntomas precoces • Sintomas vasomotores • Alteraciones del sueño • Disminución de libido y de la sexualidad

Síntomas intermedios • Atrofia urogenital • Trastornos del ánimo • Atrofia de piel

Síntomas tardíos • Osteoporosis • Aumento del riesgo cardiovascular • Incremento del riesgo de demencia de tipo Alzheimer

Respecto a los síntomas precoces, no hay dudas respecto a su estrecha relación con hipoestrogenismo y el beneficio que otorga la reposición estrogénica sobre ellos. Entre los síntomas intermedios, la atrofia urogenital tiene directa relación al hipoestrogenismo y suele responder rápidamente a la reposición estrogénica, incluido el uso de un estrógeno débil como el estriol. La atrofia de piel, aunque multifactorial en su generación, también puede ser parcialmente revertida por el uso de estrógenos por via sistémica o local. De las consecuencias tardías del hipoestrogenismo, la osteoporosis reconoce a esta falencia hormonal como el principal factor etiológico. Existe consenso que la THR puede detener la pérdida ósea acelerada que sigue a la menopausia. Respecto a la disminución de las fracturas, si bien hay escasos estudios prospectivos, existen innumerables estudios observacionales que avalan este beneficio de la reposición hormonal (ver capítulo Osteoporosis). La enfermedad cardiovascular, en cambio, es multifactorial. Existen evidencias que el hipoestrogenismo se asocia con un deterioro de la salud cardiovascular, lo que puede ser atenuado, al menos en prevención primaria, con THR (ver capítulo Riesgo cardiovascular en el climaterio). Finalmente, se sabe que el cerebro es un órgano blanco de los estrógenos (Shughrue et al, 1991). El hipoestrogenismo generaría una reducción de la biodisponibilidad de neurotransmisores (Parker et al, 1996) lo que provocaría alteraciones del comportamiento psíquico que van desde el simple cambio del estado anímico, pasando por la depresión y llegando a favorecer mas tardíamente los estados de demencia (Sherwin 1996). La reposición estrogénica, en modelos animales, se asocia además a un efecto neurotrófico. Evidencias observacionales sugieren que la THR puede retardar el inicio de una enfermedad de Alzheimer o aminorar la magnitud de sus síntomas (ver Condición mental y climaterio). De comprobarse este efecto, ésta sería una de las principales indicaciones de los estrógenos en la esfera preventiva. En la Tabla 2 se esquematizan las consecuencias de la Menopausia no tratada y el potencial impacto de la THR sobre ellos. Mediante un análisis crítico de la evidencia existente

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en la actualidad, hemos clasificado los beneficios de la THR como "Probados" cuando creemos que la evidencia mayoritaria apoya esta calificación; "Probable" cuando existe pruebas favorables suficientes pero aún no se ha demostrado en forma definitiva el beneficio, y "Posible" cuando la evidencia existente es aún débil y lejos de ser definitiva.
Alteraciones relacionadas a la Menopausia Beneficios de la THR
Probado Síntomas Vasomotores Trastornos del sueño Deterioro del estado anímico Atrofia urogenital Disminución de libido y sexualidad Atrofia de la piel Aumento riesgo de Enfermedad de Alzheimer Aumento riesgo de Enfermedad Coronaria Riesgo de Osteoporosis y de fracturas Deterioro de la calidad de vida + + + + + + + + + + Probable Posible

La descripción de los efectos beneficiosos de la THR -analizados más en profundidad en los distintos capítulos de este Consenso- ha determinado que en la actualidad se considere a esta terapia de sustitución como un arma eficaz en la prevención primaria de una serie de afecciones relacionadas a la menopausia. Aparte de los beneficios antes mencionados, se ha descrito que la sustitución estrogénica tendría otros beneficios tales como restablecimiento de la secreción lacrimal, oponiéndose al ojo rojo y seco de la postmenopausia; disminución del riesgo de glaucoma (Klem et al, 1994); probable mejoría de la resistencia insulínica que se observa frecuentemente después de la menopausia (Anderson et al, 1997); menor incidencia de cáncer de colon. Además, el Nurses’ Health Stuty demostró que la mortalidad general de las usuarias de THR disminuye significativamente (Grodstein et al, 1997). Toda la revisión expuesta nos conforma el concepto general de que la menopausia, sin constituir una enfermedad, corresponde a una endocrinopatía crónica que tiene una serie de consecuencias para la salud y en la que la medicina tiene un importante campo para actuar. La THR podría constituir un efectivo amortiguador del envejecimiento femenino, un protector del perjuicio orgánico progresivo del hipoestrogenismo y un arma eficaz en la mejoría de la calidad de vida.

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BIBLIOGRAFÍA
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Calidad de vida y postmenopausia

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Dr. Juan Enrique Blümel Mendez Dr. Antonio Cano S. Dr. Lorena Binfa Esbir

CONCEPTO DE CALIDAD DE VIDA

Calidad de vida es un término que se usa ampliamente, pero para el cual no existe consenso en su definición. Tal vez sus orígenes se remonten al concepto de salud definido en 1946 por la OMS, donde se especifica que el bienestar físico debe asociarse también al psíquico y social. Esta definición lleva implícita una percepción amplia; no basta para el bienestar de una persona la ausencia de enfermedad, es necesario considerar sus vivencias y su entorno. El concepto de calidad de vida ha ido evolucionando en el tiempo. En 1994 la OMS la define como "la percepción que tiene el individuo de su situación en la vida, dentro del contexto cultural y de valores en que vive, y en relación con sus objetivos, expectativas e intereses" (OMS, España 1994). En esta definición subyacen dos elementos esenciales; por un lado, su carácter subjetivo, enunciado como un sentimiento personal, un juicio o una comparación y, por otro, su carácter multidimensional, abarcando aspectos físicos, afectivos, cognitivos, sociales, económicos, etc. En la actualidad está ampliamente aceptada la multidimensionalidad del concepto de calidad de vida. Sin embargo, cuando una enfermedad afecta a un individuo, el deterioro no sólo lo afecta a él, física o emocionalmente, sino que también a su capacidad económica, a su entorno, familia y a veces incluso, a sus valores religiosos o políticos. Así, surge la necesidad de crear el término de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), que ha sido definida como "la valoración subjetiva del paciente orientada hacia el exterior del mismo, y centrada en el impacto del estado de salud sobre su capacidad de llevar una vida subjetivamente satisfactoria" (Bullinger et al, 1993). Se diferencia de calidad de vida general, que es un concepto global donde se incluye a la familia, vecindario, trabajo, etc.

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La CVRS afecta a todas aquellas vertientes del bienestar del individuo que son susceptibles de modificarse en función de la variable salud. Se está empezando a emplear como parámetro determinante a la hora de examinar las actuaciones médicas. Así, los resultados de intervenciones terapéuticas, bajo este nuevo prisma, ya no se evaluarán sólo respecto a la sobrevida del paciente, sino que deberemos considerar la capacidad funcional postoperatoria, las molestias residuales, etc . Específicamente en el ámbito del climaterio, las consecuencias del cese de la función ovárica deben contemplarse también desde la perspectiva de la CVRS. No basta, por tanto, con identificar la presencia de bochornos u otro síntoma, sino que interesa la apreciación subjetiva de la mujer, quien dirá si se ve afectado o no su bienestar por esa molestia. Interesa conocer también, si los cambios psíquicos le afectan su capacidad laboral, su capacidad de relacionarse con diferentes personas, etc.

EVALUACIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA EN LA MENOPAUSIA

Tradicionalmente las valoraciones clínicas del médico se hacen en base a mediciones cuantitativas, como por ejemplo número de bochornos, presión arterial, peso, etc.; los cuales pueden estar muy alejados de la percepción que una paciente pueda tener del impacto de estas variables sobre su calidad de vida. Lo importante debiera ser no sólo la opinión del médico, sino que también el sentir de la mujer. Por lo tanto, la evaluación de la calidad de vida se debe centrar en las percepciones de las pacientes, siendo ellas partícipes activas en este proceso. No es lo mismo evaluar la calidad de vida de una paciente coronaria que presenta angina o disnea, y que su temor es la muerte súbita, que evaluar a una mujer climatérica que presenta trastornos del ánimo y tiene una percepción negativa de la vida. Se requieren instrumentos específicos que evalúen las diversas manifestaciones que tienen las distintas enfermedades. El climaterio no constituye una excepción (Wiklund 1994). La evaluación de las consecuencias que la menopausia tiene sobre la mujer se ha hecho tradicionalmente a partir de escalas clínicas, cuyo propósito principal ha sido proporcionar una medición cuantitativa de la eficacia de las intervenciones médicas. El índice de Blatt-Kupperman ha sido el referente tradicional. Sin embargo, esta escala no refleja necesariamente cómo las mujeres perciben esos síntomas o responden al tratamiento. De
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hecho, el índice de Blatt-Kupperman (IBK), desarrollado a partir de la experiencia clínica de los autores, en Nueva York en los años 50, resulta completamente insuficiente a la luz de las exigencias de la investigación actual. Las deficiencias metodológicas han sido criticadas en la literatura reciente (Alder 1998). Entre las más destacadas, cabe mencionar la puntuación arbitraria de cada síntoma, la utilización de términos confusos tales como hormigueo y parestesia, y sobre todo, el error grave que supone sumar el puntaje de los síntomas, una maniobra estadísticamente incorrecta si antes no se ha garantizado la independencia completa de ellos. Aunque parte de estas deficiencias han sido parcialmente corregidas en los así denominados "índices de Kupperman modificados", lo cierto es que todos ellos sufren de una u otra insuficiencia. Uno de los avances importante en la evaluación del climaterio es la escala de Greene (Greene 1998), desarrollada de acuerdo a la metodología del Análisis Factorial (Peck & Shapiro, 1990). Esencialmente analiza largas series de síntomas a fin de establecer qué relaciones existen entre ellos, y así poder formar grupos o dominios. De esta forma, se consigue un primer objetivo: agrupar a los síntomas. La técnica permite además establecer un coeficiente de correlación entre síntoma y dominio, de manera que, según la magnitud de ese coeficiente, se puede medir la fortaleza de la asociación entre ambos. Los veinte síntomas climatéricos seleccionados caen en tres dominios o grupos independientes: vasomotores, somáticos-psicosomáticos y psicológicos. Nosotros, desde hace dos años estamos usando esta escala en nuestras pacientes, en reemplazo del IBK, para evaluar clínicamente a la mujer climatérica. Hilditch (Hilditch et al, 1996), propuso un acercamiento distinto, directamente orientado a calidad de vida desde su inicio. Para ello presentaron a 88 mujeres climatéricas un listado de 106 síntomas, a fin de que eligieran los que consideraban relacionados de manera clara con el climaterio. De esa forma, se incorporó la percepción de la paciente, un requisito básico en las valoraciones de calidad de vida. Se acabaron identificando 30 síntomas, agrupados en cuatro dominios, siguiendo la terminología de Greene: vasomotor, psicosocial, físico y sexual. El resultado fue el Cuestionario Específico de Calidad de Vida para la Menopausia, conocido por su sigla inglesa MENQOL (Menopause Quality of Life), un instrumento especialmente concebido para valorar calidad de vida en el climaterio, desde la perspectiva propia de las mujeres.

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El MENQOL lo hemos traducido al español con la técnica de "backward translate", que consiste en traducir un texto al español y luego un nativo del idioma original lo traduce nuevamente a esa lengua y posteriormente se vuelve a traducir al español. Con el objeto de evaluar la consistencia interna se aplicó el test alfa de Cronbach a los cuatro dominios del Cuestionario de Hilditch, observando en todos ellos una excelente correlación, lo que valida la traducción de este instrumento. Se adjunta en anexo A.

INFLUENCIA DEL CLIMATERIO EN LA CALIDAD DE VIDA

Hay innumerables publicaciones sobre la sintomatología climatérica, pero son muy escasos los estudios que miden la influencia de ésta sobre la calidad de vida. De la misma manera, las pocas que hay, tampoco son unánimes en cuanto a los instrumentos de medida que, en algunos casos, son de dudosa calidad. El Estudio GAZEL es un trabajo de investigación desarrollado en Francia, con 286 mujeres de la compañía de Gas y Electricidad de Francia (Ledésert et al, 1995). Se utilizó como instrumento el Nottingham Health Profile, un instrumento de calidad de vida general. Un inconveniente de este cuestionario es que las respuestas no son cuantificables por las pacientes, sino que sólo se responde "sí" o "no", lo que constituye un problema metodológico. Este estudio encontró que, tras corregir por edad, la mujer menopáusica presenta ba una peor calidad de vida que la premenopáusica para cuatro de las seis secciones analizadas, concretamente aislamiento social, dolor, sueño y energía; todos ellos explicables por las molestias propias del climaterio. Una de las áreas que no mostró deterioro con el climaterio fue la movilidad física, lo que puede atribuirse a la relativa insensibilidad del instrumento, pues preguntas como "¿Soy completamente incapaz de andar?" o "¿Sólo puedo salir al exterior si tengo ayuda de alguien?" parecen poco apropiadas para la población de mujeres con menopausia inmediata o sea relativamente jóvenes. Nuestro grupo ha publicado recientemente un estudio (Blümel et al, 2000), que es el primero en utilizar un instrumento específico para el climaterio, que evalúa el impacto del cese de la función ovárica sobre la calidad de vida. Tras incluir a 481 mujeres de entre 40 y 59 años, se encontró un deterioro considerable en la calidad de vida de las mujeres climatéricas, con importantes diferencias respecto a las premenopáusicas. Al aplicar regre-

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sión logística, se observó que la pérdida de calidad de vida en estas mujeres no depende de la edad ni de variables sociodemográficas como el estado civil, el número de hijos, la educación o el trabajo, sino que esencialmente de haber tenido o no el climaterio.

EFECTOS DE LA TERAPIA DE REEMPLAZO SOBRE LA CALIDAD DE VIDA

A diferencia de los escasos estudios que evalúan el impacto del climaterio en la calidad de vida, hay un gran número de estudios que han mostrado que la terapia de reemplazo hormonal mejora la calidad de vida de la mujer. (Wiklund et al, 1993; Limouzin-Lamothe 1994; Karlberg 1995; Hilditch et al, 1996; Ulrich 1997; Bech et al, 1998; Ali 1999). La Dra Wiklund, una pionera en calidad de vida y climaterio, publicó en 1993 un estudio controlado, doble ciego, randomizado, usando una batería de test entre los cuales estaba el Nottingham Health Profile y el Psychological General Well-Being, que mostró que la terapia transdérmica con estrógenos, mejoraba significativamente más la calidad de vida que el placebo. Sin embargo, este estudio usó un instrumento complejo, lo que lo hace poco aplicable a la clínica; y además, carecía de especificidad para el climaterio. El autor del Cuestionario Específico de Calidad de Vida para la Menopausia, Hilditch, usando su encuesta, observó que la calidad de vida mejoraba igualmente tanto con la terapia transdérmica, como con la terapia oral con estrógenos conjugados. Describió mejoría en todas las áreas del test: vasomotora, psicosocial, física y sexual, concluyendo que el uso de estrógenos, independientemente de la vía de uso, otorgaba un mayor bienestar en la mujer postmenopáusica.

CONSIDERACIONES FINALES

Parece que hay unanimidad en la literatura sobre la repercusión que el climaterio ejerce sobre la calidad de vida y que ésta mejora con la terapia de reemplazo hormonal. Podríamos agregar que un aporte relevante del concepto de calidad de vida, es que traslada parte de la evaluación de los efectos del climaterio desde el médico hacia la mujer que los sufre, obligando a los profesionales de la salud a dar una atención más humana e integral. Este cambio de actitud beneficiará no sólo a las pacientes, sino que también a los médicos.

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Anexo A
Cuestionarioespecífico de calidad de vida en la menopausia Universidad de Toronto. Adaptado por Prosam (Chile) I. INSTRUCCIONES: LEA COMPLETO TODO EL TEXTO. NO SE SALTE LINEAS CADA UNA DE LAS PREGUNTAS VIENE EN LA SIGUIENTE FORMA
1. ¿ TIENE BOCHORNOS ? No _____ Si_____

SI USTED NO HA TENIDO EL PROBLEMA EN EL ULTIMO MES MARQUE "NO"--------_ SI USTED HA TENIDO EL PROBLEMA EN EL ULTIMO MES MARQUE "SI"---------- Y PONGA NOTA A LA INTENSIDAD DE LAS MOLESTIAS No molesta ------> Molesta mucho No___ Si ___ -----------------> 0 1 2 3 4 5 6

1. ¿TIENE BOCHORNOS ?

II. ENCUESTA
PARA CADA UNA DE LAS SIGUIENTES PREGUNTAS, INDIQUE SI USTED HA SENTIDO O TENIDO LA MOLESTIA EN EL ULTIMO MES. SI LA HA TENIDO COLOQUE UNA NOTA A LA INTENSIDAD DE LA MOLESTIA ENTRE 0 (NO LE MOLESTA NADA) Y 6 (MOLESTA MUCHO). 1. 2. 3. 4. ¿TIENE BOCHORNOS ? ¿TRANSPIRACIONES NOCTURNAS ? No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

¿MAS TRANSPIRACION QUE LO NORMAL? No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

¿ESTA DESCONTENTA CON SU VIDA PERSONAL ? 5. ¿NERVIOSISMO, ANSIEDAD ? ¿PERDIDA DE MEMORIA ? ¿HACE MENOS COSAS QUE LAS QUE ACOSTUMBRABA ? ¿SE SIENTE DEPRIMIDA O TRISTE?

6. 7.

8.

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

9. ¿ES IMPACIENTE CON LAS OTRAS PERSONAS ? 10. ¿SIENTE NECESIDAD DE ESTAR SOLA? 11. ¿TIENE FLATULENCIA, GASES O HINCHAZON ABDOMINAL ?

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

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12. ¿TIENE DOLORES MUSCULARES Y/O ARTICULARES? 13. ¿SE SIENTE CANSADA O AGOTADA FISICAMENTE? 14. ¿TIENE DIFICULTAD PARA DORMIR?

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

15. ¿TIENE DOLORES DE CABEZA O DE NUCA?No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 16. ¿TIENE DISMINUCION DE LA FUERZA FISICA? 17. ¿TIENE DISMINUCION DE LA RESISTENCIA FISICA? 18. ¿TIENE SENSACION DE FALTA DE ENERGIA? 19. ¿TIENE SEQUEDAD DE LA PIEL? 20. ¿TIENE AUMENTO DE PESO? No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

21. ¿TIENE AUMENTO DE PELOS EN LA CARA?No___ 22. ¿CAMBIOS EN LA PIEL COMO ARRUGAS, MANCHAS? 23. ¿RETIENE LIQUIDO? 24. ¿TIENE DOLOR DE CINTURA? 25. ¿ORINA FRECUENTEMENTE? 26. ¿SE ORINA AL REIRSE, TOSER, O HACER UN ESFUERZO? 27. ¿HA TENIDO CAMBIOS EN SU DESEO SEXUAL? 28. ¿TIENE SEQUEDAD VAGINAL DURANTE EL ACTO SEXUAL? 29. ¿EVITA LAS RELACIONES SEXUALES?

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6 No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

No___ Si___ -----------> 0 1 2 3 4 5 6

PUNTAJE

Si la respuesta es NO asigne un puntaje de 1, si la respuesta es SI y 0, asigne 2, si es SI y 1, asigne 3 y así sucesivamente hasta SI y 6, que se la asigna 8. El test se divide en 4 áreas: Vasomotora, preguntas 1 a 3; Psicosocial, preguntas 4 a 10; Física, preguntas 11 a 26; y, Sexual, preguntas 27 a 29. Se saca el puntaje promedio de cada área. No existe un puntaje global, sino que de cada área en particular.
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Osteoporosis
Dra. Claudia Campusano Montaño

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La osteoporosis es "una enfermedad esquelética sistémica, caracterizada por baja masa ósea y deterioro en la microarquitectura del tejido óseo, que origina incremento de la fragilidad ósea con el consecuente aumento en el riesgo de fractura". Desde el punto de vista densitométrico, se utiliza la definición de la OMS (Tabla 1) que la caracteriza "como una disminución de la densidad mineral ósea por debajo de 2.5 desviaciones estándar del promedio de una población joven de referencia (score T)". La comparación se realiza con un grupo de igual sexo y raza, de alrededor de 30 años (edad a la cual se ha alcanzado la masa ósea máxima). Esta definición se fundamenta en la existencia de una clara relación inversa entre riesg o de fracturas y densidad mineral ósea (DMO). Es así que por cada 1 desviación estándar de disminución en la DMO, el riesgo de fractura se incrementa entre 1.5 a 3.0 veces.

TABLA 1. Clasificación de la masa ósea según criterio de la OMS (1994)

Normal Osteopenia Osteoporosis Osteoporosis grave

DMO entre +1 y -1 DE del promedio de población adulta joven. DMO entre -1 y -2.5 DE del promedio de población adulta joven. DMO bajo -2.5 DE del promedio de población adulta joven. DMO bajo -2.5 DE del promedio de población adulta joven, asociado a la presencia de fractura osteoporótica.

EPIDEMIOLOGÍA

La osteoporosis es una enfermedad crónica no transmisible del adulto y según la OMS es uno de los principales problemas de salud en el ámbito mundial. La incidencia de osteoporosis varía dependiendo de la zona geográfica y principalmente por factores raciales. Las tasas más altas se observan en población blanca norteamericana o del norte de Europa, seguida por asiáticos, latinos y negros. En EE.UU, ocurren entre 850.000 a
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1.500.000 fracturas cada año en personas mayores de 65 años. De éstas, 50% son vertebrales, 25% en antebrazo distal (fractura de Colles) y 25% de cadera. El riesgo de sufrir fracturas osteoporóticas a lo largo de toda la vida es de alrededor de 40% en mujeres y 13% en hombres mayores de 50 años. (Tabla 2).

TABLA 2. Estimación del riesgo de por vida de presentar fractura en un individuo de 50 años (en %)

Sitio de fractura 1.Antebrazo distal 2.Fémur proximal 3.Vertebral* 4.Cualquiera de las anteriores

Mujeres 16.0 (15.7-16.7) 17.5 (16.8-18.2) 15.6 (14.8-16.3) 39.7 (38.7-40.6)

Hombres 2.5 (2.2-3.1) 6.0 (5.6-6.5) 5.0 (4.6-5.4) 13.1 (12.4-13.7)

*Fracturas clínicamente diagnosticadas. Entre paréntesis se anota el intervalo de confianza al 95%. Melton J III. J Bone Miner Res 1992; 7: 1505

En Chile no contamos con cifras de incidencia, pero si analizamos el registro de egresos hospitalarios por fracturas de cadera entre 1980 y 1993 en población general, se observan tasas ajustadas por edad de 140 a 162 por 100.000 habitantes. Estas tasas están fuertemente influenciadas por el factor edad y sexo (en varones 7.6 por 100.000 a los 50 años y 475.7 por 100.000 a los 80 años y en mujeres 2.5 por 100.000 a los 50 años y 1200.6 por 100.000 a los 80 años) (Pumarino et al, 1997). Si bien algunos estudios internacionales mencionan que nuestro país tiene tasas de fracturas osteoporóticas 3-5 veces inferior a las europeas, no podemos descartar que esta aparente situación de privilegio se explique en parte por subregistro de fracturas en nuestro país. Datos chilenos, en población femenina postmenopáusica asintomática seleccionada, muestran una cifra de osteopenia en columna lumbar, ajustada por edad, de 21,7% (Arteaga et al, 1994.)

PATOGENIA

Factores esqueléticos a) Masa ósea: La masa ósea explica alrededor del 50% del riesgo de fractura. La disminución de ella puede ser explicada por formación insuficiente en la infancia y adolescencia, que haya impedido alcanzar una masa ósea máxima, o por una pérdida aumentada
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posterior a ello. La masa ósea máxima se alcanza en un 90% al final de la pubertad y en un 10% restante en la década siguiente. Su principal determinante es la genética manifestada en polimorfismos de diferentes genes (receptor de vitamina D, colágeno tipo 1, etc.). Los determinantes no genéticos de la masa ósea máxima son factores endocrinos, nutricionales y mecánicos que afectan el potencial genético. Luego de alcanzada la masa ósea máxima, la formación y resorción se hacen equivalentes ("acoplamiento") manteniéndose una masa relativamente estable, a excepción de los períodos de embarazo y lactancia. Con el inicio del climaterio se produce un desbalance entre resorción y formación, predominando el primero. Así, al finalizar cada unidad de remodelación, habrá un balance neto negativo de masa ósea, con el consecuente deterioro del esqueleto. El conocimiento actual permite establecer que el hipoestrogenismo es el factor más importante en la génesis de osteoporosis; el estado de déficit estrogénico prolongado determina un incremento de la linfopoyesis B en la médula, con aumento de la secreción de citoquinas (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa) por parte de dichos linfocitos; estas citoquinas impactan finalmente a los osteoblastos. Los osteoblastos normalmente secretan dos proteínas, el Ligando de Osteoprotegerina (OPG-L) y la Osteoprotegerina (OPG). El OPG-L se une a un receptor específico en el osteoclasto y estimula la osteoclastogénesis. El OPG se puede unir al OPG-L impidiendo la unión de éste a su receptor, lo que indirectamente implica disminución de la osteoclastogénesis. En hipoestrogenismo, los osteoblastos secretan menor cantidad de OPG, lo que permite el predominio de la acción de OPG-L que induce osteoclastogénesis y aumento de resorción ósea. El hueso trabecular (vértebras, muñecas y algunas zonas de la cadera) es el que se compromete más intensamente al principio, en parte por su gran superficie ósea como también por su estrecha relación con la médula ósea, lo que le da una actividad metabólica más intensa. El hipoestrogenismo tiene además acciones extraesqueléticas que deterioran más el balance de hueso. Entre estos últimos destacan la disminución de la absorción intestinal de calcio, aumento de la excreción renal de calcio, disminución de la síntesis de vitamina D y pérdida de un efecto directo supresor de la secreción de PTH que implica además pérdida de hueso cortical. b) Microarquitectura y geometría ósea: Además de la masa ósea, el riesgo de fractura depende de la estructura de las trabéculas ósea. La pérdida de su continuidad aumenta la fragilidad del hueso. La forma de los huesos también condiciona el riesgo de fractura. Esto ha sido especialmente estudiado en relación al largo del eje del cuello de fémur,
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cuyas características físicas dependen de factores raciales y de la estatura del sujeto; a igualdad de masa ósea, la existencia de un mayor largo del eje determina un mayor riesgo de fractura. c) Remodelamiento: Es un proceso normal dentro de la fisiología ósea y que tiene por objeto reparar tejido dañado. Si este proceso es muy intenso, sin embargo, habrá un número exagerado de unidades de remodelación activas y si además el remodelamiento está desacoplado, como ocurre en la postmenopausia, con predominio de resorción, habrá una pérdida acelerada de hueso. Una de cada 4 mujeres post menopáusicas presentan pérdida muy acelerada de hueso (3% anual), a las que se denomina perdedoras rápidas, lo que les condiciona un mayor riesgo de fracturas si no son tratadas. Se ha podido establecer además que a igualdad de masa ósea, aquellas mujeres que tienen un recambio óseo más acelerado presentan mayor riesgo de fractura. Esto se debería a inestabilidad de la placa ósea por la remodelación más intensa, lo que incrementa su fragilidad.

Factores extraesqueléticos Para que un hueso se fracture, aparte de sus características propias, son importantes algunos factores externos como la ocurrencia de caídas y los mecanismos de defensa contra ellas. A medida que los sujetos envejecen aumenta el número de caídas, como también la proporción de caídas que ocasionan fractura. En ambos aspectos influyen el deterioro de la estabilidad postural y de la marcha, fuerza muscular, capacidades sensoriales, especialmente visión y enfermedades asociadas como las neurológicas. Una serie de medicamentos tales como hipotensores y sedantes pueden aumentar el riesgo de caídas. Los adultos mayores suelen caerse hacia los lados y dado que el reflejo de apoyo con las manos está disminuido, se tornan más vulnerables. Es interesante destacar que la cantidad de tejido blando en las caderas permite atenuar el efecto de los golpes en esa zona; por ello, las mujeres delgadas tiene más riesgo de fracturarse ante una caída o impacto en esa zona.

CLÍNICA

Factores de Riesgo En la tabla 3 se mencionan los factores de riesgo de fractura osteoporótica modificables y no modificables de acuerdo a la National Osteoporosis Foundation (Physician´s guide,
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1999). La importancia de identificar estos factores de riesgo radica en la posibilidad de implementar estrategias de prevención.
TABLA 3. Factores de riesgo para fracturas osteoporóticas

No Modificables Potencialmente Modificable • Historia personal de fractura en edad adulta • Tabaquismo actual • Historia de fractura en un pariente de primer grado • Bajo peso (< 57.8 kg) • Raza caucásica • Deficiencia estrogénica: • Edad avanzada - Menopausia temprana (edad < 45 años) • Sexo femenino u ooforectomía bilateral • Demencia - Amenorrea premenopáusica prolongada (> 1 año) • Salud débil/mala salud general • Baja ingesta de calcio (a lo largo de la vida) • Alcoholismo • Déficit de visión a pesar de corrección adecuada • Caídas recurrentes • Actividad física inadecuada • Salud débil/mala salud general
Los cuatro factores subrayados aparecen en un gran estudio norteamericano como los elementos más importantes en determinar el riesgo de fractura de cadera (independiente de la densidad ósea). NOF 1999.

Síntomas y signos de osteoporosis La osteoporosis no tiene manifestaciones clínicas características hasta que ocurre una fractura. La existencia de dolores dorsales o de caderas suelen ser originados en los músculos, generalmente por alteraciones posturales, o en las articulaciones; sin embargo, también pueden deberse a microfracturas vertebrales o en forma infrecuente a osteomalacia. La fractura vertebral es la manifestación clínica más frecuente. Pueden ser asintomáticas en cuyo caso el diagnóstico se basa en hallazgo incidental en radiografías. Debe tenerse la precaución de no atribuir a osteoporosis toda fractura en la postmenopausia dado que existen otras etiologías como las neoplasias. Las fracturas osteoporóticas rara vez afectan exclusivamente a vértebras superiores a T7 y no suelen ser aisladas. En los casos de fracturas sintomáticas, las manifestaciones clínicas frecuentes son dolor agudo (en relación al episodio de la fractura) o crónico, aumento de la xifosis dorsal y disminución de estatura por aplastamientos vertebrales.

Fracturas osteoporóticas Si bien la osteoporosis suele ser un proceso esquelético difuso, algunos huesos (generalmente los con alto contenido de hueso trabecular) sufren con ma yor frecuencia fracturas
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con traumatismos mínimos o incluso en forma espontánea. Clásicamente estas fracturas ocurren en el radio (fractura de Colles), cuello de fémur y vértebras. La fractura de Colles suele ocurrir en caídas con apoyo sobre la mano. Producen gran limitación física y tiene un largo tiempo de recuperación. Ocasionalmente pueden existir complicaciones mayores y a más largo plazo como la distrofia simpática refleja. Las fracturas de cadera representan una de las fracturas con mayor morbilidad y mortalidad. Generalmente implica la necesidad de cirugía con osteosíntesis o prótesis de cadera, con un tiempo prolongado de recuperación, constituyéndose en una patología de alto costo. La mortalidad es cercana al 20% durante el año siguiente al episodio agudo y los que sobreviven pueden quedar con una limitación física que en muchos casos dificulta la autonomía de la paciente en forma definitiva. Las fracturas vertebrales pueden presentar un cuadro clínico agudo con intenso dolor y limitación funcional pero en otras ocasiones sólo se detectan evaluando la altura de los cuerpos vertebrales en una radiografía lateral de columna. Si bien la primera presentación puede ser más dramática, ambas conllevan limitaciones al desempeño diario de los pacientes.

DIAGNÓSTICO

Para efectos prácticos, el diagnóstico de osteoporosis se realiza midiendo la densidad ósea. La National Osteoporosis Foundation ha sugerido que debe realizarse una densitometría ósea en la evaluación de osteoporosis postmenopáusica en las siguientes condiciones: a) Mujeres postmenopáusicas menores de 65 años con 1 o más factores de riesgo de osteoporosis (aparte de la menopausia). b) Todas las mujeres mayores de 65 años independiente de otros factor de riesgo. c) Mujeres postmenopáusicas que presentan fracturas (para confirmar el diagnóstico y determinar la gravedad de la enfermedad) d) Mujeres que están considerando terapia para osteoporosis, si la medición de DMO pudiera facilitar la decisión. e) Mujeres que han estado en terapia hormonal de reemplazo por largos períodos.
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Estos criterios no excluyen la medición de DMO en pacientes de bajo riesgo que deseen conocer su DMO, aunque este punto está en evaluación en cuanto a la relación costobeneficio de un tamizaje de este tipo. Existen diversas técnicas que permiten la evaluación de la masa y del balance del metabolismo óseo. La evaluación dinámica se realiza mediante la medición de los marcadores bioquímicos de remodelación ósea. A continuación se enumeran algunos de los métodos más usados para la medición de la masa ósea: a) Densitometría radiológica de doble haz (DEXA): es la tecnología más común y aceptada en la actualidad. Permite realizar mediciones en los cuerpos vertebrales lumbares, fémur proximal, antebrazo y cuerpo total. La medición de DMO en estos sitios tiene la ventaja de evaluar directamente los territorios más afectados por la osteoporosis, con una buena precisión. La radiación que implica es 1/10 de la que se aplica para una radiografía de tórax. Esta tecnología sigue siendo el patrón oro para el diagnóstico y control de tratamiento como también para la investigación clínica. b) Absorciometría de 1 haz o monofotónica: utilizada para medir la densidad ósea en el radio, falanges y calcáneo. Es menos precisa y otorga información restringida a huesos periféricos. Tiene la ventaja de ser equipos portátiles lo que facilita estudios de pesquisa y la evaluación en terreno. c) Ultrasonido: evalúa las características de la propagación y atenuación de la onda ultrasónica a través del tejido óseo. Permite la medición de rótula, calcáneo, tibia y otros huesos superficiales. Su precisión es menor que DEXA, pero aparentemente permitiría predecir el riesgo de fracturas. Aún esta técnica no está ampliamente validada y, aunque existen aparatos en uso en clínica no deben, al menos por el momento, reemplazar la medición de DMO por DEXA. Frente a un paciente con osteoporosis se debe realizar una evaluación clínica y eventualmente, un estudio de laboratorio con el fin de descartar alguna etiología específica (osteoporosis secundaria), diferente a las causas más importantes que son la postmenopausia y la edad avanzada. El diagnóstico de osteoporosis primaria debe ser de exclusión, aún en pacientes postmenopáusicas de edad avanzada. Los objetivos de la evaluación clínica de un paciente con osteoporosis son: excluir enfer-

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medades que imitan osteoporosis, buscar eventuales causas de osteoporosis y factores agravantes, evaluar la severidad de la osteoporosis para determinar el pronóstico de la enfermedad y el riesgo de fracturas futuras, seleccionar la mejor alternativa terapéutica y obtener una evaluación basal para el seguimiento del tratamiento.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

Para el control de la osteoporosis se recomiendan medidas generales e intervenciones farmacológicas que permitan alcanzar la masa ósea máxima y minimizar las pérdidas normales de la menopausia y envejecimiento (Tabla 4).

TABLA 4. Prevención y tratamiento de la osteoporosis

Medidas Generales 1. Ingesta dietética adecuada (calcio, vitamina D, etc.) 2. Ejercicio 3. Evitar factores de riesgo (tabaquismo, caídas, tirotoxicosis, uso de corticoides, etc.) 4. Protectores de cadera Fármacos 1. Antirresortivos: 2. Anabólicos: -estrógenos -flúor -bisfosfonatos -PTH -calcitonina -raloxifeno -otros (tibolona y esteroides anabólicos)

1. Medidas generales a) Ejercicio físico: El sedentarismo es considerado un factor de riesgo de osteoporosis. Los ejercicios que soportan el peso del cuerpo y ejercitan intensamente algunos grupos musculares mejoran la agilidad, fuerza y equilibrio, disminuyendo el riesgo de caídas; además inducen leves ganancias de masa ósea. Se sugieren caminatas largas, tenis, trote sobre superficie blandas, baile, subir escaleras. En pacientes con osteoporosis deben evitarse ejercicios de alto impacto sobre el esqueleto axial (gimnasia con rebote, trote sobre superficie dura, ejercicio con máquinas que cargan con peso la columna, etc.).
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b) Peso corporal adecuado: La delgadez se asocia a osteoporosis. Por otra parte, las mujeres con sobrepeso tienen mayor masa ósea (por un aumento de la transformación de andrógenos a estrógenos en el tejido adiposo) y mayor protección ante las caídas por atenuación del impacto gracias al cojinete adiposo de las caderas. c) Otros hábitos: Deben evitarse el tabaco y el consumo excesivo de alcohol ya que son factores de riesgo conocidos para osteoporosis. Debe moderarse el consumo de sal ya que induce mayor excreción urinaria de calcio, y el exceso de proteínas ya que la carga ácida que generan se tampona en el hueso. Más discutible es controlar la ingesta excesiva de té y café debido a que la información que existe es contradictoria acerca de su importancia en la génesis de osteoporosis. Otros elementos relativos a la prevención de fracturas son la corrección adecuada de los defectos de visión, modificación de la vivienda para hacerla más apropiada para los adultos mayores, uso de zapatos adecuados e incluso de bastón para caminar, etc. d) Consumo adecuado de calcio y vitamina D: En la formación y mantención de la masa ósea es importante el adecuado consumo de calcio ya que al ser el esqueleto el principal depósito de este catión, cualquier déficit en el organismo debe ser suplido por el hueso. Los principales aportes de calcio provienen de los lácteos (240 mg/taza de leche, 300 mg/unidad de yogur, 200 mg/30 g queso). Las dietas sin lácteos rara vez aportan cifras superiores a 250 mg/día. La recomendación para las mujeres postmenopáusicas, según la National Osteoporosis Foundation (NOF) es de 1500 mg/d. si no reciben THR y 1000 mg/d. si están con estrogenoterapia. En nuestro medio la ingesta de calcio promedio de la dieta es alrededor de la mitad de los requerimientos, lo que plantea la necesidad de utilizar suplementos farmacológicos para suplir el déficit. Existen diferentes sales disponibles en el mercado, solas o asociadas a vitamina D. Su biodisponibilidad es diferente según la sal de calcio y propiedades del preparado (solubilidad) siendo las más fáciles de absorber el lactogluconato y citrato ya que no requieren ser administrados con la comida ni dependen del pH gástrico. El carbonato de calcio, en cambio, requiere un medio ácido para disociarse y solubilizarse. Estas características cobran más importancia en los adultos mayores en quienes puede haber disminución de la producción de ácido clorhídrico. La administración de calcio debe ser idealmente en la noche (pos prandial en caso de carbonato de calcio para aprovechar la secre49

ción de HCl); si la dosis a administrar supera los 500 mg., ésta debe fraccionarse en dos dosis. (Arteaga et al, 1996). Con respecto a la vitamina D, la recomendación más reciente de la NOF es de 400 U/d entre 51 a 70 años, 600U/dia en mayores de 70 años y de 800 U/d si existe riesgo de deficiencia (uso de medicamentos como anticonvulsivantes, mala exposición solar, alteraciones gastrointestinales, enfermedades renales, etc.). No se recomienda el uso de dosis altas de vitamina D ("golpes vitamínicos" de 300.000 a 600.000 U) ya que inducen hipercalciuria y ocasionalmente hipercalcemia.

2. Terapia farmacológica Basado en su efecto principal sobre el remodelamiento óseo, los fármacos se dividen en dos clases: antirresortivos (estrógenos, bisfosfonatos, calcitonina, raloxifeno, tibolona) y formadores de hueso (anabólicos, PTH, flúor). En el primer caso, al frenarse la resorción se detiene la pérdida ósea e incluso se asiste a ganancias significativas de ésta. Estrógenos: El hipoestrogenismo es la causa fundamental de la osteoporosis postmenopáusica. El mecanismo por el cual los estrógenos inducen su efecto beneficioso en el hueso no está totalmente aclarado. Una visión actual sobre la fisiopatología fue analizada previamente. La reposición estrogénica normaliza el recambio óseo acelerado que caracteriza el hipoestrogenismo, efecto que persiste mientras se mantiene la terapia de reemplazo. Aparte de las acciones óseas directas, los estrógenos promueven otras acciones extraesqueléticas o también llamadas acciones indirectas de los estrógenos sobre el metabolismo óseo. Entre estas últimas están el estímulo de la absorción intestinal de calcio, incremento de la reabsorción tubular de calcio y disminución de la secreción de PTH, todo lo cual se traduce en una reducción del hiperparatiroidismo secundario que predomina en la fase de pérdida lenta de hueso. Además habría otros efectos menores sobre la actividad osteoblástica como el aumento del número de receptores osteoblásticos para 1,25 (OH)2D3, incremento de los niveles séricos de 1,25(OH)2D3 y aumento de la producción de IGF-1 y otros factores de crecimiento por el osteoblasto. Tanto la administración de estrógenos por vía oral o transdérmica induce una inhibición de resorción ósea lo que ha sido demostrado por diversos estudios que muestran normalización de los marcadores bioquímicos de remodelamiento a niveles premenopáusicos y

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ganancia de masa ósea, aunque generalmente de magnitud modesta. Se observa también disminución del riesgo de fracturas tanto en prevención primaria como en pacientes que ya han sufrido una fractura osteoporótica. Las dosis tradicionalmente sugeridas eran 2 mg de estradiol, 0.625 mg de estrógenos conjugados equinos y 50 ug de estradiol transdérmico. Más recientemente ha aparecido evidencia que demuestra que la mitad de estas dosis pudiera ser efectiva en la prevención e incluso en tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, lo que ha recibido la aprobación de la FDA. Múltiples estudios observacionales también han demostrado que la THR es capaz de reducir el riesgo de fracturas. Una reunión de consenso ha concluido lo siguiente: "Una estimación razonable es que la THR disminuye la probabilidad de fracturas vertebrales entre 50-80% y la probabilidad de fracturas de cadera, muñeca y otras en 25%. Basados en estudios que examinan el uso prolongado de THR por 10 años o más, se debiera esperar una reducción de las tasas de todas las fracturas de 50 a 75%". (Osteoporosis Int 1998) Hasta ahora la evidencia de efectividad es mejor en las pacientes que inician la terapia antes de 5 años de ocurrida la menopausia y se considera éxito terapéutico la mantención de la masa que existía al inicio de la terapia, lo que se logra habitualmente en hueso trabecular pero no siempre en hueso cortical. Su efecto cesa al suspender su administración y al cabo de 10 años la densidad ósea se hace igual a la de una mujer que nunca recibió THR. Las usuarias actuales tienen menor riesgo de fractura y esto se explica por una mejor DMO y por la disminución del recambio óseo, que es en sí un factor de riesgo de fractura.
SERMs (moduladores selectivos de los receptores de estrógenos): Se define como SERM

a una nueva variedad de compuestos químicos que tienen la capacidad de unirse a los receptores de estrógenos, pero que a diferencia del estradiol, ejercen acciones agonistas estrogénicas en algunos territorios (ej. hueso y lípidos) y antagonistas en otros (ej. mama). Los 2 exponentes más conocidos son el tamoxifeno, usado desde hace varios años en el tratamiento y prevención de cáncer de mama, y el más moderno, raloxifeno. Una de las diferencias de este último con el tamoxifeno es la ausencia de efecto endometrial. En el hueso disminuyen el recambio óseo con un leve aumento de la densidad ósea (algo menor que lo reportado para estrógenos). El estudio MORE (Multiple Outcomes of Ralo-

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xifene Evaluation) estudió a 7705 mujeres postmenopáusicas y osteoporóticas de 31 a 80 años en tres grupos que recibieron raloxifeno, 60 ó 120 mg al día o placebo además de 500 mg de calcio y 400 U de vitamina. Al cabo de 3 años y comparado con placebo, raloxifeno aumentó DMO en cuello femoral en 2.1% y 2.4% respectivamente para ambas dosis, y en columna lumbar en 2.5% y 2.7%, respectivamente. En las mujeres con fracturas vertebrales al inicio del estudio, el grupo tratado tuvo una reducción del riesgo de presentar una nueva fractura de vertebra de 30% y 50% para las dosis de 60 y 120 mg de raloxifeno, respectivamente. No hubo disminución en el riesgo de fracturas de cadera. (Ettinger 1999). En las mujeres sin fractures vertebrales al inicio la reducción del riesgo de presentar una primera fractura vertebral fue también de 50% en el grupo que recibió 60 mg de raloxifeno (Figura 1). Este trabajo aún continúa y lleva en la actualidad 4 años de seguimiento, manteniendo los mismos resultados beneficiosos.

Tibolona: La tibolona es un esteroide sintético semejante a la noretisterona, que tiene 3 metabolitos activos que le otorgan sus propiedades estrogénicas, progestínicas y androgénicas débiles. No estimula la proliferación endometrial y aparentemente tampoco la mamaria, lo que podría tener implicancias clínicas si llega a comprobarse en estudios prospectivos. Produce mejoría del ánimo, sexualidad, síntomas vasomotores y lubrica-

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ción vaginal. En el hueso, activa los receptores estrogénicos disminuyendo la resorción ósea y deteniendo la pérdida de DMO. (Bjarnason et al, 1996) Existen protocolos en marcha para comprobar su efectividad en prevención de fracturas osteoporóticas.
Bisfosfonatos: Los bisfosfonatos son análogos de pirofosfato y actúan incorporándose al

hueso e inhibiendo su resorción; potencialmente podrían inhibir la mineralización ósea, lo que podría aumentar el riesgo de osteomalacia. Actúan directamente sobre los osteoclastos alterando su reclutamiento, diferenciación y acción. Dado que no afectan directamente la actividad osteoblástica, al inicio puede observarse ganancia de DMO debido al predominio de su efecto antirresortivo. Los bisfosfonatos se absorben sólo en 1% por vía oral, razón por la cual es imperativo que se ingieran con estómago vacío y no se consuma alimentos en al menos 30 minutos. En estas condiciones pueden asociarse a efectos adversos gastrointestinales como náuseas, dispepsia, vómitos, diarrea y en algunos casos esofagitis o úlceras. Estos efectos adversos han disminuido con la recomendación de ingerir la droga con un volumen de agua adecuado y evitar el decúbito posterior a la ingesta para disminuir el reflujo gastro-esofágico. En Chile, existen actualmente 2 bisfosfonatos indicados para el tratamiento de osteoporosis, alendronato y risedronato. El primer bifosfonato que se comercializó, etidronato, aún se expende en nuestro país, pero ya no cuenta con la aprobación de la FDA dado que es menos efectivo que los otros dos y porque se asocia a mayor riesgo de osteomalacia si se le administra en forma continua. El alendronato es el bisfosfonato más usado actualmente y está aprobado por la FDA para la prevención (5 mg/d) y tratamiento (10 mg/d) de osteoporosis postmenopáusica como también en osteoporosis secundarias. (Liberman 1996). El estudio FIT-I (Fracture Intervention Trial) (Black et al, 1996) en pacientes con fracturas vertebrales prevalentes, demostró una disminución de 47% en nuevas fracturas vertebrales, 51% de fracturas de cadera, 48% de fractura de muñeca, y 28% en el riesgo de cualquier otra fractura (Figura 2). El estudio FIT II, en mujeres sin fracturas vertebrales previas, demostró una efectividad semejante en la prevención de nuevas fracturas vertebrales (reducción de 44%) pero no demostró efectividad a nivel de caderas (Cummings et al, 1998.)

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Recientemente se ha publicado que la administración de 70 mg de alendronato en una dosis única semanal es igualmente efectiva que la dosis de 10 mg diaria en la mantención y mejoría de la masa ósea, incrementando la adherencia al tratamiento debido a la mayor comodidad para los usuarios. El risedronato es un bisfosfonato de 3ª generación con características similares a las del alendronato y una posible mejor tolerancia digestiva. Las investigaciones con esta droga y en especial el estudio VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy), han demostrado que induce aumento de la masa ósea y una disminución en el riesgo de fracturas En el estudio realizado en EE.UU. se incluyó a 2458 mujeres menores de 85 años con al menos 1 fractura vertebral. Al cabo de 3 años el grupo que recibió 5 mg de risedronato redujo en 41% la aparición de nuevas fracturas vertebrales y en 40% las fracturas no vertebrales, en comparación con placebo (Figura 3). También comparado con placebo, risedronato determinó aumento de DMO en columna lumbar (5.4 vs 1.1%) y cuello femoral (1.6 vs –1.2%) (Harris 1999). En el estudio HIP (Hip Intervention Program) en 5445 mujeres con osteoporosis entre 70 a 79 años se demostró que risedronato en dosis de 2.5 mg o 5 mg redujo el número de fracturas de cadera de 3.9 % (placebo) a 2.8% en el grupo tratado (RR 0.7). (Mc Clung 2001).
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Calcitonina: La calcitonina es una hormona polipeptídica producida por las células C del tiroides y que se une a receptores en los osteoclastos inhibiendo su actividad. Su papel como regulador fisiológico de la calcemia es poco importante pero su uso en dosis farmacológicas ha demostrado utilidad en el manejo de enfermedades con alto recambio óseo (enfermedad de Paget, hipercalcemia, algunas formas de osteoporosis). Actualmente se utiliza calcitonina de salmón en spray nasal. Las presentaciones inyectables no tienen indicación en los tratamientos crónicos aunque pueden usarse en las hipercalcemias graves. Una de las cualidades de este medicamento es su potente efecto analgésico en las fracturas (especialmente vertebrales), lo que estaría mediado por un aumento de los opioides endógenos y por disminución de la activación de citoquinas y prostaglandinas. Desde hace años se ha sugerido que la calcitonina es efectiva en la mantención de la masa ósea y prevención de fracturas, lo que fue recientemente corroborado por el estudio PROOF (the Prevent of Recurrence Of Osteoporotic Fracture study) (Chesnut et al, 2000.). Los datos evaluados en este estudio, muestran que la calcitonina utilizada en mujeres cuya DMO de columna era menor a T score de – 2 y con 1 a 5 fracturas vertebrales,
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la dosis de 200 UI/día de calcitonanina intranasal durante 5 años disminuye significativamente la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en 33% (Figura 4) No se ha demostrado efecto sobre fracturas de cadera. Hubo leve aumento de DMO durante el tratamiento (1-1.5% en tres años). Llama la atención en este trabajo que dosis de 100 o 400 U/día no se asoció a disminución de las fracturas, lo que no tiene una explicación clara. Es importante destacar que en este trabajo hubo un abandono alto (alrededor de 12% de pacientes por año) motivado en parte porque no se apreciaba un claro aumento en la densidad (el estudio no era ciego para los investigadores), lo que ha sido sujeto de críticas por la eventual influencia en los resultados finales. Aproximadamente un 50% de los pacientes desarrollan anticuerpos anticalcitonina entre uno y tres años de tratamiento, pero esto no resta eficacia al tratamiento. La resistencia clínica sólo se ve en 22% de los pacientes. La pérdida de efecto es dosis dependiente y es menor si se administra en forma intermitente, aunque este esquema es menos efectivo para la osteoporosis. Esta resistencia es reversible al suspender la droga por un tiempo.

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Tibolona: Se ha establecido que el uso de tibolona en la postmenopausia en dósis de 2,5 mg. e incluso en dósis de 1,5 mg. al día se asocia a disminución de marcadores de resorción ósea; además permite preservar la DMO en mujeres postmenopáusicas recientes y tardías, e incluso en mujeres con osteoporosis establecidas. Su acción se ejercería a través de receptores estrogénicos. En la actualidad no existen estudios sobre el efecto de tibolona en el riesgo de fracturas (Berning et al, 2001) Esteroides anabólicos: Los esteroides anabólicos son derivados de andrógenos naturales, principalmente de testosterona, que retienen parte de las propiedades anabólicas de éstos, pero teóricamente con menos efectos virilizantes. Los derivados de este tipo que más se han usado en osteoporosis son el estanozolol, por via oral, y el decanoato de nandrolona, via inyectable. No es aconsejable el uso oral prolongado de estos compuestos ya que se asocia a hepatotoxicidad e incremento del riesgo aterogénico al disminuir el colesterol HDL y aumentar el colesterol LDL. Aunque estudios in vitro sugieren que estos compuestos estimulan la proliferación osteo blástica, la mayoría de sus efectos en el hueso parecen ser más bien antirresortivos. Es posible también que el aumento de la masa muscular que acompaña su uso induzca aumento de la masa ósea derivada de la mayor carga mecánica que ello condiciona. No existen evaluaciones prospectivas adecuadas que permitan objetivar si los anabólicos reducen el riesgo de fracturas. Dada la menor efectividad que la de estrógenos u otros antirresortivos y la mayor tasa de efectos secundarios lipídicos, hepáticos e hidroelectrolíticos, además de los signos de androgenización, no se aconseja su uso para el tratamiento de osteoporosis. Flúor: El fluoruro es un poderoso estimulante de la formación ósea; induce proliferación de los osteoblastos y aumento de la masa ósea trabecular. El primer estudio clínico prospectivo, aleatorio y controlado reportó aumento de fracturas. Esto, sumado a la alta incidencia de efectos adversos han limitado su uso. Algunos de estos efectos indeseables son: intolerancia gastrointestinal, síndrome de dolor articular periférico y fracturas de estrés. Además, la administración excesiva de flúor puede llevar a la condición llamada fluorosis, caracterizada por la formación de hueso anormal, mal mineralizado y mecánicamente defectuoso.

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En el último tiempo se han logrado disminuir los efectos secundarios usando nuevas sales de flúor como los monofluorofosfatos en dosis menores (20 mg/d) que la de los primeros estudios (Reginster et al, 1998) y preparados de liberación lenta. Con este último tipo de flúor (Pak et al, 1995) se demostró que la administración de 50 mg/d en ciclos (12 meses de tratamiento y 2 de descanso) produce aumento en la densidad ósea en columna y cadera y disminución de las fracturas vertebrales, presentando una tolerancia adecuada. Lamentablemente este preparado aún no ha sido aprobado por la FDA para su comercialización. Las sales de monofluorofosfato están disponibles en Europa y en Chile. Sin embargo, dada la controversia que aún existe, y la disponibilidad de otras drogas eficaces en osteoporosis, no se recomienda utilizar flúor como tratamiento en osteoporosis. PTH: Clásicamente se le ha atribuido un efecto dañino para el hueso basado en el modelo del hiperparatiroidismo primario que se asocia a osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas. Sin embargo, se conoce que la PTH estimula tanto la formación como la resorción ósea y su uso intermitente permite que predomine la formación, con el consecuente aumento en la masa ósea. Un estudio reciente en 1637 mujeres postmenopáusicas con fracturas vertebrales previas demostró que la administración por 21 meses de PTH (1-34) 20 mg o 40 mg/día vía s.c. comparado con placebo se asociaba con incremento de DMO de 9 y 13% en columna lumbar, 3 y 6% en cuello femoral, y 2 y 4% en cuerpo entero, respectivamente. Hubo 14% de nuevas fracturas vertebrales en el grupo placebo lo que se redujo a 5% (RR = 0.35) y 4% (RR = 0.34) en los grupos tratados con 20 mg o 40 mg de PTH, respectivamente. Respecto a fracturas no vertebrales, éstas ocurrieron en 6% del grupo placebo y 3% en cada uno de los grupos tratados (RR = 0.47 y RR = 0.46, respectivamente). En conclusión, la terapia fue bien tolerada y aunque la dosis de 40 mg se asoció a mayor incremento de DMO, ambas dosis fueron igualmente efectivas en disminuir las fracturas vertebrales y no vertebrales. (Neer et al, 2001) Otros preparados: Existen evidencias que muestran que el tratamiento con calcitriol puede producir mejoría en la masa ósea, asociado a calcio y eventualmente a otros medicamentos. La dosis recomendada es de 0.5 a 1 ug/d además de un aporte adecuado de calcio, vigilando la aparición de eventual hipercalcemia o hipercalciuria.

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Riesgo cardiovascular en el climaterio
Dr. Eugenio Arteaga Urzúa

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La enfermedad cardiovascular (ECV) es la causa principal de muerte en los países desarrollados y en la ma yoría de los países en vías de desarrollo. Cuando hablamos de enfermedad cardiovascular es importante destacar que en este concepto se incluyen muchas entidades, principalmente la cardiopatía coronaria -con sus múltiples manifestaciones-, el accidente vascular encefálico (AVE) y el tromboembolismo venoso. En Chile, las enfermedades del aparato circulatorio, o cardiovasculares, constituyen la primera causa de muerte en los mayores de 20 años (29.1%; 236/100.000 habitantes). En mujeres predominan las muertes por AVE (11%; 80/100.000) seguida por la cardiopatía coronaria (10.3%; 73/100.000) (Medina et al, 2000) En la Figura 1 se grafican las tasas de enfermedad coronaria y cerebro vascular en mujeres a distintas edades. Se observa que la relación entre ambas enfermedades es cercana a 1:1, lo que contrasta con estadísticas norteamericanas en las que predomina la enfermedad coronaria en una relación de 2:1.

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PECUALIARIDADES DEL LA ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR EN MUJERES

Según estudios norteamericanos, la ECV en mujeres se diferencia de la de los hombres en una serie de aspectos: 1. En promedio, el inicio de ECV se retrasa entre 10-15 años en comparación a los hombres. 2. Las mujeres más frecuentemente presentan angina como primer síntoma, a diferencia de los hombres que debutan con infarto del miocardio. 3. Las mujeres que presentan un infarto del miocardio tienen el doble de mortalidad a 12 meses en comparación a los hombres. Esto puede deberse a la edad más avanzada en que se presenta el infarto en las mujeres y a la mayor prevalencia de factores de riesgo tales como diabetes, hipertensión y dislipidemia. El informe final del estudio chileno sobre infarto del miocardio (GEMI) dió evidencias acerca de las peculiaridades de la enfermedad coronaria en Chile, destacando que el infarto al miocardio ocurre a mayor edad en las mujeres y que la mortalidad global es muy superior en ellas (19.5% vs 11.1% en los varones). (Prieto 1999).

FACTORES DE RIESGO DE ATEROSCLEROSIS

Existen los así llamados factores de riesgo clásicos o tradicionales, y los factores de riesgo emergentes. En la Tabla se presentan aquellos factores de riesgo más aceptados.
Factor • Hipercolesterolemia • Bajo Col-HDL • Hipertensión • Sexo Masculino • Diabetes Mellitus • Historia familiar de Enf. Coronaria prematura • Lp(a) aumentada • Tabaquismo • Postmenopausia • Hiperfibrinogenemia • Hiperhomocistinemia • Inactividad Física • Obesidad Evidencia de Causalidad Fuerte Fuerte Fuerte Fuerte Fuerte Fuerte Fuerte Buena Buena Buena Buena Buena Buena Modificable Si Si Si No Posiblemente No Moderadamente Si Posible Posible Si Si Si Comentarios

Varía inversamente con los niveles de Triglicéridos. La efectividad de un control estricto de glicemia es incierto. En familiares de 1er grado menores de 55 años Aún se evalúa efecto de la THR. Derivados de ácido fíbrico pueden reducirlo Algunos pacientes responden a la suplementación con folato.

Modificado de Harrison¨s Principles of Internal Medicine, 14th Edición, Editor AS Fauci, Mc Graw-Hill, 1998 pp1345-1365.

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LA MENOPAUSIA COMO FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR

Es claro que la mujer postmenopáusica está en mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Se ha postulado que después de la menopausia hay un deterioro de los factores de riesgo de aterosclerosis (aumento de LDL, fibribógeno y Lp(a)). Los estudios de Framingham (Gordon et al, 1978) y el estudio de las enfermeras (Colditz et al, 1978) han planteado que la menopausia se asocia a un aumento del riesgo cardiovascular. Especial mención cabe al caso de la menopausia quirúrgica, que al menos duplica el riesgo de ECV en comparación con las mujeres que mantienen función hormonal espontánea. Sin embargo, no todos los trabajos han demostrado la existencia de una asociación entre déficit estrogénico y mayor riesgo cardiovascular.

MECANISMOS DE CARDIOPROTECCIÓN DE LA TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO (THR)

1. Lípidos. Los estrógenos administrados por via oral producen un impacto beneficioso en el metabolismo de las lipoproteínas. A modo de ejemplo, una mujer que recibe estrógenos conjugados de equinos (ECE) en dosis de 0.625 mg, tiene los siguientes efectos: 16% de aumento en el colesterol HDL, 24% de incremento de los triglicéridos y reducción de Colesterol LDL en 15% y de Lp(a) en 20% (Kim et al, 1994; Walsh BW, 1991). La administración de 2 mg de estradiol oral produce cambios similares. El uso de estradiol transdérmico, en cambio, produce variaciones mucho menos notorias de los lípidos, debido probablemente a la ausencia de una primera pasada hepática. El alza de triglicéridos inducido por estrógenos, habitualmente no significa un trastorno peligroso a menos que haya hipertrigliceridemia basal, en cuyo caso puede haber un incremento riesgoso para la salud. Esto es especialmente delicado en pacientes con cuadros de resistencia insulínica (obesas, diabéticas), que suelen tener hipertrigliceridemia. La via transdérmica sería de elección en estos casos. Las progestinas tienen efectos opuestos a los estrógenos a este nivel, especialmente porque reducen el alza de HDL inducida por la estrogenoterapia pura. De aquí que se reco-

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miende utilizar las progestinas con menor actividad androgénica y en la dosis más reducida posible. De acuerdo al estudio PEPI, los ECE 0.625 inducen aumento promedio de HDL de 5.6 mg/dL; pero si se asocian a progestinas, este aumento es menor (4.1 mg/dL con 200mg de Progesterona micronizada por 13 días al mes y 1.2-1.6 mg/dL con Medroxiprogesterona en dosis de 5mg x 13 días o 2.5 mg en esquema combinado continuo, respectivamente) (The Writing Group for the PEPI Trial, 1995). 2. Efecto antioxidante de LDL. El colesterol oxidado tiene una mayor probabilidad de depositarse en el endotelio y ser fagocitado por los macrófagos, en comparación con el LDL no modificado. Este concepto, aún en etapa de teoría, sugiere fuertemente que la protección de la LDL en contra de la oxidación puede prevenir o retardar el proceso de aterogénesis. Los estrógenos son potentes antioxidantes de LDL, tanto in vitro como in vivo, lo que se considera un factor importante en la cardioprotección que otorgarían los estrógenos. (Arteaga et al, 1998; Sack M. et al, 1994). 3. Captación de lipoproteínas en la arteria. Los estrógenos y las progestinas reducen la formación de ésteres de colesterol en los macrófagos, lo que podría significar una menor captación de lipoproteínas. Además, los estrógenos limitan la entrada o aumentan la salida de lipoproteínas de la íntima arterial, lo que es antagonizado en parte por las progestinas (McCrohon et al, 1999; Haarbo et al, 1991). 4. Efecto vasodilatador. Los estrógenos aumentan la vasodilatación dependiente de endotelio, lo que es mediado por la síntesis local de óxido nítrico. Cabe destacar que existen receptores para estrógenos en el endotelio. (Lieberman E. et al, 1994). El efecto vasodilatador también sería antagonizado por las progestinas. 5. Efecto sobre la presión arterial. Los estrógenos tienen un efecto vasodilatador leve a moderado. El estudio PEPI demostró que la THR no modifica la presión arterial. (The Writing Group for the PEPI Trial 1995). En pacientes hipertensas, tampoco hay asociación entre THR y exacerbación de la presión arterial (Lip G. et al, 1994) 6. Efecto sobre la sensibilidad insulínica. Los estrógenos pueden mejorar la sensibilidad insulínica pero las progestinas producen el efecto contrario. En el estudio del Menopause Group se encontró que después de un año de terapia estrogénica disminuía la glucosa e insulina de ayunas como también la respuesta de glicemia ante un test de

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tolerancia a la glucosa. (Lobo et al, 1994). Sin embargo existen publicaciones que contradicen estos hallazgos. 7. Efecto sobre peso corporal. En contra de la creencia generalizada que la THR induce aumento de peso corporal, los estudios doble ciego como el PEPI no lo han demostrado (The Writing Group for the PEPI Trial 1995). El estudio de Rancho Bernardo que siguió por 15 años a mujeres con THR tampoco mostró incremento de peso asociado a THR (Kritz-Silverstein et al, 1996). 8. Agregación Plaquetaria. Los estrógenos la reducen (Bar J, 1993) 9. Fibrinógeno. Las pacientes con THR tienen menor concentración de fibrinógeno que las no ususarias, efecto no antagonizado por progestinas. (Nabulsi A. et al,1993) 10. Moleculas de adhesión. Los estrógenos reducen los niveles de E-selectina, molécula de adhesión involucrada en la patogenia de aterosclerosis. Esto podría disminuir la respuesta inflamatoria a la injuria (Caulin-Glaser et al, 1998). 11. Actividad fibrinolítica. Los estrógenos disminuyen en 50% los niveles de PAI-I (plasminogen activator inhibitor type 1), lo que se traduce en una acción final pro-fibrinolítica (Koh K. et al, 1997). Este efecto no es antagonizado por progestinas. 12. Efecto en homocisteína: La elevación de homocisteína sérica es uno de los factores emergentes de riesgo cardiovascular. La THR produce una leve reducción de homocisteína, pero el significado de esta modificación es aún desconocido. (Walsh B. et al, 2000)

MECANISMOS POTENCIALMENTE NEGATIVOS DE LA THR EN EL SISTEMA CARDIOVASCULARES.

En oposición a los múltiples efectos beneficiosos de los estrógenos en el territorio cardiovascular, existen algunos efectos que son potencialmente negativos. 1. Aumento de la Proteína C reactiva (PCR): La PCR es una proteína sintetizada en el hígado y que recientemente ha sido identificada como factor emergente de riesgo CV.

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Su incremento refleja, habitualmente, un aumento de citoquinas inflamatorias. La THR incrementa la PCR, pero el significado de este fenómeno es desconocido, especialmente porque se debería a un estímulo directo de la síntesis hepática de esta proteína y no sería mediado por aumento de citoquinas. 2. Aumento leve del riesgo de enfermedad tromboembólica (ETE): La THR aumenta hasta 3 veces el riesgo de ETE (de 9-11/100.000 mujeres/año en las no usuarias a 2732/100.000 mujeres/año en las que usan THR (Greer, 1999). En pacientes añosas con cardiopatía coronaria que reciben THR en dosis convencional, estas tasas pueden ser 15 veces superiores. 3. Aumento de triglicéridos: Este es un fenómeno observado solamente en pacientes que utilizan THR por vía oral y se debe a la inducción de un incremento en la síntesis hepática de VLDL.

ACCIÓN DE SERMS Y TIBOLONA

No existen datos aún que demuestren si los SERMS, específicamente Raloxifeno, o los así llamados Acción Tejido Específica (ATE) como la Tibolona poseen una acción cardioprotectora. Sin embargo ambas drogas tienen algunos mecanismos de acción de importancia cardiovascular que vale la pena reseñar. 1. Raloxifeno: Se ha demostrado que induce cambios lipídicos favorables (reducción de colesterol total y LDL, leve aumento de HDL2, pero no de HDL total y ausencia de modificación de Triglicéridos. Además es antioxidante de LDL y no incrementa la proteína C reactiva. El único factor desfavorable es un leve aumento del riesgo de tromboembolismo venoso, que en cifras absolutas es semejante al que se ha reportado para el caso de THR. Existe un protocolo en marcha, el RUTH (Raloxifene Use and The Heart) que estudia el posible impacto de Raloxifeno en prevencion secundaria cardiovascular. 2. Tibolona: No existen estudios respecto al uso de tibolona y riesgo de infarto al miocardio o AVE. El efecto metabólico más controvertido de la tibolona es la disminución de HDL que induce. Sin embargo, el mejor conocimiento del metabolismo de las HDL

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en general, ha permitido concluir que es diferente tener un HDL bajo por reducción en su síntesis –en cuyo caso sería perjudicial- que tenerlo bajo debido al catabolismo acelerado de esta lipoproteína –situación que no implicaría un efecto deletéreo-. Este aspecto está siendo investigado y permitirá entender mejor la significación de la reducción de HDL inducida por Tibolona.

PAPEL DE LA THR EN PREVENCIÓN PRIMARIA

Los múltiples efectos beneficiosos de los estrógenos sobre factores de riesgo cardiovascular (Mendelsohn 1999), hacen plausible la hipótesis de que los estrógenos actuarían como agentes beneficiosos en cardioprotección primaria. Este planteamiento se ha visto avalado por un sinnúmero de estudios observacionales que muestran que las mujeres postmenopáusicas que reciben THR tienen menor cantidad de eventos cardiovasculares que aquellas que no se tratan (Grady et al, 1992; Grodstein et al, 1996). En promedio se calcula que la THR se asocia a una reducción de 30-50% en el riesgo de sufrir infarto al miocardio. Sin embargo, la mayor crítica que se ha esgrimido contra esta evidencia, es el hecho que se fundamenta en estudios de tipo observacional, los que pueden tener un sesgo de selección que interfieran en los resultados finales.

PAPEL DE LA THR EN PREVENCIÓN SECUNDARIA

1. Estudios observacionales Varios estudios observacionales han sugerido que la THR tiene efectos beneficiosos en pacientes con patología coronaria preexistente, lo que se traduce en menor número de eventos coronarios agudos y menor mortalidad. La crítica a estos trabajos, al igual que los de prevención primaria, se relaciona también con el posible sesgo de selección de las pacientes estudiadas. Sin embargo, desde la aparición del primer estudio prospectivo aleatorio sobre prevención secundaria– el estudio HERS- la opinión médica ha cambiado. 2. Estudio HERS Desde que se publicó el estudio HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement

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Study), las opiniones han cambiado significativamente (Hulley et al, 1998). Se estudió durante 4.1 años a 2763 mujeres con cardiopatía coronaria con edad promedio de 66.7±6.7 años. Las pacientes recibían múltiples drogas como tratamiento habitual de su patología cardíaca (aspirina 78%, β bloqueadores 33%, drogas hipolipemiantes 45%, principalmente estatinas, bloqueadores de canales del calcio 55%). Las mujeres fueron divididas al azar en dos grupos, uno recibió placebo (n=1383) y el otro THR (n=1380), consistente en estrógenos conjugados de equino 0.625 mg asociado a medroxiprogesterona 2.5 mg, en esquema combinado contínuo. Al cabo de 4.1 años el número de eventos nuevos –considerando infartos al miocardio no fatales o muertes de origen cardiovascular- fue similar en ambos grupos (176 en grupo placebo y 172 en grupo con THR), lo que da un RR 0.99, que obviamente no es significativo (Figura Nº 2). Llama la atención que el primer año hubo más eventos en el grupo con THR, cifra que fue descendiendo progresivamente en los años siguientes. El estudio estadístico de la tendencia demuestra que hay una reducción significativa de los eventos desde el primer al cuarto año, lo que hace plantear que la extensión de la THR pudo haber mostrado cardioprotección mas tardíamente. (Figura 2). Respecto a eventos secundarios, es llamativo el incremento de TEV en el grupo con THR (630/100.000 con THR vs 220/100.000 mujeres/año en las que recibieron placebo; RR 2.89, p<0.002).

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3. Análisis del estudio HERS Es impactante contrastar la evidencia a favor de la cardioprotección secundaria aportada por algunos estudios observacionales, con los resultados del primer estudio prospectivo doble ciego, el HERS, que niega tal beneficio. A este respecto caben algunas consideraciones. A. Todas las pacientes estaban siendo sometidas a "terapia intensiva" con drogas de probada eficacia en prevención secundaria (estatinas, aspirina, betabloqueadores, calcio antagonistas, etc.). En otras palabras, la THR no aportó un beneficio extra al que se estaba consiguiendo con la terapia tradicional. B. En segundo lugar, el esquema de terapia utilizado probablemente no fue el más adecuado para la condición deteriorada de las pacientes y su edad avanzada. Se podría haber utilizado minidosis de estrógenos (ECE 0.3 mg en vez de 0.625 mg) y haber utilizado una progestina con mejor perfil metabólico como la pr ogesterona micronizada. C. Si bien el grupo tratado tuvo significativamente más eventos coronarios durante en primer año, en comparación a los controles, la curva en los siguientes 3 años fue claramente descendente, con una tendencia significativa a la baja. La pregunta que surge es si se hubiera prolongado el estudio por otros 2 ó 3 años y se hubiera mantenido esta tendencia ¿habría terminado demostrándose que la THR disminuye la morbi-mortalidad cardiovascular?. Deberemos esperar otros estudios en marcha para responder a esta interrogante.

4. Estudio ERA El protocolo ERA (The Estrogen Replacement and Atherosclerosis trial) (Herrington 2000) estudió en forma prospectiva a 309 mujeres postmenopáusicas con enfermedad coronaria diagnosticada angiográficamente. Se les dividió al azar en 3 grupos que recibieron estrógenos conjugados equinos (ECE) 0.625 mg al día, ECE 0.625 mg + medroxiprogesterona acetato 2.5 mg en esquema combinado continuo; o placebo. Al cabo de 3,2 años de observación, ninguno de los 3 grupos modificó la progresión de las lesiones coronarias. Al igual que el estudio HERS, este estudio no es favorable a los estrógenos en prevención secundaria de cardiopatía coronaria. Sin embargo, se le puede criticar que si bien no hubo regresión de lesiones coronarias con THR, esto no implica que no haya beneficios en tér69

minos de menor incidencia de infartos a largo plazo. El uso de vasodilatadores coronarios, por ejemplo, puede reducir el número de eventos secundarios sin modificar las lesiones coronarias pre-existentes. Además, se le critica al trabajo el haber usado el mismo esquema hormonal que no había demostrado beneficios en el estudio HERS.

5. Estudio de las Enfermeras El Nurses’ Health Study es un estudio observacional norteamericano de gran envergadura y prestigio científico. Iniciado en 1976, este megaproyecto ha significado seguir a través de cuestionarios enviados por correo, la evolución de 121.700 enfermeras a lo lar go de todos estos años. Periódicamente se publican análisis de sus resultados. Recientemente se publicaron los resultados a largo plazo del uso de THR en prevención secundaria de eventos coronarios (Grodstein et al, 2001). El análisis incluyó a 2489 mujeres postmenopáusicas con infarto al miocardio previo o aterosclerosis documentada. Como se observa en la figura 3 se demostró una tendencia significativa a la reducción de riesgo de eventos coronarios mayores mientras más se prolongue la THR (p = 0.002). Al igual que el estudio HERS, las usuarias de THR tuvieron mayor riesgo de eventos coronarios durante el primer año (RR 1.25), lo que no fue significativo. En cambios las usuarias de más de 2 años tuvieron una clara reducción del riesgo con RR = 0.38 (0.22-0.66), que fue estadísticamente significativa.

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Este trabajo muestra la misma tendencia del HERS, sugiriendo que a excepción del primer año de uso de THR, en que habría más riesgo de eventos coronarios, la tendencia es a la disminución de los mismos en la medida que se prolonga la terapia en el tiempo.

CONCLUSIÓN

Los estógenos inducen una serie de mecanismos que favorecen la protección cardiovascular. En prevención primaria, la mayoría de los estudios observacionales sugieren un papel benéfico de los estrógenos. Esperamos que la prueba definitiva a este respecto se obtenga con el estudio WHI (Women´s Health Initiative) cuyos resultados se esperan para el año 2008. En prevención secundaria, de acuerdo al estudio HERS, la THR no aporta más beneficios, que los demostrados con la terapia convencional de la cardiopatía coronaria. Más aún, existe un mayor número de eventos coronarios en el primer año de uso, lo que podría estar relacionado al efecto protrombótico de los estrógenos. Con esta evidencia, no recomendamos indicar THR con el objetivo de prevención secundaria, lo que no significa que esté contraindicada en dichos pacientes.

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Efectos del hipoestrogenismo en el sistema genitourinario
Dr. Jaime Roa Burgos Dr. Humberto Chiang Miranda

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INTRODUCCIÓN

El aumento de la expectativa de vida de la mujer más allá de 30 años desde su menopausia, ha generado una mayor atención al impacto sobre la calidad de vida en esta etapa. Lamentablemente, el interés se ha enfocado preponderantemente en la enfermedad cardiovascular, osteoporosis y cáncer de mama, relegando a un plano secundario la consecuencia más prevalente, como es el envejecimiento urogenital. (Doren 1998). En este periodo de la vida, todos los sistemas del cuerpo son afectados por el déficit estrogénico, incluyendo aparato respiratorio, urinario, cardiovascular, cerebro, y algunas funciones como la memoria y aprendizaje (Kuiper et al, 1998). El sistema urogenital es afectado de diferentes maneras por la declinación estrogénica, en por lo menos el 50% de las mujeres postmenopáusicas, siendo su aparición habitualmente más tardía que la sintomatología vasomotora esquelética y cardiovascular. Los síntomas y signos derivados de la pérdida de la integridad del apar ato genitourinario se incremen tan con la edad y pueden ser modulados por el status hormonal así como por el estilo de vida y factores ambientales, (Samsioe 1998). Datos censuales de EE.UU. indicaron que en la década del 90, cerca de 50 millones de mujeres tenían sobre 50 años de edad y el 10-40% de ellas, es decir, alrededor de 25 millones de ellas desarrollaron sintomatología genitourinaria. El envejecimiento urogenital ha sido descrito como un complejo de síntomas y signos que involucran el tracto urinario bajo, vagina, recto y piso pélvico. Lovatsis & Drutz (1998), resumen en 5 categorías esta sintomatología.
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SÍNTOMAS DE ENVEJECIMIENTO UROGENITAL Anatomía y fisiopatología

La mayor parte del tracto genital superior de la mujer proviene del ducto paramesonéfr ico (trompas de Falopio, útero, y 1/3 superior de vagina). El tracto genital bajo y urinario distal tienen un origen embriológico común; el seno urogenital. Todos estos tejidos son considerados como respondedores en distintos grados a estrógenos. Investigaciones en animales y humanos, han constatado la presencia de receptores estrogénicos (alfa y beta) en estructuras relacionadas con la micción y función sexual. (Bernier et al, 1997). Específicamente, se ha encontrado receptores de estrógenos y progesterona en músculos de piso pélvico, ligamentos urogenitales, vejiga, trígono, uretra y algunos endotelios (Fantl et al,1994). En modelos animales, la ooforectomía induce cambios en la respuesta contráctil de la vejiga a la estimulación nerviosa, y estos efectos pueden ser revertidos por la administración de estrógenos. Estos pueden participar en la formación de adreno-receptores, incrementando la capacidad de vejiga y uretra para responder a alfa-adrenérgicos (Longhurst et al,1992). Es bien sabido que en el sistema esfinteriano a nivel de unión ureterovesical predominan los receptores alfa andrenérgicos, y que la estimulación de los mismos favorece el cierre uretral y la continencia urinaria. Estos estudios in vitro no siempre son coincidentes y se requiere más investigación para dilucidar el rol de estrógenos, progesterona y control nervioso en la actividad de la vejiga. Con el envejecimiento urogenital el epitelio uretral se adelgaza como también disminuye la cantidad de tejido conectivo periuretral. Se ha observado una disminución del colágeno y mayor fibrosis periuretral en relación con el déficit estrogénico (Versi et al, 1988). Los plexos capilares periuretrales disminuyen notoriamente y se produce entonces un déficit en el cierre uretral (mecanismo de sello). La relación de estos cambios con el déficit estrogénico ha sido objeto de numerosos estudios; un trabajo experimental en ratas, publicado el año 2000, demuestra un incremento de la vascularización del tracto urinario cuando se administró solamente estrógenos a un grupo de ratas castradas. En otro grupo que recibió estrógenos y progestágenos no se observó este aumento de la vascularización (Endo et al, 2000).
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Efectos del hipoestrogenismo en el apar ato genitourinario

Los cambios postmenopáusicos en el tracto urinario que pueden provocar síntomas irritativos del vaciamiento (frecuencia y urgencia) e incontinencia urinaria, incluyen: atrofia del trígono vesical, disminución de la sensibilidad de los receptores alfa-adrenérgicos del cuello vesical y esfínter uretral y adelgazamiento de la mucosa uretral (Greendale et al, 1999). El tracto urinario inferior responde al estímulo estrogénico mejorando su trofismo. Esta afirmación, basada fundamentalmente en la practica clínica, ha sido corroborada mediante diversos estudios. Probablemente los más interesantes, corresponden a aquellos que han sido capaces de demostrar la existencia de receptores de alta afinidad para estradiol en las fracciones citosólicas y nucleares de la uretra femenina y en la fracción nuclear de preparados de cúpula vesical y de trígono. Desde el punto de vista clínico los efectos del hipoestrogenismo en el tracto urinario inferior pueden subdividirse en aquellos referidos a la incontinencia urinaria tipo II, la incontinencia urinaria tipo III y al síndrome urgencia incontinencia (vejiga hiperactiva). Estas manifestaciones son comunes en la menopausia y tienen diferentes factores de riesgo, sugiriendo estrategias diversas en la prevención de cada una de ellas (Br own et al, 1999). También se observa mayor frecuencia de infección urinaria en este período y su relación con la merma de estrógenos se demuestra por la menor recurrencia en mujeres tratadas con estrógenos (Eriksen 1999).

Incontinencia urinaria tipo II

La incontinencia urinaria tipo II característicamente se define como aquella inducida por una disminución del soporte pélvico del cuello vesical y la uretra, permitiendo que la uretra descienda por debajo del piso pélvico y quede técnicamente fuera del abdomen evitando que la presión intraabdominal actúe sobre ella y produzca su oclusión durante maniobras de valsalva. Esta teoría clásica se encuentra en la actualidad en pugna con una segunda teoría que indica que la incontinencia en este tipo de pacientes depende fundamentalmente de la ausencia de un soporte posterior de la uretra sobre la cual ésta pueda ser comprimida durante maniobras de valsalva (Back Board Theory).
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En este sentido, se supone que el hipoestrogenismo colabora con la disminución de la consistencia del soporte pélvico. Este hecho habría sido demostrado en diversos estudios y se correlaciona también con la existencia de incontinencia urinaria de esfuerzo tipo II en pacientes portadoras de otros tipos de prolapso genital.

Incontinencia urinaria tipo III

Se conoce como incontinencia tipo III o incompetencia esfinteriana intrínseca, a aquella en la cual existe una disfunción del mecanismo esfinteriano propiamente tal. Esta disfun ción puede ser originada por trastornos neurogénicos, por ejemplo, una denervación periférica del esfínter externo; por traumatismo local, por ejemplo, daño esfinteriano quirúrgico; o por una disminución del efecto de sello, que en este caso se encontraría correlacionado a la disminución del efecto producido por la proliferación del colchón vascular submucoso y del grosor de la submucosa en general que estaría bajo control parcialmente estrogénico. La mayoría de los estudios relacionados con incontinencia urinaria tipo III no muestran a la disminución del efecto de sello como un factor suficiente para que independientemente sea capaz de generar incontinencia de esfuerzo, constituyendo para todos los autores más bien un factor agregado. Tanto en el caso de la incontinencia urinaria de esfuerzo tipo II como en el caso de la incontinencia urinaria tipo III, tendría importancia la densificación del colágeno de las estructuras del sostén de la vejiga, el cuello vesical y la uretra (incontinencia tipo II), o de la submucosa uretral (incontinencia urinaria tipo III). No existen –hasta donde los autores conocen– estudios que se relacionen específicamente con la dependencia de la densidad del colágeno de estas estructuras, o del estado estrogénico de las pacientes; sin embargo, existen estudios que han correlacionado la densidad del colágeno subcutáneo y cutáneo al hipoestrogenismo, tratando de extender su existencia hacia el tracto urinario correlacionando positivamente la cantidad de colágeno con la eficacia de la función esfinteriana (Versi et al, 1988).

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Vejiga hiperactiva

La vejiga hiperactiva, caracterizada fundamentalmente por un incremento de la actividad del detrusor, ya sea sensitiva o motora, es un término que se ha venido utilizando fundamentalmente en los últimos años, para englobar la inestabilidad vesical sensitiva y la inestabilidad vesical motora. El llamado sindrome urgencia incontinencia sería una manifestación clínica de las condiciones anteriormente mencionadas. Esta clarificación conceptual es relativamente reciente y puede incluso considerarse como transitoria, ya que los conceptos involucrados se encuentran en amplia discusión. En este aspecto existen menos evidencias certeras del efecto de los estrógenos en la fisiopatología de la sintomatología referida previamente; aún cuando clínicamente existen importantes evidencias de que los cuadros antes mencionados se incrementan dramáticamente en el período post- menopausia. Respecto del efecto de la terapia estrogénica en el tratamiento de los 3 cuadros mencionados previamente, la información existente en la literatura es poco estructurada y difícil de interpretar en forma precisa. En un meta-análisis (Fantl et al, 1994) se analizaron 166 artículos relacionados a terapia estrogénica en el manejo de la incontinencia urinaria en pacientes en etapa postmenopáusica, encontrándose que 143 de ellos, no incluían información suficiente para ser admitidos como base del meta-análisis. De los 23 estudios susceptibles de ser analizados, sólo 6 tenían grupo control. Se logró determinar que aparentemente los estrógenos inducían en este tipo de pacientes, una mejoría sólo subjetiva en la incontinencia urinaria. Las características de los artículos no permitieron precisar con certeza el efecto de los estrógenos en los distintos tipos de incontinencia analizados. Más llamativo aún es el hecho que, en este análisis, sólo 2 artículos tenían información urodinámica objetiva pre y post tratamiento, y que en ambos utilizaban como criterio la presión máxima uretral de cierre obtenidas durante la realización de perfiles uretrales. En la actualidad conocemos que esa forma de estimar la competencia esfinteriana está sujeta a múltiples artefactos, razón por la cual esta información podría ser objetable.

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Vaginitis atrófica

El ambiente vaginal normal depende del delicado balance entre la acción bacteriana y hormonal. Hay 4 factores determinantes: a) Secreción normal de estrógenos. b) Glucógeno celular de epitelio vaginal. c) Lactobacilos. d) Acido láctico.

La deficiencia estrogénica se traduce en una disminución del glucógeno celular y por ende una reducción del ácido láctico con la consiguiente alcalinización de la vagina que trae como consecuencia cambios en la flora vaginal predominando los gérmenes Gram-negativos (E. Coli, enterococo) y mayor frecuencia de vaginitis con la disminución de la elasticidad y vascularización de paredes vaginales. La vagina se observa de color pálido, sin rugosidades con punteado petequial, que puede llevar a una obliteración parcial más pronunciada en la región fúndica, estrechándola y acortándola. La atrofia de la vagina y las molestias de la mujer en las relaciones sexuales pueden llevar a la disfunción mecánica de su compañero sexual (Bachmann 1998). Los síntomas más frecuentes son; sequedad vaginal, prurito, ardor, leucorrea, sangrado postcoital, vaginismo y dispareunia. Los estrógenos contrarrestan estas alteraciones, mejorando la circulación sanguínea y la oxigenación de tejidos vaginales y musculatura circundante, lo que redunda en un mejor trofismo y función de la vagina. Varios estudios han demostrado una rápida respuesta de esta sintomatología a la administración de estrógenos por vía sistémica y/o local. Los estrógenos requeridos suelen ser de baja potencia y en dosis bajas; por lo que resultan insuficientes para producir proliferación endometrial (Samsioe 1998).

Prolapso genital

La relajación pélvica ocurre cuando las estructuras que soportan los órganos pélvicos son dañados o se debilitan, apareciendo uretrocele, cistocele, histerocele, rectocele o prolapso de la cúpula vaginal en pacientes histerectomizadas. Contribuyen a este proceso los partos, constipación, tos crónica, sobrepeso y déficit de estrógenos, que dañan y debilitan la fuerza tensil de las estructuras faciales (ligamentos)
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y músculos soportantes de los órganos genitales y urinarios. El disconfort asociado a esta patología afecta la calidad de vida de la mujer, dificultando o inhibiendo la actividad sexual, el desenvolvimiento social, etc. Hay estudios que relacionan el uso de estrógenos con la minimización de este problema y una acción facilitadora en caso de cirugía (Fantl et al, 1996).

Terapia estrogénica y aparato genitourinario

Es bien conocido que los síntomas de urgencia, frecuencia incontinencia urinaria, sequedad vaginal y problemas sexuales relacionados, se presentan en un alto porcentaje de las mujeres menopáusicas. La presentación de estos síntomas es variable y a menudo insidiosa, generalmente tardía y progresiva, 5 a 10 años después de la menopausia; esto se diferencia de los síntomas vasomotores y sicológicos que se presentan en etapas precoces del climaterio. Este desarrollo de la sintomatología sugiere una relación progresiva con la declinación estrogénica. Sin embargo el rol distintivo de los estrógenos en la patogénesis de los síntomas urogenitales, comparados con los procesos de envejecimiento per se, no es completamente aceptado y comprendido. Una de las revisiones más importantes llega a la conclusión que los estrógenos juegan un rol en los síntomas sensitivos como la nicturia, urgencia y disuria, pero no está claro su papel en la incontinencia de orina, a pesar de que es evidente la mejoría subjetiva de este síntoma (Versi et al, 1995). También es importante la oportunidad en la THR con estrógenos, pues hay estudios que indican que no hay una mejoría de la calidad de vida, cuando el aporte de estrógenos se inicia después de los 18 años de la menopausi; en estos casos los efectos deletéreos del hipoestrogenismo serían irreversibles, por tanto es fundamental la prevención de esta condición, de modo que disminuyan los riesgos de incontinencia y prolapso genital. El objetivo de la THR es la desaparición o mejoría de los síntomas. La atrofia genital comienza cuando la producción endógena de estrógenos es más baja que la requerida para la proliferación endometrial. Esta observación abre una magnífica ventana terapéutica. Es posible tratar la atrofia urogenital sin provocar proliferación endometrial con dosis bastante menores a las usadas para controlar otros síntomas climatéricos. Dosis de
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50 a 100 ug diarias en parches son recomendables para aliviar los bochornos, mientras que sólo 8 a 10 ug de estrógenos vaginales, parecen ser suficientes para combatir los síntomas y signos urogenitales (Samsioe 1998). Dosis locales y bajas de estradiol o estriol parecieran ser tan efectivas como las de estró genos por vía sistémica. En las pacientes en que sólo se desea THR orientada a la esfera genitourinaria, especialmente en las que tienen contraindicaciones para la terapia sistémica, es recomendable utilizar la vía vaginal; también es útil esta vía en las que persisten con sintomatología genitourinaria a pesar de THR sistémica (10-25%), (Cardozo et al, 1998). En Europa y Estados Unidos, se usa con buenos resultados un anillo de silicona de 55 mm de diámetro, que contiene 2 mg de 17 beta-estradiol y libera 5-10 ug, de estradiol durante 12 semanas. Es mejor tolerado y aceptado por las pacientes y tiene la ventaja que sólo se absorbe el 8% del total de estrógeno liberado, disminuyendo la posibilidad de proliferación endometrial. Muchas mujeres postmenopáusicas rechazan la THR sistémica, porque no desean tener sangrado genital y además las atemoriza el riesgo de cáncer de mama, que se asocia al uso prolongado de estrógenos. Sin embargo en la THR local, los beneficios metabólicos (prevención de osteoporosis y protección cardiovascular), se pierden. Estudios comparativos demuestran la eficacia y seguridad del uso de este anillo y de otras cremas vaginales, incluso, de los estrógenos de baja potencia, cuando se observa la sintomatología y signología genitourinaria, ph y citología vaginal, sin hacer necesario el uso de progestágenos en pacientes con útero intacto (Bachmann1998). La THR sistémica con estrógenos, aunque también efectiva en aliviar los síntomas genitourinarios, dado que alcanza niveles hormonales más altos en plasma, hace necesario que las pacientes sometidas a este régimen terapéutico, reciban una progestina para evitar hiperplasia endometrial. (Endo et al, 2000).

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CONCLUSIÓN

Para algunos síntomas del envejecimiento urogenital, el rol de los estrógenos permanece en la controversia y requiere de más estudios futuros. Hay múltiples evidencias que apoyan el rol de los estrógenos en el tratamiento de los síntomas urinarios y vaginales irritativos (urgencia sensorial y sequedad vaginal). En la actualidad es posible tratar la sintomatología urinaria con dosis bajas de estrógenos por vía vaginal, evitando la proliferación endometrial. Hay alguna evidencia a favor de un efecto beneficioso sobre incontinencia urinaria de stress y urge-incontinencia, aunque son necesarios más estudios. Hay poco o ningún efecto demostrado, de los estrógenos sobre problemas rectales o prolapso urogenital. Su papel sobre la dispareunia y sexualidad se analiza en otro capítulo de este Consenso.

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Sexualidad en la postmenopausia

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Dr. Italo Campodónico Garibaldi Dra. Isabel Valdivia Bernstein Sra. Patricia Hamel Barbosa

1.- SEXUALIDAD HUMANA: CONCEPTO Y DEFINICIÓN

La sexualidad, elemento fundamental de la naturaleza humana, es un concepto amplio e integral vinculado a procesos biológicos, psicológicos, sociales e histórico-culturales. Como toda dimensión del ser humano la sexualidad no es independiente de otras facetas de la vida, tanto personales como sociales y si bien va variando conforme pasan los años, nos acompaña durante toda nuestra existencia. Aunque está asentada en lo biológico, es un área que pertenece a la cultura, la que va definiendo los valores, las prácticas y vivencias de las parejas sexuales, los distintos modos de vinculación, los sentimientos, las normas y representaciones del cuerpo y de la sexualidad (Graziottin 1998). La sexualidad humana ha desarrollado en su larga evolución histórica matices cualitativos específicos, que la hacen única e intransferible a otras especies y la distinguen de la sexualidad animal. Uno de estos matices importantes es el erotismo, que separa al acto sexual de su fin reproductivo y constituye al placer como un fin en sí mismo. La satisfacción del impulso sexual es una de las fuentes de placer más intensas de la existencia humana y contribuye al bienestar individual y al enriquecimiento de la personalidad y al desarrollo de vínculos con otros. Es la forma de comunicación de afectos y sentimientos y la fuente de intimidad de mayor profundidad entre los seres humanos durante todo el transcurso de su vida (Levin 1992). La sexualidad humana tiene diversas formas de manifestarse: a través de sentimientos de ternura y de atracción sexual hacia otra persona, el enamoramiento, la necesidad de besarse y acariciarse, la sensualidad, el juego erótico, la relación sexual, las fantasías y los sueños eróticos, el autoerotismo o la masturbación mutua. Todos estos aspectos contribuyen

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al logro de una salud integral y repercuten en la calidad de vida de las personas, de sus familias y de la sociedad, si se cumplen como requisitos la voluntad de los participantes, la equidad y la consideración mutua. Comúnmente se habla de sexualidad para referirse a la relación coital, que es un aspecto restringido de la vasta gama de manifestaciones sexuales, ya señaladas. Cuando el foco de la sexualidad se centra exclusivamente en la penetración pene-vagina, como única fuente valorada de placer y satisfacción sexual se habla de genitalidad. La genitalidad omite o desvaloriza la sensualidad y el juego erótico previo al coito o como alternativa a éste. Se la asocia al comportamiento "varonil" cuya socialización de género bloquea, en general, la ternura y la sensualidad y postula como prueba de su virilidad y dominancia sexual: el número de conquistas, erecciones, penetraciones y eyaculaciones (Lewis Wall 1996). A menudo, el rol prescrito para las mujeres es ser pasivas, se las socializa para no saber negociar con sus compañeros el momento, las condiciones y naturaleza de su actividad sexual y menos aún para reconocer su propio deseo sexual. En general, las mujeres de nuestra cultura valoran como mucho más placentero la sensualidad y el juego erótico prolongado, con demostraciones de afecto y consideración, que pueden o no finalizar en la penetración vaginal y orgasmo coital. Esta diferencia de expectativas y prácticas son causa frecuente de desencuentros y frustraciones, las que pueden dar origen a variadas formas de disfunción sexual .

2.- MODIFICACIONES DE LA RESPUESTA SEXUAL CON LA EDAD

Existen dos componentes fundamentales del comportamiento sexual humano: la libido o motivación sexual, que incluye el deseo, las fantasías y el placer sexual y la potencia sexual que se relaciona con la congestión pélvica y las contracciones orgásmicas en la mujer. Si bien los años no imponen un límite a la sexualidad femenina, en general la van atenuando. A pesar de ser controvertidos, los estudios de Master y Johnson (Master y Johnson, 1981) han aportado un conocimiento desmistificador de la sexualidad humana: al investigar la respuesta sexual, ante estimulación efectiva, en un grupo de mujeres entre 50 y 70 años, observaron que en la fase de excitación, primera respuesta fisiológica a la esti86

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mulación, la lubricación vaginal demoraba uno a dos minutos e incluso hasta 4 ó 5 minutos en aparecer; en cambio en mujeres jóvenes ésta demora sólo 15 a 30 segundos. Había además una disminución importante de la vasodilatación pélvica y de la expansión involuntaria de la vagina en longitud y diámetro, así como una menor respuesta a nivel mamario. Durante la fase de meseta se reduce de manera importante la elevación uterina involuntaria, factor que afecta aún más el potencial de expansión de la vagina. Hay una disminución del tamaño del clítoris, pero sin pérdida de su sensibilidad y capacidad de respuesta fisiológica. La fase orgásmica o de culminación del placer sexual suele ser de menor intensidad y duración: a veces sólo de 4 ó 5 contracciones. Las pautas de contractibilidad pueden seguir dos caminos: respuesta rítmica similar a la de mujeres más jóvenes o contracciones espasmódicas, más o menos dolorosas. La fase resolutiva es rápida después del orgasmo. Se ha reportado que mujeres en buen estado de salud, generalmente alcanzan la cúspide de su actividad y satisfacción sexuales alrededor de los 35 años y que la incidencia de problemas sexuales, en la población general, es elevada y va aumentando con la edad (Sarrel 1990; Mouchamps & Gaspard 1999). El estudio de la sexualidad de mujeres menopáusicas se ve dificultado por prejuicios respecto a la sexualidad de la mujer mayor, la renuencia de las mismas mujeres a discutir estos problemas con su médico, y a las dificultades para diagnosticar la disfunción sexual femenina y cuantificar los variados aspectos de la respuesta sexual (McKoy 1988). La mayoría de los estudios sugiere una declinación en el interés y en la excitación y posiblemente una reducción o pérdida de la respuesta orgásmica; (Bachmann GA & Ayers CA, 1995). La disfunción sexual fue una de las tres quejas principales en una clínica de menopausia en Gran Bretaña (Studd & Parsons 1977). Las quejas o molestias sexuales más frecuentes incluyen disminución de la libido, disminución de la frecuencia coital, relaciones dolorosas, disminución de la respuesta sexual en la lubricación vaginal y en el orgasmo; y disfunciones del compañero masculino, las que

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pueden ser influidas por los niveles de hormonas ováricas, pero también por factores sicológicos, socioculturales e interpersonales (Sarrel 1990). En un estudio pionero (Hallstrom 1979), realizado en 800 mujeres suecas, más de la mitad de aquellas entre 38 y 54 años reportó una progresiva disminución en la libido y en la capacidad de orgasmo. Sin embargo, también hubo un grupo no despreciable de mujeres, que por el contrario mostró un incremento del interés sexual y en la capacidad de orgasmo, fenómeno que ha sido descrito también por otros investigadores (Graziotin 2000). Algunas modalidades de actividad sexual pueden acompañar a la mujer durante toda su vida; así lo señala un estudio que evaluó el interés sexual en un grupo de hombres y mujeres saludables, con edades entre los 80 y los 102 años, de clase media alta y que vivían en residencias para ancianos. Tanto en hombres como en mujeres las actividades más comunes fueron en orden decreciente: caricias y "toques" sin relaciones sexuales, masturbación y por último, relaciones sexuales. La importancia del sexo en el pasado se correlacionó significativamente con la frecuencia de estas actividades (Bretschneider & McKoy 1988). Se investigó la naturaleza del deseo sexual experimentado durante el climaterio, mediante entrevistas a una cohorte de 765 mujeres danesas nacidas en 1936, utilizando cuestionarios a los 40, 45 y 51 años de edad. La mayoría (70%) no experimentó cambios del deseo sexual durante dicho período y las mujeres no correlacionaron los cambios en la frecuencia o en el deseo con el estado menopáusico. La frecuencia del deseo sexual se correlacionó significativamente con el estado subjetivo de salud previo y actual, actividad sexual previa, disponibilidad de pareja y nivel social. Los autores señalan que las predicciones respecto a una declinación del deseo sexual como consecuencia de la menopausia no tendrían fundamento (Koster & Garbe 1994). Un estudio en sexagenarias encontró que el 66% se mantenía coitalmente activas; las que comparadas con el 34% de inactivas, tenían mayor deseo sexual, mayor satisfacción sexual, más facilidad para expresar sus preferencias sexuales, habían tenido durante la edad fértil una mejor vida sexual y al examen presentaban genitales menos atróficos (Bachman & Leiblum 1991). Un estudio nacional, en una muestra de mujeres del área metropolitana, observó que a los 40-44 años el 80% de las mujeres estaba sexualmente activa, independientemente de su

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estado civil, lo cual habla de una liberalización de pautas más tradicionales. Sin embargo, a los 60 años de edad sólo el 40% de ellas mantiene actividad sexual. Los autores observaron que entre los 20 y los 50 años la actividad sexual es bastante pareja y desde ahí comienza la declinación. Así mismo, la frecuencia coital promedio disminuyó de 6 a 2.7 mensuales y la dispareunia aumentó de un 9% a un 30%. (Grammegna et al, 1992). Esta diversidad de resultados parece indicar que la motivación y respuesta sexuales, son fenómenos muy individuales, cuya etiología no es unívoca, donde influencias sociales, sicológicas y culturales adquieren relevancia, más allá de la carencia hormonal. La vida sexual no depende meramente de las fluctuaciones hormonales y puede estar relacionada con numerosos factores que el diseño de los estudios no siempre considera, tales como estado de salud del sujeto y de su pareja, pérdida de la pareja, encuentro de una nueva pareja, compañero sexual más joven, más libertad y privacidad al abandonar los hijos el hogar, más tiempo libre, estabilidad económica, visión optimista de esta nueva etapa de su vida en que se liberan de dependencias como ser el temor a un embarazo, necesidad de métodos anticonceptivos, dismenorrea, tensión premenstrual y perciben este período como un nuevo despertar sexual, sin limitaciones para expresar su libido. En el polo opuesto hay mujeres que consideran que la menopausia significa el término de su feminidad y capacidad sexual, lo que se ve agravado por la cascada de eventos derivados de la carencia estrogénica, principalmente la atrofia genital, con reducción de la lubricación, dolor coital y vaginismo secundario. Además, como consecuencia de cambios en la configuración corporal puede existir una autoimagen empobrecida y pérdida de la autoestima, lo que puede originar una disminución del deseo sexual, de la excitación y de la capacidad de orgasmo (Mouchamps & Gaspard 1999; Levin 1992).

3.- LOS EFECTOS DEL HIPOESTROGENISMO SOBRE LA VIDA SEXUAL

Además del proceso de envejecimiento, la menopausia con la subsecuente declinación en la producción de esteroides ováricos se asocian a cambios anatómicos, fisiológicos y psicológicos, que a menudo afectan la sexualidad de las mujeres. La atrofia urogenital y los síntomas derivados tienen gran trascendencia en el eventual deterioro de la función sexual en la postmenopausia (Sarrel 1990). La atrofia vaginal y la

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ausencia de una adecuada lubricación, que normalmente acompaña a la excitación sexual, pueden ocasionar dolor durante el coito. Las mujeres que suspenden la actividad coital, desarrollan con mayor intensidad atrofia, comparadas con aquellas que continúan sexualmente activas (Pearce & Hawton 1996). Si la atrofia genital y la concurrente dispareunia no son tratadas adecuadamente pueden condicionar otros problemas sexuales, como disminución de la frecuencia de las relaciones sexuales, por pérdida del deseo o por temor al dolor, así como un vaginismo secundario, por contracción refleja de los músculos perineales, lo que crea un introito aún más estrecho, más dificultades a la penetración y mayor dolor, culminando en un bloqueo de la libido o en una franca aversión sexual (Bachmann & Nebadunsky 2000). Además de los efectos físicos y sicológicos negativos para la mujer, la dispareunia puede afectar también a su pareja; sus funciones eréctil y eyaculatoria pueden comprometerse , como consecuencia de la ansiedad creada por temor a dañarla y originar otras disfunciones sexuales masculinas, pudiendo llegar a la impotencia.

4 - IDENTIFICACIÓN DE LOS PROBLEMAS SEXUALES DE LA MUJER POSTMENOPÁUSICA Enfrentamiento clínico

La sexología aún muestra la dicotomía que ha afectado a la neuropsiquiatría, con enfoques opuestos y muchas veces excluyentes: "sicología sin cuerpo" o "medicina sin alma". Los sexólogos tienden a privilegiar las implicancias sicodinámicas de la sexualidad, olvidando a menudo la realidad biológica corporal. Por su parte los clínicos consideran al cuerpo como un objeto, en un proceso de materialización creciente, olvidando a menudo el alma y las emociones, el aspecto psíquico que transforma una dolencia en enfermedad (Lewis 1996). El ginecólogo, que debía ser el médico de elección para diagnosticar y corregir potenciales factores biológicos relacionados con las disfunciones sexuales, habitualmente no tiene entrenamiento en sexología femenina clínica. En su práctica diaria los clínicos deben mejorar su capacidad de escuchar problemas o preguntas sexuales, entender las implicancias de determinado cuadro clínico, comunicar90

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se abiertamente, ser capaces de hacer un diagnóstico plausible sobre las causas o bases biológicas de determinado problema sexual y de sugerir la terapia más adecuada. La identificación de los problemas sexuales de la mujer postmenopáusica, es obviamente el primer paso para su cura; considerando las dificultades de las mujeres mayores, que muchas veces se sienten inhibidas o avergonzadas de hablar abiertamente sobre temas sexuales, o no tienen o no encuentran las palabras adecuadas, el interrogatorio debe ser sutilmente dirigido. Los cambios que la mujer postmenopáusica puede experimentar en su sexualidad no se limitan a la atrofia urogenital, ya que pueden comprometer todo su ser. Para su mejor estudio y comprensión los hemos agrupado esquemáticamente en la Tabla I.

TABLA I. Cambios sexuales durante la transición menopáusica A. - Crisis de identidad sexual femenina - Involución de caracteres sexuales secundarios, genitales y mamas - Envejecimiento de órganos sensoriales: olfato, gusto, tacto - Involución de piel, fanerios, glándulas sudoríparas y sebáceas - Cambios propioceptivos - Cambios en la percepción mental de la feminidad - Factores psicológicos - Elevada prevalencia de ansiedad y depresión - Actitud negativa de la sociedad frente a la mujer mayor - Falta de privacidad: vivir con hijos o en instituciones - Religiosidad - Disfunción sexual femenina - Cambios en la libido - Dificultades en la excitación: mentales, periféricas no genitales, genitales - Dificultades en el orgasmo - Relación de pareja - Falta de pareja - Real atracción sexual por la pareja - Desvanecimiento de vínculos afectivos - Problemas de salud o sexuales en el hombre - Enfermedades coexistentes y uso de fármacos y drogas - Diabetes mellitus, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, enfisema, angina, artritis, artrosis, neoplasias, prolapso genital, cistopatías, incontinencia urinaria, cirugía ginecológica, demencia, etc. - Drogas antidepresivas, tranquilizantes, antihipertensivos, antihistamínicos, alcohol

B.

C.

D.

E.

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a. La identidad sexual femenina

"Lo que es bello es bueno", es un concepto que en la actualidad no tiene límite etáreo. La mujer mayor debe enfrentar crecientes expectativas estéticas y cosméticas durante su proceso de envejecimiento, una vivaz sexualidad y una calidad de acercamiento similares a la pasión y entusiasmo de su juventud. La combinación de una buena identidad y función sexuales, así como una adecuada relación afectiva constituyen el área más relevante en la cual las dimensiones físicas y emocionales se entremezclan para ofrecer un singular placer de vivir, que las mujeres maduras, en forma creciente, no están dispuestas a renunciar. La feminidad se relaciona con la apariencia física del cuerpo y sus características sexuales secundarias, su representación emocional interna, entremezclada con los estereotipos de personalidad femenina y los mensajes de retroalimentación del medio ambiente, modulados por el estado de ánimo. La aparición de síntomas síquicos durante el climaterio, no es un fenómeno universal, si bien existe evidencia que los cambios en las concentraciones de estrógenos tienen consecuencia en la esfera psicológica, son muchos los factores no biológicos que también influyen. Las expectativas sociales pueden tener un impacto negativo, dado que muchas culturas estiman que las mujeres mayores deben acogerse a retiro sexual, si bien esta actitud está cambiando (Pearce & Hawton 1996). La involución de los caracteres sexuales con envejecimiento genital y mamario son percibidos como una amenaza mayor a la feminidad, condicionando una reducción de la autoestima, de la asertividad y de la autoconfianza. Las mamas sufren una atrofia, con pérdida de su turgencia y disminución de la sensibilidad de la areola y el pezón, así como una disminución en su congestión durante las fases de estimulación y excitación. El envejecimiento cutáneo y de fanéreos tiene un gran impacto en esta situación. Bástenos mencionar que si bien "nadie va a morir por una piel envejecida, sí puede morir su alma" (Kligman1979). Incluso signos menores como la pérdida de vello pubiano, pueden resultar de importancia para reconocer a un subgrupo de mujeres que pueden requerir una modalidad diferente de THR. Esta pérdida podría ser un signo del "síndrome de déficit androgénico" en la mujer, que puede incluir numerosos otros síntomas tales como disminución de la libido, de la masa muscular y de la energía vital y que puede ser mejorado significativamente con el agregado de andrógenos (Sands & Studd 1995).
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La involución de las glándulas sebáceas y sudoríparas, con pérdida del aroma femenino propio de la edad fértil, tan importante dentro de la atmósfera erótica que rodea al cuerpo, contribuyendo a la libido personal y de la pareja, cobra especial importancia. A esto se agrega, dentro de la involución global de los órganos sensoriales como consecuencia, en parte, de la carencia estrogénica y del proceso de envejecimiento, una marcada atrofia del epitelio olfatorio, cuyo rol en la libido es bien conocido a través de estímulos relacionados con la conducta sexual. Son frecuentes la sequedad ocular y la sequedad bucal, con involución del gusto que puede reducir el placer de los besos y de la intimidad oral (Grodstein 1996). El envejecimiento se caracteriza por una disminución de la masa muscular, de su fortaleza y flexibilidad y la autopercepción depende también del tono muscular. Este proceso puede verse empeorado en mujeres con déficit androgénico.

b. Disfunción sexual femenina

Aparte del hipoestrogenismo, ya hemos señalado la concurrencia de otros factores, tales como el estado sicológico de la mujer, relación afectiva con su pareja, capacidad sexual del varón, condiciones ambientales, que a su vez dependen de factores socioculturales. En general los problemas más frecuentes de enfrentar y tratar se refieren a: Pérdida de la libido: La naturaleza de su disminución o pérdida con la menopausia resulta tarea difícil de explicar a cabalidad, porque los factores que intervienen en la libido normal son pobremente entendidos. La etiología de la motivación y del deseo sexual está lejos de ser unívoca, particularmente en el ser humano, donde influencias sociales, sicológicas y culturales tienen importancia prominente. El estudio y comprensión de los efectos de las hormonas esteroidales en el cerebro es una frontera emergente en la investigación clínica de la menopausia, ya que parecen modular la neurotransmisión y su carencia puede afectarla. Los estrógenos tienen influencia sobre el humor, memoria y calidad de vida y los andrógenos juegan un papel importante en el incremento de la libido, tanto en el hombre, como en la mujer (Scherwin & Gelfland 1985). Parece haber consenso que el efecto androgénico es sinérgico con los estrógenos en la promoción de la libido. Los estrógenos parecen tener un efecto indirecto a través de sus
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acciones positivas sobre los caracteres sexuales secundarios, identidad y autopercepción, trofismo genital y del suelo pélvico, calidad física de la excitación y sobre el bienestar general. Alivian la atrofia génitourinaria y la dispareunia pero el acuerdo no es definitivo respecto a un efecto directo en conductas sexuales más complejas y en la motivación. Los estrógenos parecen tener un efecto positivo en la calidad de la relación sexual mientras que los andrógenos aumentarían la motivación, incluyendo el deseo: serían promotores de la libido (Floter et al, 1997). Las dificultades en la excitación pueden ser centrales, periféricas, no genitales y genitales. Las centrales pueden ser secundarias a déficit de estrógenos y andrógenos, empeoradas a veces por ansiedad, depresión, insomnio y estrés crónico. La reducción de la frecuencia de sueños eróticos, de fantasías sexuales y excitación espontánea mental son las consecuencias clínicas de las dificultades de excitación central. Los problemas en la excitación periférica no genital quedan ejemplificados con la disminución o empobrecimiento en el "toque". Hasta un 35% de las mujeres presenta cambios en las percepciones táctiles, sugerentes de neuropatía periférica, que pueden llevar a evitar el contacto piel a piel durante los preámbulos. Dos sitios habitualmente subvalorados en las percepciones táctiles son los pezones y el clítoris, cuya sensibilidad puede ser mejorada con el agregado de andrógenos, en dosis fisiológicas (Sarrel 1985). En lo que respecta a la excitación genital se ha sugerido que los estrógenos pudieran ser el factor permisivo del péptido intestinal vasoactivo, el neurotransmisor que traduciría el impulso sexual en lubricación vaginal (Levin 1992). Otra causa biológica de dificultades en la excitación es el vaginismo, sea primario o más frecuentemente secundario, a cuyas características y consecuencias ya hemos hecho referencia. Un delicado examen del suelo pélvico y músculos perineales debe ser parte rutinaria del examen ginecológico, así como oportunidad para entrenar o reentrenar a la paciente a normalizar el tono y elasticidad musculares y así favorecer la penetración, mejorar la calidad del coito, capacidad de respuesta y disfunciones de pareja . La tercera causa, en frecuencia, de dificultades en la excitación son la incontinencia urinaria de esfuerzo genuina y/o la urgencia miccional secundaria a inestabilidad del detrusor; las mujeres pueden sufrir pérdida de orina ocasional durante el sexo y pueden inhibirse ante la eventualidad que les vuelva a ocurrir. Un apropiado diagnóstico y tratamien-

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to de este problema puede contribuir a una renovación de la autoconfianza. Las dificultades en el orgasmo o culminación del placer sexual, pueden ser la consecuencia final de múltiples factores biológicos, cognitivos, afectivos y motivacionales. La impotencia masculina y/o la eyaculación precoz también pueden tener un papel desencadenante (Graziottin 2000).

5.- LA MUJER MENOPÁUSICA Y SU PAREJA

Las modificaciones biológicas secundarias tanto al déficit hormonal, como al proceso de envejecimiento, pueden tener un profundo impacto sobre las bases de la atracción física y de los lazos afectivos. A cierta edad el hombre va perdiendo su capacidad de erecciones instantáneas y enérgicas, la potencia mengua, ahora puede requerir varios minutos para lograr una erección más o menos adecuada y es posible que tenga problemas en mantenerla, especialmente cuando se presentan dificultades para la penetración. Estas circunstancias lo puede llevar a cuestionar su capacidad sexual y a una disfunción eréctil, con franca disminución de su potencia. Alrededor de un 30% de los varones sufre esta "crisis de la edad madura", que algunos autores definen como el fenómeno del "burnout" (fundirse), con disminución de la libido, de la pasión erótica y de la fogosidad. Consciente o inconscientemente tienden a culpar a su mujer y en oportunidades intentan resolver su problema buscando otras parejas, de preferencia más jóvenes. Esto puede llevar a empeorar la relación de pareja y la autoestima de la mujer (Graziottin 2000). El fenómeno del "burnout" puede afectar a ambos miembros de la pareja, la pérdida de pasión y fogosidad por parte de la mujer, puede deberse a una real pérdida de la apetencia sexual por un compañero envejecido, poco cariñoso y estimulante: la vida sexual se va marchitando y puede empeorar con el tiempo por infidelidades, posible sobrepeso, higiene inadecuada, la calidad del cortejo, su estado general y de salud, problemas sexuales específicos, falta de intimidad o confianza, falta de privacidad. La idea de compañeros sexuales en instituciones para ancianos (casas de reposo, asilos) aparece como inusual y chocante para muchos, sin embargo, la necesidad psicológica de

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intimidad, excitación y placer no desaparece en mujeres mayores y algunos consideran que no existe ninguna razón biológica para negarla (Nachtigall et al, 2000). Parejas con fuertes lazos afectivos y buena sexualidad previa, pueden mantenerse activos hasta muy avanzada la vejez. Si por el contrario, ambos aceptan la pasividad sexual, frecuentemente por causa de enfermedades concomitantes, debe fomentarse una buena rela ción de pareja, sin crear inquietudes adicionales.

6.- ENFERMEDADES Y TRATAMIENTOS QUE INFLUYEN EN LA SEXUALIDAD

La diabetes, causa frecuente de impotencia masculina, condiciona anorgasmia en un tercio de las mujeres afectadas por la enfermedad, además de dispareunia y falta de lubricación secundarios a las frecuentes vulvovaginitis, no exclusivamente dependientes de la carencia estrogénica. Tanto la diabetes, como en otras patologías crónicas los daños en los nervios periféricos y alteraciones vasculares pueden favorecer disfunciones sexuales. Diversos medicamentos, como tranquilizantes, antidepresivos, antihistamínicos, antihipertensivos, así como el alcohol y otras drogas, pueden causar disminución de la libido y anorgasmia. Si bien la mastectomía no origina directamente problemas sexuales, su impacto psicológico puede ser profundo, con el agregado de su contraindicación a la estrogenoterapia. Algunas mujeres se adaptan a la mastectomía con cierta facilidad; otras, frente a la pérdida de identidad femenina que significa, reaccionan con depresión, pérdida del deseo y disfunción sexual.

7.- ENFOQUE TERAPÉUTICO

La mayor parte de las disfunciones sexuales de la mujer postmenopáusica tienen una raíz biológica y requieren, por tanto, de una completa evaluación clínica, antes de ser referidas a terapia psicosexual. La terapia de reemplazo hormonal constituye el camino más expedito para revertir las consecuencias de la carencia estrogénica. Las hormonas sexuales contribuyen a la femi-

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nidad, a las bases biológicas de la función sexual y a las señales biológicas que motivan la atracción sexual y los lazos afectivos que genera y mantiene la relación de pareja. Los esquemas terapéuticos deben ser individualizados, considerando los requerimientos y características de cada mujer. Además de la vía sistémica, cuando ella está contraindicada o no existe otra razón para indicarla, se puede recurrir a terapias con estrógenos loca les, en forma de óvulos o cremas vaginales; recientemente se ha desarrollado un anillo vaginal que libera estradiol. También se puede utilizar estriol, sea por vía sistémica o vaginal (Bachman & Nevadunsky 2000). En mujeres con problemas de lubricación vaginal se aconseja el uso de lubricantes y humectantes vaginales (Nachtigall et al, 2000; Bachman & Nevadunsky 2000). A pesar del papel potencialmente importante que juegan los andrógenos como promotores de la libido, en la motivación sexual y en la calidad de la respuesta clitorídea, el exacto valor de la terapia de sustitución androgénica en el alivio de los síntomas sexuales femeninos permanece aún contr oversial (Dennerstein et al, 1994). Aparte de un estudio bien controlado, que demostró los beneficios de una terapia combinada con estrógenos y andrógenos, en mujeres jóvenes con menopausia quirúrgica, en comparación con estrogenoterapia exclusiva (Scherwin & Gelfland 1985), existen pocos estudios que evalúen los beneficios del agregado de testosterona a la THR en mujeres mayores. En casos en los que la disminución de la libido y la excitación pueden ser razonablemente atribuidas a la menopausia natural, se ha propuesto el agregado de andrógenos; se dispone de tabletas con dosis bajas de metiltestosterona (1.25 ó 2.5 mg/día) y estrógenos esterificados. También se utilizan pellets subcutáneos con 50-70 mg. de testosterona y en la actualidad se está evaluando un parche diseñado especialmente para mujeres. Los temidos efectos de androgenización son poco frecuentes e intensos, pero deben ser informados a la mujer antes de su prescripción (Sands & Studd 1995; Mouchamps & Gaspard 1997). En diversos países existe un amplio uso, no monitorizado, de la dehidroepiandrosterona; en la actualidad no se le recomienda como opción terapéutica, salvo en ensayos clínicos controlados (Katz & Morales 1998). El clínico debe ayudar a la mujer a envejecer con dignidad, explicando la fisiología de esta

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etapa vital y sus consecuencias, los problemas que pueden afectar a su pareja y las posibles alternativas terapéuticas; así como los frecuentes problemas psicológicos asociados. Señalar que los cambios físicos no son tan importantes, que puede mantener su afectividad, sensualidad y sexualidad durante toda su vida, sugiriendo alternativas a la actividad coital, cuando ésta resulte imposible en mujeres con o sin pareja (Nachtigall et al, 2000). Estimularla a realizar actividad física, a limitar la exposición al sol para prevenir el fotoenvejecimiento, indicar una dieta balanceada con el agregado de calcio, vitaminas y antioxidantes con el objeto de mejorar el trofismo general del organismo, un tono muscular y mental más enérgicos, lo cual va a redundar en una mejor percepción de salud, bienestar físico, de la autoimagen corporal y de la autoestima (Kligman 1979). Los mejores resultados se obtienen trabajando en equipo con un psicólogo entrenado en terapia sexual, al que se referirá para ayuda específica a las mujeres y/o a sus parejas, con claros problemas psicodinámicos, después de haber excluido y tratado las potenciales raíces biológicas de sus problemas.

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Condición mental y climaterio
Dr. Arturo Brandt Alvear

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En la menopausia confluyen una multitud de factores interrelacionados: envejecimiento, hechos vitales en el entorno, salud física, alimentación, condición de trabajo, educación y sobre todo, aspectos socioculturales, que a su vez, influyen en el ámbito psíquico, lo que hace muy difícil comparar distintos grupos. Esto determina que cada mujer y su grupo social tenga su propia percepción respecto al impacto de la menopausia en ellas. Sin embargo, al analizar los motivos de consulta encontramos que junto a la sintomatología de bochornos y sangrados alterados, la mujer climatérica relata frecuentemente dolores osteomusculares, cefalea, compromiso del ánimo, insomnio, palpitaciones, mareos, frigidez, falta de concentración, anhedonia, parestesias, agresividad, etc. (Brandt, 1999), síntomas que revelan un ánimo menoscabado, independiente de que pueda existir una depresión genuina. El envejecimiento se asocia a un deterioro en las funciones del SNC —sistema nervioso central— (Fusaro, 1998), con una disminución de la capacidad para realizar tareas, con compromiso de la memoria, del aprendizaje y la atención y con una coordinación menor en las funciones motoras y en la velocidad de movimientos y aumento en el tiempo de reacción.

INFLUENCIA DE LA MENOPAUSIA SOBRE LAS FUNCIONES CEREBRALES

La concentración, la atención, la memoria y el aprendizaje son resultado de procesos biológicos complejos que tienen lugar en el sistema nervioso central. Con el avance de la edad se produce pérdida de neuronas, disminución en la densidad de los receptores de neurotransmisores y de los factores neurotróficos; asimismo, se observa disminución de la irrigación sanguínea. Se ha demostrado que los estrógenos participan, por diversos mecanismos, en el normal desarrollo de estas funciones, lo que explica que en situaciones de hipoestrogenismo éstas se vean afectadas. Por tanto se puede concluir que tanto el hipoestrogenismo de la menopausia como el envejecimiento actúan en forma negativa sobre el funcionamiento del SNC.
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EL CEREBRO: BLANCO DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS ESTEROIDALES

La psiquiatría biológica considera el cerebro como una estructura orgánica, cuyo funcionamiento está modulado por la vitalidad de las células nerviosas y las complejas comunicaciones entre sus componentes, las que a su vez, son moduladas por los neurotransmisores, que pueden ser excitadores o inhibidores. La normalidad del funcionamiento cerebral estará dada, según estos conceptos, por un adecuado equilibrio de estos neurotransmisores, así como por la adecuada vitalidad de las estructuras nerviosas. Las acciones de los neurotransmisores sobre las funciones cerebrales son múltiples, por lo que sólo se enumeran someramente: • Serotonina: sueño, depresión, ansiedad, memoria, apetito, conducta y comportamiento sexual • Adrenalina: temperatura corporal, ánimo, depresión • Dopamina: comportamiento sexual, ánimo, memoria y conducta • Acetilcolina: memoria reciente, aprendizaje, articulación de palabras • GABA (ácido g aminobutírico): depresor del SNC, ansiedad, memoria y humor; disminuye la liberación de acetilcolina, noradrenalina, vasopresina y de factor liberador de ACTH • Endorfinas: sensación de bienestar y humor, resistencia al dolor • Neuropéptido : conducta sexual y alimentaria, ciclo de sueño-vigilia El SNC posee receptores específicos para estrógenos, progestágenos y andrógenos exhibiendo zonas de alta concentración de receptores estrogénicos alfa y beta (corteza, sistema límbico, hipocampo, cerebelo, locus ceruleous, hipotálamo, amígdala, área preóptica). Posee además, la capacidad de sintetizar localmente estos esteroides -llamados neuroesteroides- a partir del colesterol (mediante las enzimas desmolasa, 17-OHasa/liasa y 3βoldehidrogenasa; Baulieu, 1998), o de transformarlos, dado la presencia de la enzima aromatasa que convierte los precursores androgénicos en estrógenos. Los estrógenos actúan tanto en forma tanto genómica como no genómica, a través de mecanismos de membrana. Tienen la capacidad de modificar la síntesis, liberación, y degradación de los neurotransmisores y estimulan la actividad de la tirosina-hidroxilasa, la dopa-decarboxilasa y la 5-OH-triptamina decarboxilasa; a la inversa, en situaciones de
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hipoestrogenismo se produce un aumento de monoamino-oxidasa y catecol-o-metil-transferasa (Genazzani, 1999). La función cognitiva depende críticamente del sistema colinérgico del cerebro anterior, situación que se observa clínicamente en pacientes con enfermedad de Alzheimer en quienes hay un déficit marcado de la función colinérgica. En ratas ooforectomizadas los estrógenos inducen la enzima colina-acetiltransferasa, factor limitante para la síntesis de acetilcolina. Además, los estrógenos aumentan la acción de los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico y dopaminérgico, por diferentes mecanismos no bien aclarados. Existe una estrecha relación entre los estrógenos y el estado psíquico. Esto ha sido demostrado en numerosos trabajos que evalúan el impacto mental de la THR; sin embargo, existen otras investigaciones que no han demostrado igual asociación y atribuyen los aparentes beneficios mentales a un efecto que denominan "dominó" (si mejoran los bochornos mejorará el estado de ánimo). Estudios recientes, prospectivos y con adecuada metodología muestran que el efecto del estrógeno en la depresión es positivo e independiente de la presencia de bochornos (Carranza-Lira, 1999; Schmidt, 2000). Se ha descrito una gran cantidad de mecanismos neuroprotectores de los estrógenos, los que se presentan en la Tabla Nº 1.
TABLA 1. Efectos de los estrógenos en el Sistema Nervioso Central • Neurotróficos: estimulan el crecimiento neuronal y dendrítico, factor de crecimiento neuronal, Neurotrofinas 4 y 5 • Disminuyen la apoptosis de las células nerviosas (García-Segura, 1998) • Estimulan las conexiones interneuronales • Estimulan el flujo cerebral • Aumentan el uso cer ebral de glucosa, entre otros mecanismos por el aumento del transportador endotelial de glucosa, GLUT-1 • Estimulan las acciones inmunológicas de la glía • Reducen la formación de beta amiloide cerebral • Inducen un procesamiento no amilodogénico del precursor del beta amiloide • Reducen la neurotoxicidad del beta amiloide • Aumentan la captación de beta amiloide por la microglía • Acciones sobre los neuropéptidos • Inhiben en la formación de la placa de ateroma • Inhiben los factores vasocontrictores: endotelina • Actúan como antagonistas del calcio • Actúan como antioxidantes, directa e indirectamente • Estimulan la acetil transferasa y modulan la acción de colinesterasa • Incrementan la degradación de la monoaminooxidasa (MAO) • Desplazan el triptófano de su albúmina transportadora • Estimulan la producción de beta endorfina

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La progesterona y los corticoides, a través de la acción de la 5 alfa reductasa y de la reducción de la cetona en posición 3 (por la enzima 3 alfa esteroide deshidrogenasa) forman compuestos 3-OH con escasa afinidad por sus receptores nucleares -como la allopregnenolona- que sin embargo, pueden potenciar las acciones del ácido gamma amino butírico (GABA) en su receptor de membrana. Los progestágenos, en general, pueden tener un efecto opuesto al estrógeno en el estado de ánimo, pero no modifican sus efectos en los aspectos cognitivos. Los andrógenos disminuyen a la mitad en la menopausia natural y mucho más en la quirúrgica; su uso farmacológico produce un mayor bienestar, aumento de la libido y de la energía; a las dosis recomendadas no producen efectos cosméticos indeseados, aunque podrían tener efectos deletéreos en los lípidos circulantes. Cabe hacer notar que no se ha encontrado diferencias en los niveles de andrógenos entre mujeres con distintos niveles de actividad sexual. Respectos a los SERMs la experiencia es aún restringida; en estudios in vitro se ha encontrado un efecto neuroprotector del raloxifeno a concentraciones bajas, pero con concentraciones mayores se ha observado el efecto inverso; también se ha descrito estimulación del crecimiento neuronal en ratas, así como un efecto similar al del estrógeno en la actividad acetilcolino-transferasa en el hipocampo. En general, los efectos del raloxifeno sobre el sistema nervioso son estrógeno-similes, pero de menor cuantía. Estudios no controlados, no han demostrado que la droga beneficie el ánimo o la cognición, no existiendo información sobre riesgo de Alzheimer y uso de raloxifeno. Recientemente, como parte del estudio MORE, se estudió la función cognitiva en mujeres tratadas con raloxi feno. Los resultados (Yaffe K, 2001) demostraron que hubo un efecto neutro sobre la cognición durante los tres años de uso de la droga. La información es positiva dado que el uso de tamoxifeno -otro SERM- por cinco años o más, se asocia a deterioro cognitivo, comparado con su uso por períodos más breves. Con respecto a la tibolona sólo hay consenso en que la molécula produce aumento de bienestar, probablemente mediado por el aumento de las beta endorfinas (Ross, 1999).

RIESGO DE ALZHEIMER Y MENOPAUSIA

La demencia, de acuerdo al criterio DSM-IV se diagnostica cuando los múltiples déficits cognitivos -en la memoria y en otros dominios del aprendizaje, en ausencia de delirio- son
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lo suficientemente severos como para llevar a una disfunción laboral y/o social a los pacientes. La mayoría de las demencias en clínica corresponden a Demencia de Tipo Alzheimer (DTA), mientras que sólo uno de cada siete casos se debe a causas vasculares. La DTA puede coexistir con la demencia por causas vasculares. Esta enfermedad fue descrita en la Conferencia de Tubingen en 1906, por el neuropsiquiatra y neuropatólogo alemán Alois Alzheimer, en una paciente no senil de 51 años (Alzheimer, 1907). Por las circunstancias de su hallazgo en una mujer relativamente joven, inicialmente esta demencia se diagnosticaba en pacientes pre-seniles pero en la actualidad, la inmensa mayoría de los casos corresponden a pacientes seniles. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza clínicamente por un comienzo insidioso, con pérdida de la memoria reciente y progresivo compromiso de la memoria remota, dificultades en la atención, en el reconocimiento de las personas y el raciocinio, comportamiento anómalo, depresión, episodios de delirio y finalmente concluye en la incapacidad para realizar cualquier tarea corporal. La DTA puede coexistir con la demencia por causas vasculares. Anatómicamente es una condición neurodegenerativa asociada con pérdida neuronal y desarrollo de placas amiloides (placas seniles o neuríticas) y ovillos neurofibrilares. El beta amiloide constituye el núcleo de las placas amiloides, siendo el fragmento β amiloide 1-42 esencial en la patogénesis de la placa, a diferencia del β amiloide 1-40. Otras proteínas se asocian al β amiloide de las placas, aumentando su agregación o toxicidad, como son las citoquinas inflamatorias, los proteoglicanos del complemento y la apolipoproteína E. Por su parte, los ovillos neurofibrilares intracelulares comprometen células colinérgicas del cerebro anterior y del hipocampo, las cuales comienzan a morir, encontrándose ovillos neurofibrilares extracelulares en esas localizaciones. Un componente principal de los ovillos neurofibrilares es una forma anormalmente fosforilada de la proteína microtubular tau; otro componente es la ubiquitina, proteína que marca la proteólisis celular. Las neuronas comienzan perdiendo su arborización (destrucción dendrítica) y sufren alteraciones de las sinapsis, con pérdida de la acetilcolina, neurotransmisor fundamental en los fenómenos de la memoria. En síntesis, en el cerebro afectado existe una destrucción de las células nerviosas (preferentemente en el hipocampo del lóbulo temporal y en el núcleo de Meynert de la base del cerebro anterior) y una merma en los niveles de acetilcolina,

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características que pueden estar presentes en menor grado en sujetos añosos no afectados con la enfermedad. El mayor factor de riesgo epidemiológico de DTA es sin duda, la edad avanzada (Tabla N 2). Después de los 65 años la prevalencia de DTA se dobla cada 5 años, llegando a afec tar a uno de cada cinco pacientes mayores de 90 años (Jorm et al 1987; Jorn, 1990). Más aún, en el Estudio de Framingham, se estimó que la demencia afectaba a la mitad de las mujeres mayores de 85 años (Bechman et al, 1992). La incidencia de DTA es 1,4 a 3 veces más alta en las mujeres que en los hombres (Jorm, 1987). Los factores genéticos suelen ser la causa de DTA cuando ésta se manifiesta antes de los 60 años de edad. El origen más tardío generalmente no se asocia a mutaciones genéticas. Otros factores asociados a DTA son los traumatismos encéfalo-craneanos, las anestesias generales, peso bajo, condición de zurdo (a) y los episodios previos de depresión.

TABLA 2. Factores de riesgo para enfermedad de Alzheimer • Edad avanzada • Sexo femenino • Bajo nivel educacional • Bajo coeficiente de inteligencia • Antecedentes de traumatismo cerebral • Enfermedad ateroesclerótica e isquemia cerebral • Antecedente familiar de enfermedad de Alzheimer • Trisomía 21 (enfermedad de Down) • Alteraciones genéticas: - Variaciones del gen de la apolipoproteína E (cromosoma 19) - Mutaciones en el precursor beta amiloide (cromosola 21) - Mutaciones en el gen presenilina (cromosomas 1 y 14)

Por otro lado se han descrito algunos factores protectores de DTA como el uso crónico de antiinflamatorios y la THR con estrógenos. Desde 1994 varios estudios sugieren que la THR reduciría a la mitad el riesgo de desarrollar una DTA, un efecto equivalente a pos poner la enfermedad unos 5 años, lo que de confirmarse con estudios prospectivos, con muestreo aleatorio y doble ciego tendría un impacto de primera magnitud en salud pública (Henderson, 1999). El Estudio de Memoria (WHIMS, Shumaker & Rapp, 1996), parte de la Women’s Health Initiative, es uno de los estudios en desarrollo, cuyos resultados deberán esperarse para después del año 2006. En este estudio se evaluará en 7.525 mujeres el papel de la THR con estrógenos en la aparición y progresión de la DTA.
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Respecto a prevención de la DTA se puede mencionar la corrección de los pocos factores de riesgo modificables (educación adecuada, profilaxis y/o tratamiento adecuado de la enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial, fibrilación auricular, etc). Otro factor sería el estimular la actividad intelectual continua, que permitiría desarrollar una mayor estructura neurofibrilar. Obviamente, la estrogenoterapia, si se demuestra que es un factor protector, se transformaría en un arma terapéutica en la prevención de DTA.

ESTRÓGENO COMO PROTECCIÓN CONTRA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Los mecanismos celulares y moleculares de las acciones estrogénicas en la memoria y la neuroprotección contra la DTA han sido revisados recientemente (Díaz-Brinton, 2001). Los efectos inducidos por los estrógenos seguirían un patrón temporal predeterminado, mediado por vías separadas pero que potencialmente interactúan entre sí. En esta cascada, el bloqueo de cualquiera de sus componentes es capaz de bloquear el efecto neurotrófico de los estrógenos. Se distinguen tres momentos: la primera fase ocurre a los pocos minutos de exposición al estrógeno y se caracteriza por la aparición de filopodios, que sirven como guías para la maduración de espinas dendríticas. Esta acción, tan rápida, es mediada por un receptor estrogénico de membrana llamado Rac 1B, miembro de la familia Rho de GTPasas; la segunda fase, el desarrollo de espinas dendríticas estables, depende de la activación estrógeno-mediada del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato. La interacción entre las proteínas del receptor de membrana y la tirosínquinasa fosforila el receptor NMDA del glutamato, permitiendo así la entrada de calcio a la célula y la propagación intracelular de señales calcio-dependientes, tales como un aumento de fosfo-CREB; la tercera fase, se caracteriza por la mayor estabilización de las espinas dendríticas y la disminución estrógeno-mediada de la inhibición gabaérgica de las neuronas piramidales CA1, lo que aumenta las espinas dendríticas y la sinaptogénesis a ese nivel. Las funciones mnésicas se correlacionan positivamente con la formación de espinas dendríticas. Una mayor densidad de las espinas dendríticas en las neuronas piramidales CA1 se asocia con mejor capacidad de la memoria de retención. La ventana clínica para revertir con THR la pérdida mnésica inducida por situaciones de hipoestrogenismo parece ser limitada ya que pasado un tiempo la THR parece capaz solamente de detener el deterioro, siendo incapaz de revertir completamente la situación. Además del fenómeno de las espinas dendríticas inducibles por estrógenos habría un segundo mecanismo de acción estrogénica, la neurogénesis inducida en el hipocampo (Tanapat et al, 1999). Este meca107

nismo induciría la formación de nuevas neuronas en el giro dentado en condiciones de elevación de los niveles circulantes de estrógeno -como el estro- que desaparecerían espontáneamente a menos que se produzcan nuevos aprendizajes. Existen varios mecanismos de acción estrogénica neurotrófica, incluyendo la inhibición de la colinesterasa y la estimulación de la acetilcolina transferasa (Farr et al, 2000, Luine, 1985). Los estrógenos inhiben la neurotoxicidad inducida por el péptido beta amiloide, reducen la acción de los radicales libres y la acción deletérea del glutamato que induce a una exagerada infusión de iones de sodio y calcio en la neurona. Esta activación de los canales del calcio y la excito-toxicicidad inducida por el glutamato es una de las caracteríticas neurodegenerativas de la enfermedad de Alzheimer (Diaz-Brinton et al, 2000). Varios trabajos observacionales muestran una relación entre el uso de estrógenos y la prevención o retardo en la aparición de la DTA (Henderson & Paganini-Hill, 1994) pero se les ha criticado sus fallas metodológicas tales como el corto tiempo de exposición, el aporte de datos por los mismos pacientes o cuidadores, errores confundentes como el nivel de instrucción, tipos de estrógenos y vías de uso, número escaso de pacientes, estudios de carácter sólo observacional o retrospectivo o con evaluación muy precoz, etc. En la actualidad sólo existe un estudio con rigurosidad metodológica adecuada, colaborativo, a 12 meses, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo (Mulnard et al, 2000) que concluye que la mejoría con el uso de estrógenos de los déficits cognitivos en la DTA leve o moderada ocurre sólo fugazmente en las primeras semanas, pero que posteriormente no disminuye la velocidad de progresión ni mejora el resultado cognitivo global en las pacientes. El estrógeno sólo actuaría, posiblemente, retardando o previniendo la aparición de DTA, sin mejorar significativamente su evolución. Se ha propuesto el uso de agentes antiinflamatorios y antioxidantes (p.e., vitamina E, 2.000 U diarias) como prevención de DTA y se están usando en pacientes afectados de DTA -con resultados modestos- y los inhibidores de colinesterasa, Tacrine, Donepecil, Rivastigmina, Metrifonate y Galantamina. El primero fue retirado por efectos hepatotóxicos, mientras que el Donepecil está disponible en Chile (Davis, 1999). Debemos esperar el resultado del WHIMS (Women’s Health Initiative Memory Study, Shumaker, 1996) en seis años más para poder definir si la THR con estrógenos es capaz de preservar la memoria y el aprendizaje en mujeres menopáusicas.
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BIBLIOGRAFÍA
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Efectos de THR en otras patologías
Dr. Jaime Martínez Chávez

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CÁNCER DE COLON

El cáncer de colon ocurre con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, constituyendo la tercera causa de muerte en mujeres postmenopáusicas (American Cancer Society). Según algunos estudios observacionales, la terapia de reemplazo hormonal aparentemente se asocia a disminución del riesgo de cáncer colorectal. El mecanismo preciso de esta asociación se desconoce, aunque se especula que estaría relacionado a las modificaciones que ejerce la THR sobre el metabolismo de los ácidos biliares, aunque no se descarta una acción supresiva directa sobre el tumor. (Calle EE et al, 1997). Los estudios demuestran que si se usa THR por mas de un año, habría un descenso significativo del riesgo de presentar cáncer de colon. Dos meta-análisis recientes muestran que el riesgo se reduce a un tercio en las usuarias actuales (Jacobs et al, 1994; Grodstein et al, 1999).

ARTROSIS

Hay alguna evidencia que muestra que los estrógenos pueden proteger la aparición de artrosis de cadera en mujeres de edad. En un estudio de 4.366 mujeres mayores de 65 años estudiadas por medio de radiología se observó que las usuarias de estrógenos tenían una reducción de 40% en el riesgo de artrosis de cadera (OR: 0.62 [0.49-0.86]). Este beneficio era algo mayor en las mujeres que usaban estrógenos por mas de diez años (OR: 0.57 [0.40 – 0.82]) (Nevitt et al, 1996).

PÉRDIDA DE DIENTES

La perdida de estrógenos en la mujer posmenopáusica tiene un importante papel en el riesgo de pérdida de dientes y enfermedad periodontal. La infección se propaga a través de
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las encías y eventualmente puede comprometer el tejido óseo, causando así la perdida de hueso y la caída de dientes.(Genco et al, 1990). Estudios sugieren que los estrógenos podrían proteger contra la perdida de dientes y la enfermedad periodontal. (Tabla 1)

TABLA 1. Efecto protector de la THR en la pérdida de dientes

Grupo Etario Premenopausicas (25-49 años) Postmenopáusicas (50-74 años) - sin THR - con THR

n

%

176

6,3

176 59

18,6 11,9

Grossi SG. J. Periodontal 1998: Supl. 22: S30 - S36

En la Tabla 1 se observa que la pérdida de dientes es un fenómeno no infrecuente en las mujeres previo a la menopausia. En la postmenopausia la frecuencia de pérdida dental se triplica, efecto que se atenúa en aquellas que reciben THR. El estudio de las enfermeras norteamericanas (Nurses´Health Study) mostró un riesgo relativo (ajustado por edad y cigar rillo) para la pérdida de dientes que fue de 0.76 (0.72 0.80) entre las usuarias; esta protección desaparece con el tiempo al suspender la THR

CATARATAS

La menopausia por si misma puede asociarse con algunos síntomas oculares. Por ejemplo, en un estudio de 1287 mujeres controladas en una clínica de menopausia, al interrogarlas acerca de síntomas oftalmológicos, se encontró que 430 de ellas (35%) refirieron algún problema ocular que asociaron con la menopausia. La pérdida de la agudeza visual y la sequedad ocular fueron las causas mas frecuentes ( Metka et al, 1999). El Beaver Dam Eye Study, considero una muestra de 4926 entre 43 - 84 años -evaluadas en relación a enfermedad ocular y envejecimiento-, en quienes se estudió la posible aso112

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ciación entre estrógenos y cataratas. Las mujeres usuarias de estrógenos tuvieron una disminución del riesgo de cataratas, beneficio el que se hace más evidente a mayor tiempo de uso; las mujeres que habían usado terapia hormonal por 20 años postmenopausia, tenían en promedio un 65% de riesgo con relación a las no usuarias (Klein et al, 1994). Existe evidencia que el Tamoxifeno administrado por largos periodos, aun en dosis baja, induce toxicidad ocular: opacidad corneal, catarata, retinopatías, disminución de la agudeza visual, edema de mácula bilateral. Estos cambios, a excepción de la opacidad de retina se revierten al suspender el Tamoxifeno (Mihm, 1994).

PIEL

La piel humana degenera con la edad; los cambios atribuidos al envejecimiento incluyen: arrugas, sequedad, alteración de la pigmentación y disminución de la elasticidad. La luz solar es responsable también de mucho de estos cambios degenerativos (Goldberg et al, 1984). El colágeno tipo I es el principal componente de la piel; por lo cual, homologando a lo que sucede con el tejido óseo bajo THR, se ha sugerido que los estrógenos podrían prevenir los cambios asociados a la edad (arrugas, delgadez). Varios estudios han encontrado aumento del contenido de colágeno de la piel de mujeres que toman estrógenos (Brin cat et al, 1983; Castelo-Branco et al, 1992). Contrariamente a reportes previos -ampliamente sustentados y aceptados-, otro estudio en 1.072 mujeres > 65 años con o sin THR, demuestra que la edad más joven y el mayor índice de masa corporal, son factores protectores del adelgazamiento de la piel; los estrógenos usados por largo tiempo no ofrecen una protección a la piel, sino por el contrario incluso su uso prolongado puede asociarse con una reducción del espesor de ésta. Estos resultados son claramente contradictorios con los reportados previamente y requieren de un análisis cuidadoso (Bauer et al, 1994).

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BIBLIOGRAFÍA
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Terapia hormonal de reemplazo (THR) en la post menopausia
(Esquemas Hormonales)
Dr. Oscar González Campos

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Los riesgos de enfermedad cardiovascular y de osteoporosis aumentan en las mujeres que presentan condiciones asociadas con hipoestrogenismo, tales como falla ovárica prematura, ooforectomía bilateral o postmenopausia. La sustitución hormonal a largo plazo, tiene un efecto protector contra el desarrollo de estas patologías; estos efectos de gran significación no son en absoluto controversiales y ofrecen protección y beneficios de gran importancia para la salud pública (González-Campos1999) Los estrógenos, la progesterona y los diferentes progestágenos utilizados en la sustitución hormonal, presentan potencias diferentes en los distintos sistemas, por lo que la efectividad de cada cual necesariamente variará según el objetivo terapéutico buscado. Los estrógenos poseen más de 400 acciones demostradas, fundamentalmente efectos neuroprotectores, antidepresivos, sobre la reactividad vascular y síntesis de tejidos. Estos ocurren vía regulación de canales de iones, de receptores hormonales que regulan la transcripción y transporte del ácido desoxirribonucleico (DNA), vía liberación de neurotransmisores, por estimulación de la actividad de la óxido nítrico sintetasa y por efecto directo sobre el músculo liso (González-Campos 1999) Las progestinas, por su parte, poseen efectos progestacionales, estrogénicos, antiestrogénicos y androgénicos, entre otras muchas acciones, lo que les confiere a cada una, un perfil característico. Como se conocen cada vez más sus respectivas acciones y diferencias, se han perfeccionado en la actualidad las opciones terapéuticas, lo que se corresponde con una mayor adherencia al tratamiento por parte de la paciente. La terapia hormonal de reemplazo (THR) consiste en la administración de un estrógeno y –en pacientes no histerectomizadas– de un progestágeno, en potencias, dosis, vías y esquemas diferentes, dependiendo de las características y de la fase particular en que se

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encuentre la mujer. Existe una gran evidencia epidemiológica que demuestra una asociación entre el uso de THR y una disminución del riesgo de enfermedad, y hay múltiples mecanismos que explican este beneficio (Leiter 2000)

LOS ESTRÓGENOS

Los conceptos sobre acción estrogénica se han modificado en los últimos cinco años. Antes se pensaba que la actividad de un estrógeno dependía fundamentalmente de su afinidad de unión al receptor, lo que significaba que todos los estrógenos eran iguales y que el receptor estrogénico trabajaba en el vacío, (Mc. Donnell et al, 1995). Según los últimos estudios, en los diferentes tejidos existen diferentes concentraciones de dos tipos de receptores de estrógenos, los alfa y los beta, y la actividad biológica de un ligando no es directamente proporcional a su afinidad de unión a estos receptores. Por lo que no todos los estrógenos son funcionalmente iguales y se puede establecer mejor su acción si se consideran estos mecanismos, (Katzenellenbogen et al, 1996). De este modo, diferentes tipos de estrógenos, actuando a través de un mismo receptor de estrógenos, pueden inducir diferentes conformaciones del receptor, lo que determina actividades biológicas diferentes, (Smith et al, 1997). Precisar la potencia de cada hormona, biodisponibilidad, equivalencia en las dosis y sus disímiles efectos según la vía de administración y duración del tratamiento, permite predecir los efectos biológicos que logrará cada opción de terapia de reemplazo hormonal en el largo plazo.

Clasificación de los estrógenos Desde el punto de vista de su origen los estrógenos se clasifican en naturales y en sintéticos. Los naturales existen normalmente en el ser vivo, y pueden ser productos biológicos, como los estrógenos conjugados de origen equino, o manufacturados, como el estradiol. Los sintéticos no existen naturalmente en el ser vivo y se tienen que elaborar químicamente en forma industrial (González-Campos 1994). Dado que el estradiol como tal no se absorbe fácilmente por vía digestiva, a menos que tenga
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un proceso de micronización, para permitir su uso oral se ha debido esterificar esta molécula, agregando radicales de ácidos orgánicos, tales como el Valerianato, Succinato, etc. Debido a que su acción biológica es similar, estos estrógenos esterificados se clasifican junto a los estrógenos naturales, y tienen una potencia menor en relación a los sintéticos. Los estrógenos sintéticos son el etinilestradiol –que tiene una potencia 100 veces mayor que los estrógenos conjugados y 250 veces mayor que el valerianato de estradiol– y el mestranol (3 metil ester de etinilestradiol), que tiene una potencia global equivalente a dos tercios de la del etinilestradiol.

Tipos de estrógenos Como la potencia de los estrógenos puede variar en forma muy importante entre unos y otros, es un error de concepto incluirlos como un solo compuesto en resultados de estudios de efectos biológicos o epidemiológicos. Etinilestradiol Es el más potente de los estrógenos exógenos, su estructura alquilada lo hace especialmente resistente a las enzimas hepáticas que lo inactivan. A diferencia del estradiol que puede transformarse en estrona por acción de la 17 beta-deshidrogenasa, el etinilestradiol no puede oxidarse por poseer un g rupo etilo en posición 17 alfa. Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal, obteniéndose una prolongada vida media plasmática de 26 horas en promedio, lo que explica en gran parte su elevada actividad estrogénica. Sus conocidos efectos perjudiciales sobre la síntesis de proteínas hepáticas son debidos a las altas concentraciones durante el primer paso hepático, y no se pueden evitar bajando la dosis, porque no se obtendrían los efectos terapéuticos buscados. Estrógenos conjugados de equino Contienen 10 estrógenos biológicamente activos que se combinan con los receptores de estrógenos en el ser humano, con un 50 a 65% de sulfato de estrona, entre 20 y 35% de sulfato de equilina y en menor proporción sulfato de 17 alfa-dihidroequilina, sulfato de 17 alfa-estradiol, sulfato de delta 8,9 dehidroestrona, sulfato de equilenina, sulfato de 17

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beta-dihidroequilina, sulfato de 17 beta-estradiol, sulfato de 17 alfa-dihidroequilenina y sulfato de 17 beta-dihidroequilenina. Sólo el sulfato de estrona es un estrógeno natural de la mujer, la equilina y la equilenina son estrógenos naturales de equino. Se obtienen aislándolos de la orina de la yegua embarazada y como tienen una potencia 100 veces menor que la del etinilestradiol, 3,75 mg. de estrógenos conjugados son equivalentes aproximadamente a 35 mcg. de etinilestradiol. Hay que considerar que el sulfato de equilina es de 3 a 4 veces más potente que el sulfato de estrona, lo que le da características similares al estradiol natural y representa, junto a la delta 8,9 dehidroestrona, la fracción más importante de la actividad estrogénica del preparado. 17 beta-estradiol micronizado Es un estrógeno que tiene una potencia 30% menor que los estrógenos conjugados de equino y un 25% mayor que el valerianato de estradiol. Después de su administración oral se absorbe en forma acelerada en la mucosa intestinal, debido a las pequeñas partículas que contiene, alcanzando niveles plasmáticos máximos en 1 a 3 horas después de su ingestión. Se metaboliza en su primer paso hepático por hidroxilación seguida de reducción, transformándose principalmente en estrona y en sulfato de estrona, que se reconvierten parcialmente en estradiol. Este equilibrio produce concentraciones de estrona 3 a 6 veces mayores que de estradiol. Valerianato de estradiol Es un estrógeno conjugado semisintético resultante de la esterificación del estradiol natural, con una potencia menor en aproximadamente 40% que la de los estrógenos conjugados, por lo que 2 mg. de valerianato de estradiol equivalen a 1,53 mg. de estradiol y a 0,612 mg. de estrógenos conjugados equinos. Al igual de lo que sucede con el 17 betaestradiol, al ser administrado por vía oral, la mayor parte del esteroide se transforma en estrona, lo que implica siempre mayores niveles plasmáticos circulantes de estrona que de estradiol. La proporción estrona-estradiol varía, fundamentalmente, dependiendo de la etapa de la vida de la mujer y si recibe o no terapia hormonal de reemplazo. La relación estrona-estradiol -que es de 1:2 en la mujer fértil y de 2:1 en la mujer postmenopáusica- se incrementa a 4:1 después del tratamiento oral con estradiol micronizado o valerianato de estradiol (Palacios 1992).
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Estradiol transdérmico La administración transdérmica evita el efecto del primer paso a través del hígado e intestino y, en consecuencia, el estradiol es absorbido sin sufrir cambios. Los parches transdérmicos están diseñados para permanecer desde 3,5 a 7 días después de cada aplicación, según las características de fabricación de cada compañía farmacéutica. Contienen un reservorio de estradiol y una membrana semi permeable recubierta por una lámina adhesiva. Los reservorios contienen 8 mg. de estradiol para los parches que liberan 100 mcg/día y 4 mg. para los que liberan 50 mcg/día. Son en general bien tolerados, provocando ocasionalmente reacciones cutáneas locales que desaparecen espontáneamente al retirarlo. Ultimamente se ha desarrollado una tecnología más avanzada que corresponde a los parches de matriz que no poseen el reservorio tradicional sino que el estradiol va impregnado en la matriz del parche. Estriol A diferencia de la estrona, el estriol no se puede convertir en estradiol. Cuando se administra por vía oral se conjuga completamente en el intestino en un 80-90% a glucorónidos y en un 10-20% a sulfato. Con un tiempo de retención nuclear corto, es uno de los estrógenos exógenos más débiles, por lo que no tiene acción en huesos y su efecto en endometrio es menor, a menos que se use por tiempo prolongado. Está dotado de efectos estrogénicos muy particulares que son más o menos pronunciados y selectivos sobre vagina, exocérvix, uretra y trígono vesical, debido a su cinética propia (McDonnell 1995, Katzenellbogen 1996). Succinato de estriol Es semejante en todo al estriol en su actividad estrogénica, pero con una potencia equivalente a la mitad.

Niveles plasmáticos de estrógenos después de su administración Las concentraciones plasmáticas pueden variar grandemente según el tipo de estrógeno administrado, fundamentalmente los estrógenos orales, ya que todos ellos se metabolizan fundamentalmente a estrona, después del primer paso hepático. Las diferencias en
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las dosis, incluso entre estrógenos conjugados, estradiol o valerianato de estradiol, pueden, en las dosis habituales, dar niveles plasmáticos relativamente semejantes tanto de estradiol como de estrona. El estradiol transdérmico, administrado a través de parches o gel, alcanza niveles más estables y relativamente más altos de estradiol que de estrona, aunque igualmente una importante fracción se metaboliza a estrona. Si se eligen otras vías de administración con estrógenos de mayor potencia, sólo con la idea de corregir la atrofia local o los síntomas de dispareunia -como ocurre con la crema vaginal de estrógenos conjugados, por ejemplo-, se debe controlar los niveles plasmáticos, porque esta vía aparentemente inofensiva tiene los mismos efectos sobre el endometrio que la estrogenoterapia oral o transdérmica sin oposición de progestinas

Efecto de los estrógenos sobre las proteínas transportadoras Los estrógenos orales aumentan en forma dosis-dependiente la síntesis hepática de SHBG (Globulina Transportadora de Hormonas Sexuales), entre otras proteínas transportadoras. Como los esteroides sexuales circulan unidos a la SHBG, queda un bajo porcentaje de éstos como fracción libre, los que interactúan a nivel de los receptores específicos. Los estrógenos, al aumentar los niveles séricos de la proteína transportadora, están contribuyendo a disminuir la concentración libre de las homonas sexuales. Esto es particularmente importante en el caso de las pacientes con insulinorresistencia, condición que mantienen niveles bajos de SHBG con niveles elevados de testosterona libre (Triusu et al, 2000). Es importante considerar por lo tanto, que la SHBG, que se eleva en un 134% tras la administración de 0,625 mg de estrógenos conjugados y en un 224% con la dosis de 1,25 mg; no sufre variaciones con la administración de estradiol transdérmico (González 1994).

Acción de los estrógenos a nivel cardiovascular La acción protectora de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular no depende sólo de sus efectos sobre el perfil lipídico, sino que además por su efecto antioxidante de LDL (Wood & Cox 2000). Además, existe un efecto bimodal –dependiendo de su dosis y vía

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de administración–sobre la resistencia insulínica, una acción a nivel del endotelio vascular que favorece la liberación de óxido nítrico y la producción de prostaglandinas, lo que en conjunto determina un efecto local, mediado por antagonismo del calcio, de una rápida respuesta vasodilatadora. Los estrógenos orales presentan un muy conocido efecto de revertir el perfil lipídico aterogénico que se asocia con la menopausia, disminuyendo el colesterol total, el LDL colesterol, la Lipoproteína a –Lp( a)– y aumentando el HDL colesterol. Los estrógenos conjugados de equino y particularmente el etinil estradiol, aumentan el HDL-colesterol y los niveles de triglicéridos. Mientras que el estradiol transdérmico disminuye a estos últimos. Por otra parte, tanto el valerianato de estradiol como el 17 ß estradiol oral, si bien elevan el HDL-colesterol, tienen muy menor efecto sobre los triglicéridos (Shlipak et al, 2000). Los efectos de los estrógenos sobre las lipoproteínas se producen desde las 4 a 6 semanas y desaparecen si se suprime la terapia (Bush 1993). El aumento de HDL se explica por un incremento de su síntesis hepática y disminución de la lipasa lipoproteica que lo cataboliza; la disminución del colesterol LDL ocurre por un doble mecanismo: una menor conversión de VLDL a LDL y aumento de su catabolismo a nivel hepático. Junto a lo anterior, los estrógenos orales provocan un importante incremento de los triglicéridos, que son un factor independiente de riesgo cardiovascular en la mujer, y aumentan dependiendo del tipo y de la dosis de los estrógenos orales, por incremento de su síntesis y de VLDL a nivel hepático (Wood 2000). Los triglicéridos se elevan en un 4% tras la administarción de valerianato de estradiol 2 mg, en un 24% con 0,625 mg de estrógenos conjugados y en un 42% con la dosis de 1,25 mg. Los estrógenos transdérmicos no tienen este efecto y, por el contrario, hay estudios que describen una disminución de los triglicéridos tras su administración. Por otra parte, las pacientes hipertensas pueden presentar un aumento de sus cifras tensionales con el uso de estrógenos orales, fundamentalmente con los de mayor potencia, como el etinilestradiol o los estrógenos conjugados de equino. Sin embargo, esta situación es muy poco frecuente de observar, probablemente debido a que simultáneamente se activa un mecanismo de vasodilatación mediado por estrógenos. En este nivel, el efecto biológico de una dosis de 10 mcg de etinil estradiol, es equivalente a 1,25 mg de estrógenos conjugados; y el mecanismo de elevación de la presión arterial estaría relacionado con el eje renina-angiotensina-aldosterona. Como la síntesis hepática de angiotensinógeno aumenta

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con los estrógenos orales, la acción de la renina genera mayores niveles de angiotensina I, la que se convierte en angiotensina II mediada por la enzima convertidora del pulmón. La angiotensina II es uno de los más potentes vasocontrictores y estimula además la secreción de aldosterona, que retiene sal y agua.

Efecto de los estrógenos sobre el tejido óseo Los estrógenos son la terapia de primera línea en la prevención de la osteoporosis postmenopáusica, por lo que se deben considerar en toda mujer con factores de riesgo. Los diferentes estrógenos para la prevención de la osteoporosis postmenopáusica han sido estudiados con precisión en varios trabajos prospectivos y los diferentes tipos y vías de administración son igualmente efectivos cuando se administran en dosis equivalentes de potencia, sin que haya alguna ventaja de uno sobre otro. (Borgelt & Umland 2000). También se pudo comprobar la existencia de receptores específicos de estrógenos, tanto en los osteoblastos como en los osteoclastos, lo que ha permitido comprender mejor el mecanismo íntimo de su efecto antirresortivo, (Turner et al, 1994). Las dosis mínimas efectivas para proteger el hueso y prevenir o tratar la osteoporosis postmenopáusica son: 0,3 mg de estrógenos conjugados de equino, 1 mg de estradiol micronizado oral, 1-2 mg de valerianato de estradiol oral, 15 mcg de etinilestradiol o 37.5 mcg de estradiol transdérmico. Estas dosis de estrógenos son recomendables para mujeres entre los 50 y 60 años -–las mujeres menores pueden requerir una dosis más alta– y deberían ser administrados por un período de 10 a 15 años después de la menopausia. (Doren 2000)

Estrógenos y cerebro El rol de la THR en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular es ya muy conocido, pero actualmente y cada vez más, se sugiere que puede tener además un efecto en la prevención de la enfermedad de Alzheimer y en una reducción de un 50% del riesgo de cáncer de colon, (Borgelt & Umland 2000). La hipótesis de que la terapia hormonal de reemplazo protege a la mujer del riesgo de desarrollar demencia tipo Alzheimer, aunque abre grandes expectativas, no está aún pro-

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bada. Faltan, indudablemente, trabajos prospectivos y aleatorios que logren establecer cómo los estrógenos pueden intervenir en su prevención o progresión. Los estudios epidemiológicos son los más estimulantes, pese a que se prevé un sesgo, por las diferencias en las características demográficas y de estilos de vida entre las usuarias y no usuarias de estrógenos, (Mulnard et al, 2000).

LOS PROGESTÁGENOS

Los progestágenos son los esteroides indispensables para la protección endometrial, pero a su vez son con mayor frecuencia los responsables de los efectos colaterales de la terapia hormonal de reemplazo y de su abandono. Durante la Terapia Hormonal de Reemplazo, en un organismo bajo acción estrogénica, el progestágeno actuará en forma sinérgica en algunos efectores o antagonizará en otros su acción, por lo que se debe buscar siempre el balance más adecuado a los requerimientos de la paciente. Cada uno tiene diferentes efectos metabólicos y, para una mejor adhesividad a la terapia, es necesario prescribirlos específicamente para cada mujer.

Tipos de progestágenos Los progestágenos, o progestinas, se clasifican en naturales y sintéticos. La gran mayoría de las progestinas que se usan en menopausia son de origen sintético y la investigación y producción de cada uno de estos productos tuvo como objetivo original la producción de anticonceptivos hormonales y el tratamiento de cánceres endometriales inoperables o en sus estadios iniciales. De acuerdo a las características químicas estructurales o de origen, los progestágenos que se utilizan en el climaterio se pueden agrupar en progestágenos naturales, entre las que se encuentran la progesterona oleosa (en ampollas) y la progesterona micronizada oral (en cápsulas) -dado que la progesterona pura no se absorbe adecuadamente en el tubo digestivo, se ha debido recurrir al proceso de micronización para permitir su uso por vía oral-, y los progestágenos sintéticos. Estos últimos se subclasifican, a su vez, en aquellos derivados de la nortestosterona o "norderivadas", que son la noretisterona, el levonorgestrel y más recientemente desogestrel, gestodeno y norgestimato; los derivados de la progestero-

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na: la medroxiprogesterona y la ciproterona; y otra categoría diferente que es un 19 norderivado de progesterona, el nomegestrol. La didrogesterona, por su parte, es una retroprogesterona, de estructura molecular casi idéntica a la progesterona natural, con la diferencia de que el átomo de hidrógeno del carbono 9 está en la posición beta y el grupo metilo del carbono 10 está en posición alfa –al revés de lo que ocurre en la estructura de la progesterona– de aquí su nombre de "retroprogesterona". Además, en comparación con la progesterona que tiene un doble enlace entre los carbonos 4 y 5; la didrogesterona tiene agregado un segundo doble enlace entre los carbonos 6 y 7. Estas características estructurales le confieren una mayor biodisponibilidad por vía oral, que las comentadas para la progesterona, y además la no existencia de metabolitos androgénicos ni estrogénicos. Las dosis de progestágenos utilizados en la terapia hormonal de reemplazo, están establecidas de acuerdo al criterio de prescribir la dosis mínima para proteger el endometrio del riesgo de hiperplasia y cáncer endometrial, aunque con estas dosis no se ha comprobado ningún beneficio adicional sobre el hueso, (Borgelt & Umland 2000). Desde un punto de vista general, se debe privilegiar el uso de las progestinas orales menos androgénicas, como la medroxiprogesterona, la ciproterona, el nomegestrol, la didrogesterona y la progesterona micronizada, en las dosis mínimas que protejan efectivamente el endometrio por 12 a 14 días cada mes, sólo en pacientes con útero. Aunque se debe considerar en su prescripción los efectos en los otros sistemas, la gran mayoría de las mujeres requiere, para prevenir la hiperplasia y el cáncer endometrial, dosis equivalentes de progestinas que son: levonorgestrel 0,15 mg, noretisterona 1 mg, medroxiprogesterona 5 mg, ciproterona 1 mg, nomegestrol 5 mg., didr ogesterona 10 mg., progesterona micronizada 200 mg y noretisterona transdérmica 0,25 mg. . Estas dosis están sujetas a revisión y probablemente deban ser reducidas aún mas si se utilizan minidosis de estrógenos. El Levonorgestrel, por su mayor afinidad con los receptores endometriales de progesterona, obtiene muy buen control de los patrones de sangrado, pero por su androgenicidad no debiera usarse en dosis mayores de 60 a 90 mcg/día. El Norgestrel es la mezcla racémica de levo (activo) y dextro (inactivo) norgestrel, por lo que su potencia es la mitad de la de levonorgestrel puro. Por la misma razón de su efecto androgenizante, la noretisterona no debiera usarse en dosis mayores de 1 mg. diario.

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Otra alternativa en el control de los patrones de sangrado es el nomegestrol, de marcada actividad antiestrogénica, sin efectos androgénicos y de muy potente acción progestacional.

EFECTO CARDIOVASCULAR

Ha habido muchos estudios que sugieren que los progestágenos antagonizarían o anularían los efectos beneficiosos de los estrógenos en el sistema cardiovascular. Estas consideraciones se basan en los supuestos iniciales de que la acción protectora de la estrogenoterapia se lleva a cabo sólo a través de las fracciones lipídicas. Los 19-norderivados de la testosterona, revierten la elevación del HDL-colesterol inducido por los estrógenos, al aumentar la actividad de la lipasa hepática, (Li et al, 2000). Aumentan además la producción de LDL-colesterol, pero junto con ello, la mayor actividad de la lipasa hepática intensifica su eliminación. Los progestágenos androgénicos disminuyen la Lp (a) y los triglicéridos, efecto considerado beneficioso, (Shlipak et al, 2000). Sin embargo, nuevos trabajos sugieren que la terapia hormonal de reeemplazo tiene otras acciones metabólicas y efectos directos sobre el sistema arterial que pueden ser iguales o más importantes que los efectos lipídicos; pero, los resultados de las investigaciones no son concluyentes aun, o incluso aseveran que los esquemas combinados estrogeno-progestágenos podrían tener un efecto cardioprotector similar a los estrógenos solos, (Grodstein et al, 1997).

RESISTENCIA INSULÍNICA

Los estrógenos orales en dosis altas pueden elevar los niveles de insulina y alterar la tolerancia a la glucosa. Estudios clínicos con estradiol transdérmico y con estrógenos naturales en dosis de suplementación sugieren una mejoría en la insulino-resistencia. El uso de progestágenos derivados de la testosterona pueden impedir este beneficio. El efecto de las progestinas sobre la resistencia a la insulina va a depender, por lo tanto, de su androgenicidad. Las no androgénicas no modifican la acción beneficiosa del estrógeno sobre la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto el uso de la medroxiprogesterona y de la ciproterona, puede estar particularmente indicado en las pacientes con diabetes mellitus. También es importante la vía, la noretisterona administrada oralmente tiene un efecto negativo sobre
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la resistencia a la insulina, mientras que la noretisterona transdérmica tiene poco o ningún efecto.

VASOCONSTRICCIÓN ARTERIAL POR PROGESTINAS

Es importante destacar el efecto de vasoconstricción arterial que tienen todas las progestinas, por acción directa sobre el músculo liso. Esto es particularmente relevante en el tratamiento de las pacientes con sindrome jaquecoso, cefalea crónica, sindrome de Reynaud y muy especialmente, las pacientes con sindrome anginoso, porque la progestina, sobre todo las de mayor potencia y en dosis altas, antagonizará el efecto vasodilatador de los estrógenos.

THR Y TROMBOSIS VENOSA

Pese a que hay estudios recientes que describen que la THR se asocia con dos a tres veces más riesgo de trombosis venosa, el mecanismo trombogénico no ha sido aclarado aun. Un reciente estudio prospectivo realizado con estrógenos conjugados 0.625 mg más medroxiprogesterona 2.5 mg, concluye que no hay evidencia de que el aumento del riesgo de trombosis venosa asociado a la THR sea debido a un estado procoagulante relacionado con un aumento de la producción de trombina, una disminución del potencial fibrinolítico o una resistencia adquirida a la proteína C activada, (Douketis et al, 2000).

DISFUNCIÓN SEXUAL Y ESTRÓGENOS

Aunque se ha intentado asociar la disfunción sexual con la menopausia y principalmente con el hipoestrogenismo, el Massachusetts Women's Health Study II, realizado en 200 mujeres, concluyó recientemente que es la menopausia –y no los estrógenos– la que está relacionada con algunos aspectos de la función sexual. Esto puede ser debido a la menopausia per se o a otros factores asociados con la menopausia y el envejecimiento (e.g. disfunción sexual aumentada en el envejecimiento masculino). Se concluyó además que la menopausia tiene un impacto mucho menor en la función sexual que la salud u otros factores, (Avis et al, 2000).
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TIBOLONA

Aunque la tibolona químicamente se origina de un progestágeno, el noretinodrel, tiene efectos farmacológicos totalmente diferentes y no tiene acción progestacional sobre el endometrio. Un estudio a largo plazo, de seis años, concluye que la tibolona es efectiva al mantener un endometrio inactivo con una adecuada estrogenización del tracto genital. De muy baja potencia progestacional, androgénica, estrogénica y antiestrogénica, interviene sobre el sindrome vasomotor, el epitelio vaginal, la libido y el ánimo; con excelentes efectos descritos sobre la osteoporosis postmenopáusica, con un mecanismo de acción mediado por un efecto agonista estrogénico, por lo que representa otra importante alternativa, (Milner 2000). Los efectos de la tibolona sobre el perfil lipoproteico son, en general, concordantes con su origen y características químicas. Se ha demostrado aumento del colesterol-LDL y disminución del colesterol-HDL, como también de los triglicéridos. Estudios recientes no describen efectos negativos sobre la presión arterial, ni cambios en los parámetros ya descritos sobre el perfil lipídico, por lo que su efecto a largo plazo sobre el sistema cardiovascular exige mayor experiencia y estudios, (Lloyd et al, 2000). Investigaciones recientes con tibolona concluyen que no afecta adversamente los factores de coagulación, e induce posibles cambios favorables en la fibrinolisis (Rosati 1997), lo que podría disminuir el riesgo de trombosis venosa, (Winkler et al, 2000). Hay grupos de trabajo que recomiendan la tibolona, por sus efectos antiproliferantes sobre la mama, como un medicamento de primera línea para las pacientes con densidad aumentada o mastopatía fibroquística, (Colacurci et al, 1998). Aunque teóricamente es posible predecir un efecto protector de la tibolona sobre la mama, al disminuir la proliferación y aumentar la diferenciación y la apoptosis celular, todavía se desconoce su real efecto a largo plazo, lo que hace indispensable el desarrollo de nuevos estudios, (Gompell 2000).

PALABRAS FINALES

Haciendo prevalecer los criterios descritos, se debe buscar de este modo el cumplimiento por la paciente, considerando su grado de información, comprensión y posibilidades económicas, para un tratamiento que debe durar por lo menos 10 años para que se logren los objetivos buscados.
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Terapia hormonal de reemplazo en situaciones especiales
Dr. Daniel Mahana Babul

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Agunas mujeres menopáusicas padecen de enfermedades que pueden hacer modificar los criterios habituales respecto a ter apia hormonal de reemplazo (THR). En este capítulo se revisarán los beneficios, riesgos y contraindicaciones de la THR en las enfermedades autoinmunes, tromboembólicas, hepáticas, renales y las cardíacas de mayor importancia.

THR EN ENFERMEDADES AUTOINMUNES

La manipulación estrogénica tiene diferentes consecuencias en la artritis reumatoídea, el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos y el lupus eritematoso sistémico. La mujer tiene una mayor probabilidad de presentar enfermedades autoinmunes, postulándose que los estrógenos tienen un papel facilitador de ellas. Se ha observado en animales que los linfocitos T tienen receptores para estrógenos, que estas hormonas pueden modular la producción de autoanticuerpos y que en modelos animales de lupus eritematoso sistémico pueden acelerar la enfermedad; por el contrario, la inhibición estrogénica o la suplementación con andrógenos retardan este proceso (Greenstein et al, 1993). Las progestinas podrían reducir el efecto estr ogénico sobre algunos trastornos autoinmunes. La Artritis Reumatoídea (AR) es una enfermedad más común en la mujer (relación mujer/hombre de 3/1). En la AR se ha demostrado que los estrógenos tienen un efecto beneficioso sobre la evolución y la actividad de la enfermedad (Hall et al, 1994), y son capaces de preservar la masa ósea, incluso cuando se usan corticoides. Al respecto, cabe recordar que la mujer con AR tiene un mayor riesgo de osteoporosis El Sindrome de Anticuerpos Antifosfolípidos (SAA), como su nombre lo indica, consiste en la presencia de anticuerpos antifosfolípidos, que se pueden detectar con métodos ELISA, altos títulos de anticuerpos anticardiolipinas (IgG o IgM) o de pruebas positivas

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para anticoagulante lúpico, asociados a la ocurrencia de trombosis venosa o arterial recurrente, trombocitopenia y muerte fetal. El SAA puede ser primario o secundario, asociado a otra enfermedad autoinmune como el LES. En el SAA primario no hay suficiente información sobre el uso de estrógenos, pero los datos en animales sugieren que estas hormonas aumentan la tasa de anticuerpos antifosfolípidos y pueden promover la trombogénesis, por lo que deberían estar contraindicados. El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad caracterizada por la presencia de complejos inmunes asociados a un exceso de producción de citokinas Th2 (que participan de la respuesta inmune mediada por anticuerpos); los estrógenos aumentarían el patrón Th2. En el LES la participación de los estrógenos es innegable; más del ochenta por ciento de los casos son mujeres y la relación entre mujeres y hombres, en mayores de 50 años, es de 3/1 y en la etapa fértil de la mujer es de 8/1. En el embarazo de una mujer con un LES bien controlado, no hay un mayor riesgo de exacerbación del cuadro; por el contrario, la presencia de índices de actividad de lupus, de una nefritis activa al comienzo del embarazo o la coexistencia de un SAA, son factores que aumentan la posibilidad de agravación de esta enfermedad. Los estudios sobre el uso de anticonceptivos orales o de inducción ovulatoria en mujeres con LES, han mostrado que sólo aquellas mujeres que tenían anticuerpos anticardiolipinas, presentaban una agravación del cuadro o trombosis venosa profunda (Julkunen 1991). La relación entre la THR en la postmenopausia y la aparición de un LES, sólo ha sido examinada durante los últimos años (Bruce & Laskin 1997). De 2 estudios publicados recientemente, se puede inferir que la THR puede aumentar el riesgo de aparición de un LES entre 2 y 5 veces, especialmente si ésta es prolongada. Los mismos autores argumentaban que este pequeño aumento, no debería cambiar la visión positiva sobre la THR de la menopausia, dados sus beneficios y al hecho de que el LES es muy poco frecuente en esta etapa de la vida de la mujer. No hay muchos antecedentes sobre la THR de la menopausia en mujeres con un LES. Un estudio mostró que no aumentaban las exacerbaciones ni los episodios tromboembólicos (Arden et al, 1994), de modo que no debería estar formalmente contraindicada. Desgraciadamente, no sabemos qué sucede si estas mujeres tuvieran anticuerpos antifosfolípidos,

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un LES activo o una enfermedad renal activa. Por la información disponible en inducción de ovulación y uso de anticonceptivos orales, parece poco razonable la administración de estrógenos en estas condiciones.

CONCLUSIONES

• En la AR los estrógenos pueden mejorar la evolución de la enfermedad. • En el SAA los estrógenos agravan el cuadro, por lo que debieran estar contraindicados. • La mujer postmenopáusica con un LES activo, enfermedad renal activa o con un SAA secundario, tiene contraindicación de usar estrógenos. • Antes de iniciar una THR en una mujer postmenopáusica con un LES u otra enfermedad autoinmune, se recomienda descartar la presencia de anticuerpos antifosfolípidos y de actividad del cuadro de base. Sólo después de ello se puede considerar una THR en dosis bajas, por ej. 0,3 mg de estrógenos conjugados equinos, 1 mg de estradiol oral o 25 ug/día de estradiol transdérmico.

THR Y ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA (ETE)

La ETE se refiere a las trombosis de las venas profundas de las piernas y a las embolías pulmonares. Afecta cada año a 1 de cada 10.000 personas, con un aumento asociado con la edad avanzada. El riesgo aumenta en personas con un tromboembolismo previo, una cirugía reciente, inmovilización, una fractura de extremidades inferiores, cáncer u otro trastorno pro-coagulante heredado o uno adquirido como es el SAA. En la postmenopausia el riesgo absoluto de ETE es de 2-3 por 10.000 mujeres por año y éste aumenta 2 a 4 veces, tanto si se usan estrógenos solos o asociados a progestinas (Kuller 2.000). El estudio de cohorte más grande (Pérez-Gutthann et al, 1997) confirmó que el riesgo aumenta en las usuarias de estrógenos y es mayor durante el primer año de tratamiento (especialmente los primeros 6 meses). Otros estudios han mostrado datos similares y sugerido que el riesgo es mayor con dosis altas de estrógenos. Si bien parece razonable pensar que la via transdérmica se asocia a menor riesgo de ETE, dado que los
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datos son limitados con respecto a las vías de administración, no se puede asegurar por ahora que el uso de estradiol por vía transdérmica se asocie a menor riesgo de ETE. No está claro por qué los estrógenos aumentan el riesgo de ETE, dado que los efectos de ellos sobre los factores procoagulantes y anticoagulantes no son siempre iguales y dependen de las dosis y la vía de administración. Con las dosis altas de los anticonceptivos orales aumentan algunos factores procoagulantes, tales como factor VII y fibrinógeno, y disminuye el factor anticoagulante antitrombina. Con las dosis habituales usadas en la menopausia, practicamente no se modifican los factores de coagulación. La terapia con estradiol transdérmico 50 ug/día, ha mostrado una disminución de los factores procoagulantes como el factor VII y el fibrinógeno, sin cambios en los anticoagulantes como la antitrombina y la proteína C, y un aumento de la actividad fibrinolítica. De modo que con los conocimientos actuales no se puede reconocer cuál es la causa exacta del aumento de la ETE durante la THR; se piensa que esta terapia desenmascara algún factor de riesgo trombótico heredado, posiblemente a través de una interacción con el sistema anticoagulante de la proteína C activada. Los anticoagulantes naturales de mayor importancia son la antitrombina y el sistema de la proteína C (activada por la trombina). La proteína S y el factor V anticoagulante, actúan en forma sinérgica con la proteína C activada. Los factores de riesgo de trombosis heredados afectan el balance natural entre las fuerzas procoagulantes y anticoagulantes. La mutación génica más común es la del factor V, hacia un factor V con gran capacidad procoagulante (factor V Leiden), que está presente en el 20 a 40% de los pacientes con trombosis venosa, en alrededor de 5% de la población general y en hasta el 10-15% de la población caucásica. La presencia de mutación del factor V de Leiden aumenta 5-10 veces el riesgo de ETE (Greer 1998). La segunda mutación génica más común, se expresa como un aumento de la concentración plasmática de protrombina y se encuentra en el 6-8% de los pacientes con ETE (aumenta 3-5 veces el riesgo de ETE). Las deficiencias heterozigotas de proteína C, proteína S y antitrombina son raras. Dado que la presencia de los factores hereditarios de trombosis son relativamente comunes y que la ETE es poco frecuente, no se justifica buscar estos defectos genéticos en toda

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mujer que va a iniciar una THR: Aunque exista riesgo de ETE asociado a THR, éste es reducido y los beneficios de la terapia superan a este potencial efecto secundario.

CONCLUSIONES

• Mencionar a la mujer que inicia una THR el leve aumento de riesgo de ETE que involucra, pero situándolo en el contexto de todos los beneficios que logran con la ter apia. • Se debe buscar siempre antecedentes personales de ETE; si ésta se ha asociado al uso de estrógenos, anovulatorios o embarazo, y buscar otros factores de riesgo de trombosis enumerados anteriormente (por ej, SAA). • Se debe evitar la THR en aquellas mujeres con historia previa de ETE porque en ellas la frecuencia de factores heredados procoagulantes es alta. • Si existe historia de ETE en familiares cercanos, considerar la THR solamente si se esperan grandes beneficios cardiovasculares y en lo posible usar dosis bajas de estrógenos (estrógenos conjugados equinos 0,3 mg, estradiol oral 1 mg o estradiol transdérmico 25 ug/día). • Ante una cirugía, considerar medidas profilácticas de ETE en mujeres postmenopáusicas en THR y otro factor de riesgo de trombosis venosa.

THR EN ENFERMEDADES HEPÁTICAS

La THR está contraindicada en una enfermedad hepática aguda, dado que los estrógenos tienen efectos sobre el hepatocito y a que no hay estudios que avalen su uso en esta condición. En la enfermedad hepática crónica (EHC), tradicionalmente se ha contraindicado el uso de estrógenos o se ha sugerido administrarlos con gran precaución, pensando que durante el primer paso hepático estas hormonas pudieran empeorar más la función de un órgano ya comprometido, sumado al peligro de causar o agravar una colestasia pre-existente . El número de publicaciones al respecto es aún reducido y lo que se ha estudiado es el uso de dosis bajas de estrógenos orales o la terapia transdérmica con 50 ug/día estradiol

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(O’Donohue & Williams 1997). Existe cierto consenso en promover la vía transdérmica, a través de parches o gel, debido a que no exponen al hígado a grandes concentraciones de estrógenos en la sangre portal -sino que alcanzan concentraciones séricas similares a las de fase folicular temprana- y a que no inducen una bilis litogénica, lo que puede ser una ventaja en una EHC colestásica, en la cual la litiasis biliar es común. Una razón importante para indicar una THR en mujeres con una EHC, es que la pérdida de masa ósea es una complicación frecuente en ellas. Al respecto, se ha señalado que entre un 20 y 40% de las pacientes con una EHC tienen osteopenia u osteoporosis y que el problema es mayor en la colangitis esclerosante primaria y la cirrosis biliar primaria. La mayoría de estas pacientes tienen una osteoporosis asociada al consumo exagerado de alcohol o al uso de corticoides, aunque en el caso de las mujeres con una cirrosis biliar primaria, puede haber adicionalmente un déficit de vitamina D asociado a una mala absorción de grasas. Un estudio reciente (Appelberg et al, 1998) demostró que la THR realizada con estradiol transdérmico 50 ug/día en mujeres que se habían sometido a un transplante hepático, no alteraba las pruebas de función del hígado, a pesar de que éstas ingerían corticoides o inmunosupresores. Por las evidencias anteriores, se sugiere indicar THR en las mujeres con una EHC, utilizando la vía transdérmica en las dosis usuales (parche 50 ug/día) y medir las enzimas hepáticas y bilirrubina antes y durante la THR, al mes de iniciada y posteriormente cada 6 meses. En mujeres con antecedente de una colestasia intrahepática del embarazo, en quienes está formalmente contraindicado utilizar anticonceptivos orales, también parece riesgoso el uso de THR por vía oral. Al igual que en las mujeres con una EHC, se recomienda utilizar la vía transdérmica en la dosis de 50 ug/día, con monitoreo frecuente de las pruebas hepáticas.

CONCLUSIONES

• No se recomienda la THR en mujeres con una enfermedad hepática aguda. • La THR se justifica en mujeres con EHC, dada la alta prevalencia de osteopenia u osteoporosis. En ellas se recomienda utilizar la vía transdérmica en las dosis usuales con monitoreo de la función hepática a intervalos regulares.
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• En mujeres con antecedentes de una colestasia intrahepática del embarazo, se puede indicar una THR por vía transdérmica, observando la evolución de los indicadores de colestasia y de función hepática.

THR EN ENFERMEDAD RENAL

Las mujeres con una enfermedad renal crónica (ERC) avanzada o terminal, tienen el riesgo de desarrollar una osteodistrofia renal con pérdida de masa ósea, mayor riesgo de aterosclerosis acelerada y enfermedad cardiovascular y de alteraciones cognitivas, en comparación a la población general. En EEUU, aproximadamente un 30% de las postmenopáusicas reciben una THR; en cambio, estudios recientes han demostrado que solamente un 10% de las mujeres con una ERC son tratadas con estrógenos (Stehman-Breen CO 1999). Llama la atención el bajo porcentaje de tratamiento de las mujeres con una ERC, teniendo en mente el alto riesgo de enfermedad cardiovascular, ósea y de alteraciones cognitivas, y el beneficio potencial de la THR para contrarrestar estos problemas (Andreoli 2000). Se puede especular que el bajo porcentaje de THR, se podría deber a la percepción de un efecto marginal en la evolución de un cuadro severo como es la ERC y a la idea de un mayor riesgo potencial del uso de estrógenos, en pacientes que tienen con frecuencia hipertensión arterial severa o de difícil manejo.

Existen varios elementos a considerar previo el uso de THR en mujeres con ERC: - En la ERC se ha demostrado que está disminuida la excreción renal de los estrógenos, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de estradiol y de estrona, en condición basal y post uso de estradiol oral (Ginsburg et al, 1996); por ello, se recomienda la utilización de dosis más bajas de las habituales. - El riesgo de trombosis venosa asociado a THR en mujeres con ERC que no están en diálisis, debería ser menor que el de una mujer sana, por la conocida tendencia a los sangrados que presentan estas pacientes debida a una menor adhesividad y agregación plaquetaria. La diálisis revierte la alteración de la función plaquetaria, por lo que en esa situación puede reaparecer nuevamente el riesgo de trombosis, como en una mujer sin ERC.

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- La prevalencia de hipertensión arterial en la ERC es muy alta, alcanzando a más del 90% en pacientes que inician la diálisis. Este problema es causado principalmente por una sobrecarga de volumen y en menor grado por un aumento de la resistencia periférica (por activación de sistema renina–angiotensina), o por una combinación de ambos. El uso de estrógenos por vía oral podría activar más el sistema renina-angiotensina y agravar una hipertensión arterial previa, lo que sugiere una ventaja de la vía transdérmica, al no estimular la producción del sustr ato hepático de renina hasta en dosis de 100 ug/día. - El momento de inicio de la THR en las mujeres con ERC podría ser importante. Existen evidencias de que la THR previene la enfermedad cardiovascular en mujeres sin historia de ella, pero no está claro que suceda lo mismo en mujeres con enfermedad coronaria establecida. Ante la alta frecuencia de enfermedad aterosclerótica en mujeres con una ERC, debería considerarse la THR en una etapa temprana de la evolución del cuadro renal. Sin embargo, la información es escasa debido a los pocos estudios sobre THR en mujeres con ERC.

CONCLUSIONES

• Existen variadas razones para indicar la THR en las mujeres con ERC, pero debe considerarse el inicio temprano y en dosis bajas. • La vía transdérmica tiene ventajas claras sobre la vía oral, al no estimular la producción del sustrato de renina. Se recomienda por ej. el parche de estradiol en dosis de 25 a 50 ug/día.

THR EN ENFERMEDAD CARDÍACA

El impacto de la THR en la insuficiencia cardíaca congestiva es desconocido. Un beneficio potencial podría ser el efecto vasodilatador arterial de los estrógenos, que haría disminuir la postcarga cardíaca. Por el contrario, los estrógenos orales estimulan el sistema renina-angiotensina, que está previamente activado en este cuadro, lo que tendería a aumentar la retención hídrica y el volumen circulante y de esa manera, la precarga cardíaca (objeción no válida para la vía transdérmica). Además la insuficiencia cardíaca con-

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gestiva tiene un riesgo elevado de ETE, y se desconoce cómo pudiera modificarse con THR o cuál sería el impacto de esta terapia en la sobrevida de las mujeres con este cuadro. Si se indica estrógenos, debería considerarse siempre la vía transdérmica, apostando a que esta vía pudiera asociarse a menor riesgo de ETE. Además, cualquier THR debiera ser planificada a corto plazo, para yugular un síndrome climatérico florido que esté afectando la calidad de vida de esa mujer. Un campo muy discutido en la actualidad, es el uso de THR en mujeres con una enfermedad coronaria establecida, a raíz de lo encontrado en el estudio HERS (Hulley et al, 1998; Grady et al, 2000). (ver capítulo Riesgo Cardiovascular). De modo que no es recomendable por ahora indicar una THR en prevención secundaria cardiovascular y menos aún en mujeres con un infarto al miocardio reciente, dado el alto riesgo de ETE.

CONCLUSIONES

En la insuficiencia cardíaca congestiva se recomienda por ahora una THR en dosis bajas y por vía transdérmica (ej, parche de 25 ug/día). No se sabe si se justifica su uso prolongado. Por ahora no se recomienda iniciar una THR en prevención secundaria de una enfermedad coronaria, aunque ello no signifique que esté formalmente contraindicada. Si se llega a utilizar debe ser en las dosis más baja posibles, idealmente por vía transdérmica, y con la menor dosis posible de progestina.

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BIBLIOGRAFÍA
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Terapia Hormonal de Reemplazo (THR) y riesgo oncogénico
Dr. Patricio Contreras Castro

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THR Y CÁNCER DE MAMA

El temor al cáncer mamario es una de las consideraciones que más hace vacilar a médicos y pacientes al momento de decidir sobre el uso de la THR. Es esencial entonces que el médico tenga un acabado conocimiento de la relación entre THR y riesgo de cáncer mamario para alcanzar una decisión informada, en conjunto con su paciente. Es paradójico -dada la conocida relación causal entre estrógenos y cáncer mamario- que esta neoplasia afecte preferentemente a mujeres hipoestrogénicas mayores de 50 años, ya que 3 de cada 4 casos aparecen después de esa edad. Más aún, la mitad de estos cánceres aparece en mujeres norteamericanas después de los 69 años. El riesgo vital de desarrollar esta neoplasia es muy variable en distintos países, siendo máximo en EE.UU., donde 1 de cada 8 mujeres (12,5%) la manifestará en algún momento de la vida; en el otro extremo del espectro se encuentran los países asiáticos, particularmente Japón, donde sólo 1 de cada 40 mujeres (2,5%) sufrirá eventualmente un cáncer mamario. Los factores ambientales parecen predominar en la génesis de estas diferencias, ya que las inmigrantes japonesas de Hawai adquieren el riesgo del país huésped en una o dos generaciones. La expectativa de vida juega un papel importante en determinar el riesgo vital de cáncer mamario, ya que tres cuartas partes de éste se expresa después de los 50 años. Lo anterior en parte, explica el hecho que los países en desarrollo, con menores expectativas de vida, presenten riesgos vitales sustancialmente menores para esta neoplasia. En Europa Occidental el riesgo vital de cáncer mamario es de 1 de cada 12 mujeres (8,3%) y en Australia, de 1 cada 14 (7,1%). En Chile, este riesgo parece ser de 1 de cada 20 mujeres (5%) ya que, aplicando la tasa de mortalidad por cáncer mamario de EE.UU. (26,5 por cada 100.000 mujeres) a nuestra población, deberían ocurrir unas 2.500 muertes anuales por
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esta causa y sólo ocurren algo menos de 1.000, alrededor de un 40% de lo esperado. Obviamente, este riesgo debiera aumentar a medida que aumenten tanto la expectativa de vida de nuestras mujeres como la obesidad postmenopáusica. ¿Pero, cómo se explica que las mujeres del Japón exhiban un riesgo relativo (RR) de cáncer mamario 5 veces menor que el de las mujeres de EE.UU., a pesar de expectativas de vida similares? Para contestar ésta y otras preguntas es indispensable revisar los factores de riesgo de cáncer mamario.

Factores de riesgo de cáncer mamario Es importante destacar que, si bien la epidemiología observacional ha logrado identificar una serie de factores de riesgo para esta neoplasia, más de la mitad de las pacientes que la desarrollan no tiene factores identificables. En segundo lugar, es necesario recordar que la mayoría de los factores de riesgo identificados tienen relación con la exposición prolongada o excesiva de la mama a los estrógenos endógenos. En tercer lugar, hay un subgrupo de cánceres mamarios de ocurrencia familiar, 60% de los cuales aparece antes de la menopausia. En estos casos hay genes que confieren susceptibilidad al cáncer mamario. El más conocido es el caso de las mutaciones inactivantes de los genes supresores de tumores, BRCA1 y BRCA2, que son responsables del 80% de las formas familiares de esta neoplasia y sólo de un 5 a 6% de todos los cánceres mamarios.

Hormonas ováricas endógenas, insulina, IGF1 y cáncer mamario Las circunstancias que se asocian a mayor tiempo de exposición a hormonas ováricas o mayores niveles de éstas, aumentan el riesgo de cáncer mamario, lo que se ha explicado fundamentalmente por la inducción de un acortamiento del período intermitótico de las células epiteliales mamarias. Asimismo, los cuadros de resistencia insulínica e hiperinsulinismo crónico compensatorio se asocian a un fuerte aumento en el riesgo de morir por este cáncer, lo que se atribuye tanto al carácter estimulante de las mitosis celulares que exhibe la insulina como a la mayor aromatización periférica (incluyendo la que ocurre en la mama) de andrógenos suprarrenales que ocurre en la obesidad. Finalmente, los niveles circulantes de IGF1, otra hormona que estimula las mitosis celulares, se asocian positivamente con el riesgo de cáncer mamario (Hankinson et al, 1988).

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a) Estrógenos endógenos Los estrógenos actúan como promotores del cáncer mamario ya que -al reducir el período intermitótico- disminuyen el tiempo en que se reparan los errores ocurridos en la duplicación del ADN, abriendo así la puerta para que éstos se transformen en mutaciones permanentes. Ahora se sabe además, que los estrógenos -aromatizados in situ a partir de andrógenos suprarrenales circulantes por células mesenquimáticas del tejido adiposo mamario- pueden actuar como carcinógenos débiles a través de su metabolización a 3,4estradiol-quinona, sustancia capaz de inducir mutaciones en el ADN. Entre las evidencias que apoyan un papel causal de los estrógenos endógenos en la génesis del cáncer mamario se encuentran los siguientes hallazgos: - El principal factor de riesgo es la pertenencia al sexo femenino, que tiene 100-200 veces más cáncer de mama que el sexo masculino; - El retraso de la menarquia de sólo 2 años se asocia a una reducción del 10% en el riesgo de cáncer mamario (Hsieh et al, 1990); - La menopausia temprana se asocia a una reducción de riesgo de cáncer mamario. Inversamente, por cada año de atraso en la edad de la menopausia aumenta el riesgo de cáncer mamario en un 3% (Rosner & Colditz, 1996); - Una revisión de 6 estudios prospectivos encontró que los niveles elevados de estradiol (E2) se correlacionaban positivamente con el riesgo de cáncer mamario (Thomas et al, 1997). La fracción biodisponible de E2 (unido laxamente a la albúmina y libre) es la que más se correlaciona con el riesgo (Cauley et al, 1999). Las mujeres en el cuartil más alto de E2 biodisponible (igual o mayor de 6,83 pM) tuvieron un riesgo relativo (RR) de 3,6 respecto del de las mujeres ubicadas en el cuartil más bajo (menor de 2,2 pM); - Las mujeres menopáusicas con mayor densidad ósea tienen mayor riesgo de cáncer mamario que aquellas con densidades bajas. En 6.800 mujeres mayores de 65 años el riesgo de cáncer mamario fue 30 a 50% mayor por cada desviación estándar de aumento de densidad ósea (Cauley et al, 1996). Además, el Estudio de Framingham demostró que las mujeres ubicadas en el cuartil más alto de densidad ósea exhibieron un RR de cáncer mamario casi 3 veces superior al de la mujeres de los 3 cuartiles inferiores

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(Zhang et al, 1997). Se piensa que las mujeres con mayor densidad ósea son aquellas que han estado expuestas a mayores niveles de estrógenos endógenos y por lo tanto sería lógico que tengan mayor riesgo de cáncer mamario. Por otro lado, las mujeres con osteoporosis estarían protegidas del cáncer mamario por menor exposición a estrógenos endógenos; - Otro marcador de la exposición a estrógenos es la densidad mamográfica. Así, la densidad mamográfica alta se asocia a mayor incidencia de cáncer mamario (Brison et al, 1988). En este estudio, las mujeres cuyas mamografías mostraban densidad del parénquima en más del 75% de la mama tuvieron un RR de 3,8 en relación a las que no tenían áreas densas en la mamografía; - La obesidad postmenopáusica en no usuarias de THR incrementa fuertemente el riesgo de cáncer mamario; así mujeres con 20 Kg. o más de sobrepeso exhibieron un RR igual a 2 respecto de las que no eran obesas. En mujeres usuarias de estrógenos en cambio, la obesidad no aumentó el riesgo de cáncer mamario respecto de las no obesas (Huang et al, 1997). La obesidad postmenopáusica aumenta la aromatización de andrógenos suprarrenales, de modo que los niveles de estrógenos circulantes endógenos son más altos que en las no obesas. En el Estudio de las Enfermeras la concentración de E2 total promedio fue de 4,7 pg/ml en mujeres con IMC menor de 21 y de 10 pg/ml en las mujeres con un IMC sobre 29 (Hankinson et al, 1995). Las mujeres norteamericanas presentan un peso promedio en la postmenopausia de 67 Kg. y presentan un RR de cáncer mamario 5 veces superior al de las mujeres japonesas, cuyo peso promedio postmenopáusico es de sólo 50 Kg. Posiblemente también otros factores —fuera de la diferencia en la masa adiposa— sean responsables de esta gran diferencia entre estas mujeres de países desarrollados con longevidad similar. b) Niveles de progesterona Diversas evidencias hicieron plantear en 1987 a Henderson, Ross y Pike, la hipótesis que el riesgo de cáncer mamario al exponer la glándula a estrógenos se ve aumentado con la exposición a progesterona o progestinas (estrogen-augmented-by-progestogen hypothesis). En efecto, la proliferación epitelial mamaria no re reduce -como lo hace el endometrio- en la fase lútea, sino que alcanza sus niveles más altos en ese momento, lo que se traduce clínicamente en tensión mamaria premenstrual (Clarke & Sutherland, 1993). La obe144

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sidad premenopáusica reduce no sólo los niveles promedio de E2 (niveles estrogénicos acíclicos por anovulación frecuente) sino que además, reduce las ocasiones en que la mama se expone a niveles lúteos de pr ogesterona. Lo anterior explicaría que, en contraste con la obesidad postmenopáusica, la que ocurre antes de la menopasusia se asocie a una menor incidencia de cáncer mamario (Potischman et al, 1996). Un estudio muy reciente encontró que los niveles de progesterona salival en la fase lútea eran máximos en las mujeres de los países con alta incidencia de cáncer mamario (p.e., EE.UU.) y mínimos en las de los países con baja incidencia (p.e., Congo) de esta neoplasia (Jasienska & Thune, 2001), lo que respalda el papel de los niveles endógenos de progesterona como determinantes del riesgo de cáncer mamario. A su vez, los niveles de progesterona serían directamente proporcionales a la ingesta calórica en esos países, siendo de 7,6 MJ para Cong o y de 15,3 MJ para EE.UU.

Evolución presente y futura de los factores de riesgo Es previsible que el riesgo vital de cáncer mamario se incremente fuertemente en el futuro cercano debido a una serie de hechos: - La expectativa de vida de las mujeres sigue en aumento, particularmente en los países en desarrollo, en los cuales la longevidad aumenta más rápidamente; - Actualmente vemos un fenómeno altamente preocupante, la peligrosa extensión del período de riesgo de la mama. Este período, caracterizado por la alta velocidad de duplicación celular, va desde la menarquia hasta el primer parto y constatamos a diario cómo la menarquia, por la adquisición cada vez más precoz de una masa grasa crítica -necesaria para activar el eje ovárico- aparece cada vez a menor edad. Un ejemplo demostrativo ocurrió en niñas chinas en Hong Kong, que en una generación, por efecto de la adopción de una dieta occidental hipercalórica, vieron adelantada su menarquia en más de 3 años. Por otro lado, los ma yores requerimientos educacionales de la mujer, así como la permisividad sexual contemporánea, que permite posponer el matrimonio, han provocado un retraso creciente en la edad del primer parto, fenómeno que alcanza dimensiones sorprendentes entre las mujeres ejecutivas en países desarrollados, cuya primera gestación con frecuencia alarmante se alcanza con el uso de las nuevas tecnologías de reproducción asistida;
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- La obesidad postmenopáusica, en un ambiente de calorías baratas y de alta palatabilidad, rápidamente se transforma en la norma más que en la excepción. Además, los índices de masa corporal alcanzados son cada vez mayores, lo que provoca mayor aromatización periférica de andrógenos suprarrenales a estrógenos. Pero además, la hiperinsulinemia que acompaña la obesidad, deprime los niveles de SHBG, lo que aumenta fuer temente el nivel de estrógenos biodisponibles. Por último, los niveles de proteína ligante 1 de la IGF1 (BP1) caen por efecto de la hiperinsulinemia, lo que resulta en una mayor bioactividad de esta hormona mitogénica; - Finalmente, el consumo de alcohol ha ido creciendo y el Estudio de las Enfermeras mostró que, entre las usuarias de THR, sólo las que consumían alcohol tenían un RR de cáncer mamario mayor que las no usuarias (Colditz et al, 1990). Otro estudio mostró que las usuarias de THR que consumía sobre 5 g diarios de alcohol exhibían un RR de cáncer mamario, respecto del de las no bebedoras de 1,83 (Gapstur et al, 1992). Se ha documentado que el alcohol en estas dosis, es capaz de elevar en más de un 300 % los niveles de estrógenos logrados con el uso oral de 1 mg de E2 micronizado (Ginsburg et al, 1996). El aumento previsible de cáncer mamario en el futuro próximo hace imperativo el diseño de estrategias eficaces para su prevención.

Riesgo de cáncer mamario con THR La relación causal entre estrógenos exógenos y cáncer mamario es cuantitativamente tan débil que le ha tomado más de 3 décadas a la epidemiología observacional establecerla firmemente. La mayor parte de los meta-análisis demuestran un RR de cáncer mamario entre 1,06 y 1,3 en usuarias de THR versus no usuarias. La THR aumentaría el RR de cáncer mamario en forma similar al atraso de la menopausia (~3% por año) o al uso de anticonceptivos (3,1% por año de uso, Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996). El reanálisis colaborativo de 51 estudios epidemiológicos, también efectuado en Oxford (Colaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997), con un total de 52.705 mujeres con cáncer y 108.411 mujeres sin cáncer, demostró un incremento de RR de 2,3% por año de uso (LC, 1,1-3,6), con dosis equivalentes a 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos, por más de 5 años. El riesgo adicional desaparecía a los
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5 años de suspender la THR. Con la THR el RR global de cáncer mamario subió a alrededor de 1,35, siendo máximo el incremento en las mujeres con Indices de Masa Corporal (IMC) muy bajos. El incremento de RR se hacía menor a medida que aumentaba el IMC y desaparecía en mujeres obesas. Lo anterior es consistente con la hipótesis que son las altas concentraciones de E2 intramamario generados por aromatización in situ de precursores androgénicos -y no las concentraciones circulantes del esteroide determinadas por la THR- las que estimulan el desarrollo del cáncer mamario, excepto en mujeres muy delgadas, en las cuales la aromatización de andrógenos a estrógenos en las células estromales mesenquimatosas de la grasa mamaria es muy baja. En menopáusicas obesas la elevada secreción de citoquinas (IL-6 y TNF α) por los adipocitos de la mama estimula la aromatización de androstenediona suprarrenal a estrona por las células mesenquimatosas del estroma glandular (pre-adipocitos), lo que genera altos niveles locales de E2, por lo cual la influencia del E2 circulante es mínima. Por el contrario, en menopáusicas muy delgadas la concentración intramamaria de E2 es baja debido a la escasa secreción adipocitaria de citoquinas inductoras de aromatasa, adquiriendo así mayor relevancia los niveles circulantes de E2 en la determinación del riesgo de cáncer mamario. Los resultados del estudio de Oxford se aplican a la THR con estrógenos solamente, ya que sólo un 12% de las pacientes usó además progestinas. Con los datos anteriores es posible calcular el exceso de cánceres mamarios ocurridos por uso de THR. En el hemisferio norte la incidencia acumulativa de cáncer mamario entre los 50 y 70 años es de 45 por cada 1.000 no usuarias de THR (18 por 1.000 a los 50 años y 63 por 1.000 a los 70 años). El exceso de cánceres mamarios diagnosticados entre esas edades por cada 1.000 usuarias de THR -comenzada a los 50 años de edad- por 5, 10 y 15 años de uso, será de 2, 6 y 12 casos, respectivamente. Si el riesgo en Chile fuera la mitad del mencionado, las cifras respectivas serían de 1, 3 y 6, respectivamente.

Efecto de la progestinoterapia En 1989 Bergkvist y colaboradores comunicaron que el RR de cáncer mamario con el uso de THR combinada por 6 años o más fue de 4,4 (Bergkvist I, 1989). Este estudio fue muy criticado por el escaso número de mujeres estudiadas, habiendo ocurrido sólo 10 casos de cáncer mamario con la terapia combinada. El Estudio de las Enfermeras mostró posteriormente que el agregado de progestinas a la THR con estrógenos no redujo el riesgo de cáncer mamario: RR=1,41 con THR combinada y 1,31 con estrógenos solos (Colditz et
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al, 1995). Una puesta al día posterior del mismo estudio mostró que el uso de THR con progestinas asociadas se asociaba a un mayor riesgo -no significativo- de cáncer de mama que los estrógenos solos: el RR fue de 1,53 versus 1,34 para las no usuarias (Colditz et al, 1998). Posteriormente, otra puesta al día preliminar de este mismo estudio confirmó la tendencia: por cada año de uso el riesgo de cáncer mamario aumentaba un 9% con el tratamiento combinado, comparado con un aumento de sólo 3,3% con estrógenos solos (Willet et al, 2000). Otra puesta al día de un estudio sueco de cohorte mostró que el RR de cáncer mamario con 6 o más años de THR reciente aumentaba un 70% con la terapia combinada, comparado al ningún aumento con estrógenos solos (Persson et al, 1999). Finalmente, en enero de 2000 se publicó un estudio, de carácter prospectivo y observacional, de una cohorte de 46.000 mujeres del Breast Cancer Demonstration Project, seguidas por 15 años (Schairer et al, 2000). El estudio confirmó que el incremento de RR con THR se limitaba a usuarias actuales o pasadas recientes y que éste fue proporcional a su duración. Lo notable del estudio fue la diferencia observada en el incremento de RR de cáncer mamario entre las usuarias de THR combinada y de estrógenos solos: 8 versus sólo 1%, comparadas con las no usuarias de THR. Como las progestinas fueron usadas secuencialmente en las pacientes estudiadas, no es claro si los resultados son extrapolables a las usuarias de THR combinada continua, modalidad muy en boga en nuestros días. Sin embargo, es precisamente esta modalidad de THR la que se asocia con las mayores densidades mamográficas (Greendale et al, 1999). Muy recientemente se demostró que las progestinas y la progesterona son potentes inductoras de la expresión del VEGF -Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular, poderoso estimulante de la angiogénesis y de la expansión tumoral- en células de cáncer mamario humano en cultivo (Hyder et al, 2001), lo que podría explicar estos preocupantes hallazgos epidemiológicos.

Duración de uso de THR y riesgo de cáncer mamario Varios estudios demuestran que el uso de THR por menos de 5 años no se asocia a un aumento de RR de cáncer mamario. Por otro, lado una revisión de estudios publicados entre 1977 y 1991 demostró una correlación directa entre la duración de la THR y el RR de cáncer mamario (Steinberg et al, 1994). Las usuarias de THR que la hayan suspendido por más de 5 años no tienen un RR de cáncer mamario aumentado respecto del de las nunca usuarias (Colditz et al, 1995).

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Incertidumbres en la estimación de riesgo de cáncer mamario con la THR Colditz sostiene que es probable que estemos subestimando la influencia que la THR tiene sobre el riesgo de cáncer mamario, aduciendo que las mujeres que buscan ser tratadas probablemente tienen menores niveles de estrógenos séricos -y por lo tanto más síntomas- que las asintomáticas (Erlik et al, 1982), así como menores densidades óseas (Bauer et al, 1993). Todo lo anterior implicaría un menor riesgo basal de cáncer mamario que las no buscan ser tratadas. Además, sostiene que las usuarias de THR por períodos más largos tienden a tener menopausias más tempranas (y por ende un riesgo menor de cáncer mamario) que las usuarias de THR por períodos más cortos (Colditz GA, 1998). Pero, por otro lado, también hay factores que tienden a sobreestimar el riesgo de cáncer mamario en usuarias de THR, como es el uso más frecuente de controles mamográficos comparadas con no usuarias, así como el hecho que la THR se usa más frecuentemente en mujeres de nivel social más alto y tasas de consumo de alcohol mayores, ambos factores asociados con un mayor riesgo de cáncer mamario. Sin embargo, un modelo de decisión analítico, considerando los riesgos coronarios, mamarios y de fractura de cadera, sugiere que la THR debería aumentar la expectativa de vida de las mujeres postmenopáusicas, incluyendo aquellas mujeres con por lo menos un factor de riesgo coronario o con parientas de primer grado (madre, hermanas o hijas) afectadas de cáncer mamario (Col et al, 1997). En el Estudio de las Enfermeras se encontró que las usuarias de THR con una historia positiva de cáncer mamario tenían un RR de mortalidad por cualquier causa de 0,65 comparado con el de las mujeres con similares antecedentes que no usaron THR (Sellers et al, 1997).

Identificación de las mujeres de alto riesgo de cáncer mamario Cuatro modelos permiten predecir el riesgo de cáncer mamario a nivel individual. El más usado fue desarrollado por Gail y colaboradores (Gail et al, 1989) partir de datos del Breast Cancer Demonstration Project (BCDP), un gran programa de pesquisa mamográfica de cáncer mamario desarrollado en los años 70 en los EE.UU. Con el nombre de RISK está disponible gratis para uso clínico (http://cancernet.nci.nih.gov/bcra_tool.html). Se requiere digitar 6 datos para calcular el riesgo a 5 y hasta los 90 años: edad, raza, número de parientes de primer grado (madre, hermanas o hijas) con antecedente de cáncer mamario, número de biopsias mamarias, edad de la menarquia y edad del primer parto.

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Se considera de alto riesgo una probabilidad igual o mayor a la de una mujer sin factores de riesgo conocidos, excepto la de haber alcanzado los 60 años de edad (1,66% en 5 años en EE.UU.). En mujeres con alto riesgo de cáncer mamario el beneficio absoluto de la THR —medido como aumento neto de expectativa de vida— decae a medida que aumenta dicho riesgo y, en mujeres con un riesgo vital de ~3 veces el de la población general (sobre 30% en EE.UU.), la THR no aumentaría la expectativa de vida si la paciente tiene un riesgo coronario promedio. Si el objetivo buscado es el aumento de la expectativa de vida en mujeres con alto riesgo de cáncer mamario, se ha sugerido que la alternativa preferida sería el raloxifeno (Col et al, 1999).

Estrategias preventivas de cáncer mamario a) En mujeres de alto riesgo Las mujeres de alto riesgo de cáncer mamario pueden recibir tamoxifeno (prevención primaria) por un período de 5 años. El RR de desarrollar cánceres de mama invasivos y no invasivos en las mujeres tratadas con 20 mg de tamoxifeno por casi 4 años en el proyecto de la NSABP de Prevención Primaria con Tamoxifeno fue casi la mitad del de las mujeres que recibieron placebo (Fisher et al, 1998). Se está estudiando las posibles ventajas de usar raloxifeno en vez de tamoxifeno en estas pacientes en el Proyecto STAR. Se ha planteado también el uso de la mastectomía bilateral profiláctica en estos casos en pacientes con historia familiar de cáncer mamario, con una reducción del RR de alrededor de un 90% (Hartman et al, 1999). b) En mujeres con THR No está claro por ahora cuáles serían las mejores estrategias. Sin embargo, se puede proponer la reducción en tiempo y dosis de la exposición mamaria a progestinas en mujeres con útero y evitar su uso en histerectomizadas. Posiblemente no debiera usarse más de 2,5 mg de medroxiprogesterona o nomegestrol por más de 12 días cada ciclo y quizás lo más apropiado para reducir la exposición mamaria a progestinas sería el uso de progesterona micronizada vaginal en dosis de 100 mg por 10-12 días cada ciclo o el uso de un dispositivo intrauterino que libere levonorgestrel in situ en forma prolongada. Hay evidencias que sugieren que las progestinas más androgénicas serían de mayor riesgo para la mama. Ade-

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más, es posible que los preparados combinados continuos pierdan popularidad si se confirman las evidencias que sugieren que la progestinoterapia es favorable para el endometrio y desfavorable para la mama. Por otro lado, los estrógenos orales resultan en niveles circulantes libres de E2 claramente menores que los de los estrógenos no orales ya que inducen la secreción hepática de SHBG. Es posible entonces prever que el riesgo mamario sea algo mayor con el uso de las modalidades no orales ya que no se asocian a incrementos de la SHBG circulante, aunque esto último no ha sido demostrado. Los estrógenos orales son también capaces de disminuir los niveles totales de IGF1 y de disminuir su bioactividad ya que inducen la síntesis de BP1. Es posible que los modernos inhibidores de la aromatasa puedan jugar un papel en la prevención primaria del cáncer mamario en mujeres de alto riesgo (Santen et al, 1999), dado que la aromatización intramamaria de andrógenos parece explicar el hecho que los cánceres mamarios de la postmenopausia contengan tanto E2 tisular como los tumores diagnosticados en mujeres premenopáusicas. El combate de la obesidad postmenopáusica y del uso excesivo de alcohol debieran ser también objetivos prioritarios en la estrategia preventiva de cáncer mamario en usuarias de THR.

THR Y CÁNCER DE ENDOMETRIO

La estrógenoterapia sin adición de progestinas incrementa el riesgo de carcinoma endometrial El cáncer de endometrio en asociación con la THR fue reportado por primera vez en 1946 por Fremont-Smith y asociados en una mujer que había recibido estrógenos durante 6 años. En 1963, se comunicó la aparición de este mismo cáncer en una paciente portadora de una disgenesia gonadal tratada con estrógenos. En 1965, Robert Greenblatt comunicó que era posible prevenir la hiperplasia endometrial asociada a los estrógenos con una progestinoterapia cíclica por 5-10 días cada ciclo. Más tarde, en 1972, se comunicó la presencia de una hiperplasia endometrial en 3 de 24 pacientes portadoras de agenesia gonadal tratadas con estrógenos cíclicos por más de 5 años. Estos casos, cuasi anecdóticos, no modificaron la conducta prevalente de tratar con estrógenos cíclicos (20 días cada mes) a las pacientes postmenopáusicas que conservaban su

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útero, a pesar de que entre 15 y 50% de las pacientes presentaban sangrados uterinos no programados, dependiendo de la dosis de estrógeno y de la duración del tratamiento. Estos sangrados ocurrían como consecuencia de la disrupción endometrial y no como consecuencia de la deprivación hormonal en un endometrio transformado. Lo que sí modificó profundamente la disposición médica a dar THR a las pacientes fue la publicación de dos artículos (Smith et al, 1975 y Ziel & Finkle, 1975) en diciembre de 1975 en el muy prestigioso New England Journal of Medicine, que demostraban que la THR sin uso asociado de progestinas, provocaba un importante incremento de riesgo de carcinoma endometrial. El riesgo natural de desarrollar un carcinoma endometrial en la postmenopausia es de alrededor de 1 caso por cada 1.000 mujeres por año; con la THR con estrógenos solos, en forma cíclica, el riesgo se elevaba a 5-8 casos por cada 1.000 mujeres por año. A pesar que este aumento de riesgo no se asociaba a un aumento de riesgo de morir a consecuencia del tumor, la prescripción de los estrógenos no anticonceptivos cayó de 28 millones en 1975 a sólo 14 millones en 1980.

La progestinoterapia cíclica agregada a la estrógenoterapia revierte el riesgo Wentz demostró que si se seguía a portadoras de hiperplasia endometrial un 40% de ellas desarrollaba un carcinoma endometrial (Wentz, 1974) en un período de 2-8 años. Gambrell posteriormente demostró que era posible prevenir el riesgo de cáncer endometrial asociado a la THR con la administración de progestinas cíclicas (Gambrell et al, 1980). En un importante estudio de este efecto Gambrell observó que, de 325 mujeres postmenopáusicas que se presentaron con sangrado uterino por hiperplasia endometrial, sólo 18 de ellas (5,5%) no revirtieron a endometrios no hiperplásticos con la progestinoterapia cíclica, administrada por 7-10 días cada ciclo, durante 3 a 6 meses (Gambrell, 1986). Con 10 días de tratamiento revertía el 98,4% de las hiperplasias. Así, en los últimos 15 años los clínicos han asumido que el uso asociado de progestinas cíclicas por más de 10 días anula el riesgo adicional de cáncer endometrial de la estrógenoterapia.

THR con progestinoterapia cíclica: Riesgo de cáncer endometrial Recientemente se re-evaluó el riesgo de cáncer endometrial con el uso de THR con pro-

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gestinas cíclicas por más de 10 días cada ciclo (Beresford et al, 1997). Este estudio poblacional de casos-controles, de carácter retrospectivo, en mujeres entre 45 y 74 años de edad con diagnóstico de carcinoma endometrial, demostró que el RR de carcinoma endometrial en estas condiciones asciende a 2,5 con más de 5 años de tratamiento. Estos resultados no han sido replicados y no coinciden con lo observado en la clínica diaria. Sin embargo, acentúan la necesidad de vigilancia endometrial en mujeres con THR pasados 5 años desde su inicio. Sólo estudios prospectivos controlados resolverán la contr oversia.

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Contraindicaciones de la Terapia Hormonal de Reemplazo
Dr. Augusto Tapia Sagredo Dr. Marcos Olivares Vera Dr. Enrique Gallardo Loyola

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INTRODUCCIÓN

Las contraindicaciones de la THR en muchos casos han sido extrapoladas desde los estudios en usuarias de anticonceptivos orales (ACO). Esto es un factor de confusión ya que el tipo de hormonas, potencia y dosis utilizadas son diferentes. Se debe tener presente que los ACO utilizan en su mayoría, estrógenos sintéticos como el etinilestradiol, adicionado de progestágenos, en dosis suficientes como para frenar el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. En cambio, la THR busca conseguir en los órganos blanco, niveles menores de estrogenización, que prevengan el daño del déficit esteroidal; y por lo general emplea estrógenos naturales como el estradiol y los estrógenos conjugados, con o sin progestágenos. Describiremos cuáles son las contraindicaciones absolutas y relativas, considerando el tipo de esteroides utilizados en la THR.

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS

1. Cáncer de mama La incidencia del cáncer de mama aumenta invariablemente con la edad. Existe un modesto incremento del riesgo relativo 1.35 (IC= 1.21 – 1.49) con el uso prolongado (5 años o más) de THR, el riesgo aumenta con el incremento del tiempo de exposición (Collaborative group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997). El cáncer de mama continúa siendo la principal contraindicación absoluta para el uso de THR. En mujeres que han tenido cáncer de mama, el riesgo de una recurrencia o un cáncer de mama contralateral es alto. Se cree que los estrógenos tienen en la mama un efecto carci -

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nogénico débil pudiendo actuar como iniciador o promotor tumoral y a su vez los progestágenos cíclicos podrían aumentar la actividad mitótica mamaria. En condiciones fisiológicas, la proliferación y diferenciación celular es regulada tanto por genes promotores como por genes supresores. En el tejido mamario, el recambio celular es regulado por proliferación y apoptosis; la expresión del gen de apoptosis es probablemente inducido por la progesterona. La carcinogénesis envuelve múltiples pasos, en particular la presencia de expresión no regulada de oncogenes y factores de crecimiento promotores de proliferación celular descontrolada. La transformación maligna y el crecimiento celular no controlado requieren de mutaciones genéticas, que ocurren con mayor facilidad durante la fase de síntesis del ADN. Si los estrógenos son agentes promotores de crecimiento, ellos podrían aumentar la probabilidad de riesgo y de daño al ADN. Estos aspectos se encuentran en el centro del debate, existiendo publicaciones de uso de THR por periodos breves en pequeños grupos de mujeres con cáncer de mama tratado y supuestamente curado. (Dew et al, 1998; Chlebowski & McTiernan 1999). Es necesario disponer de mayores ensayos para aceptar con seguridad esta práctica. El tejido del cáncer de mama también puede expresar receptores de estrógeno y progesterona. Estos tumores son obviamente más sensibles a antiestrógenos y parecen ser menos agresivos que aquellos que no presentan receptores a estrógenos. Las mujeres que desarrollan un cáncer de mama mientras usan THR tienen un menor riesgo de morir por este cáncer por dos razones: 1) por incremento de la vigilancia y detección precoz (Bonnier et al, 1995); y 2) por desarrollo de tumores menos agresivos (Magnusson et al, 1996).

2. Cáncer de endometrio En promedio este tumor se presenta en la mujer a los 68 años de edad y la probabilidad de morir por él es de un 0,3 %. Desde mediados de 1970, existe abundante evidencia de que el uso de estrógenos sin oposición aumenta el riesgo relativo de desarrollar un cáncer de endometrio. El riesgo relativo aumenta desde 4,1 después de 5 años de uso de estrógenos sin oposición a 11,6 después de 10 años de uso, (Gambrell 1982). Con la adición de progestágenos por 12 a 14 días por ciclo, se inhibe completamente el desarrollo de la
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hiperplasia simple y adenomatosa del endometrio y el riesgo relativo del cáncer endometrial disminuye a 0.2 – 0.4, indicando un significativo efecto protector de estos (Lobo 1992). El efecto progestagénico es dosis y tiempo dependiente e independiente del tipo de progestágeno usado. Entre las pacientes con adenocarcinoma endometrial exitosamente tratados, se puede identificar un grupo de bajo riesgo de recurrencia (etapa I, sin receptores a estrógenos) a las cuales se les puede iniciar THR (Lee et al, 1990; Chapman et al, 1996). En los otros estadios de la enfermedad no existe evidencia que pueda apoyar esta indicación. La terapia con estrógenos sin oposición de progestágenos está absolutamente contraindicada y si existe la necesidad de THR, debe ser siempre acompañada de un progestágeno en este tipo de pacientes.

3. Otros tumores ginecológicos malignos Tanto el adenocarcinoma de cuello uterino, el leiomiosarcoma del útero, y el cáncer endometrioide del ovario, si bien son de baja ocurrencia, tienen un potencial de crecimiento que puede ser estimulado por la terapia con estrógenos y deben ser manejados tal como los adenocarcinomas del endometrio (Burger et al, 1999). Se debe tener presente el papel protector de los progestágenos por lo cual la THR debe ser con estrógeno y progestágeno.

4. Enfermedad hepática aguda Esta situación es considerada una contraindicación absoluta dado que el metabolismo de los esteroides sexuales se realiza en gran medida a nivel del hepatocito.

5. Enfermedad tromboembólica aguda Es bien conocida la relación entre las dosis de estrógenos de los anticonceptivos orales y el incremento del riesgo de trombosis venosa. El riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) espontáneo es de 2-3 casos por 10.000 mujeres por año. La THR por via oral en dosis habituales aumenta 2-4 veces este riesgo, especialmente durante el primer año de
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uso (Kuller 2000) (ver capítulo THR en situaciones especiales). Sin embargo, el mecanismo íntimo de este efecto es poco conocido y puede tener que ver con la presencia de trastornos genéticos de la coagulación, que se pongan en evidencia durante la hormonoterapia. Conocido el metabolismo hepático de los estrógenos, en especial de la terapia oral, y su impacto potencial sobre la síntesis hepática de varias proteínas, el uso de THR está contraindicado en la etapa aguda de una trombosis vascular con o sin embolismo, como también en pacientes con TEV recurrente. La vía transdérmica podría ser menos riesgosa a este respecto, pero no hay pruebas definitivas de ello.

6. Sangrado genital de etiología incierta Esta situación no requiere mayor explicación y siempre se debe buscar la etiología de este síntoma. Esta conducta prima frente a cualquier paciente, en especial en la mujer postmenopausica, máxime que un flujo rojo a esta edad, puede ser el primer síntoma de una neoplasia que pudiera ser estimulada por la terapia hormonal.

7. Embarazo

8. Rechazo informado de la paciente

CONTRAINDICACIONESRELATIVAS

1. Hipertrigliceridemia La pancreatitis y la hipertrigliceridemia severa pueden ser precipitadas por la administración oral de estrógenos. La National Cholesterol Education Program (NCED) clasifica en la categoría de limítrofe niveles de triglicéridos entre 200 y 400 mg/dL, nivel alto cifras entre 400 y 1000 mg/dL y muy alto sobre 1000 mg/dL. Una marcada quilomicronemia puede conducir a pequeñas áreas de isquemia en el páncreas y esto gatillar la liberación de lipasa de estas células, la que cataliza la hidrólisis de las grandes cantidades de trigli -

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céridos presentes en el plasma, liberando grandes cantidades de ácidos grasos libres. Cuando los ácidos grasos se encuentran en exceso causan lisis de membranas celulares y en el páncreas esto contribuiría a liberar más lipasa desencadenando una reacción en cadena. En mujeres con triglicéridos entre 200 y 300 mg/dL se pueden utilizar estrógenos orales asociados a dieta pobre en hidratos de carbono; esta terapia se debe suspender si hay mayor aumento de triglicéridos. Lo ideal es utilizar los estrógenos por la via transdérmica que habitualmente no modifican los triglicéridos. Se recomienda evaluar un nuevo perfil lipídico entre 2 a 4 semanas, para suspender la terapia o iniciar terapia farmacológica específica si existe incremento de esta lipoproteína. Con niveles de triglicéridos sobre 750 mg/dL están absolutamente contraindicados los estrógenos por cualquier vía. Es necesario establecer un diagnóstico etiológico en estas mujeres con niveles altos y muy altos de triglicéridos (obesidad, fármacos, resistencia insulínica, diabetes, etc) y se debe indicar medidas terapéuticas específicas además de la dieta y ejercicios.

2. Historia de tromboembolismo El aumento del riesgo de trombosis venosa para las nuevas usuarias de THR es de 2 por 10.000 mujeres por año de uso de la THR, con una mortalidad menor al 1 % (Daly et al, 1996, Grodstein et al, 1996). Las pacientes con historia personal o familiar de trombofilia requieren una evaluación del sistema de coagulación previo al uso de THR. Aquellas pacientes con una alteración congénita deben ser consideradas de alto riesgo y deben recibir además terapia anticoagulante. La presencia de várices no es una contraindicación a menos que se trate de una condición muy extensa.

3. Historia familiar de cáncer de mama La historia familiar de cáncer de mama no es en general una contraindicación para la THR (Selles 1997). La existencia del llamado cáncer de mama familiar es una condición rara y debe sospecharse sólo cuando coexisten 2 o más casos de cáncer de mama precoz en familiares de primer grado y 2 o más de cáncer de ovario en la familia.

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4. Migraña La cefalea es un síntoma frecuente en el climaterio, y las pacientes con antecedente de jaqueca crónica deben ser tratadas con vigilancia más estricta y emplear esquemas con dosis bajas de progestinas para evitar el efecto de éstas como gatillantes de los episodios de cefalea.

5. Leiomiomas Son tumores benignos que se originan en una mutación somática monoclonal que presenta receptores a estrógeno y progesterona. La observación clínica permite indicar que son tumores hormono-sensibles: se desarrollan durante la edad reproductiva y tienden a disminuir de tamaño con la menopausia, pueden crecer durante el embarazo y a disminuir con el estado de hipogonadismo inducido por análogos de GnRH. En este comportamiento están implicados factores hormonales como también la expresión del protooncogen bcl-2 (Matsuo et al, 1997), abundante en las células del mioma, que permite la producción de una proteína que previene la apoptosis y promueve la replicación celular, y que aumenta en forma importante frente a la progesterona. Además intervienen distintos factores de crecimiento como el EGF, IGF-I, IGF-II etc. La THR no provoca cambios importantes en el leiomioma (Schwartz et al, 1996), aunque en la práctica diaria puede observarse aumentos de volumen leves a moderados. La ubicación submucosa se asocia con mayor frecuencia a metrorragia. Esta complicación y el gran tamaño que pueden llegar a adquirir estos tumores hacen necesario considerar el tratamiento quirúrgico, previo al inicio de la THR.

6. Endometriosis La endometriosis tratada no es una contraindicación para la THR (Gucer et al, 1998). Se ha sugerido emplear siempre esquemas con progestágenos, especialmente combinados contínuos, aún en aquellas que se les hubiese practicado una histerectomía, con el fin de evitar estimular un posible foco residual de la enfermedad.

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Terapias alternativas a los estrógenos en la posmenopausia
Dr. Marcelo Bianchi Poblete Dr. Luis Cruzat Triantafilo Dr. Jaime Prado Aravena

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La THR con estrógenos tiene efectos benéficos para la mujer postmenopáusica, como son el control de la sintomatología vasomotora, la prevención de osteoporosis y posiblemente, la prevención primaria cardiovascular. Lamentablemente también existe un discreto aumento del cáncer de mama en usuarias por períodos prolongados (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1997) y efectos secundarios, como tensión mamaria y sangrado uterino, lo que puede provocar la interrupción de la terapia. Estas acciones no deseables han provocado un interés creciente en el desarrollo de nuevos compuestos que entreguen los beneficios de la terapia tradicional sin inducir los riesgos y efectos secundarios característicos. Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) constituyen un grupo de fármacos con acción estrógeno-agonista en algunos territorios y antagonista en otros tejidos; la tibolona, una droga con acción tejido-específica y los andrógenos constituyen compuestos que pueden ser utilizados como terapias alternativas a la THR tradicional. En este capítulo revisaremos las indicaciones, usos clínicos, así como los beneficios y riesgos de estas interesantes drogas.

MODULADORES SELECTIVOS DE ESTRÓGENOS (SERM)

Los SERM son compuestos no esteroidales con actividad estrógeno-símil en algunos tejidos y antiestrogénica en otros. Por ejemplo, el tamoxifeno (TMX) antagoniza el crecimiento estimulado por estrógeno de células de cáncer de mama, pero al igual que el estrógeno provoca proliferación endometrial (Jordan V, 1990). Sin embargo, el perfil agonista antagonista/antagonista de la droga puede variar, dependiendo del nivel estrogénico pre-

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sente en la paciente. Así, en una mujer postmenopáusica el TMX tiende a preservar la densidad mineral ósea (DMO), pero en mujeres premenopáusicas, en presencia de mayores niveles de estradiol circulante el TMX, puede reducir la DMO (Powles et al, 1996). Por lo tanto, es importante conocer la condición basal de la paciente para intentar predecir la acción de un SERM. La mayoría de los SERM son derivados del trifenil-etileno. El TMX, el clomifeno, y el droloxifeno pertenecen también a este grupo, a diferencia del raloxifeno (RLX), que es miembro de los benzotiofenos. Los fitoestrógenos, por poseer también una acción estrógeno-agonista/antagonista pueden ser considerados SERM naturales.

TAMOXIFENO

Efectos mamarios En 1977 la FDA aprobó el uso del Tamoxifeno (TMX) como terapia paliativa en muje res con cáncer del seno avanzado, siendo en los noventa aprobado su uso en mujeres tanto pre como postmenopáusicas con cánceres de mama iniciales con receptores de estrógeno (+). En un meta-análisis reciente (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1998) se demostró una reducción significativa en la mortalidad, recurrencia y aparición contralateral del tumor en pacientes con cáncer de mama que recibieron TMX en dosis de 20 mg/día por 5 años. Ese mismo año se publicó un estudio de prevención primaria que demostró una reducción del 49% en el desarrollo de cáncer del seno in situ o invasivo en mujeres con factores de riesgo y que recibieron TMX por 5 años (Fisher et al, 1998).

Efectos óseos En general, los diferentes estudios demuestran que su uso en mujeres postmenopáusicas permite la preser vación de la DMO (Love et al, 1994). La magnitud de la protección es significativa, pero menor que la alcanzada con reemplazo estrogénico. Por el contrario en la mujer premenopáusica se puede observar una disminución de la DMO con el uso de TMX.

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Efecto cardiovascular En forma similar al estrógeno el TMX disminuye el colesterol total, el colesterol de LDL y la Lp(a), pero su efecto sobre el colesterol HDL y los triglicéridos es mínimo, provocando un perfil de lipoproteínas parcialmente adecuado comparado con el de los estrógenos orales. A pesar que la mayoría de los estudios han reportado una disminución de la morbimortalidad cardiovascular en usuarias de 20 mg de TMX /día de (Constantino et al, 1997), no se ha encontrado significancia estadística en ninguno de los estudios. Sí se ha observado un aumento significativo de las trombosis venosa profundas y las embolías pulmonares (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1998).

Efectos endometriales El uso del TMX se asocia a un aumento de la incidencia de adenocarcinoma de endometrio de 2 a 3 veces (Fisher et al, 1998) siendo este riesgo mayor si la paciente es postmenopáusica. También hay aumento de riesgo de desarrollar pólipos endometriales. Dado ésto, se requiere de vigilancia ginecológica estricta, siendo mandatorio el estudio histológico ante cualquier sangrado uterino. El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología recomienda un examen ginecológico anual y educación estricta de la paciente, mientras que no recomienda el estudio histológico de la paciente sin sangrados y discute la utilidad del ultrasonido por el alto número de falsos positivos.

Efectos secundarios El principal efecto no deseable son los bochornos, presentes en aproximadamente 50 % de las pacientes, siendo su mayor frecuencia entre mujeres de 50-59 años (Fisher et al, 1998). También se describe en un 30% de las usuarias un aumento de la secreción o descarga vaginal y alteraciones de la función sexual (Day et al, 1999). Conclusión: El TMX es una droga de efectos conocidos y amplio uso en pacientes tratadas por cáncer de mama, como también en prevención primaria de esta patología. Su papel en el tratamiento de la mujer postmenopáusica está limitado al manejo de pacientes

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con alto riesgo de cáncer mamario o al de pacientes tratadas por este cáncer en las cuales se quiera reducir la recidiva y obtener beneficio óseo y cardiovascular. Su principal riesgo lo constituye la estimulación endometrial, por lo que requiere de vigilancia ginecológica estricta.

RALOXIFENO

El Raloxifeno (RLX) ha sido aprobado por la FDA para la prevención y tratamiento de osteoporosis en la mujer postmenopáusica. La dosis habitual de uso es de 60 mg/día.

Efectos óseos Su utilización ha demostrado un aumento discreto de la DMO (+ 2%), una disminución de los marcadores de recambio óseo y un balance positivo de calcio. En el principal estudio publicado con RLX, el Ensayo MORE, (Ettinger et al, 1999) en mujeres postmenopáusicas osteoporóticas, se demostró una reducción significativa de fracturas vertebrales tanto en pacientes con o sin fracturas vertebrales previas (RR 0,7; 95% LC, 0,5-0,8). Sin embargo, no se demostró a los 3 años reducción de fracturas no vertebrales.

Efectos cardiovasculares El efecto general sobre las lipoproteínas es positivo, pero no tan favorable como el que se observa con estrógenos orales. El colesterol total disminuye un 6%, el colesterol de LDL, un 10 % y la Lp (a) un 7% . Sin embargo, no existe un aumento significativo del colesterol de HDL, excepto para HDL. Los triglicéridos no sufren cambios significativos y el fibrinógeno desciende un 10% (Walsh et al, 1998). Recientemente se ha descrito una disminución de 5 % de la Proteína C Reactiva y de 7% de la homocisteína, ambos efectos descritos como favorables. En forma similar a lo que sucede con estrógenos orales el RLX aumenta el riesgo de trombosis venosa profunda (RR= 3,1; 95%; LC, 1,5-6,2) (Cummings et al, 1999). Todo indica que RLX podría tener algún beneficio en la reducción del riesgo cardiovascular pero no existe aún información relevante acerca de potencial efecto en clí-

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nica. Es probable que solo el año 2005, cuando se entreguen los resultados del estudio "Raloxifene Use for the Heart" (RUTH) en 10.000 mujeres con riego cardiovascular y que reciben RLX, podamos aclarar su real efecto cardiovascular.

Efectos mamarios Algunas evidencias sugieren que el RLX puede reducir el riesgo de cáncer mamario, ya que la droga inhibe el crecimiento de tumores mamarios en ratas así como la proliferación de la línea celular de cáncer de mama humano MCF-7 in vitro. Luego de 40 meses de seguimiento en el estudio MORE el grupo de pacientes que recibió RLX tuvo una significativa reducción de cáncer de seno (RR=0,24; 95% LC; 0,13-0,44). Si bien esta evidencia es promisoria, se obtuvo en mujeres con bajo riesgo de cáncer mamario (eran pacientes osteoporóticas) y el efecto de la droga usada por largo tiempo, así como su uso en pacientes con factores de riesgo de cáncer de mama son aún desconocidos. Es esta última interrogante la que intentará despejar el estudio prospectivo STAR ( Study of Tamoxifen and Raloxifen) en 22.000 mujeres con alto riesgo de cáncer de mama, que recibirán aleatoriamente TMX o RLX.

Efectos endometriales y urogenitales Su uso clínico se ha asociado a un mínimo o nulo efecto estimulatorio sobre el endometrio. La incidencia de sangrado uterino es similar al uso de placebo (3%); tampoco se observa un aumento en el grosor endometrial o de la incidencia de adenocarcinoma de endometrio (Cummings et al, 1999). Lamentablemente, su uso no se relaciona con mejoría en la sintomatología urogenital y se recomienda asociarlo a dosis bajas estrógenos vaginales cuando la situación lo justifica.

Efectos sobre sistema nervioso central Solo conocemos evidencias experimentales limitadas. En estudios de laboratorio se ha encontrado un efecto neuroprotector a baja concentaciones, pero con concentraciones

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mayores de RLX se ha observado el efecto contrario; también se ha descrito inducción de crecimiento en neuronas de ratas y un efecto similar al de estrógeno en la actividad colina-acetiltransferasa en el hipocampo (Wu et al, 1999). En general, sus efectos son estrógeno-similes, pero en menor grado. Estudios no controlados en mujeres no han demostrado beneficios del RLX en el ánimo y la cognición, y tampoco existe información sobre riesgo de Alzheimer. Recientemente, como parte del Estudio MORE, se estudió la función cognitiva en mujeres tratadas con RLX. Los resultados (Yaffe et al, 2001) demostraron que hubo un efecto neutro sobre la cognición durante los tres años de uso de la droga. La información es positiva dado que el uso de tamoxifeno por 5 años o más se asocia a deterioro cognitivo comparado con su uso por períodos más breves.

Efectos secundarios El principal efecto secundario descrito son los bochornos, presentes en un 25 % de las pacientes. También se describen en menor grado, calambres, sintomatología similar a un síndrome g ripal y un aumento de trombosis venosa similar al de los estrógenos orales (Cummings et al, 1999).

Conclusión: el RLX emerge como una alternativa interesante en el manejo de la postmenopausia. Su principal nicho terapéutico lo constituye la paciente con riesgo de osteoporosis o con osteoporosis establecida y que tiene factores de riesgo cardiovascular y de cáncer de mama. También es una alternativa terapéutica en mujeres con mala adhesividad a la THR por sangrado uterino o mastalgia. Su principal falencia es la inducción de sintomatología vasomotora, por lo que su uso en pacientes postmenopáusicas recientes es muy limitado.

FITOESTRÓGENOS

En la actualidad se conoce más de 300 plantas con actividad estrogénica. Las principales clases de fitoestrógenos (FTE) son los isoflavonoides (genisteína y danzeína), los lignanos (enterodiol y enterolactona) y los cumestanos (coumestrol). La mayor información

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científica disponible es para los isoflavonoides, que al ser consumidos en forma de precursores vegetales sufren una biotransformación en la flora bacteriana intestinal, existiendo por esto una variabilidad interindividual en su actividad biológica que depende de la flora intestinal. La soya, las lentejas, los garbanzos y otras legumbres son ricas en isoflavonoides.

Riesgo de cáncer Algunos estudios epidemiológicos han sugerido que las dietas ricas en FTE pueden asociarse a una incidencia menor de cáncer de mama, de endometrio, de próstata y de colon y recto (Aldercreutz & Masur, 1997). Habría una relación inversa entre altas concentraciones plasmáticas de isoflavonoides en los habitantes de regiones asiáticas con una baja incidencia local de los cánceres antes mencionados. Sin embargo, la dieta asiática es pobre en grasas y rica en fibras, lo que también ha sido relacionado con bajo riesgo de neoplasia. La evidencia más fuerte se refiere a cáncer de mama; por ejemplo un estudio caso-control demostró que un consumo elevado de FTE se asoció con un riesgo bajo de neoplasia mamaria (Ingram et al, 1997). Sin embargo, no todos los trabajos han sido consistentes en esta reducción. Además, el efecto protector de la dieta asiática puede atribuirse a un consumo de FTE desde edades temprana de la vida más que a la suplementación médica durante la menopausia.

Síntomas climatéricos La evidencia más importante que sustenta la utilidad de los FTE en la menopausia se refiere a la disminución de la intensidad y frecuencia de la sintomatología vasomotora, lo que explicaría la baja incidencia de estos síntomas en asiáticas. Un estudio reciente demostró que la administración de proteína de soya (60 mg/día) disminuyó los bochornos, pero significativamente menos que lo que se conseguía con estrógenoterapia (Albertzaai et al, 1999). No se ha demostrado la utilidad de los FTE en insomnio, mialgias o cefalea.

Efectos cardiovasculares Algunos estudios básicos, epidemiológicos y clínicos limitados han sugerido que el con-

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sumo de FTE se asocia a un menor riesgo cardiovascular (Tham et al, 1998). El reemplazo en la dieta de proteína animal por proteína de soya o la suplementación con isoflavonoides ha demostrado en general, una disminución del colesterol total y de colesterol de LDL, sin una mayor efecto sobre HDL o triglicéridos. Estos efectos son sólo significativos si las paciente tienen dislipidemia basal sin evidenciarse mayor cambio en personas con perfil lipídico normal (Crouse et al, 1999). También existe alguna evidencia de disminución de ateroesclerosis, baja de presión arterial y mejor reactividad vascular en usuarias de FTE. Toda esta información sugiere un efecto cardiovascular protector; sin embargo, carecemos de estudios prospectivos controlados de morbimortalidad cardiovascular.

Efectos óseos Existe sólo información limitada que apoye que el consumo en la dieta de FTE naturales se asocie a prevención de la osteoporosis, no existiendo trabajos de larga duración que apoyen un papel protector en osteoporosis. La ipriflavona, un isoflavonoide sintético derivado de la daidzeína, con mayor potencia que los FTE naturales, había demostrado en un estudio no controlado que se asociaba a una reducción en la pérdida ósea así como a disminución de fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis (Agnudsei et al, et al, 1997). Sin embargo, un estudio reciente prospectivo y doble ciego, echa por tierra este concepto al no demostrar efecto alguno sobre el metabolismo o densidad mineral óseos comparado con placebo (Alexandersen et al, 2001).

Conclusión: la evidencia de la utilidad de los FTE en el manejo de la paciente en la postmenopausia es limitada. Su mayor apoyo se encuentra en el área de la sintomatología; en cambio, la reducción del riesgo de cáncer y la prevención cardiovascular que se les atribuye parecen más relacionadas a un consumo desde la infancia de una dieta rica en FTE que a la suplementación postmenopáusica de estos compuestos. En prevención de osteoporosis, no hay datos concluyentes que avalen su uso clínico.

TIBOLONA

La tibolona es un esteroide sintético derivado de la 19-noretisterona, con una estructura

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química que sugiere acción progestágena; sin embargo datos farmacológicos y clínicos extensos han demostrado que desarrolla actividades estrogénicas, progestagénicas y androgénicas luego de su administración oral, dependiendo de la conversión metabólica que ocurra en el tejido que tenga como sustrato, es decir, se define su acción como tejido-específica. Por consiguiente su especificidad tisular se explica por los efectos de sus tres metabolitos activos principales, a saber, el isómero delta 4, que se une a receptores androgénicos y de progesterona, y los metabolitos 3-α-OH y 3-β-OH, que se unen a receptores estrogénicos. Estudios clínicos han mostrado que una dosis diaria de 2,5 mg. de tibolona posee una eficacia y tolerabilidad óptimas y que una vez ingerida la droga se absorbe rápidamente, alcanzando niveles plasmáticos detectables a los 30 minutos; la mayor parte (96,3%) se une a proteínas plasmáticas y se metaboliza en el hígado, para luego ser excretada (60-65%) a través de las heces. Por otro lado, estudios en animales han revelado que no hay riesgo de toxicidad ni ha demostrado teratogenicidad; respecto a potencial carcinogenético, estudios tanto in vivo como in vitro han mostrado que la droga no es genotóxica.

Síntomas climatéricos La tibolona reduce la sintomatología vasomotora en forma tan efectiva como la estrógenoterapia, con un alivio evidente a las 3 a 5 semanas de tratamiento y un efecto máximo dentro de los 3 meses. Por otro lado, esta droga mejora el estado de ánimo, la depresión, la irritabilidad y la pérdida de la concentración, frecuentes en pacientes climatéricas. También se describe una mejoría en el placer sexual y la libido (más o menos al tercer mes de uso), probablemente por estimulación de los receptores androgénicos, aunque no causa virilización. A nivel genitourinario, la tibolona ejerce un efecto estrogénico, restableciendo la citología vaginal, aliviando la sequedad vaginal y la dispareunia, a la vez que mejora la sintomatología urinaria.

Efectos óseos La conversión de la tibolona en metabolitos específicos es difícil de investigar a nivel óseo pues el hueso tiene un metabolismo muy lento; sin embargo, la experiencia clínica muestra un balance positivo, ya que a los 2 años de uso de tibolona existe una ganancia de masa ósea de un 5,7 % en la columna lumbar y de un 4,3 % en el cuello femoral. Su uso
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reduce la excreción urinaria de hidroxiprolina, lo que indica que la droga inhibe la reabsorción ósea. En estudios comparativos, la tibolona muestra efectos similares a los del estradiol en la masa ósea y en los parámetros óseos, por lo tanto inhibe la resorción ósea, impidiendo la osteoclastogénesis. En la actualidad no existen estudios de prevención de fracturas.

Endometrio La tibolona no estimula el endometrio por lo que no es necesario adicionar un progestágeno. En efecto, la droga es rápidamente convertida a su metabolito delta-4 a través de un sistema enzimático específico, el complejo 3βol-dehidrogenasa-delta-4,3 isomerasa, que se encuentra presente en el endometrio humano. A la luz de diversos estudios con tibolona la incidencia de sangrado endometrial es bajo (12%) y cuando ocurre, es generalmente en los tres primeros meses o cuando ha habido previamente una amenorrea menor de un año; posteriormente la incidencia se estabiliza alrededor del 5% y en dichos casos debe investigarse alguna posible patología uterina.

Efectos cardiovasculares y metabólicos La tibolona no modifica la presión arterial e induce una relajación vascular, reduciendo la resistencia vascular y aumentando el flujo sanguíneo periférico, efectos similares a los observados con los estrógenos. Además, ensayos clínicos controlados sugieren que no aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso; el perfil hemostático durante el tratamiento con tibolona favorece la fibrinolisis a través del aumento de la actividad fibrinolítica, la antitrombina III y el plasminógeno, a la vez que disminuyen los niveles de fibrinógeno. Desde el punto de vista lipídico esta droga se comporta como una progestina. Produce una reducción significativa en los triglicéridos (20%) (efecto que ninguna otra droga estrogénica realiza), de la apoproteína A1, de la lipoproteína(a) -entre 10 y 40%-, del colesterol total -5 a 10%- y, en contraste con los estrógenos orales, reduce el colesterol de HDL -20 a 40%- mientras que en general, no induce cambios en los niveles de colesterol LDL y VLDL. Se desconoce el impacto que puede tener la terapia con tibolona sobre el riesgo
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cardiovascular. Por otro lado, cabe hacer notar que en estudios pequeños y no controlados, la tibolona no produce cambios en el metabolismo de los carbohidratos en sujetos no diabéticos y a nivel de composición corporal, prevendría el aumento de grasa total, así como también la reducción de la masa magra.

Tejido mamario La tibolona disminuye la proliferación celular y además, actúa a nivel celular disminuyendo la producción local de estrógenos; inhibe tanto la sulfatasa de estrona -por lo tanto evita la transformación de sulfato de estrona a estrona- como la 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa, inhibiendo así la conversión de estrona a estradiol. Por otro lado, la droga favorece la apoptosis a través del isómero delta-4, disminuyendo la expresión de la proteína bcl-2 en las células cancerosas mamarias. Lo anterior se traduce en disminución de la proliferación celular y de la mastodinia y a nivel mamográfico, en mantención o disminución de la densidad mamaria. En la actualidad se desconoce el efecto sobre el riesgo de cáncer de mama.

Conclusión: La tibolona es un esteroide sintético que presenta una actividad farmacológica tejido-específica con acciones estrogénica, progestativas y androgénicas. En dosis de 2,5 mg es altamente efectiva en el alivio de los síntomas climatéricos y no provoca proliferación endometrial (tasa de amenorrea, sobre 90% a los tres meses de uso); no estimula la proliferación del tejido mamario, lo que lleva a una baja incidencia de mastalgia y no aumenta la densidad mamográfica. Tiene efectos benéficos sobre algunos parámetros cardiovasculares, no aumenta la presión arterial y favorece la fibrinolisis; sin embargo no existen estudios que hayan evaluado la morbimortalidad cardiovascular en usuarias de tibolona. Además, la droga previene la pérdida de hueso en mujeres postmenopáusicas y aumenta la masa ósea en aquellas con osteoporosis.

ANDRÓGENOS

Los andrógenos son hormonas producidas en los ovarios y en la zona reticular de las
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suprarrenales, que actúan sobre los músculos, nervios, hígado, cerebro, hueso y vasos. Las mujeres producen diariamente más andrógenos que estrógenos. Los andrógenos son convertidos en estrógenos a través de la aromatasa (Fig. 1). Los ovarios se encargan de seguir produciendo andrógenos por más de 10 años después de ocurrida la menopausia, siendo la testosterona el más importante (Laughlin et al, 2000).

FIGURA 1 Transformación extragonadal de andrógenos a estrógenos

En edad fértil, la testosterona deriva en un 25% del ovario, en otro 25% de la suprarrenal y otro 50 % proviene de la conversión periférica de androstenediona en el hígado, cerebro y piel (Devaprabu et al, 1997). El porcentaje de de testosterona circulante que proviene del ovario, sube a 35-40% en la mitad del ciclo por la acción de la LH sobre la teca. Los andrógenos son sintetizados en las células tecales e hiliares del ovario (Fig. 2). En la menopausia, la producción de testosterona disminuye de 0,3 a 0,18 mg/día y la de androstenediona baja de 3 a 0,5 mg/día, siendo el ovario el responsable del 40% de la producción testosterona y del 20% de la de androstenediona (Villaseca, 1999).

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FIGURA 2 Origen de los andrógenos en la mujer

El estado de hipoandrogenismo del climaterio se ha relacionado con la pérdida del deseo sexual, la ausencia de fantasías y sueños sexuales, la disminución de respuesta a la estimulación sexual en los pezones y el clítoris, la disminución de la capacidad orgásmica, la disminución de la energía vital y del bienestar general, la pérdida del tono muscular, el adelgazamiento y pérdida del vello pubiano y la atrofia genital que no responde a estrógenos. Las mujeres jóvenes que han sufrido una ooforectomía bilateral requieren de dosis altas de reemplazo estrogénico y frecuentemente, de andrógenos. La ooforectomía produce al menos un 50% de reducción en lo niveles de andrógenos circulantes, con la consiguiente disminución de la libido y de la sensación de bienestar dada por esta hormona. Otras condiciones que implican una mayor aceleración en la disminución de los andrógenos son la insuficiencia hipofisiaria o suprarrenal, las enfermedades crónicas, la terapia esteroidal y en ocasiones, la THR. Los andrógenos favorecen el aumento de la masa ósea junto la disminución de la reabsorción ósea y eliminación de calcio vía urinaria (Slemenda C, 1996). Asimismo, la sustitución androgénica en dosis fisiológicas (implantes de testosterona subcutánea de 50 mg), han demostrado inducir un aumento significativo de la actividad sexual y del orgas-

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mo, cuando se comparan con los implantes de estradiol sólo (Davis & Burger, 1996). Ultimamente, el uso de parches transdérmicos de testosterona que aportan 150 µg/día han demostrado normalización de los niveles plasmáticos de andrógenos, así como mejoría significativa en la función sexual y sensación de bienestar general, sin impacto negativo en el perfil lipídico (Shifren et al, 2000). Dosis suprafisiológicas de esteroides anabólicos pueden provocar acné, hirsutismo e incluso hipertrofia del clítoris. Si los andrógenos son dados vía oral y no se absorben por la vía linfática, como por ejemplo el undecaonato de testosterona, determinan cambios negativos del perfil lipídico, con un descenso del colesterol HDL. Los pellets de testosterona cristalina subcutánea, aunque en ocasiones entregan dosis suprafisiológicas, no inducen alteraciones del perfil lipídico al año de tratamiento (Davis & Burger, 1996); sin embargo, faltan estudios más concluyentes sobre el efecto de dosis suprafisiológicas de andrógenos mantenidas en el tiempo, por lo cual deben emplearse con cautela. Los andrógenos se han relacionado también con la hiperinsulinemia y la diabetes mellitus tipo 2, pero no ha sido demostrada una relación causa-efecto directa. Respecto de la asociación entre andrógenos y cáncer de mama, la información actual no es concluyente, pero se recomienda no utilizarlos ya que se ha encontrado mayores niveles de andrógenos libres en mujeres con cáncer de mama (Berrino et al, 1996). El reemplazo de andrógenos en mujeres climatéricas puede efectuarse por vía oral, intramuscular, sublingual, subcutánea, percutánea y vaginal, como observa en la siguiente Tabla (Buster & Casson, 1999).
Ruta
Oral Intramuscular

17ß-Hidroxiesteroides 17ß Alquil-compuestos Otras composiciones Esteroides nativos
Undecaonato T Propionato de T Cipionato de T Enantato de T Undecaonato de T Enantato de DHEA Metil-testosterona Propionato de Nandrolona Fluoximesterona Danazol T micronizada DHEA cristalina DHEA micronizada Microesferas de T

Sublingual Subcutánea 17a metil 19nortestosterona DHEA en crema

DHEA Cristalina Ciclodextrin T Pellets de T T en parches DHT en gel 2% T en gel DHEA micronizada

Transcutánea Vaginal
(T: testosterona; DHEA: dehidroepiandrosterona; DHT: dihidrotestosterona)

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No existe consenso respecto de las indicaciones de reemplazo androgénico en la mujer, siendo muchas de ellas discutibles. Las indicaciones menos discutidas, cuando la THR no logra éxito son: 1. Disminución de la libido, previa documentación de un índice de andrógenos libres bajos; 2. Ooforectomía bilateral en mujeres jóvenes y/o falla ovárica prematura; 3. Disminución de sensación de bienestar permanente en la mujer peri- o post menopáusica, no corregible con THR; 4. Insuficiencias endocrinas mayores, como panhipopituitarismo o insuficiencia suprarrenal. Otras indicaciones más discutibles, son las enfermedades crónicas asociadas a caquexia como el SIDA, la corticoterapia crónica y la osteoporosis refractaria a otras terapias. Previo a la andrógeno-terapia, deben tenerse los mismos cuidados que se tiene para indicar estrógeno-terapia (mamografía, perfil lipídico, perfil hepático, eco transvaginal, etc.). Si la mujer tiene útero, debe agregarse una progestina en dosis equivalente a 5 mg de acetato de medroxiprogesterona/día por 12 días para proteger el endometrio. En Chile no existe la metiltestosterona en formulaciones orales y sólo tenemos acceso a dos preparados inyectables rotulados como estrógeno/andrógeno terapia. Su concentración es el doble de lo sugerido para un tratamiento habitual de sustitución, por lo cual pueden fraccionarse para su uso en media ampolla y por tiempo limitado. Recientemente ha aparecido un preparado oral que combina estrógenos esterificados y testosterona oral y que debiera ser considerado en el grupo de pacientes que analizábamos con anterioridad. La mala fama de la andrógeno-terapia deriva de que en los años 30 (Ruzicka, 1935), tan pronto como se aisló el propionato de testosterona, fue usado para tratar alteraciones de flujos rojos, mastitis, dismenorrea y síndrome climatérico, en dosis de 25 a 50 mg/día. Esto derivó en múltiples efectos adversos como dislipidemias, hirsutismo, clitoromegalia, seborrea y libido patológicamente exacerbada. El uso de andrógenos más estrógenos vía oral con dosis de 1,25 y 2,5 de metiltestostero-

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na, aunque disminuye el colesterol total y levemente el de LDL, provoca un descenso de más de un 20% del colesterol de HDL, lo cual no es deseable a largo plazo (Raiz et al, 1996); sin embargo, el temido efecto hepatotóxico no ha sido reportado a estas dosis en estudios prospectivos controlados y doble ciego (Gitlin et al, 1999). Una nueva forma química de administración oral es el undecaonato de testosterona, el cual se absorbe vía linfática evitando el primer paso hepático. El inconveniente de este preparado es que debe administrarse cada 8 horas y que los niveles plasmáticos que se obtienen son demasiado variables (Bhasin & Brenner, 1997). La vía parenteral, en forma de pellets, o transdérmica como parches o geles de T y DHT parecen entregar los beneficios de niveles de andrógenos cercanos a lo fisiológico, sin impacto negativo sobre el perfil lipídico, siendo hoy los parches probablemente la manera más correcta y fisiológica de administrar la andrógeno-terapia (Shifren et al, 2000). La DHEA por vía oral, vendida como suplemento alimenticio, muy de moda en Estados Unidos, tiene efectos aún no aclarados del todo, existiendo reportes de dosis de 1.600 mg/día que reducen los niveles de colesterol total y de HDL, sin una reducción significativa de colesterol de LDL o de triglicéridos (Mortola & Yen, 1990)

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Nutrición en la postmenopausia
Dra. Cecilia Albala Brevis Sra. Sonia Olivares Cortés

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La disminución de la fecundidad y la reducción de la mortalidad infantil en las últimas tres décadas en Chile, han llevado a un aumento importante de la esperanza de vida al nacer -78,3 años en las mujeres y 72,3 años en los hombres- lo que ha tenido una gran influencia sobre el perfil epidemiológico que presenta el país en la actualidad (Albala, 1995; Ministerio de Salud, 1999), con un aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas asociadas a los excesos nutricionales (Popkin, 1993) y una reducción de la desnutrición y de las enfermedades transmisibles. Durante el período mencionado, la participación de las enfermedades crónicas, como proporción de la mortalidad total, ha aumentado de 54% en 1970 a 75% en 1998 (Berríos, 1997), constituyendo las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, las principales causas de muerte femenina. En forma simultánea, se ha producido un rápido aumento de los factores de riesgo de enfermedades crónicas (Berríos, 1990 y 1994; Jadue, 1999; Vega, 1999; Vío, 2000) y una reversión en la situación nutricional, con virtual erradicación de la desnutrición calórico-proteica y un gran aumento de la obesidad (WHO, 1998). La nutrición adecuada es uno de los factores determinantes del envejecimiento saludable. En el caso de la mujer menopáusica las causas más importantes de enfermedad y muerte se relacionan con cambios nutricionales y de composición corporal, ambos muy influidos por los cambios hormonales que ocurren en esta etapa de la vida.

CAMBIOS METABÓLICOS Y EN LA COMPOSICIÓN CORPORAL CON LA EDAD

La composición corporal resulta de la interacción entre ingesta y gasto. Las calorías en exceso, almacenadas en forma de grasa, influencian los sistemas de homeostasis energética así como ciertas funciones endocrinas, particularmente relacionadas con la homeostasis glucídica y lipídica. Existen diferentes métodos para medir la composición corporal

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in vivo. La precisión y exactitud de estos métodos se correlacionan directamente con su costo e inversamente con su disponibilidad para estudios clínicos. La recomendación actual para la evaluación clínica es utilizar el Indice de Masa Corporal (IMC), así como sencillas medidas antropométricas de distribución de la grasa corporal. La distribución de la grasa corporal es más importante que la cantidad de grasa total. Para esto se usa la medición del perímetro de cintura, ya sea aisladamente o en relación al perímetro de la cadera, mediciones ambas muy difundidas por su sencillez, ausencia de costo, fácil aplicabilidad en el ámbito poblacional y excelente correlación con la grasa intra-abdominal medida por métodos más sofisticados como son los estudios de imágenes (Yáñez, 1995; Heymsfield, 1997). En la tabla 1 se resumen las medidas y puntos de corte más utilizados para la evaluación nutricional y su relación con el riesgo de comorbilidades.

TABLA 1. Indicadores y puntos de corte para determinación de riesgo asociado a obesidad

Indicadores Riesgo promedio IMC (Kg/m2 ) 18,5-24,9 normal < 94 hombres < 80 mujeres < 0,90 hombres < 0,75 mujeres <5

Puntos de corte Riesgo moderado 25-29,9 sobrepeso 94 - 101 hombres 80 - 87 mujeres 0,90-0,99 hombres 0,75-0,84 mujeres 5-10 Riesgo alto >30 obesidad > 102 hombres > 88 mujeres > 1 hombres > 0,85 mujeres > 10

*Perímetro cintura (cm)

**Razón cintura/caderas **Ganancia de peso (Kg.) desde los 20 años
* fuente : WHO, 1997 ** fuentes: Bray GA, 1998

Independientemente de cómo se mida la composición corporal, a igual peso, las mujeres tienen mayor proporción de grasa que los hombres. Este dimorfismo sexual es debido fundamentalmente a los esteroides gonadales, lo que indica que los sistemas que regulan el
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balance energético también están influidos en forma importante por estos esteroides, (Rosenbaum, 1999). Los estudios sobre composición corporal en el envejecimiento demuestran una disminución del agua corporal total (ACT) con la edad. Entre las mujeres la disminución es pequeña en la edad media de la vida y rápida después de los 60 años. Esta disminución del ACT es un indicador de la disminución de la masa libre de grasa, (Schoeller, 1989). En general, el modelo que siguen los cambios en la composición corporal con el envejecimiento se caracteriza por una reducción de la masa libre de grasa por pérdida de masa muscular y redistribución de la masa grasa, con aumento del tejido adiposo en los depósitos viscerales (Forbes, 1987). Estos cambios difieren entre hombres y mujeres; los primeros principalmente pierden masa muscular (Schoeller, 1989, Forbes, 1987), mientras en las mujeres postmenopáusicas, además de la pérdida muscular (Cohn, 1980), también son importantes el aumento de la masa grasa, su redistribución (Forbes, 1987) y la disminución de la masa esquelética (Richalson, 1984). En las mujeres la cantidad relativa de grasa corporal parece aumentar hasta la séptima década de la vida, para posteriormente disminuir, (Steen, 1989). Estudios efectuados con DEXA muestran que los hombres tienen 50% más de masa muscular que las mujeres y un 13% menos de grasa que ellas. Las mujeres postmenopáusicas tienen significativamente más grasa que las premenopáusicas, y ésta se ubica principalmente a nivel abdominal (Ley, 1992). Este patrón de distribución de grasa es un factor de riesgo independiente de morbilidad por enfermedades crónicas. La ubicación predominantemente intra-abdominal (androide) de la grasa se asocia mucho más a alteraciones metabólicas conducentes a la aparición de enfermedades crónicas, como intolerancia a la glucosa, diabetes, dislipidemias, enfermedades cardiovasculares y cáncer, que la ubicación de grasa subcutánea a nivel de tronco, (Kissebah, 1991). Se ha sugerido que una acumulación de grasa visceral sobre 130 cm3 se asocia, tanto en hombres como en mujeres, con un aumento del riesgo de complicaciones metabólicas asociadas a diabetes tipo 2; este valor correspondería a una circunferencia de cintura de aproximadamente 1 metro (Lemieux, 1996). El mecanismo de asociación de mayor grasa visceral y morbilidad se relaciona con una mayor lipólisis y por ende, mayor oferta de Acidos Grasos Libres (AGL) portales al hígado, lo que por un lado aumenta la síntesis de

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LDL y VLDL y por otro, promueve un hiperinsulinismo al reducir el catabolismo hepático de la insulina. La menopausia natural se asocia con algunos cambios en los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Dentro de estos factores de riesgo, la asociación más fuerte es la que relaciona los niveles estrogénicos con lipoproteínas (Skafar, 1997). Estudios transversales y longitudinales muestran cambios desfavorables en los niveles de lipoproteínas en mujeres postmenopáusicas en relación a las premenopáusicas (Stampfer, 1990). Aunque existe información contradictoria sobre si estos cambios se deben o no a la disminución de los estrógenos que ocurre en la menopausia natural, se ha encontrado que las mujeres cuyos niveles de estradiol corresponden al quintil mayor tienen un perfil lipídico más favorable que aquellas que se encuentran en el quintil más bajo (Van Beresteijn, 1993). Existe evidencia que la administración de estrógenos orales produce cambios favorables en los niveles de lípidos y lipoproteínas (Lerner, 1986; Colditz, 1987) a través de la supresión de la actividad de la lipasa hepática (Tikkanen, 1982), lo que es consistente con las observaciones que muestran que la administración de estrógenos por vías que evitan el paso hepático tienen poco impacto sobre los lípidos plasmáticos (Nabulsi, 1993). Respecto al impacto que estas alteraciones tienen sobre la morbimortalidad por enfermedad coronaria, en el Estudio de Framingham se observó que las mujeres menopáusicas de 50 a 59 años tenían una incidencia de enfermedad coronaria a los 10 años de observación 4 veces ma yor que el grupo de edad similar que no había experimentado la menopausia (Lerner, 1986). El Estudio de las Enfermeras Norteamericanas, también encontró un mayor riesgo de enfermedad coronaria en mujeres con menopausia natural, que en premenopáusicas de la misma edad, aunque el riesgo relativo disminuía cuando se ajustaba por edad y por hábito de fumar (Colditz, 1987). La evidencia que apoya la asociación entre menopausia y cambio en la morbimortalidad cardiovascular es más fuerte en mujeres sometidas a ooforectomía bilateral. En el Estudio de las Enfermeras (Colditz, 1987) se encontró un riesgo relativo significativamente mayor de enfermedad coronaria en mujeres que habían sometidas a ooforectomía y no habían recibido THR, en comparación a las que la recibían. La diabetes es otro poderoso factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, observándose en mujeres una asociación más estrecha que en hombres. La diabetes es un recono188

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cido factor de riesgo para ECV, principales causas de muerte en mujeres mayores de 45 años, (Tabla 4). El Estudio de Framingham ha mostrado que en el grupo de 50-59 años, la diabetes es un factor de riesgo de enfermedad coronaria mayor para las mujeres que para los hombres y que el riesgo de morir por esta enfermedad en ellas es 3 veces mayor que en no diabéticas (Kissebah, 1991). Muchos factores inciden en la mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular en diabéticos: disfunción endotelial, mayor estrés oxidativo, funcionamiento anormal de las plaquetas, factores de coagulación y fibrinolisis, así como alteración en los niveles de lipoproteínas, (Van Beresteijn, 1993). La postmenopausia es también el período de mayor pérdida de masa ósea, especialmente en los primeros dos a tres años, fundamentalmente por la caída de los estrógenos, de la vitamina D activa y de la paratohormona. De esta manera, las necesidades de calcio para mantener un balance entre la retención y la pérdida, aumenta en el climaterio en un 50 % (de 1000 a 1500 mg/día) y de vitamina D en un 100% (de 400 a 800 UI/día) cuando hay riesgo de deficiencia. La deficiencia de vitamina D está relacionada con la edad avanzada, la baja exposición solar, la escasa ingesta de vitamina D, las enfermedades renales o hepáticas y la mala absorción intestinal.

MAGNITUD DEL PROBLEMA DE LA OBESIDAD, DIABETES E HIPERCOLESTEROLEMIA EN CHILE

El sobrepeso y la obesidad son problemas comunes en el adulto mayor, no porque sea una parte inevitable del envejecimiento, sino por causa del estilo sedentario de vida. Se ha obervado que en promedio, el Metabolismo Basal cae en un 10 % y que la actividad física espontánea lo hace en otro 15 %. La caída en el gasto energético con la edad significa que para mantener el peso corporal, una persona de 50 años debiera consumir en promedio hasta 25 % menos calorías que una persona de 18 años. Una alternativa es aumentar la cantidad de movimiento durante el día en esta misma proporción. Los datos actuales sobre la prevalencia de obesidad en mujeres adultas muestran cifras alarmantes. Hay estudios en Santiago (Berríos, 1997; 1990; 1994) y Valparaíso (Jadue, 1999; Vega, 1999) que entregan información sobre el IMC de adultos, en muestras representativas de esas ciudades, las que concentran el 50% de la población chilena. Las tres encuestas efectuadas en áreas urbanas de Santiago y Valparaíso en la última década muestran un progresivo

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aumento de las tasas de obesidad en ambos sexos, con cifras en el sexo femenino que casi doblan las del sexo masculino y un progresivo aumento con la edad. La obesidad es significativamente más frecuente en el nivel socioeconómico (NSE) bajo, donde alcanza una prevalencia del 30%. La prevalencia de obesidad de las embarazadas bajo control en el sistema público de salud, que constituyen aproximadamente el 75% del total, también ha aumentado en forma acelerada, con una cifra actual que sobrepasa el 30% (Albala, 2000). El estudio SABE (Salud, Bienestar y Envejecimiento en América Latina) efectuado en una muestra representativa del Area Metroplitana entre Noviembre de 1999 y Marzo de 2000, muestra una alta prevalencia de obesidad en las mujeres mayores de 60 años (35%), que va disminuyendo con la edad y mientras menor es el NSE, como se observa en los gráficos 1 y 2 (Albala, 2000).

Obesidad y comorbilidad En la tabla 2 se observan las principales causas de muerte en la mujer en Chile. Aunque la primera causa de muerte sigue siendo la mortalidad cardiovascular, se observa una disminución del riesgo en los últimos 15 años. La cirrosis hepática también ha experimentado un importante descenso, destacándose el aumento que ha experimentado la mortalidad por cáncer y diabetes.

Diabetes Mellitus 2 El aumento en la prevalencia de diabetes está estrechamente asociado con los cambios demográficos, socioeconómicos, el aumento de la obesidad y el sedentarismo (Vío, 2000). La Diabetes es un importante factor de riesgo de cardiopatía coronaria, enfermedad que causa más de 2/3 de la mortalidad en los diabéticos mayores de 40 años (Kleinman, 1988)). La asociación entre obesidad y diabetes es innegable y ha sido demostrada en múltiples estudios (WHO, 1997; PAHO, 1998). Las estimaciones para 1998 en la Región de las Américas calculan en 28 millones el número de diabéticos (8 millones en Sudamérica, 5 en América Central y México, y 15 millones en Norteamérica). Para el año 2010 se proyecta un aumento de 45 % en la prevalencia, con un total estimado de 40 millones

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TABLA 2. Tendencia de la mortalidad en la mujer por grupos de edad. Chile 1985-2000 Tasas por 100.000

Causa Diabetes 2 >15 años 45-59 60-74 75 y + Isquémicas >15 años 45-59 60-74 75 y + Cerebrovasculares >15 años 45-59 60-74 75 y + Ca Vesícula >15 años 45-59 60-74 75 y + Cancer de Mama >15 años 45-59 60-74 75 y + Cirrosis Hepática >15 años 45-59 60-74 75 y + Total muertes mujeres >15 años 45-59 60-74 75 y +

1985 14.9 11.9 69.9 147.8 80.0 29.6 156.9 1425.3 34.8 30.9 117.0 416.7 20.2 29.6 81.0 157.0 16.8 27.4 57.7 199.1 21.0 47.5 77.1 41.2 29. 620 4.075 8.664 14.261

1990 15.7 11.9 67.9 157.7 77.3 26.6 206.3 1311.9 76.1 43.8 220.9 1115.9 21.3 26.9 93.0 137.1 17.6 30.6 52.5 105.5 20.5 43.1 74.4 63.8 31.983 4.048 9.178 16.201

1995 23.9 12.2 92.5 256.1 66.3 19.6 156.0 1051.2 62.5 31.8 176.3 1427.4 23.7 29.8 80.5 187.7 18.5 29.6 49.5 119.7 17.5 28.5 68.8 69.0 33.087 3.888 9.427 17.397

1998 22.1 11.6 77.3 242.22 65.0 19.7 144.9 1002.6 70.9 33.6 164.8 1000.9 23.8 28.0 83.8 176.5 18.2 28.0 49.8 117.1 14.2 21.8 55.8 59.4 34.818 3.902 9.175 19.520

Fuente: INE. Anuarios Demográficos 85, 90, 95, 98

de casos (PAHO, 1998). Considerando el gran aumento de la obesidad en la última década en el país, y el aumento de la expectativa de vida en la población, especialmente la femenina, las proyecciones de Diabetes 2 para este siglo son alarmantes (PAHO, 1998).

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En Chile, las prevalencias descritas en adultos se encuentran alrededor del 5 % (Jadue, 1999; ; Mella, 1981), cifras que ascienden al 13,4% en una muestra representativa de mayores de 60 años de Santiago Metropolitano en 1999 (Albala, 2000). El actual aumento de la diabetes en Chile no tiene como única causa el envejecimiento de la población y puede ser explicada en gran parte por el acelerado cambio social, el aumento del consumo calórico, la obesidad y la inactividad física.

Cáncer Las dos localizaciones más frecuentes de cáncer en la mujer, de vesícula y de mama, se asocian con obesidad. En el caso del cáncer de vesícula, que actualmente constituye la primera causa de muerte por cáncer en la mujer adulta del país (Medina, 2000), es importante destacar que uno de sus factores de riesgo más importantes, como es la litiasis vesi cular, presenta una alta prevalencia en Chile, afectando a 30 % de la población adulta del país (Covarrubias, 1994), con un claro predominio en el sexo femenino y con una frecuencia dos a tres veces mayor en obesas (García, 1998; Serra, 1991).

Colesterol Respecto a cifras de colesterol plasmático en adultos, en mayores de 15 años se demostró un promedio de colesterol total de 179,6 mg/dl en hombres y 187,9 mg/dl en mujeres; a pesar de estos bajos promedios, existía un 33,8 % de los hombres y un 34% de las mujeres con valores mayores a 200 mg/dl, cifras que aumentaron a 43,4% en los hombres y 45,8% en las mujeres en 1992 (Berríos, 1990). En 1988, las prevalencias mayores de colesterol elevado se encontraban ubicados en el estrato socioeconómico alto (40,8 % de los hombres y 42,3% de las mujeres). En el nivel más pobre, en cambio, un 27,1% de los hombres y 30,7% de las mujeres tenía niveles de colesterol sobre 200 mg/dl. Ello es coincidente con nuestro estudio (Albala, 1989) en relación al perfil lipídico de mujeres obesas de NSE alto y bajo, que encontró que estas últimas presentaban valores de perfil lipídico significativamente inferiores al de las mujeres de NSE elevado. Los datos de la encuesta base del programa CARMEN (Conjunto de Acciones para la Reducción Multifactorial de Enfermedades No transmisibles) que se efectuó en Valparaíso en 1997 (Jadue, 1999),

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estratificados por nivel socioeconómico, muestran un acortamiento de la distancia entre ambos estratos, con cifras de colesterol elevado de 49% en el nivel socioeconómico alto y 47,5% en el nivel bajo.

HÁBITOS ALIMENTARIOS

Dieta Los factores dietéticos están asociados con las principales causas de muerte en los países latinoamericanos. A medida que aumenta el ingreso, se observa un aumento en el consumo de grasas y una disminución en el consumo de legumbres, cereales y otros alimentos ricos en fibra. Los países con mayor consumo de grasas saturadas tienen una mayor prevalencia de enfermedades cardiovasculares y enfermedades crónicas asociadas a nutrición (WHO, 1998). De acuerdo a las hojas de balance de la FAO (FAO, 1995), en los últimos 25 años Chile ha aumentado la disponibilidad de grasa desde 51,6 gr/per capita/día en 1975, a 88,3 gr/per capita/día en 1998 y la disponibilidad promedio de energía, de 2.488 a 2.844 Kcal diarias por habitante en el mismo período, tal como se muestra en la figura 5. Junto al crecimiento económico y al desarrollo tecnológico experimentado en los últimos años, se ha producido un gran cambio en la industria alimentaria y en la alimentación de las personas. La incorporación progresiva de la mujer al campo laboral y el aumento del consumo de comidas fuera del hogar, ha producido una expansión de restaurantes de comida rápida y un modelo de consumo llamado "dieta occidental" (WHO, 1998), caracterizado por un alto consumo de grasa y de alimentos procesados. El consumo humano de grasas ha aumentado en el país de 13,9 kg/persona/año en 1975 a 16,7 kg/persona/año en 1995 (Valenzuela, 1999), destacándose además, entre 1975 y 1998, un importante aumento en el consumo de carne y cecinas, que se muestra en la tabla 1, lo que representa un incremento considerable de la ingesta de grasas saturadas (Espinosa, 1998). Junto a ello, se ha producido una disminución del consumo aparente de cereales y legumbres como también se aprecia en la tabla 1, lo que se corrobora con los datos de una encuesta de consumo efectuada en Santia go en 1995 (Castillo, 1997), que demostró que el 70% de los adultos consumía menos de 2 frutas diarias y 59% de los encuestados consumía menos de dos porciones de vegetales al día. El consumo de azúcar tam193

bién ha experimentado un aumento entre 1975 y 1998 con cifras de 30,2 y 39,2 kg/persona/año respectivamente (FAO/OMS/UNU, 1985). El cambio en el patrón dietario de la población chilena en un período relativamente corto, acompañado de un estilo de vida cada vez más sedentario, son explicaciones probables para el marcado aumento de la obesidad en todos los grupos etários.

NECESIDADES DE ENERGÍA Y RECOMENDACIONES NUTRICIONALES EN LA POSTMENOPAUSIA

Las necesidades energéticas de las mujeres que ya han iniciado la menopausia son en general menores que las de las mujeres premenopáusicas de edad media, debido al cambio en la composición corporal, condicionante de una disminución del gasto energético basal, el que muchas veces va acompañado de una disminución de la actividad física. Actualmente, el método aceptado para estimar las necesidades de energía es el propuesto por el Grupo de Expertos convocados por FAO/OMS/UNU en 1981 y publicado por la OMS en 1985 (Comisión Europea Ciencias Técnicas de Alimentación Humana, 1994). Este método, basado en ecuaciones de regresión lineal que consideran el peso corporal para calcular la Tasa de Metabolismo Basal (TMB) y estima el gasto correspondiente a la actividad física como múltiplos de la TMB, es el mismo utilizado por la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos (National Academy of Sciences, 1989) y el Comité Científico de la Alimentación Humana de Europa (Comisión Europea Ciencias y Técnicas de la Alimentación Humana, 1994). En el recuadro se presentan las ecuaciones para calcular la TMB de FAO/OMS/UNU modificadas por Schofield (James, 1990) para mujeres de 60 a 74 años y mayores de 74 años y en la Tabla 3 se presentan los múltiplos de la TMB para estimar el gasto energético según nivel de actividad física. Ecuaciones para cálculo de metabolismo basal. (valores aproximados en kcal/día) (Campbell, 1994)
60 - 74 años = 9,2 P + 688 > 75 años = 9,8 P + 624
P= peso corporal en kg.

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TABLA 3. Estimación de los Requerimientos de Energía de los Adultos Mayores. Múltiplos de la TMB con y sin Actividad Física Deseable

Mujeres 60-74 años > 75 años

Con Actividad Física Deseable TMB x 1,56 TMB x 1,56

Sin Actividad Física Deseable TMB x 1,44 TMB x 1,37

(Comisión Europea: Basado en FAO/OMS/UNU y Schofield) Ref.: (Campbell W, 1994)

El siguiente ejemplo de cálculo de las necesidades de energía de mujeres de 60 a 74 años y mayores de 75 años, con 55 kg. de peso y actividad ligera o sin actividad física deseable, ilustra la forma de calcular las recomendaciones aplicando las ecuaciones publicadas por la Comisión Europea: Mujer 65 años: 9,2 x 55 kg. + 688 = TMB 1.194 kcal x 1,44 = 1.719 kcal (con actividad ligera) Mujer 76 años: 9,8 x 55 kg. + 624 = TMB 1.163 kcal x 1,37 = 1.593 kcal (sin actividad física deseable) El aporte energético de los macronutrientes es de 4 Kcal/gr para carbohidratos y proteínas y 9 Kcal/gr para las grasas El alcohol, sin ser un nutriente, aporta 7 kcal/g. Sin embargo, no es recomendable usar el alcohol como fuente de energía. A nivel de la población, se recomienda que un 11-15% de las calorías sea de origen proteico (P%), 55-65% de las calorías provenga de los carbohidratos (CHO%), de preferencia complejos y 20 a -máximo- 30% de las calorías sea proporcionado por las grasas (G%). En las mujeres con sobrepeso u obesas, es necesario establecer una ingesta de energía significativamente bajo los niveles de mantención para reducir el peso a una velocidad deseable. El aporte energético debe permitir que la persona viva normalmente y pueda cubrir sus necesidades nutricionales, sin riesgo de provocar un déficit en alguno de los nutrientes esenciales. Esto es difícil de lograr con dietas inferiores a 1.200 kcal diarias. Debe tenerse especial cuidado en cubrir las necesidades de proteínas (1,25-1,5 g/kg/peso aceptable), de vitaminas y minerales especialmente en mujeres que ingieren menos de 1.200 kcal (Olivares, 2000).
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NECESIDADES DE PROTEÍNAS

La alimentación debe asegurar un aporte proteico que cubra las necesidades de aminoácidos esenciales. Es recomendable trabajar con las necesidades individuales (por kg de peso aceptable) más que con la distribución de las calorías totales de la dieta (P%), usadas en dietas isocalóricas o cuando se evalúa el consumo de la población. En general, se estima que las necesidades de proteínas de los adultos mayores son semejantes a las de los adultos de edad media, de 1 gramo por kg de peso aceptable (FAO/WHO, 1996). Sin embargo, a partir de un estudio de balance nitrogenado, se encontró que los adultos mayores tenían requerimientos superiores a los de edad media y los autores (Campbell, 1994) propusieron una ingesta de proteínas de 1,25 g/kg de peso aceptable para cubrir las necesidades del 97,5% de la población. El trabajo confirmó los hallazgos de estudios previos en los que se demostró que en los adultos mayores existe una menor capacidad de adaptación a ingestas marginales y a situaciones de estrés, por lo que sus requerimientos serían mayores. La inclusión de alimentos que contengan proteínas de alto valor biológico en la alimentación diaria se justifica porque, además de satisfacer las funciones esenciales de este nutriente, permiten cubrir las necesidades de calcio (productos lácteos) y de hierro, zinc y otros minerales (productos cárneos). Se recomienda asimismo, limitar la ingesta proteica a no más del doble de la recomendación, para evitar los efectos adversos del exceso de proteínas sobre la función renal (National Academy of Sciences, 1989; FAO/WHO, 1996).

NECESIDADES DE LÍPIDOS Y ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES

Las recomendaciones de consumo de lípidos y ácidos grasos (AG) para las mujeres menopáusicas, al igual que para los adultos jóvenes, se expresan en relación a las calorías totales (G%). La ingesta mínima recomendada es del 15% de las calorías totales, en tanto la máxima alcanza al 30%. Adicionalmente, se recomienda que el consumo de grasas saturadas no supere el 8% de las calorías totales y que el consumo de colesterol sea inferior a los 300 mg diarios (FAO/WHO, 1994). Se recomienda que los ácidos grasos poliinsaturados del tipo omega seis (ácido linoleico), correspondan al 3-12% de las calorías totales y que los ácidos grasos del tipo omega tres (ácido g-linolénico) correspondan a 0,5-1% de
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las calorías totales. La relación entre los AG omega-6:AG omega-3 debería estar entre 5:1 a 10:1 (FAO/WHO, 1996; FAO/WHO, 1994). Es necesario incluir aceites vegetales poliinsaturados en la dieta, para cubrir las necesidades de ácidos grasos esenciales. En lo posible, debería seleccionarse aceites o mezclas de aceites que contengan AG omega-6 y AG omega-3. En Chile, los aceites de raps o canola y el aceite de soya contienen una adecuada distribución de ácidos grasos saturados, monoinsaturados y poliinsaturados, que incluyen el aporte de AG omega-3 en cantidad suficiente para cubrir las necesidades. Sin embargo, el consumo de pescados grasos 2 a 3 veces por semana constituye la mejor alternativa para cubrir les necesidades de AG omega-3, especialmente los ácidos eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA). Considerando la mayor densidad energética de las grasas, su menor poder de saciedad con respecto a las proteínas y carbohidratos y su mayor palatabilidad, que induce a comer más (Alfieri, 1997; Blundell, 1997; Drewnowski, 1998; Bray, 1998), así como la evidencia sobre la correlación positiva entre la mayor cantidad de grasa de la dieta y la mayor cantidad de grasa corporal, se recomienda que su aporte no supere el 25% de las calorías totales, con un aporte de grasas saturadas menor o igual al 8% (FAO/WHO, 1996; Campbell, 1994; FAO/WHO, 1994; Alfieri, 1997, Blundell, 1997; Drewnowski, 1998; Br ay, 1998, Poppit, 1996).

NECESIDADES DE CARBOHIDRATOS

Considerando que las dietas con alto contenido de carbohidratos y fibra dietética tienen una menor densidad energética y un mayor poder de saciedad, agregan volumen a la dieta, y se relacionan en forma inversa con la ingesta de grasa total, se sugiere que su inclusión en la dieta alcance al 55 a 65% de las calorías totales (Bray, 1998). Se recomienda que el consumo de azúcar y otros hidratos de carbono refinados no supere el 10% del aporte energético total, debido a su escaso o nulo aporte de nutrientes esenciales y su contribución al aporte de energía que, junto al excesivo consumo de pan existente en la población chilena, aumenta el riesgo de sobrepeso y obesidad. Los carbohidratos incluidos en las dietas de mujeres con riesgo de sobrepeso u obesidad deben ser complejos e idealmente con un bajo índice glicémico. El índice glicémico es la comparación del nivel en que un alimento eleva la glicemia al compararlo con un están197

dar, por ejemplo la glucosa o el pan blanco (FAO, 1997). El aumento de la glicemia origina una mayor secreción de insulina, la que a su vez aumenta la oxidación de la glucosa y el depósito de grasa en el tejido adiposo, proceso que favorece la obesidad, particularmente al ingerir alimentos altamente glicémicos y grasas en una misma comida (Ludwig, 1999). En general, las leguminosas, los cereales de grano entero, las verduras y las frutas son alimentos con bajo índice glicémico y alto contenido de fibra. Los alimentos que contienen almidón tiene un efecto glicémico que depende de su contenido de fibra, y principalmente de la disponibilidad de almidones digeribles. Las levaduras y la cocción aumentan el efecto glicémico del almidón del pan, pero el almidón de pastas y leguminosas tiene un efecto glicémico menor y su absorción es más baja (FAO, 1997; Ludwig, 1999; Wolever, 1991; Muir, 1994). El efecto glicémico de los azúcares simples es comparable o menor al del almidón de los alimentos cocinados. En los sujetos hipertrigliceridémicos, el consumo habitual de alimentos con bajo índice glicémico puede reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares, mejorando la tolerancia a la glucosa, reduciendo la secreción de insulina y disminuyendo los lípidos sanguíneos (FAO, 1997).

NECESIDADES DE MINERALES Y VITAMINAS (FAO/WHO, 1998)

La alimentación debe asegurar la cobertura de las necesidades de vitaminas y minerales de los distintos individuos. Particularmente importante resulta cubrir las necesidades de calcio. Las mujeres que han tenido una baja ingesta de calcio a lo largo de la vida, que han tenido hábitos de vida sedentarios y han iniciado la menopausia, tienen un alto riesgo de desarrollar osteoporosis. En los primeros cinco años después del término de la menstruación hay un período de gran pérdida de masa ósea, el que después sigue ocurriendo en un grado menor. Las mujeres con obesidad postmenopáusica tienen un gran riesgo de sufrir fracturas. Considerando las altas necesidades de calcio de las mujeres en todas las etapas de la vida, la alimentación debe incluir productos lácteos con bajo conte nido graso (leche, yogurt, queso, quesillo), en una cantidad mínima de 3 tazas diarias. Los alimentos fortificados con calcio contribuyen a cubrir las necesidades de este mineral. Las necesidades de hierro de las mujeres que han iniciado la menopausia experimentan

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una importante reducción con respecto a los requerimientos de las mujeres en edad reproductiva, muy elevados debido a la pérdida del mineral en el flujo menstrual. De todas formas, es importante que la alimentación incluya una cantidad suficiente de pescado, pollo u otra carne baja en grasa para asegurar una fuente de hierro hemínico de alta biodisponibilidad -al menos 3 veces a la semana- y combinar con cantidades apropiadas de alimentos ricos en vitamina C, como frutas cítricas, kiwi, repollo, coliflor, brócoli o tomate, las comidas a base de leguminosas, cereales y otros alimentos de origen vegetal que constituyen buenas fuentes de hierro no hemínico, para favorecer su absorción (Comisión Europea Ciencias y Técnicas de la Alimentación Humana, 1994; FAO/WHO, 1996, FAO/WHO, 1998). Es importante que la dieta asegure la presencia de fuentes de folatos, vitamina E (como a tocoferol), vitamina C, ß caroteno y otras sustancias con funciones antioxidantes, que contribuyen a la prevención de las enfermedades cardiovasculares y de algunos tipos de cáncer, especialmente cuando hay presencia de obesidad, patología de gran prevalencia en las mujeres chilenas mayores de 50 años. En Chile, la harina para panificación está actualmente enriquecida con hierro, tiamina, riboflavina, niacina y ácido fólico. El alto consumo de pan convierte a este alimento en una buena fuente de estos nutrientes. Las mujeres que han restringido su consumo por debajo de los 200 gramos diarios de pan deben cubrir sus necesidades de los nutrientes citados con otros alimentos o suplementos. En las tablas 4 y 5 se presentan las recomendaciones de minerales y vitaminas, respectivamente, para mujeres postmenopáusicas de 51 a 65 años y mayores de 65 años (64).
TABLA 4. Recomendaciones de minerales para mujeres menopáusicas de 51 a 65 años y mayores de 65 años

Minerales Calcio (mg) Magnesio (mg) Hierro (mg) Zinc (mg) Yodo (µg) Selenio (µg) 51-65 años 1.300 220 8-9-11-23 (1) 3,0-4,9-9,8 (2) 110 26

Mujeres > 65 años 1.300 190 8-9-11-23 (1) 3,0-4,9-9,8 (2) 110 25

(1) Dietas con biodisponibilidad de 15%, 12%, 10% y 5%, respectivamente. (2) Dietas con biodisponibilidad de alta, moderada y baja, respectivamente

FAO/OMS 1998 (Steen B, 1989)

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TABLA 5. Recomendaciones de vitaminas para mujeres menopáusicas de 51 a 65 años y mayores de 65 años

Mujeres Vitaminas Tiamina (mg/día) Riboflavina (mg/día) Niacina (mg EN/día)(1) Vitamina B6 (mg/día) Pantotenato (mg/día) Biotina (µg/día) Vitamina C (mg/día) Folato (µg EFD/día)(2) Vitamina B12 (µg/día) Vitamina A (µg ER/día) (3) Vitamina D (µg/día) Vitamina E (mg α-ET/día)(4) Vitamina K (µg/día) 51-65 años 1,1 1,1 14 1,5 5 30 45 400 2,4 500 10 7,5 55 > 65 años 1,1 1,1 14 1,5 5 S/I 45 400 2,4 600 15 7,5 55

(1) EN=equivalentes de niacina. Factor de conversión de triptofano en niacina 60:1 (2) EFD=equivalentes de folato dietario; mg de EFD = (µg de folato de los alimentos + 1,7 x µg de ácido fólico sintético) (1) ER=equivalentes de retinol. 1µg de retinol=1ER; 1µg de b-caroteno=0.167 µg ER; 1 µg de otros carotenoides provitamina A=0,084 µg ER a-ET=a-equivalentes de tocoferol FAO/OMS 1998 (Steen B, 1989)

Finalmente en la tabla 6 se presentan dos ejemplos de pautas de alimentación con 1.200 y 1.500 kcal, que cubren las necesidades de nutrientes esenciales a pesar de la restricción de energía. Sin embargo, es necesario precisar que para asegurar la cobertura de ácidos grasos omega 3 es indispensable seguir las indicaciones entregadas respecto al consumo de pescados 2 veces a la semana y para cubrir las necesidades de antioxidantes y fibra dietética, se debe asegurar el consumo de al menos 5 porciones de verduras y frutas. Las nuevas guías alimentarias recientemente publicadas por The American Heart Association enfatizan estos aspectos, además de insistir en la necesidad de elegir los alimentos bajos en grasas (lácteos, carnes) y reducir el consumo de alimentos que contengan ácidos grasos trans, los que se encuentran principalmente en alimentos procesados tales como galletas y algunas margarinas. Los ácidos grasos trans tienen un comportamiento semejante al de las grasas saturadas, elevando el colesterol en la sangre y aumentando el riesgo de enfermedades cardiovasculares, a los que las mujeres postmenopáusicas, especialmente aquellas con sobrepeso u obesidad están particularmente expuestas (Hopkins, 2000).
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TABLA 6. Pautas de alimentación con 1.200 y 1.500 calorías (Berríos X, 1994) Grupos de alimentos 1. Lácteos bajos en grasa Proteínas, calcio, vitaminas A y B 1.200 Calorías 1.500 Calorías 3 porciones 3 porciones Equivalentes de una porción en medidas caseras

2. Pescados, pavo o pollo sin piel, carnes sin grasa. Proteínas, hierro y zinc

2 porciones

2 porciones

• 1 taza de 200 ml de leche descremada • 1 taza de leche cultivada descremada sin azúcar • 1 yogurt dietético • 1 rebanada de quesillo o queso fresco • 1 rebanada de queso bajo en g rasas • 1 presa tamaño regular de pescado (120 g) 2
veces a la semana.

• 10 choritos, machas, almejas, ostras, piures o len
guas de erizos (consumo ocasional) o 1 hamburguesa carne baja en grasa • 1 tutro o 1/8 de pechuga sin piel • 2 huevos • 1 plato grande de lechuga, repollo, apio, brócoli o zapallito italiano • 1 tomate regular o • 3/4 taza acelgas, espinacas o porotos verdes cocidas • 1/2 taza zanahorias, betarraga, zapallo o coliflor • 1 naranja, manzana, pera, durazno, caqui, pepino o membrillo de tamaño mediano • 2 damascos, ciruelas, tunas, papa yas o kiwis • 1 taza de cerezas, frutillas, frambuesas, moras o uvas • 1 taza de melón, sandía o piña picada • 1/2 plátano • 3/4 taza en cocido cereales de desayuno, arroz, fideos o sémola • 1/2 pan (50 g) o 1 1/2 rebanada pan de molde • 7 galletas agua, soda • 3/4 taza en cocido choclo, ar vejas, habas o porotos granados • 1 papa grande • 1 taza de guiso de frijoles, lentejas o garbanzos • 1 cucharadita de aceite o margarina 100% vegetal • 1 cucharadita de mayonesa o margarina dietética • 1 cucharada de palta • 1 cucharada de almendras, maní, nueces, avellanas

• 1 bistec pequeño (100 g)

3. Verduras. Vitaminas, minerales, antioxidantes y fibra dietética

4 porciones

4 porciones

4. Frutas Vitaminas, minerales, antioxidantes y fibra dietética

2 porciones

3 porciones

5. Cereales, papas y Leguminosas Carbohidratos, fibra dietética y proteínas

1 porción

3 porciones

6. Aceites, grasas y alimentos naturales ricos en lípidos Aportan ácidos grasos o pistachos esenciales y calorías 7. Azúcar Carbohidratos y calorías

3 cucharaditas

5 cucharaditas

1 cucharadita

1 cucharadita

• 1 cucharadita azúcar • 1 cucharadita miel o mermelada • 1 taza bebida o jugo con azúcar
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IMPACTO DE LA THR SOBRE EL PESO CORPORAL Y LA COMPOSICIÓN CORPORAL La cesación de la producción de estrógenos gonadales en la menopausia se asocia con un aumento de la razón cintura-cadera y el tamaño del depósito graso visceral (Lemieux, 1995; Kotani, 1994). La administración de estrógenos a mujeres postmenopáusicas se asocia a disminución de la razón cintura/caderas, pero la adición de progesterona no altera el efecto de los estrógenos sobre la distribución de grasa corporal (Kotani, 1994). Es más, la adición de estrógenos aumenta la cantidad de receptores de progesterona en el tejido adiposo (Mayes, 1996). De esta manera, estrógenos y progesterona pueden actuar sinérgicamente favoreciendo el depósito de tejido adiposo en la periferia. Sin embargo, no se ha demostrado un mayor aumento de peso en mujeres que reciben THR comparadas con las que no la reciben. Los estudios realizados muestran que las mujeres sometidas a THR no presentan un aumento significativo de peso respecto a las que no la reciben (Gambacciani, 1997) y -más aún- que la THR previene la distribución central (visceral) del compartimiento graso después de la menopausia (Haarbo, 1991) y por lo tanto el riesgo que de ella deriva. La ruta oral o transdérmica de la terapia estrogénica tiene efectos diferentes sobre la composición corporal y la oxidación de sustratos en la mujer postmenopáusica. Mientras los estrógenos por vía oral reducen la IGF-1 y aumentan la de GH, la vía transdérmica no produce estos efectos (O´Sullivan, 1998). Ello lleva a un aumento de masa grasa y disminución de masa magra , sin cambios en el peso corporal, a las mujeres sometidas a terapia de reemplazo estrogénico por vía oral, en comparación con las que lo hacen por vía transdérmica. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el riesgo de cáncer es mayor en personas con niveles elevados de IGF-1 (Smith, 2000) y que la vía transdérmica no muestra el mismo efecto favorable sobre los niveles de lipoproteínas plasmáticas que la terapia por vía oral (Lerner, 1986; Colditz , 1987; Nabulsi, 1993). Lo anterior hace necesario efectuar una cuidadosa evaluación clínica y de riesgo en cada paciente para, de acuerdo a su perfil de riesgo, recomendar la vía adecuada para la terapia de reemplazo estrogénico.

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MECANISMOS DE PREVENCIÓN DE OBESIDAD Y OTROS TRASTORNOS METABÓLICOS

En Chile, las principales causas de muerte en la mujer mayor de 50 años son las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la diabetes, todas ellas asociadas a factores de riesgo comunes, propios de estilos de vida poco saludables. A partir de la ocurrencia de la menopausia natural, las mujeres aumentan su riesgo cardiovascular, por los niveles disminuidos de estrógenos, por el efecto del envejecimiento (Stampfer0, 1990) y por razones de tipo ambiental. La obesidad, el aumento de peso y los cambios en la distribución de la grasa corporal que ocurren a partir de esta edad son parte importante del aumento de riesgo de morbimortalidad de este grupo. Aún cuando la prevención primaria desde la infancia sería el ideal, es indiscutible que aún pequeñas reducciones de estos factores de riesgo, producen cambios importantes por la gran prevalencia de ellos en la población. El tratamiento de la obesidad en la mujer, así como la prevención del aumento de peso que se produce en la postmenopausia, son fundamentales en la prevención de las enfermedades que afectan a este grupo. La evidencia actual señala que bajas de peso tan modestas como 5 a 10% reducen las comorbilidades en forma significativa. Las recomendaciones nutricionales en este grupo tienen como meta contribuir a un envejecimiento saludable y prevenir los riesgos asociados a la malnutrición. Si bien muchas de las enfermedades de la mujer mayor están asociadas a una malnutrición desde etapas tempranas de la vida, identificarlas y tratarlas contribuirá a una mejor calidad de vida y a un envejecimiento saludable. La promoción de estilos de vida saludable, al aumento de la actividad física y la adopción de una dieta saludable son las mejores herramientas para combatir el grave problema de las enfermedades crónicas en la postmenopausia.

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BIBLIOGRAFÍA
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Actividadad física y climaterio
Dra. Cristina Rigo-Righi Abascal

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Si bien el hipoestrogenismo es el factor clave en la osteoporosis postmenopáusica, las investigaciones señalan que la THR aislada puede aumentar su eficacia cuando se asocia al manejo de otras variables involucradas en la pérdida ósea, tales como la actividad física, nutrición, y hábitos de vida saludables (figura 1), (Prince et al. 1991).

HÁBITOS DE EJERCICIO EN LA POBLACIÓN POSTMENOPÁUSICA

Existen escasos datos respecto a la práctica de actividad física de las mujeres perimenopáusicas en nuestro país, aunque la tendencia general es de sedentariedad. Asociado a ello hay un cambio en la composición corporal, aumentando la masa grasa en desmedro de la muscular, y cambios posturales que pueden o no asociarse a eventuales cambios degenerativos osteoarticulares. Ultimamente se está observando una tendencia favorable en lo que respecta a la motivación de alcanzar niveles de vida sana y de estética corporal, sumados a la mejor difusión respecto al reconocido beneficio del ejercicio en la prevención de patología cardiovascular y metabólica.
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EJERCICIO Y MASA ÓSEA

Es conocido el hecho que la inmovilización prolongada produce un deterioro rápido de la masa ósea. En condiciones extremas –en el inmovilismo o en un parapléjico- esta pérdida de DMO puede alcanzar hasta el 30 % de los valores iniciales, especialmente en los huesos que reciben carga axial. Numerosos estudios han buscado conocer el papel del ejercicio sobre la salud ósea, medida en términos de densidad mineral. Gutin 1992, Nelson, 1994 demostraron que los protocolos de ejercicios de mediana a alta intensidad, y que incorporaban carga en sentido axial, eran útiles en mejorar la masa ósea en mujeres postmenopáusicas. Si bien esta mejoría era más bien pequeña (hasta 1% al año), los ejercicios sí demostraron prevenir o atenuar la pérdida de hueso en mujeres comparadas con grupos. (fig 2).

En contraste, tenemos la situación de mujeres premenopáusicas atletas de alto rendimiento, sobreexigidas con ejercicios de muy alta demanda. En aquellas que desarrollan amenorrea –que traduce hipoestrogenismo- se constata pérdida de masa ósea y no aumento como se podría esperar (Rencken et al, 1996), a diferencia de grupos similares sometidos a ejercicios más moderados. En otras palabras habría un claro efecto bi,modal, con beneficios para la masa ósea en protocolos de ejercicio moderado y con deterioro de la misma cuando se utilizan ejercicios excesivamente demandantes.
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El beneficio del ejercicio es positivo incluso en osteoporosis y en ancianos (Hughes & Frontera 1992), aunque bastante más limitado una vez instalada la osteoporosis, debido a la baja respuesta reconstructiva del hueso y por la limitación recomendada en intensidad y carga de los pr ogramas de ejercicios para estos dos grupos.

TIPO DE EJERCICIO TERAPÉUTICO.

Las características más significativos del ejercicio que influyen sobre la calidad del hueso son la intensidad del ejercicio, es decir ser realizados con 50 a 75% de la capacidad vital, el ejercer carga axial o de impacto, el inicio precoz en la vida y la mantención a lo largo del tiempo de dichos programas. Otra modalidad útil de carga es ejercer tracción sobre el hueso por medio de los clásicos ejercicios isométricos contra resistencia progresiva que son específicos para fortalecer grupos musculares. Permiten diseñar un plan que controle tanto la localización anatómica de su efecto como la progresión de las exigencias según el tipo de paciente. (Sinaki 1984, Sweezey et al. 2000). Sinaki en 1984 diseñó programas con resistencia muscular progresiva en mujeres postmenopáusicas. En su estudio verificó la efectividad de los ejercicios de columna realizados en extensión versus aquellos efectuados en flexión, observando que los primeros lograron fortalecer los músculos dorsales y preservar la altura de los cuerpos vertebrales. Por el contrario, los ejercicos en flexión del tronco no se asociaron a cambios en la condición muscular y, además empeoraron la xifosis dorsal por acuñamiento vertebral. Este grupo de la Clínica Mayo (Sinaki et al 89) demostró también la necesidad de mantener la actividad en el tiempo, dado que los beneficios ganados con este protocolo se perdían al cabo de 6 meses de suspensión de los ejercicios. En esta misma línea de investigación se buscó aplicar carga directamente sobre la columna dorsal, entre 500 a 900 grs, por medio del uso de una pequeña mochila. Este sistema simple, utilizado en forma cotidiana y preferentemente asociado a programas de ejercicios como los descritos, contribuyó a mejorar claramente la postura corporal e incluso incre211

mentar en forma leve la DMO medida por densitometría. El estudio incluyó a un subgrupo de mujeres y hombres ancianos nonagenarios portadores de deformidad postural global y xifosis dorsal en quienes el uso diario de este implemento, sin planes de ejercicios, y sin pretender mejorar la masa ósea, mostró beneficios notorios sobre la postura y redujo las molestias asociadas a las deformidades esqueléticas. Varios autores han demostrado que la respuesta esquelética a la carga mecánica o al impacto axial no es generalizado sobre el esqueleto sino que localizado anatómicamente, fenómeno demostrado en distintos grupos de atletas. Esto se traduce en la necesidad de diseñar el plan terapéutico de ejercicios dirigiendo las cargas hacia los segmentos más vulnerables. Los ejercicios de flexibilización y estiramiento puros, así como la natación, o los aeróbicos vigorosos sin impacto o rebote, así como la marcha suave, no fueron capaces de aumentar la masa ósea excepto cuando iban asociados a carga. Pero en cambio demuestran ser un eslabón valioso para mejorar la motricidad de pacientes portadores de osteoporosis y en ancianos a quienes es riesgoso someter a programas de ejercicio muy exigentes. Hatori (1983) demostró que también la marcha rápida era útil sobre parámetros de calidad ósea en su estudio comparando dos grupos de mujeres que caminaban 1.5 ó 7 km diarios, respectivamente. Por otro lado, a actividad física practicada regularmente a lo largo de la vida se asocia a la acumulación de mayor densidad ósea, siendo mejor aún cuando se inicia más precozmente debido a que actúa sobre esqueletos más jóvenes y con más posibilidad de respuesta. Se acumula así una mejor masa crítica de hueso, con lo que se llega al climaterio con mejor capital óseo (Slemenda 1993, Kohrt 1995, Ulrich 1996). Este concepto adquiere actualmente gran relevancia como factor de prevención primaria. Hay indicios que la carga axial asociada a la actividad física mejora la calidad del hueso por un efecto doble. No sólo puede aumentar levemente la cantidad o detener su descenso, sino que también puede mejorar su estructura: el grosor de las columnas, la disposición espacial de ellas, la calidad de su micro y macro arquitectura. Este fenómeno se objetiva mejor con estudios de ultrasonido de banda ancha que con determinación de masa ósea (Njieh et al, 1998).

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IMPORTANCIA DEL EJERCICIO EN LA PREVENCIÓN DE CAÍDAS

El gran riesgo de la osteopenia y de la osteoporosis es la fractura, ya sea de cuello femoral, vertebral o de muñeca, debida principalmente a caídas. Resulta entonces fundamental para la planificación de la prevención y el tratamiento en osteoporosis conocer los aspectos relevantes ligados al fenómeno epidemiológico de las caídas. El ejercicio, aparte de los beneficios para mejorar la función cardiovascular, mejora la fuerza y trofismo muscular y beneficia la estabilidad postural, permitiendo la ejecución de actividades motoras de forma mas segura. Además, la práctica regular de actividad física aporta beneficios anímicos: reduce los síntomas depresivos y mejora la calidad y regularidad del sueño y secundariamente actúa beneficiosamente sobre el grado de alerta y vigilancia de las personas. Además esta actividad permite tratar o compensar la incapacidad física causada por enfermedades crónicas o degenerativas y es aplicable a diversos grupos etarios, incluyendo a adultos mayores. En estos últimos contribuye a prevenir caídas.(Butler et al, 1998), especialmente cuando se ejecutan dentro de un enfoque multifactorial que corrija los distintos factores que condicionan el riesgo de caída. Los programas que sólo incluyeron ejercicios no han logrado reducir las tasas de caídas de modo significativo. El trabajo de Tinetti et al, (1994), mostró cómo la adecuada estrategia de pesquisa de factores de riesgo de caer (Tabla 1) y la intervención multifactorial sobre ellos, redujo efectívamente las caídas. Observó además que en las residencias de ancianos aquellos más activos tienen la mayor incidencia de caídas y de fracturas, planteándose diferentes estrategias ambientales para prevenirlas. Otra estrategia utilizada es la protección directa de las caderas por medio de de protectores laterales acolchados incorporados al vestuario, lo que ha demostrada eficacia en prevenir fracturas de cuello femoral.
TABLA 1. Factores de riesgo de caídas • • • • • Alteraciones cognitivas y sensoriales, hipotensión ortostática, déficit motor, alteraciones del equilibrio Depresión, uso de sedantes, interacciones medicamentosas y polifarmacia Obstáculos ambientales: alfombras sueltas, gradas, zonas oscuras, baños inseguros, cambio de sitio de mobiliario Vestuario o calzado inadecuado Deficientes cuidados a la persona en riesgo

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CONCLUSIONES

La última reunón internacional de consenso (NIH; Consensus Development Conference Statement, March 27-29, 2000) acordó que: 1. El ejercicio físico tiene un papel muy útil en la osteoporosis postmenopáusica ya que: - mejora al arquitectura del hueso que se traduce en mayor resistencia al impacto - aumenta levemente la masa ósea - mejora el acondicionamiento general de la persona, contribuye a mejorar la fuerza muscular, la postura, el balance y equilibrio y la agilidad, contribuye a reducir caídas y secundariamente fracturas 2. La práctica regular desde la adolescencia permite llegar a un pico de masa ósea más alto y aparentemente permite enlentecer la pérdida de masa ósea propia de la edad y de la menopausia. 3. Existe potenciación entre los programas de ejercicio físico y las terapias medicamen tosas destinadas a preservar la DMO. 4. Para ser efectivo, el ejercicio debe ser de mediana a alta intensidad, asociado con carga axial, practicado regularmente y a largo plazo; además, tiene efecto localizado, por lo que debe ser diseñado para cada zona anatómica a reforzar. No hay consenso en cuanto a la intensidad y frecuencia ideales.

PROGRAMAS DE EJERCICIO EN EL CLIMATERIO Y RECOMENDACIONES DE INTERVENCIÓN

Cada persona que inicie actividad física debe ser cuidadosamente evaluada médicamente para establecer su condición de inicio y conocer eventual patología asociada especialmente aquella cardiovascular, respiratoria, degenerativa musculoesquelética , articular, obesidad, diabetes. El ejercicio terapéutico se prescribe de modo similar a un fármaco, definiéndose objetivos precisos, sus características, intensidad, progresión, frecuencia y duración. Todo programa será diseñado y prescrito para las necesidades y metas individuales y controlado por médico, siendo el fisiatra el especialista en rehabilitación. A pesar de sus innegables beneficios, el ejercicio mal indicado o en exceso tiene el riesgo de causar lesiones y descompensar otras. En cambio si es insuficiente, no tiene efecto alguno sobre el hueso.
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Los programas terapéuticos de ejercicio se realizan grupalmente con profesionales entrenados, tales como kinesiólogos , para posteriormente continuarlos en comunidad. Cabe destacar la amplia incorporación del Tai-chi como método de entrenamiento de balance y equilibrio postural ( Wolf et al. 1996). En términos generales y para las personas sin osteoporosis grave se indica 1. Programas de ejercicios aeróbicos, que incorporen algo de rebote y ejercicios isomé tricos contra resistencia progresiva especialmente de extensión dorsal, Usar soporte dorsal con 500 a 900 gr durante la sesión o un dinamómetro, Duración de sesiones: 45minutos 3 veces por semana 2. Promover actividades como bailar y Tai-chi 3. Sesiones de marcha rápida por 45min, trisemanal, usando peso ("posture training vest") 4. Deporte controlado, idealmente el volley-ball. En personas frágiles o con osteoporosis severa: pr ograma de rehabilitación integral con progresión más lenta. 1. Actividad física con kinesiólogo: • fisioterapia analgésica (compresas húmedas calientes) • bipedestacion controlada (tilt-table, descarga progresiva de peso) • ejercicios aeróbicos, marcha y flexibilización • ejercicios acuáticos de fortalecimiento muscular con resistencia progresiva • Tai-chi y marcha suave 2. Re-entrenar en actividades de vida diaria, crear adaptaciones ambientales y ergonómicas con Terapeuta Ocupacional: 3. Proveer protección local de zonas laterales pelvi-femorales 4. Pesquisar y solucionar los factores de riesgo de caídas 5. Estimular los aspectos cognitivos 6. Asegurar un cuidador confiable en casos de ancianos

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Selección, evaluación y seguimiento de la paciente peri y postmenopáusica
Dra. Paulina Villaseca Délano Dr. José Manuel Craig Vidal Dr. Miguel Angel Pinochet

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CANDIDATAS POTENCIALES A TERAPIA HORMONAL DE REEMPLAZO

Si bien la menopausia es un evento natural, la prolongación de la expectativa de vida de la mujer hace que 1/3 de su vida ocurra en un estado de déficit estrogénico. Este déficit puede tener un impacto negativo en el bienestar de la mujer, a corto y a largo plazo, que debe ser individualizado para tomar la decisión de iniciar terapia hormonal de reemplazo. Se debe tener en consideración los siguientes aspectos: - Sintomatología climatérica: - Inmediata: síntomas vasomotores (bochornos, calor nocturno), cambios anímicos (inestabilidad emocional, depresión), insomnio, sequedad vaginal, dis pareunia, y otros. - Mediata: Incontinencia urinaria - Riesgo cardiovascular - Riesgo de osteoporosis La gran indicación de THR está en la mujer peri o postmenopáusica sintomática, quien se ve muy beneficiada con la estrógenoterapia, cuyo rol es sustituir el déficit estrogénico causante de la sintomatología. En relación a riesgo cardiovascular (protección primaria), la mayoría de los estudios observacionales realizados en el mundo apoyan el que la THR protege contra el riesgo de morir por enfermedad coronaria (infarto del miocardio, insuficiencia cardíaca ateroesclerótica), con un riesgo relativo promedio de 0,5 (Bush et al, 1987; Grodstein et al, 1997).
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Esto es avalado por numerosos estudios en que se observa que el hito de la menopausia origina un aumento de diversos factores de riesgo cardiovascular (dislipidemia, hipertensión arterial, resistencia insulínica, cambio de composición corporal, etc.), y otros numerosos estudios que concluyen que la sustitución estrogénica origina cambios favorables sobre diversos mecanismos de protección cardiovascular (Capítulo 6). Sin embargo, considerando que los estudios observacionales pueden tener un sesgo en la selección de pacientes, es necesario conocer los resultados de dos estudios prospectivos controlados contra placebo (WHI, WISDOM), que están actualmente en curso, de los que se espera una respuesta en torno a la real magnitud de la protección cardiovascular primaria ejercida por la THR. En cuanto a protección secundaria (en pacientes que ya han sufrido un infarto al miocardio), el estudio prospectivo controlado por placebo llamado HERS demostró que la THR no mejora el riesgo de morir por causa cardiovascular tanto arterial (Hulley y cols, 1998) como venosa (Grady et al, 2000), de manera que la THR no está indicada como protección secundaria de enfermedad coronaria. La THR previene el aumento de resorción ósea debida al déficit estrogénico, evitando el riesgo consecuente de osteoporosis y disminuyendo el riesgo relativo de fracturas osteoporóticas (Michaelsson et al, 1998). Este es un punto importante en la indicación de THR debido a que las fracturas osteoporóticas deterioran en forma grave la calidad de vida, produciendo dolor, pérdida de la autonomía e incluso la muerte, como es en el caso de las fracturas de cadera. Estas últimas constituyen en Chile un 2,8% de las causas de muerte en mujeres mayores de 50 años, mayor que el riesgo de morir por cáncer de mama (2,2 %), según estadísticas del año 1994 aportadas por el Instituto Nacional de Estadísticas. Hoy en día existen terapias alternativas a los estrógenos que han demostrado ser tan eficientes como éstos en la detención de la pérdida de masa ósea y en la prevención de fracturas osteoporóticas, que pueden ser una opción en la mujer con contraindicación de THR o en quienes no desean el uso de estrógenos (Capítulo 5). Existen otros beneficios potenciales con la THR que son necesarios de considerar en cada caso individual. En relación a la enfermedad de Alzheimer aún hay controversia sobre la magnitud de protección posible de lograr con THR (Capítulo 9). Ciertas enfermedades

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pueden verse beneficiadas por la THR: artrosis, cirrosis biliar primaria, enfermedad de Parkinson, oftalmopatías como la degeneración macular. También se ha descrito una menor pérdida de piezas dentarias con THR (Grodstein et al, 1996). En conclusión, se debe realizar una evaluación minuciosa de los posibles beneficios que otorga la THR así como los posibles riesgos en cada caso individual; se debe explicar a la mujer las indicaciones por las que se sugiere iniciar THR y discutir sus aprehensiones y riesgos con el tratamiento, así como plantear los tratamientos alternativos posibles y los logros esperables con cada alternativa, para llegar a una decisión conjunta. Condiciones que hacen de alto riesgo no tratar a las pacientes: - Pérdida de masa ósea acelerada - Deterioro de la calidad de vida - Depresión relacionada al déficit estrogénico - Atrofia urogenital grave (infecciones urinarias a r epetición, incontinencia urinaria)

EVALUACIÓN MÍNIMA Y OTRAS EVALUACIONES OPCIONALES

Evaluación mínima A. Clínica - Anamnesis y examen físico general, en búsqueda de patología general, en pesquisa de factores de riesgo cardiovascular (obesidad, hipertensión arterial, tabaquismo, hábitos de ejercicio y de alimentación) y en pesquisa de factores de riesgo de osteoporosis (bajo peso, antecedentes familiares de osteoporosis, déficit en ingesta de lácteos, sedentarismo, corticoterapia, historia de hipoestrogenismo: menopausia precoz, hipogonadismo hipogonadotrófico, etc.). - Examen mamario: presencia de patología mamaria. - Examen ginecológico: presencia de patología uterina (miomas, adenomiosis) o anexial (quistes o tumores ováricos).

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- Historia familiar: especialmente orientada a enfermedad coronaria, osteoporosis, cáncer de mama, enfermedad de Alzheimer y enfermedad tromboembólica (esta última por la posibilidad de trombofilia familiar).

B. Laboratorio - Perfil lipídico: pesquisa de dislipidemias. Permite también la decisión de la vía de administración de estrógenos (Capítulo 11). - Mamografía: pesquisa de cáncer de mama. - Papanicolau: pesquisa de cáncer epitelial del cérvix uterino (sólo en mujeres con actividad sexual actual o pr evia).

Evaluación opcional - Prueba de progesterona: útil en mujeres postmenopáusicas, especialmente en aquellas con mayor riesgo de cáncer de endometrio (antecedente de síndrome de ovarios poli quísticos no tratado, obesidad, hipertensión arterial, diabetes), en quienes la presencia de sangrado obligaría a estudiar el endometrio antes de iniciar THR. - Ecotomografía transvaginal: en caso de no ser posible un buen examen ginecológico (obesidad y otros) o cuando hay sospecha de patología uterina o anexial. - Densitometría ósea de columna lumbar y cadera: pesquisa de osteopenia u osteoporosis. (Capítulo 5) - Marcadores de resorción ósea: en caso de densidad ósea normal ayuda a clasificar a la paciente como perdedora rápida o lenta de masa ósea, siendo un aporte en la decisión de tratamiento en estos casos. (Capítulo 5) - Perfil bioquímico: permite descartar patología hepato-biliar (contraindicación relativa de THR), renal (ajustar dosis de administración de THR), evaluación de calcemia-fosfemia (descarta hiperparatiroidismo), diabetes.

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NORMAS DE CONTROL Y PAUTAS DE SEGUIMIENTO. PERIODICIDAD DE LOS CONTROLES

1. La mujer en quien se inicia THR debe evaluarse clínicamente a los tres meses de iniciada la terapia para analizar la adaptación al tratamiento, tanto en los efectos buscados como en los posibles efectos colaterales (mastalgia, sangrado anormal, edema, tolerancia). Estando todo en regla, se puede controlar cada doce meses. No hay evidencias que establezcan la periodicidad óptima del seguimiento clínico. 2. Perfil lipídico. Los valores deseables de las diversas lipoproteínas están descritos en la Tabla 1.
TABLA 1. Valores deseables de lipoproteínas

Colesterol total: HDL: LDL: Indice col. total/HDL: Triglicéridos:

< 200 mg/dl > 40 mg/dl < 130 mg/dl < 4,5 <150 mg/dl

Ref.: International Lipid Information Bureau, 1998, Pp.26-7.

Es necesario evaluar en cada paciente el efecto logrado con la THR sobre las lipoproteínas, considerando que la estrógenoterapia oral tiene efectos beneficiosos sobre el metabolismo del colesterol pero, por otro lado, eleva los triglicéridos plasmáticos. A su vez, la combinación con progestinas (en esquema secuencial o continuo) contrarresta parcialmente el efecto de los estrógenos (The Writing Group for the PEPI Trial, 1995). En algunos casos la THR oral puede obviar la prescripción de fármacos hipolipemiantes. A los tres meses de tratamiento ya es posible evaluar el impacto de la terapia sobre las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas, medición útil para decidir si la paciente requerirá un tratamiento hipolipemiante agregado o no. Cabe recordar que la administración percutánea de estrógenos tiene un menor impacto sobre las lipoproteínas, estando indicada en casos de hipertrigliceridemia (Capítulo 6). Si la mujer tiene lípidos normales y no se agregan otros factores de riesgo cardiovascular, el control del perfil lipídico se realiza dentro de 5 años. Si los lípidos están alterados o existen otros factores de riesgo cardiovascular se debe volver a analizar los lípidos con una periodicidad variable entre 3-12 meses según el riesgo global. (International Lipid Information Bureau, 1998, pp.24-5)
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3. Mamografía: Hoy en día existe consenso en que las mujeres deben tener una mamografía anual para la pesquisa precoz de cáncer de mama a contar de los 40 años de edad, lo que está avalado por el National Cancer Institute, American Cancer Society, American College of Radiology, y la Sociedad Chilena de Mastología (Jornadas Chilenas de Consenso en Cáncer de Mama, 1999). El respaldo para comenzar el estudio mamográfico a partir de la década de los 40 se basa en las tasas de incidencia de cáncer de mama detectados en programas de pesquisa del hemisferio norte (Tabla 2).

TABLA 2. Tasa de incidencia de cáncer de mama en programas de pesquisa

40 – 49 años 50 – 59 años 60 – 69 años 70 – 79 años

1,6 x 1000 mamografías por año 2,5 x 1000 mamografías por año 3,8 x 1000 mamografías por año 4,3 x 1000 mamografías por año

Ref.: Shapiro S, 1994; Kopans DB, 1994; Bjurstam N, 1997; Organizing Committee and Collaborators, Falum meeting, 1996.

La única experiencia chilena publicada muestra una prevalencia global de 3,3 cánceres x 1000 mamografías/año, en un estudio realizado en 2749 mujeres en el Instituto de Radiomedicina (IRAM), siendo este resultado similar a estudios en otros países (Acevedo et al, 1996). El gran beneficio de esta exploración de pesquisa es la reducción de la mortalidad, según los resultados de diversos estudios aleatorizados, cuyos datos combinados en un metaanálisis demuestra una reducción de al menos un 30%. Otros beneficios son: disminución del tamaño y etapa de los cánceres al momento del diagnóstico, lo que permite tratamientos más conservadores. Los trabajos más relevantes que apoyan estas aseveraciones son el HIP (Plan de Seguro de Salud de la Prueba de Nueva York) (Shapiro et al, 1988) y el Programa de Pesquisa Sueco (Tabar et al, 1992). La actualización de este último programa estima que la sensibilidad de la mamografía en mujeres de 40-49 años es del 83% y en las de 50-69 años es del 100%; con esta sensibilidad y con un alto cumplimiento (90%), la disminución relativa de la mortalidad sería de alrededor de un 35 y 45% respectivamente.
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TABLA 3. Disminución de mortalidad según grupo etáreo y según intervalo de controles

Grupo etario 40 – 49 años

50 – 59 años

60 – 69 años

Intervalo de contro control anual control cada 2 años control cada 3 años control anual control cada 2 años control cada 3 años control anual control cada 2 años control cada 3 años

Disminución mortalidad 36% 18% 4% 46% 39% 34% 44% 39% 34%

Ref.: Tabar L y cols, 1999

En cuanto a la periodicidad de los controles mamográficos, debe realizarse un control anual y compararlo con las mamografías previas disponibles. No hay suficiente información respecto a la edad de término de la pesquisa de cáncer de mama puesto que en los ensayos no hubo mujeres mayores de 75 años. El beneficio de la pesquisa para las mujeres mayores de 65 años debe analizarse en forma individual consi derando la expectativa de vida de cada mujer (Kopans 1992). Hay indicaciones para complementar el estudio con una ecotomografía mamaria ante la detección de una anormalidad mamográfica y/o clínica: - Presencia de masa palpable con mamografía negativa - Mamas densas en la mamografía (BIRADS 0) - Alteración mamográfica indeterminada (Ej.: asimetría) - Seguimiento de lesiones conocidas de aspecto ecográfico benigno - Estudio de descarga por el pezón - Estudio de implantes y sus complicaciones A continuación se describe la clasificación BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System), que es un sistema de informe mamográfico que intenta estandarizar la terminología de éste (Tabla 4).
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TABLA 4. Clasificación BI-RADS en el informe mamográfico

BI-RADS 0 Estudio incompleto; son necesarias proyecciones adicionales o ecotomografía. BI-RADS 1 Negativo: Examen normal. BI-RADS 2 Benigno: Hallazgos obviamente benignos (Ej.: calcificaciones gruesas, calcificaciones vasculares, ganglios intramamarios, prótesis). BI-RADS 3 Probablemente benigno: Hallazgos que muy probablemente corresponden a algo benigno, pero que requieren control en un intervalo corto, por ejemplo, 6 meses. BI-RADS 4 Anormalidad sospechosa: Hallazgos no característicos de cáncer de mama, pero hacen sospechar la posibilidad de éste; requiere biopsia. BI-RADS 5 Altamente sugerente de malignidad: Hallazgos característicos de cáncer de mama.

En cuanto a la mama en la postmenopausia, se observa una disminución gradual de los tejidos densos (elementos glandulares y tejido conectivo) que es evidente en la mamografía y que ha sido demostrada histológicamente (Pretchel 1971). Las mujeres con sustitución estrogénica pueden evidenciar un aumento difuso de la densidad mamaria o asimetrías focales en la mamografía, hechos importantes de tener en cuenta para evitar el sobrediagnóstico y la indicación de biopsias innecesarias; por esta razón, es indispensable contar con una mamografía previo al inicio de THR. Por otro lado, los quistes son frecuentes de ver en la perimenopausia y tienden a involucionar; con THR se puede observar el desarrollo de quistes en la postmenopausia (los que no tienen riesgo) y también pueden aumentar de tamaño los fibroadenomas.

4. Densitometría ósea: La evaluación más útil para diagnosticar osteopenia u osteoporosis y para predecir el riesgo de fracturas futuras es la medición de la densidad ósea (DO). Los estudios masivos de rutina con densitometría ósea no estarían indicados, incluso en la perimenopausia, debido a las siguientes razones: no se ha establecido la eficiencia del inicio de terapia preventiva en el período perimenopáusico en cuanto a prevención de fracturas futuras se refiere; la relación costo-beneficio es baja: el número de mujeres evaluadas y tratadas es muy alto para prevenir una sola fractura. Mientras no hayan fuertes evi226

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dencias que apoyen la pesquisa rutinaria, se recomienda la evaluación individual, en que se mide la DO a mujeres con factores de riesgo de osteoporosis (Capítulo 5).

TABLA 5. Intervención según densitometría ósea (DO)

- T score >+1 ó entre 0 y +1 DS: No requiere otra DO hasta 5 - 10 años después, sin tratamiento. - T score entre 0 y –1 DS: Repetir DO en 2 - 5 años, sin tratamiento. - T score entre –1 y –2,5 DS: Tratar para prevenir la pérdida ósea. - T score <–2,5 DS: Tratar para prevenir mayor pérdida ósea y fracturas.
Ref.: Osteoporosis Consensus Statement, Australia, 1997.

La hipoestrogenemia que ocurre con la menopausia es la principal causa de pérdida de masa ósea en la mujer postmenopaúsica, de manera que la peri o postmenopausia reciente es un buen momento para hacer el estudio de DO si es que esta medición afectará la decisión de iniciar un tratamiento preventivo o no; si la mujer ya decidió iniciar THR por otras razones, no sería necesario realizar el examen. (NIH Consensus Development Conference Statement, 2000; Osteoporosis Consensus Statement, Australia 1997) No hay evidencias que apoyen normas específicas de seguimiento con densitometría ósea. Sin embargo, los siguientes datos son útiles para la evaluación de la paciente individual: los cambios en hueso trabecular debieran ser detectables en el lapso de 1 año, no teniendo sentido una re-evaluación antes de este plazo debido al error del método (1-2%); la medición proximal del fémur tiene menos precisión, de manera que el sitio ideal de evaluación para el seguimiento es la columna lumbar; esta última es difícil de interpretar en pacientes con cambios degenerativos o artrosis en cuyo caso el fémur o antebrazo serían mejores alternativas de seguimiento. (NIH Consensus Development Conference Statement, 2000; Osteoporosis Consensus Statement, Australia 1997). El consenso australiano sugiere una pauta de intervención teórica (Tabla 5), considerando que tomaría entre 5-10 años para que la densidad ósea baje 1 desviación estándar (DS).

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5. Ecotomografía ginecológica: Si bien la ecotomografía ginecológica no constituye parte de la evaluación mínima de la mujer peri y postmenopáusica, sí es muy útil en el seguimiento de ésta (con o sin THR), especialmente en casos de sangrado anormal en que se debe evaluar el endometrio. En este punto se fundamentarán conceptos para el uso de la ecografía bidimensional convencional como método de apoyo diagnóstico en la peri y postmenopausia. Existen fuertes evidencias para afirmar que el examen ecográfico de la mujer postmenopáusica debe ser por vía transvaginal: mejora la resolución al disminuir la distancia focal, no necesita preparación vesical y es bien aceptado. El examen lo debe realizar un ecografista experimentado en el area ginecológica, que interprete correctamente el resultado. Se puede agregar una variante simple al instilar una solución estéril en la cavidad endometrial (histerosonografía), que mejora la visualización del endometrio (Cohen et al, 1994). En el futuro se espera un aporte significativo de la ecografía tridimensional. Para el análisis del endometrio es necesario repasar sus cambios característicos en el ciclo menstrual, que se deben al efecto secuencial del estrógeno y la progesterona, condicio nando el aspecto visualizado por el ecografista. En el período menstrual el endometrio es lineal, menor de 5 mm y de aspecto hiperrefringente (Tipo 0); en la fase proliferativa (estrogénica) se engruesa paulatinamente (5 a 16 mm) y adquiere un aspecto trilaminar hipoecogénico (Tipo 1); en la etapa postovulatoria, la transformación secretora inducida por efecto progestativo hace ver más denso al endometrio hasta perder el aspecto trilaminar, tornándose hiperrefringente en forma homogénea y alcanzando un grosor de hasta 18 mm (Tipo 3) (Gormaz et al, 1992). En el climaterio premenopáusico, en que la mujer presenta síntomas climatéricos pero aún conserva flujos menstruales regulares, debe aplicarse la misma interpretación ecográfica que en las pacientes en edad fértil, si bien es posible encontrar un endometrio proliferativo (Tipo 1) en fase premenstrual, debido a la presencia de ciclos anovulatorios. En caso de trastornos menstruales, la presencia de un endometrio secretor (Tipo 3) debe interpretarse como potencialmente patológico: hiperplasia o pólipo endometrial. En la postmenopausia con THR en esquema secuencial, se encuentra el endometrio de aspecto ecográfico semejante al del ciclo menstrual, según se realice la ecografía en la

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fase estrogénica pura (Tipo 1) o en la fase estrógeno-pr ogestina (Tipo 3). El estudio debe realizarse en la etapa correspondiente a la fase estrogénica, inmediatamente postmenstrual, en cuyo caso debe encontrarse un endometrio tipo 0 ó 1, sin exceder los 5 mm de grosor y sin morfología irregular, como ha sido recomendado en múltiples revisiones recientes (Smith-Bindman et al, 1998). En THR combinada continua, se puede encontrar durante los primeros 4 meses un grosor de hasta 4 - 5 mm; después del cuarto mes debe ser atrófico, no superior a los 3 mm. (Bajo Arenas et al, 2000) En la postmenopausia sin THR debe esperarse un endometrio atrófico (Tipo 0), cuyo grosor no debe exceder los 5 mm. Si se encuentra un grosor mayor de 5 mm, morfología irregular o bordes poco definidos, debe estudiarse el endometrio aún en ausencia de sangrado (Mondión et al, 1993). El estudio endometrial puede realizarse con biopsia aspirativa o con histeroscopía y biopsia dirigida. En caso de metrorragia postmenopáusica, en que debe descartarse la posibilidad de patología neoplásica, la ecografía transvaginal aparece como el método principal de selección de pacientes que requerirán estudios más invasivos. La mayoría de los numerosos estudios realizados sobre grosor endometrial en pacientes con metrorragia de la postmenopausia demuestran consistentemente que un endometrio con grosor mayor de 5 mm tiene una alta sensibilidad para detectar patología endometrial (95%); cuando el grosor es menor de 5 mm, existe un altísimo valor predictivo negativo (99%) en manos experimentadas (Dubinsky et al, 1997; Bree et al, 2000). En cuanto al rol de la ecografía transvaginal en la pesquisa precoz del cáncer de ovario en la mujer postmenopáusica, no se ha comprobado su utilidad en la población general asintomática porque es muy baja la sensibilidad y muchos los falsos positivos (considerando volumen ovárico o morfología sospechosa). El costo de este método de pesquisa es muy alto, calculándose que para encontrar 1 caso de cáncer de ovario asintomático en etapa precoz se gasta aproximadamente 1 millón de dolares. Mayor es la eficacia del método al aplicarse en población de mujeres postmenopáusicas de riesgo, como aquellas con antecedente familiar de cáncer de ovario (1 en primera línea ó 2 en segunda línea), mujeres con cáncer de mama, colon o adenocarcinoma de cuello uterino (Van Nagell et al, 1991).

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6. Papanicolau: El frotis de Papanicolau realizado para prevención y detección del cáncer cérvico-uterino ha demostrado utilidad en Estados Unidos en cuanto a que se ha detectado una disminución de la incidencia del carcinoma epitelial invasor, disminución de la mortalidad por esta patología, y aumento del diagnóstico de lesiones no invasoras. En ese país 1/4 de los casos y el 41% de las muertes por este cáncer ocurre en mujeres mayores de 65 años. En Chile, más del 80% de las muertes por cáncer cérvico-uterino se producen en mujeres entre 40-60 años y el grupo etáreo con mayor incidencia de este cáncer está entre los 35–54 años de edad (Ministerio de Salud, 1998). En 1980 el NIH publicó un Consenso en que se recomendaba que el examen de Papanicolau: debe realizarse en todas las mujeres que hayan tenido actividad sexual; la pesquisa debe iniciarse "pronto" luego del inicio de vida sexual (no precisan); si el examen es normal, debe repetirse en 1 año; si el segundo examen es normal debía repetirse a inter valos de 1–3; no debe realizarse en mujeres vírgenes (NIH Consensus Consensus Development Conference Statement, 1980). El último consenso del NIH (1996) recomienda que las pacientes que tengan uno o más factores de riesgo para cáncer cérvico-uterino (infección por virus papiloma, SIDA, historia de lesión intraepitelial, comportamiento sexual de alto riesgo) sean examinadas en forma anual; se agrega que las mujeres mayores de 65 años deben continuar en el programa de pesquisa; y, se plantea que luego de tres exámenes consecutivos normales se puede aumentar el intervalo de pesquisa a discreción del médico (cada 2 – 3 años) en acuerdo con la paciente. La mujer histerectomizada por causa no oncológica debe continuar realizándose el examen de Papanicolau cada tres años. En Chile el Programa de Pesquisa actual se enfoca a la población femenina de 2564 años (Ministerio de Salud, 1998).

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Aceptabilidad y cumplimiento de la Terapia Hormonal de Reemplazo
Dr. Sergio Cheviakoff Zúñiga

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A pesar de las ventajas de la THR, en Europa, el porcentaje de usuarias varía entre un 18% en el norte y menos de un 5% en el sur. En los países latinoamericanos se estima que, aproximadamente, un 3 a 4% de las mujeres postmenopáusicas siguen esta terapia (Palacios 1977). En Chile este porcentaje es de alrededor del 10.6% (Parra 2000). Por otra parte, varios estudios informan de un alto porcentaje de abandono del tratamiento, donde el 70% de las mujeres la cesa antes de cumplir un año de terapia (Ravnikar 1987). La causa de esto y del escaso número de pacientes que siguen la THR, parecen relacionarse a factores culturales, educativos, económicos y las políticas de salud, además de los efectos colaterales o secundarios y el temor al cáncer.

1. FACTORES CULTURALES

El climaterio y la menopausia son vividos en forma diferente por mujeres de diferentes culturas. Por ejemplo, las mujeres mayas prácticamente no relatan bochornos mientras que las de origen caucásicos los presentan en el 70 a 80% de los casos (Beyene, 1980). Factores como la dieta, el peso, la contextura física, la práctica de ejercicios físicos, la ingestión de alcohol, el fumar y otros hábitos pueden influir en los síntomas de la menopausia. Hay mujeres que pudiendo sentir bochornos, no los consideran como anormales por razones de cultura ambiental o familiar. Mujeres obesas pueden tener una alta conversión periférica de androstenediona a estrona los que pueden atenuar la magnitud de los bochornos. Otras pueden tener una dieta rica en fitoestrógenos lo que también puede atenuar estos síntomas.

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2. FACTORES EDUCATIVOS Y DE INFORMACIÓN MÉDICA

Las mujeres están sometidas a variada información respecto a la menopausia la que a menudo es contradictoria. Incluso, la información que proporcionan los médicos difiere y lleva a confusión a las pacientes. Médicos de especialidades no familiarizadas con THR contraindican esta biterapia sin fundamentos sólidos o científicos. Así, es frecuente que la THR se proscriba en pacientes hipertensas, en diabéticas, en enfermedades del mesénquima, por antecedentes familiares de cáncer, en enfermedades benignas de las mamas y por otras causas. Más aún, los gineco-obstetras no tienen criterios uniformes para indicar o discontinuar la THR. Una de las causas que más frecuentemente induce a abandonar la THR es el temor al cáncer, especialmente el de mama. Otros de los factores que más inducen a las mujeres a no aceptar THR o a abandonarla prematuramente, es el desconocimiento de las causas, patogenia y consecuencias de las enfermedades cardiovasculares y osteoporosis y del papel protector de la THR en estas patologías. En un estudio (Pilote & Hlatky 1995) se correlacionó la percepción o temor de un grupo de mujeres con respecto a la posibilidad de sufrir cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares y otras patologías y se la comparó con la frecuencia real que presentan estas enfermedades. Mientras que el temor al cáncer de mama es alto, su incidencia es relativamente baja. Por el contrario, la percepción de sufrir enfermedades cardiovasculares es baja pero la incidencia es alta (Tabla 1).

TABLA 1. Percepción del riesgo de enfermedades por mujeres

Enfermedad Arterial Coronaria Cáncer de Mama Todos los cánceres Cáncer de Ovario/útero
REF: Pilote 1995

Percibido 4% 46% 16% 4%

Real 50% 4% 3% 1%

3. FACTORES ECONÓMICOS

En Chile, la THR tiene un costo económico muy variable pero lamentablemente debe ser cubierto, en la mayoría de los casos, por la propia paciente.
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La calidad de los productos farmacéuticos y su costo es un problema que no ha sido resuelto en Chile. Los productos originales o de innovación, cuya calidad está respaldada por estudios científicos, son generalmente de costo más elevado. Por otra parte, los productos genéricos de marca, de menor costo que los primeros, no tienen respaldo de estudios farmacológicos de biodisponibilidad que avalen su equivalencia.

4. EFECTOS COLATERALES DE LA THR

Los efectos colaterales de la THR se pueden analizar por los efectos secundarios de los estrógenos, los de los progestágenos y los efectos androgénicos de algunas preparaciones farmacéuticas. Las hemorragias uterinas anormales, causa frecuente de abandono de THR, pueden deberse a diversas causas que se analizarán separadamente. Los efectos secundarios de los estrógenos, señalados en la Tabla 2, se presentan en aproximadamente un 10% de las mujeres en tratamiento. Las nauseas y vómitos son frecuentes en las mujeres tratadas con estrógenos por vía oral. Se observan más a menudo con el uso de etinilestradiol y en menor cuantía con los estrógenos conjugados equinos. Prácticamente no existen cuando se emplea terapia estrogénica parenteral o transdérmica. La mastalgia y aumento del tamaño de las mamas se presenta a menudo en los primeros meses de tratamiento.

TABLA 2. Efectos secundarios de los estrógenos

1.- Nauseas y vómitos 2.- Meteorismo 3.- Aumento de peso 4.- Cefalea, migraña 5.- Mastalgia 6.- Edema

Los efectos adversos atribuibles a los progestágenos son variados y pueden ser clasificados en psicológicos y físicos (Tabla 3). Aproximadamente, un 15 a 20% de las mujeres que reciben pr ogestágenos presentan, durante su administración cíclica, un cuadro similar al del síndrome premenstrual. Los síntomas más frecuentes son irritabilidad, depre235

sión, cambios del ánimo, ansiedad y en ocasiones agresividad. También puede existir edema, meteorismo, cefalea o migraña y aumento transitorio de peso. Los progestágenos con acción androgénica y los andrógenos, que son componentes de algunos tipos de THR, pueden provocar acné, hirsutismo, seborrea, aumento de apetito y de peso y en raros casos enronquecimiento de la voz.

TABLA 3. Efectos secundarios de los progestágenos

Psíquicos Ansiedad Irritabilidad Disminución de la libido Depresión Falta de Concentración Labilidad Emocional

Físicos Edema Mastalgia Meteorismo Acné, seborrea Hirsutismo

Es importante señalar que el aumento de peso, queja importante de las mujeres con THR y causa frecuente de abandono de la terapia, solo puede ser explicado en casos de retención hidrosalina, que generalmente es transitoria, o en casos de fármacos con acción anabólica, cuya ingestión se puede asociar con el aumento del apetito. La mayoría de los casos de aumento de peso no son atribuibles al uso de THR como se ha demostrado en investigaciones recientes realizadas en Chile (Blumel 2000). Las hemorragias uterinas durante la THR pueden ser cíclicas o acíclicas. La hemorragia cíclica periódica regular y previsible es producida por la descamación endometrial que se presenta con las terapias secuenciales. Es generalmente bien tolerada, aunque puede ser causa de molestias y discontinuación de la terapia cuando la hemorragia es abundante o cuando existe dismenorrea. Las hemorragias cíclicas abundantes generalmente se asocian a patología uterina como miomas y adenomiosis mientras que la dismenorrea se observa en casos de adenomiosis y de endometriosis pelviana que puede reactivarse con la THR. Las hemorragias acíclicas se pueden presentar como pérdida sanguínea escasa (spotting) o como hemorragias más abundantes, de duración y cuantía variables. La hemorragia acíclica generalmente es disfuncional, asociada al tipo y dosis de estrógenos o progestágenos empleados o a la interferencia de la THR con la producción de estrógenos endógenos,
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en el caso de climaterio inicial. En relación a los progestágenos, que corrientemente se emplean en THR, en una reunión de consenso realizada en Florida, USA (Consensus, 1988) se estableció la dosis mínima de progestágenos que se debe usar para protección endometrial y que causa el mínimo de efectos colaterales (Tabla 4).
TABLA 4. Dósis mínima de progestágenos usada durante 12 días, para protección endometrial

Progesterona Micronizada Didrogesterona Medroxiprogesterona Noretisterona Norgestrel Ciproterona

200 – 300 mg/d 10 –20 mg/d 5 – 10 mg/d 1.0 – 2.5 mg/d 150 ug/d 1 mg/d

Tanto en las hemorragias cíclicas como en las acíclicas se debe descartar la existencia de patología orgánica asociada. Cuando se usa terapia combinada continua de estrógenos con bajas dosis de progestágenos son menos frecuentes los síntomas similares al síndrome de tensión premenstrual. Sin embargo, especialmente en mujeres con menopausia reciente, la hemorragia uterina acíclica se presenta hasta en un 50% de los casos, durante los primeros 3 meses de tratamiento lo que condiciona una alta tasa de abandono de este último. Las mujeres que no presentan esta sintomatología, o que la superan con el tiempo, presentan una alta frecuencia de amenorrea con mínimos efectos colaterales y altas tasas de continuidad del tratamiento, (Magos et al 1985).

5. RECOMENDACIONES PARA UN CUMPLIMIENTO Y SEGUIMIENTO ADECUADO DE LA THR

a. Factores Educativos La información sobre el significado de la menopausia y la importancia de la THR debe difundirse en todos los niveles médicos y no médicos posibles. La relación y comunicación médico-paciente es esencial para la aceptación y continuidad de la THR. Se debe lograr que la paciente confíe en su médico, que participe en las decisiones terapéuticas y que conozca los beneficios y los efectos colaterales que puede experimentar durante el uso de la THR. Para lograr estos objetivos deben emplearse técnicas de comunicación y de aprendizaje que aseguren la obtención de ellos (Sarrel 1999).
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b. Costos y calidad de los medicamentos Como fue señalado anteriormente el precio de los medicamentos para THR es alto y los de menor costo, en su mayor parte, no presentan estudios que avalen su calidad . La labor de los médicos para mejorar esta situación, aunque indirecta, debe ser enérgica y persistente ante las autoridades de salud, las instituciones farmacéuticas y la opinión pública general.

FACTORES EDUCATIVOS Y DE EDUCACIÓN MÉDICA

La influencia de la educación e información en el empleo de THR se ha demostrado en un estudio en que se analizó el porcentaje de mujeres usuarias de THR según su nivel de educación médica (Isaacs et al, 1995) (Tabla 5). Se puede deducir que la información y conocimiento de la THR, directa o indirectamente, aumentan la frecuencia de uso, el correcto empleo y la continuidad de ella.

TABLA 5. Uso de TRH en mujeres con diferente ni vel de educación médica

Mujeres postmenopaúsicas en Escocia Doctoras (no menstruando en Suecia (Andersson 1996) Mujeres postmenopaúsicas > 54 años Ginecólogas Esposa de ginecólogos Doctoras de Medicina General (GPs) Esposas de doctores Medicina. General (GPs)

9% 41% 24% 88% 86% 72% 68%

REF Isaacs A., Britton A. et al. Utilization of hormone replacement therapy by women doctors. Br. Med. J. 1995; 311:1399-40.)

TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LOS SÍNTOMAS COLATERALES DE LA THR

Las nauseas y vómitos desencadenados por la ingestión de estrógenos se pueden prevenir o atenuar con el uso de estrógenos conjugados naturales que han demostrado ser mejor tolerados que otros compuestos. En casos rebeldes se puede emplear la terapia transdérmica que prácticamente no produce estos síntomas. La retención hidrosalina con

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sus consecuencias de edema, mastalgia, cefalea y aumento de peso se puede disminuir con un régimen hiposódico y también con el uso de espironolactona en dosis bajas. Generalmente, esta sintomatología cede espontáneamente después de algunos meses de tratamiento. La mayor parte de la sintomatología característica del síndrome premenstrual se puede evitar con el uso de terapia de estrógenos y progestágenos combinados administrados en forma continua (MacLennan et al, 1993). Sin embargo, durante los primeros 3 a 6 meses de esta terapia y especialmente en pacientes con menopausia reciente, la hemorragia uterina irregular se presenta en un 50 % de los casos lo que induce a una alta tasa de abandono. La educación del médico explicando a la paciente que esta es una condición no patológica y transitoria, puede contribuir a la continuidad del tratamiento. Existe una amplia variedad de otras medidas para el manejo clínico de la intolerancia a la progesterona y de las hemorragias anormales. Cuando hay hemorragias a bundantes y/o prolongadas se puede aumentar la dosis de progestágenos o la duración del tratamiento. También se pueden emplear progestágenos o compuestos con acción mixta, como la Tibolona. Otra alternativa terapéutica es el parche transdérmico que libera Noretisterona y produce efectos colaterales mínimos (Ellerington et al, 1992). El uso de un dispositivo intrauterino que libera progesterona (Shoupe et al, 1991) o un progestágeno puede ser de gran utilidad. Por último, en casos excepcionales se puede plantear la histerectomía para emplear sólo estrógenos sin necesidad de progestágenos. Cuando se emplea terapia con estrógenos y progestágenos secuenciales, los efectos colaterales del síndrome de tensión premenstrual como el edema y el meteorismo pueden aminorarse con dosis bajas de diuréticos administrados durante la última semana de la terapia con progestágenos. Cuando el progestágeno induce o agrava la cefalea y la tensión mamaria se puede agregar andrógenos o sustituirlo por tibolona. Los síntomas cutáneos como seborrea e hirsutismo, que se presentan ocasionalmente al emplear progestágenos con acción androgénica, se evitan con el uso de drogas por acción antiandrogénica como la ciproterona. Los trastornos psíquicos pueden disminuirse con un acortamiento y/o una disminución de la dosis del progestágeno. Sin embargo, esta medida aumenta el riesgo de hemorragia

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uterina abundante o prolongada. El uso de los nuevos progestágenos norderivados, aún no difundidos en nuestro país en THR, podrían ser de utilidad. La progesterona micronizada oral, la didrogesterona, los supositorios de progesterona y los dispositivos intrauterinos medicados son alternativas de tratamiento cuando existe intolerancia a un determinado progestágeno. En resumen, los efectos adversos de la THR, que condicionan una alta tasa de abandono del tratamiento, pueden abolirse o atenuarse con diferentes medidas. El uso de progestágenos es indispensable en la mujer con útero intacto. Los síntomas de tensión premenstrual y los trastornos menstruales pueden tratarse cambiando el tipo de progestágenos, la dosis, la vía de administración, o la duración del tratamiento. Los tratamientos de estrógenos y progestágenos combinados contínuos y los fármacos como la tibolona, que no estimulan el crecimiento del endometrio, evitan los síntomas adversos del progestágeno. El uso de dispositivos intrauterinos que liberan progestágenos ofrecerán una buena posibilidad terapéutica en el futuro. La histerectomía con el objeto de emplear estrógenos solos debe ser reservada para casos excepcionales.

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