Samenvatting Infectie en Inflammatie - Mims

Fungi; - > 70 000 species, 300 are identified as pathogens in humans. Some are cosmopolitan, other are found mainly in tropical regions. - Systemic forms cause more serious problems as medical advances have taken place, e.g. immunosuppressive and antibiotic therapies; - Fungal pathogens can be classified on the basis of their growth forms or the type of infection they cause. - They may exist as branched filamentous forms or yeasts.

Ch.4 the Fungi

Filamentous forms The mass of hyphae forms a “mycelium”. Asexual reproduction results in the formation of sporangia, liberate the spores by which fungus is dispersed. Common cause of infection after inhalation

Yeast-like forms Single cell Reproduces by division. Budding may also occur , with the “bud” remaining attached, forming pseudo hyphae Candida is an important exception in the dimorphic group, showing the reverse and forming hyphae within the body Candida

- Superficial mycoses; skin, hair, nails; Spread person-to-person contact or animal-to-human contact. - Subcutaneous mycoses: nails and deeper layers of the skin are involved; via the skin. - Systemic or deep mycoses: internal organs; often result from opportunistic growth of fungi in individuals with impaired immune competence and are primarily acquired via the respiratory tract. Filamentous forms grow extracellular, but yeasts can survive and multiply within macrophages and neutrophils. Neutrophils can play a major role in controlling the establishment of invading fungi. Too large for phagocytosis -> Killed by extracellular factor released by phagocytes. Fungal membrane is rich in ergosterol. Compounds that selectively bind to ergosterol can therefore be used as effective fungal agents. Fungi have a thick chitin-containing cell wall, and grow as filaments (hyphae) or single-celled yeasts.

Ch.5 the protozoa.

Protozoa: - Single-celled animals. - Some can infect humans opportunistically. They continue to multiply in their host until controlled by its immune response or by treatment. - May cause disease directly (e.g. rupture of RBC), but more often the pathology is caused by the host’s response. Infect body tissues and organs as: - Intracellular parasites, RBC, macrophages; Obtain nutrients from the host cell by direct uptake or by ingestion of cytoplasm. - Extracellular parasites in the blood, intestine or genitourinary system; feed by direct nutrient uptake or by ingestion of host cells; Protozoa reproduction is usually asexual, by binary or multiple division of growing stages Protozoa have evolved many sophisticated strategies to avoid host responses. Extracellular species evade immune recognition of their plasma membrane. The interface is the parasite’s plasma membrane, and examples of strategies to avoid immune recognition of this surface e.g. undergo repeated antigenic variation of surface antigens. Infections routes: - By ingestion, contaminated food or water with transmission stages such as cysts; - Insect vectors; - mother in utero. Ch. 6. Helminths and arthropods. Groups of parasitic worms. Three main groups : 1.) tapeworms (cestoda), 2.) the flukes (Trematoda or Digenea) and 3.) the roundworms (nematoda). First two belonging to the Platyhelminths or flatworms, the third include in a separate phylum. Platyhelminths have flattened bodies with muscular suckers and/or hooks for attachment Nematodes have long cylindrical bodies and generally lack specialized attachment organs. Sources of food are blood and tissue fluid. Transmission occurs in four distinct ways:

- Swallowing infective eggs via fecal-oral route; - Swallowing infective larvae in the tissues of another host; - Active penetration of the skin; - Bite of an infected blood-sucking insect vector. Almost all organs of the body can be parasitized. Majority of helminths do not replicate within the host. Outer surface of helminths provide the primary host-parasite interface. The nematode outer surface is a tough collagenous cuticle, which, although antigenic, is largely resistant to immune attack. Smaller larval stages may be damaged by host granulocytes and macrophages. Life cycles. Direct life cycles: reproductive stages produced by sexually mature adults in one host are released from the body and can develop directly to adult stages after infection of another host via the fecal-oral route. Indirect life cycles: those where reproductive stages must undergo further development in an intermediate host or vector before sexual maturity can be achieved in the final host Most flukes are hermaphrodites. The reproductive organs of tapeworms are replicated along the body in a series of identical segments. Most important flukes are those causing schistosomiasis (=Schistosomiasis (vroeger bilharzia) is een infectie met een van de parasitaire wormen Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, of Schistosoma japonicum.) They have an indirect life cycle involving stages of larval development in the body of a snail. Humans become infected when they come in contact with water containing infective larvae released from the snail. Survival of helminths in their hosts, for many years. Some disguise themselves from the immune system by acquiring host molecules on their outer surface. Others actively suppress the host’s immune responses by releasing factors that interfere with , or divert, protective responses. The arthropods. Cause disease directly by their feeding and indirectly by transmitting infections. Blood feeders include mosquitoes, midges, biting flies, bugs, fleas and ticks.

Ch. 19. Lower respiratory tract infections.

Laryngitis and tracheitis. Parainfluenza viruses are common cause. Infections of the upper Res. Tr. May spread downward to involve the larynx and trachea. In adults it causes hoarseness and a burning retrosternal pain. The larynx and trachea have nonexpandable rings for cartilage in the wall, and are easily obstructed in children cause of their narrowness. Swelling of the mucous membrane may lead to dry cough and inspiratory stridor (crowing) known as croup. Bacteria as A streptococci, Haemophilus influenzae and Staphylococcus aureus are less common cause.

Diphtheria. Cause by toxin-producing strains of Corynebacterium diphtheriae and can cause life-threatening respiratory obstruction. Now rare in resource-rich countries due to widespread immunization with toxoid. Can colonize the pharynx, the larynx, the nose and occasionally the genital tract. Adhesion mechanisms are not understood, multiply locally without invading deeper tissues or spreading through the body. Toxin destroys epithelial cells and polymorphs, and an ulcer forms, is covered with a necrotic exudate forming a ‘false membrane’. Becomes dark and malodorous, and bleeding occurs on attempting to remove it. Cervical lymph nodes are enlarged -> bull neck appearance. When the larynx is involved , it can result in life-threatening respiratory obstruction. The toxin absorbed into the lymphatic’s and blood: - Constitutional upset, with fever, pallor, exhaustion; - Mycocarditis, within the first 2 weeks; - Polyneuritis, may occur after the onset of illness due to demyelination. Suspected the patient is isolated to reduce the risk of the toxigenic strain spreading to other susceptible individuals, and treatment is begun with antitoxin. Diphtheria is prevented by immunization. Whooping cough (kinkhoest?). Caused by Bordetella pertussis, confined to humans and is spread from person to person by air-borne droplets. It attaches to, and multiply in, the ciliated respiratory mucosa, but do not invade deeper structures. The infection is associated with the production of a variety of toxic factors. Some affect inflammatory processes, while others damage ciliary epithelium. - Pertussis toxin: resembles diphteria; - Adenylate cyclase toxin: a single peptide that can enter host cells and cause them to increase their cyclic adenosine monophosphate (cAMP) - Tracheal cytotoxin: a cell wall component derived from the peptidoglycan B. - Endotoxin: differs from the classic endotoxin of other gram-negative rods (staaf).

Is manifest first as a catarrhal illness with little to distinguish from other upper respiratory tract infections. Followed up to 1 week later by a dry non-productive cough, become paroxysmal. Series of short coughs producing copious mucus, followed by a “whoop”. Whooping cough is managed with supportive care and erythromycin. Admission to hospital should be considered for children under 1 year of age. Erythromycin is the drug of choice, appears to reduce severity and duration. Whooping cough can be prevented by active immunization. Acute Bronchitis. Is an inflammatory condition of the tracheobronchial tree, usually due to infection Rhinoviruses and coronaviruses, also found infecting the upper respiratory tract, and lower tract pathogens such as influenza virus, Mycoplasma pneumonia. The degree of damage to the respiratory epithelium varies with the infecting agent: - Influenza virus, may be extensive and leave the host prone to secondary bacterial invasion’ - Mycoplasma pneumonia: release of toxic substances by the organism results in sloughing of affected cells. Acute exacerbations of chronic bronchitis. Characterized by cough and excessive mucus secretion in the tracheobronchial tree that is not attributable to specific diseases such as bronchiectasis, asthma or TBC. Bacterial infection does not appear to initiate the disease, but is probably significant in perpetuating it and in producing the characteristic acute exacerbations. Bronchiolitis. Disease restricted to childhood, usually to children under 2 years of age. The bronchioles have such fine bore that if their lining cells are swollen by inflammation the passage of air to and fro the alveoli can be severely restricted. Results in necrosis of the epithelial cells lining the bronchioles. Respiratory syncytial virus infection (RSV). Most important cause of bronchiolitis and pneumonia in infants. A typical paramyxovirus, and two major strains have been identified: group A and group B. Its surface spikes bear G protein for attachment to cell, and fusion (F) protein. Transmitted by droplets and to some extent by hands. Outbreaks occur each winter. After inhalation , the virus establishes infection in the nasopharynx

and lower respiratory tract. Clinical illness appears after 4-5days. Manifestations of RSV infection appear to have an immunopathologic basis. Maternal antibodies in infant react with virus antigens, with the liberation of histamine and other mediators. Neutralizing antibodies are formed , at lever levels in younger infants, but cell-mediated immunity (CMI) is needed to terminate the infection. In most children , treatment is supportive, involving hydration, bronchodilators and, if needing oxygen Hantavirus cardiopulmonary syndrome (HCPS). Developed severe cardiopulmonary disease. HCPS followed flu-like symptoms as viral invasion of the pulmonary capillary endothelium led to fluid pouring into the lungs due to increased vascular permeability. Route of transmission feces, saliva or urine Pneumonia. The old man’s friend. Caused by a wide range of microorganisms giving rise to indistinguishable symptoms. The challenge lies in the laboratory identification of the microbial cause. Microorganisms gain access by inhalation of aerosolized material or by aspiration of the normal flora of the upper respiratory tract. Only those less than about 5mm reach the alveoli. Respiratory tract has a limited number of ways in which it can respond to infection. - Lobar pneumonia refers to involvement of a distinct region of the lung. Polymorph exudate formed in response to infection clots in the alveoli and renders them solid; - Bronchopneumonia refers to a more diffuse patchy consolidation; - Interstitial pneumonia involves invasion of the lung interstitium; - Lung abscess referred to as necrotizing pneumonia. Wide range of microorganisms can cause pneumonia. Age is an important determinant. - Most childhood pneumonia is caused either by viruses or by bacteria invading the respiratory tract secondary to viral infection; - In the absence of an underlying disorder such as cystic fibrosis, pneumonia is unusual in older children; - Cause of pneumonia in adults depends upon a number of risk factors as age, underlying disease and exposure. Bacterial pneumonia.

Streptococus pneumoniae -> acute community-acquired pneumonia, 25-60% of cases. Haemophilus influenzae is estimated to be the cause of 5-15% of cases. Cases of pneumonia failed to respond to penicillin were labeled as “primary atypical pneumonia”. Primary , occuring as new event, and “atypical” to the fact that strep. Pneumoniae is not isolated from sputum from such patients. The cause of atypical pneumonia include: Mycoplasma pneumoniae, chlamydophila pneumoniae, etc. Patients with pneumonia usually present feeling unwell and with a fever, chest pain (pleuritic in nature), a cough (may produce sputum), shortness of breath. Chest examination may reveal abnormal crackling sounds, and evidence of consolidation. X-ray is important for diagnosis. Complications of incetion include spread of the infecting organisms: Directly to extrapulmonary sites or indirectly via the blood. Sputum samples are best collected in the morning (sputum accumulate while the patient is lying in bed) and before breakfast (reduce contamination by food particles and bacteria from food). Microbiologic diagnosis of atypical pneumonia is usually confirmed by serology. Several important causes will not be revealed in Gram-stained sputum smears and cannot be grown on simple routine culture media. Prevention of pneumonia involves measures to minimize exposure, and pneumococcal immunization postsplenectomy and for those with sickle cell disease. Viral pneumonia. Viruses can invade the lung from the bloodstream as well as directly from the respiratory tract. Perfectly healthy individuals are susceptible. Sometimes they do not themselves cause pneumonia, they may damage respiratory defences, laying ground for secondary bacterial pneumonia. Parainfluenza virus infection. Most likely to cause lower respiratory tract disease, croup and pneumonia, in children. Surface spikes are composed of hemagglutinin plus neuraminidase. Four type of virus have different antigens. Parainfluenza viruses 1-3 cause pharyngitis, croup, otitis media, bronchiolitis and pneumonia. Para-4 is less common and generally causes a common cold type illness. Adenovirus infection. cause about 5% of acute respiratory tract illness overall. 41 antigenic types of

adenovirus. Recovery is uneventful, but adenoviruses may persist in the body, because they can be recovered from at least 50% of surgically removed tonsils. Human metapneumovirus (hMPV). Respiratory pathogen closely related to RSV, peaks in the winter months and accounts for up to 15% of respiratory tract infections. Symptoms may include a fever, runny nose, cough, sore throat and wheeze. Infection in infants and young chilrent. Re-infection may occur.

Influenza virus infection.

Classic respiratory viruses and cause endemic, epidemic and pandemic influenza. Three types of influenza virus: - A, cause epidemic and occasionally pandemics, an animal reservoir; - B, cause epidemics and do not involve animal hosts; - C, do not cause epidemics and give rise to only minor respiratory illness. Single-stranded RNA genome is segmented , and these segments can be reassorted during virus replication to give a progeny virus with a novel combination of H and N antigens when virus particles of more than one strain infect a cell simultaneously. 1. Antigenic drift: mutations affecting the H and N antigens occur constantly; 2. Antigenic shit: only with influenza A, sudden major change referred to as shift, in the antigenicity of the H or N antigens. Based on recombination between different virus strains when they infect the same cell. Over time, the host range has increased with infections in waterfowl, ferrets, members of the cat family and humans. The virus has become more virulent as seen by mortality rate in human population together with neurological clinical features. Epidemics and pandemics are due to the appearance of new strains of viruses so that a give individual is regularly reinfected with different strains. In contrast to viruses that undergo minimal antigenic variation , such as measles or mumps. Monitoring influenza viruses, is therefore critical in determining their potential to become more pathogenic and spread. Transmission of influenza is by droplet inhalation. The infection is almost entirely restricted to the coldest months of the year. During cold weather, people spend more time inside buildings with limited air space, favour transmission by droplet inhalation. Initial symptoms are due to direct viral damage and associated inflammatory responses. Virus attaches to sialic acid receptors on epithelial cells via the H glycoprotein of the virus envelope. Just 1-3 days after infection, the cytokines liberated from damaged cells and from infiltrating leukocytes cause symptoms such as chills, malaise, fever and muscular aches. Influenza damage to the respiratory epithelium predisposes to secondary bacterial infection. A diagnosis

can generally be made clinically. Severe Acute Respiratory Syndrome- associated coronavirus infection. (SARS). The main symptoms were high fever >38, cough , shortness of breath or difficulty breathing. X-ray consistent with pneumonia were also seen. Highest risk of infection spreading from person to person and occurred mostly in family members and hospital staff caring for SARS patients. 2-7 days incubation period. SARS-associated coronavirus was identified by virus isolation in cell culture and electron microscopy in conjunction with molecular methods. The predecessor crossed species barriers over the years when change sin the viral reservoir and humans eating habits resulted in an ability to transmit to, and between humans. No specific antiviral treatment was available. Corticosteroids damped down the effect of virally induced cytokine responses that could damage lung tissue. Measles. Can cause “giant cell” pneumonia in those with impaired immune response. The virus replicates in the lower respiratory tract and, under certain circumstances, causes sufficient damage to lead to secondary bacterial pneumonia. Now uncommon in resource-rich countries. After incubation period 10-14 days, symptoms include fever, a runny nose, conjunctivitis and cough. Koplik’s spots and then the characteristic rash appear 1-2 days later. The virus replicates in the epithelium of the nasopharynx, middle ear and lung. Disease is prevented by immunization. MMR-vaccine. Cytomegalovirus infection. Virus does not normally replicate on respiratory epithelium or cause respiratory illness; but in immunocompromised patients it can give rise to an interstitial pneumonia. Tuberculosis. Kills about 3 mil people and infects almost 9 mil every year. Caused by Mycobacterium Tuberculosis. Infection is acquired by inhalation in aerosols and dust. In primary infection the organisms are engulfed by the alveolar macrophages in which they can both survive and multiply. Non-resident macrophages are attracted to the site, ingest the mycobacteria and carry them via lymphatics to the local hilar lymph nodes. A CMI response is stimulated. CMI helps to curb further spread od mycobacterium tuberculosis. However, some

Myco. Tuber. Organisms may have already escaped to set up foci of infection in other body sites. Tubercles may heal spontaneously, become fibrotic or calcified, and persist as such for a lifetime in people who are otherwise healthy. Secondary TBC is due to reactivation of dormant mycobacteria. Primary TBC is often asymptomatic (90%). The clinical manifestations are variable: fatigue, weight loss, weakness and fever are all associated with TBC. Infection in the lungs characteristically causes chronic productive cough, and the sputum may be blood-stained as a result of tissues destruction. Ziehl-Neelsen stain of sputum can provide a diagnosis of TBC within 1h, whereas culture can take 6 weeks, showing pink-stained , acid-fast tubercle bacilli. Diagnosis is suggested by the clinical signs and symptoms referred to above changes on X-ray and + skin test. - Combination therapy: isoniazid, rifampicin, ethambutol. - Prolonged therapy: minimum of 6 months. TBC is prevented by improved social conditions, immunization and chemoprophylaxis. Recent years have seen an increase in the number of cases associated with AIDS. Prophylaxis with isoniazid for 1 year is recommended for people who have had close contact with a case of TBC. Cystic Fibrosis. Disease is characterized by pancreatic insufficiency, abnormal sweat electrolyte concentrations and production of very viscid bronchial secretions. Later tend to lead to stasis in the lungs and this predisposes to infection. - Staph. Aureus, causes respiratory distress and lung damage; - Pseudomonas aeruginosa; - H. influenzae, may be found in association with Staph. Aureus and P. aeruginosa; pathogenic significance is unclear. Lung abscess. Usually contain mixture of bacteria including anaerobes. The most common predisposing cause is aspiration of respiratory or gastric secretions as result of altered consciousness. Patients with lung abscesses may be ill for at least 2 weeks before presentation, possible swinging fever, usually produce large amount of sputum. Treatment may be needed for 2-4 months to prevent relapse.

Sometimes the organisms infecting the lung spread to the pleural space and give rise to purulent exudate or “empyema”. Can be demonstrated radiologically. Treatment should be directed at drainage of pus. Fungeal infections. Patients with defective immunity.

Aspergillus fumigatus: Do not form part of the normal flora. Their spores are regularly inhaled without harmful consequences. - Allergic bronchopulmonary aspergillosis (APBA): an allergic response to presence of aspergillus antigen; - Aspergilloma: Aspergillus colonized a cavity and grows to produce a fungal ball, a mass of entangled hyphae, fungi do not invade the lung tissue, but the presence of a large aspergilloma can cause respiratory problems. Treatment is very difficult due to the limited number and toxic nature of antifungal agents active against Aspergillus. Pneumocystis Jiroveci (carinii). An important opportunistic infection in AIDS. Infection spreads by droplet transmission. Disease occurs in debilitated and immmunedeficient individuals. Spores are released when the cysts rupture. Disease is associated with an interstitial pneumonitis, with plasma cell infiltration.

Ch. 20 Urinary tract infections.

UTIs occur in two general settings: community acquired and hospital acquired, the latter most often being associated with catheterization.

The Gram-negative rod Escherichia coli is the commonest cause of

ascending UTI. Viral causes of UTI appear to be rare, although there are associations with haemorrhagic cystitis and other renal syndromes. Human polyomaviruses spread through the body and infect epithelial cells in the kidney tubules and ureter, where they establish latency. Pathogenesis. Anything that disrupts normal urine flow or complete emptying of the bladder or facilitates access of organisms to the bladder will predispose an individual to infection. Sexual intercourse facilitates the movement of organisms up the urethra. In male infants, more common in the uncircumcised, is associated with colonization of the inside of the prepuce and urethra with fecal organisms. Pregnancy, prostatic hypertrophy, renal calculi, tumors and strictures are the main causes of obstruction. Vesicoureteral reflux is common in children with anatomic abnormalities of the urinary tract and may predispose to ascending infection and kidney damage.

Catheterization is predisposing factor. During insertion of the catheter bacteria may be carried directly into the bladder and, while in situ, the catheter facilitates bacterial access to the bladder either via the lumen of the catheter or by tracking up between outside of the catheter and the urethral wall. With the exception of the urethral mucosa, the urinary tract usually eliminates microorganisms rapidly and efficiently. The pH, chemical content and flushing mechanism of urine help to dispose of organisms in the urethra.

Clinical features and complications. UTIs characterized by rapid onset of: - Dysuria; - Urgency; - Frequency of micturition. Urine is cloudy due to the presence of pus cells and bacteria , and may contain blood. Patients with genital tract infections such as vaginal thrush or chlamydial urethritis may present with similar symptoms. Upper UTIs. Patients with pyelonephritis present with lower urinary tract symptoms and usually have fever. Staphylococci are a common cause and renal abscesses are generally present. Recurrent episodes of pyelonephritis result in a loss of function of renal tissue. Laboratory diagnosis. In health, the urinary tract is sterile, although the distal region of the urethra is colonized with commensal organisms. Infection can be distinguished from contamination by quantitative culture methods. Bacteriuria is defined as “significant” when a properly collected midstream urine (MSU) specimen is shown to contain over 10^5 organisms/ml. Infected urine usually contains only a single bacterial species. Contaminated urine usually has <10^4 organisms/ml and often contains more than one bacterial species. This does not apply to urine specimens collected from catheters. The presence of red and white blood cells, although abnoraml, is not necessarily indicative of UTI. White blood cells are present in the urine in very small numbers (e.g. <10/ml) in health. Treatment. Uncomplicated UTI is typically treated with an oral antibacterial as single dose or for 3 days. Complicated UTI should be treated with a systemic antibacterial agent until signs and symptoms subside. It can then be replaced by oral therapy.

Antibacterial Co-amoxiclav Trimethoprim Co-trimoxazole Nitrofurantoin Nalidixic acid Ciprofloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, etc. ←

Comment Increased activity against microorganisms resistant by virtue of B-lactamase production. Incidence of resistant strains increasing. One of the most common “first line” therapeutic approaches; may be useful in blind treatment but more toxic than trimethoprim alone; resistance also an issue For uncomplicated UTI caused by E. Coli and Staphylococcus saprophyticus; not active in alkaline pH. For uncomplicated UTI; gram-negative infections only; not active against gram-positive; increasing resistance Very broad spectrum; not highly active against enterococci; increasing resistance issue.

Ch. 26. Infections of the skin, soft tissue, muscle and associated systems.

Microbial disease of the skin may result from any of three lines of attack: - Breach of intact skin; - Skin manifestations of systemic infections, may arise as a result of blood-born spread; - Toxin-mediated skin damage due to production of a microbial toxin at another site in the body. Bacterial infection of skin, soft tissue and muscle. Classification depends upon the layer of skin and soft tissue involved - Abscess formation and inflammation of the hair follicles; - Spreading infections , limited to the epidermis and present as bullous, crusted or pustular eruption of the skin; - Necrotizing infections, fasciitis inflammatory response to infection of the soft tissue below the dermis. Staphylococcal skin infections. Staphylococcal aureus causes minor skin infections such as boils or abscesses as well as more serious postoperative wound infection. Can also cause serious skin disease due to toxin production (scladed skins yndrome, toxic shock syndrome). A boil begins within 2-4 days of inoculation as a superficial ifnection in and around a hair follicle. In this site organisms are relatively protected from host defenses, multiply rapidly and spread locally. Provokes and intense inflammatory response with influx of neutrophils. Drainage inwards can result in seeding of the staphylococci to underlying body sites to cause serious infections such as peritonitis, empyema or meningitis. It is the most common cause of boils, and diagnosis is made on clinical grounds. Treatment involves drainage and this is usually sufficient for minor lesions, but antibiotics may be give in addition. Most are beta-lactamase producers, but methicillin-susceptible staph.aureus (MSSA) can be treated with enzymes-stable peincillins such as Nafcillin. MRSA can be treated with vancomycin. Scalded skin syndrome, also known as “ritter’s disease” in infants and “lyel’s disease” in older children, occur sporadically and in outbreaks. Initial skin leasion may be minor. Large blisters are formed , containing clear fluid, and

within 1-2 days , the overlying areas of skin are lost, leaving normal skin underneath. Treatment should take into account the risk of increased fluid loss. Streptococcal skin infections. Are cause by Strep. Pyogenes (group A streptococci). Impetigo develops independently of streptococcal upper respiratory tract infection. Organisms are acquired through contact with other people with infected skin lesions, first colonize and multiply on normal skin lesions before invasion through minor breaks in the epithelium. Strep. Pyogenes may also cause erysipelas, an acute deeper infection in the dermis. Impetigo may also be caused by Stap. Aureus and occasionally presents in more extreme bullous form as blisters resembling localized scalded skin syndrome. Strep. Pyogenes possesses certain surface proteins which are antigenic. Can be subdivided on the basis of the antigens. Clinical features of strep. Skin infection are typically acute. They trigger a marked inflammatory response as the host attempts to localize infection. Strep. Pyogenes produce pyrogenic exotoxins, these toxins are supernatigens with a potent influence on the immune system. Also act on skin and blood vessels to cause the diffuse erythematous rash of scarlet fever. It may also cause a form of toxic shock syndrome which ahs been especially associated with the production of the SPEA. M protein is a major virlence factor and is associated with diseases such as acute glomerulonephritis (AGN). AGN is characterized by the depostion of immune complexes on the basement membrane of the glomerulus. Most people recover completely. Strep. Skin infections are usually diagnosed clinically and treated with penicillin. Cellulitis and gangrene. An acute spreading infection of the skin that involves subcutaneous tissues. Extend deeper than erysipelas and usually originates either from superficial skin lesions such as boils or ulcers or following trauma. Rarely blood-borne. Infection develops within a few hours. Regional lymph nodes are enlarged and the patients suffer malaise, chills and fever. Majority is caused by Strep. Pyogenes and Staph. Aureus. Pathogen causing cellulitis is

isolate din only 25-35% of cases. Anaerobic cellulitis may develop in areas of traumatized or devitalized tissue. Foul-smelling discharge, marked swelling and gass in the tissue are characteristic of anaerobic cellulitis, and a mixture of organisms is usually cultured from the wound. It is a relentlessly destructive infection. Gangrene most commonly follows surgery in the groin or genital area, starting at the site of a drain or suture. Necrotizing fasciitis, myonecrosis and gangrene. Is a frequently fatal mixed infection caused by anaerobes and facultative anaerobes. Necrotizing fasciitis is much more acute and highly toxic infection, causing widespread necrosis and undermining of the surrounding tissues, underlying destruction is more widespread than the skin lesion. Strep. Pyogenes, frequently termed as “flesh eating bacteria”. Patients deteriorate rapidly and frequently die. Radical excision of all necrotic fascia, antibiotics given both locally to the wound and systemically. Traumatic or surgical wounds can become infected with Clostridium species. Clostridium tetani gains access to the tissue through trauma to the skin, but the disease it produces is entirely due to the production of a powerful exotoxin. Gas gangrene or clostridial myonecrosis can be caused by several species of clostridia, but perfringens is the most common. Infection develops in areas of the body with poor blood supply. Characteristic feature is that the organisms invade deeper into the muscle, where they cause necrosis and produce bubbles of gas. Presence of dead and dying tissue further compromises the blood supply, and the organisms multiply and produce more toxin and more damage etc. Propionibacterium acnes and acne. P. acnes go hand in hand with hormonal changes of puberty which result in acne. Increased responsiveness to androgenic hormones leads to increased sebum production plus increased keratinization and desquamation in pilosebaceous ducts. P. acnes acts on sebum to form fatty acids and peptides , cause inflammation. The antibiotics used to treat acne are usually one of the Tetracyclines, or erythromycin. Mycobacterial disease of the skin. Leprosy.

caused by Mycobacterium Leprae. Transmission of infection is directly related to overcrowding and poor hygiene and occur by direct contact aerosol inhalation. Not highly contagious, and prolonged exposure to an infected source is necessary. Clinical features of leprosy depend upon the cell mediated immune response to M. laprea. M. Laprae cannot be grown in artificial culture media, and little is known about its mechanism of pathogenicity. It grows intracellularly, typically within skin histiocytes and endothelial cells and schwann cells of peripheral nerves. After an incubation period of several years, the onsey of leprosy is gradual and the spectrum of disease activity is very bread depending upon the presence or absence of CMI response. There is progressive destruction of the nasal septum and the nasal mucosa is loaded with organisms. The gross deformities characteristic of late disease result primarily from infectious destruction of the nasomaxillary facial structures and secondarily from pathologic changes in the peripheral nerves predisposing to repeated trauma with other organisms. Treatment: with dapsone given as part of a multidrug regimen to avoid resistance. As a result of multidrug therapy, which is reasonably cheap, well tolerated and effects a complete cure, steady progress is being made toward the elimination of leprosy. Other mycobacterial skin infections. Mycobacterium marinum and M. ulcerans are two slow growing mycobacterial species that prefer cooler temperatures and cause skin lesions. M. marinum is associated with water and marine organisms. Human infections follow trauma. Incubation period 2-8 weeks, initial lesions appear as small papules. M. ulcerans causes chronic, relatively painless cutaneous ulcers known as “buruli ulcers”. Fungal infections of the skin. Superficial and cutaneous mycoses. Pityriasis versicolor. The yeast M. (pityrosporum) is a common skin inhabitant. Change from commensalism to pathogenicity is associated with change from yeast to hyphal forms of the fungus, stimulus is unknown. Lesions are not usually itchy and in some patients, they resolve spontaneously. Diagnosis can be confirmed by microscopy of scrapings, show characteristic round yeast forms, and treatment with a topical azole is appropriate.

Cutaneous dermatophytes. Are acquired from many sources and are spread by arthrospores. Depending upon their primary source (human, animal or soil). Source of an infection determines its route of transmission to humans. They invade skin, hair and nails. They are keratin-loving organisms and invade keratinized structures of the body. Arthrospores adhere to keratinocytes, germinate and invade. Tinea capitis affects hair and skin of the scalp, tinea corporis the body, tinea cruris the crotch, tinea manuum the hands, tinea unguium the anils and tinea pedis the feet. Main symptom is itching. Skin is often dry and scaly and sometimes cracks, while infections of hair cause hair loss. Where the skin becomes cracked and macerated as a result of infection, it is liable to super infection with other organisms such as Gram-negative bacteria in moist sites. It is treated topically if possible. Infections of nails and hair are better treated by oral antifungal drugs. Scalp infections take 6-12weeks to respond, fingernail infections up to 6 months and toenail infections 1 year or longer. Candida and the skin. Requires moisture for growth. Relative dryness of most areas of skin limits the growth. Colonizes the oral and vaginal mucosa and overgrowth may result in disease sites. A substantial lowering of host resistance is necessary for candida to invade deeper subcutaneous tissues. Subcutaneous mycoses. Can be caused by a number of different species. Lesions usually develop at sites of trauma where the fungus becomes implanted. Sporothrix schenckii is a saprophytic fungus that is widespread in nature in soil. Infection is required through trauma and is an occupational hazard for people such as farmers, gardeners and florists. A small nodule develops at the site of trauma 1 week to 6 months after inoculation, and infection spreads, producing a series of secondary nodules along the lympathics that drain the sites. Disseminated disease can occur following cutaneous or pulmonary infection with S. schenckii. Skin lesions are most commone presenting symptom of blastomycosis, caused by Blastomyces dermatitidis. Infection is acquired by aspiration of the fungal spores ans spreads from the primary site in the lung. Parasitic infections of the skin.

Major rout of entry: - Penetrate directly; - Be injected by blood-feeding vectors. Two major disease complexes caused by the protozoans Leishmania: - Cutaneous Leishmaniasis, conditoins ranging from localized self-healing ulcers to non-curing, disseminated lesions akin to leprosy in appearance. - Mucocutenaous leishmaniases are conditons wher ethe parasite is localized in the skin or inades skin-mucosous surfaces giving rise to chornic disfiguring condtions. Schistosome infection. Transmission of schistosomes fromt he snail vector is achieved from snail vector is achieved by active skin penetration by the larvae. This stage of infection can give rise to dermatitis. Human hookworms. Invade the body through the ksin, the infectin larvae burrowing into the dermis and then migrating via the blood eventually reach the intestine. Infection is acquired when exposed skin comes into contact withs oil that has been contaminated by animals carrying the adult worms in their intestines. Onchocerciasis. Can invade the eye, causing river blindness. Slow build-up of parasite numbers, and the development of a hypersensitivity response to the antigens released by living and dying larvae, give rise to inflammatory skin condtions. Arthropod infections. Myasisis. Is a condtion associated with invasion of the body by larvae of dipterous flies such as Dermatobia. Larvae feed and grow in the skin of a mammal, just below the surface. The activities and feeding of the larvae cause intense painful reactions, and large lesions may develop. Treatment involves removal of the larvae. Certain ticks, lice and mites live on blood or tissue fluids from humans. This feedigns process and the inevitable realease of saliva, give rise to skin irritation.

Prolonged feeding may leave painful lesions to skin. Mucocutaneous lesions caused by viruses. Can be divided into: - virus remains restricted to the body surface at the site of initial infection; - virus causes mucocutaneous lesions after spreading systemically through body 1.)Those in which skin lesions are sites of virus replication and are infectious; 2.)Those in which skin lesions are non-infectious and immunologically mediated. Papillomavirus infection. Doublestranded DNA viruses and cause skin papillomas (warts). Highly adapted to human skin and mucosa. - HPV 6,11,16,18 = sexually transmitted; - HPV 1,4 plantar warts; - HPV 2,3 and 10 cause warts on knees and fingers; Generally transmitted by direct contact. Papilommavirus infects cells in the basal layers of skin or mucosa. No spread to deeper tissue. Replication is slow and is critically dpeendent upon the differentiation of host cells. The infected cells are stimulated to divide and finally, 1-6 months after initial infection, the mass of infected cells protrudes from the bodys surface.Immune repsonse eventually brings virus replication under control and, several months after infection, the wart regresses. It seems more likely that viral DNA remains in a latent state in the basal cell layer, infecting an occasional stem cell. Papillomavirus infections are associated with cancer of the cervix , vulva, penis and rectum. Herpes simplex virus infection. Universal and occurs in early childhoofd. HSV-1 en -2. Cause a wide varierty of clinical syndromes. Infection is usually transmitted from the saliva or cold sores. The virus replicates in cells in the oral mucosa and forms virus-rich vesicles. Veciles ulcerate and become coated with witish-gray slough. HSV reactivation is provoked by: - Certain febrile illnessess; - Direct sunlight; - Stress; - Menstuation; - Immunocompromise; - Trauma;

HSV is readily isolated from vesicle fluid, and infection is treated with aciclovir. Varicella zoster virus (VZV) infection.

Highly contagious. Double stranded DNA virus of the herpesvirus group. One serologic type. Virus grows more slowly than HSV and is not released from the infected cell. Infection is by inhalation of doplets from respiratory secretion and saliva. Primary infection with VZV caues varicella (Chickenpox). Virus persists in the body. It is characterized by crops of vesicles that develop into pustules and then scab. Patient remains well until a day or two before the rash, when there may be slight fever and malaise, but illness is usually mild and often unnoticed. During reacivation in sensory neurons there is paresthesia and pain. Pain may be severe and precedes the development of the erythematous rash in which virus-rich vesicles appear. Int he healthy host, postherptic neuralgia is common. The pain continues for up to several months, after the lesions have resolved. Lab: cilical diagnosis can be assisted by carrying out immunofluorescence tests on skin lesions scrapings using VZV-specific monoclonal antiboedies. Treatment: treated with bath and soothing applications to relieve itching and to prevent scratching, causing secondary infection. VZV is much less sensitive thatn HSV to aciclovir. Rash caused by coxsackiviruses and echoviruses. Cause a variety of exanthems. Infections are generally seen in young children, are not usually distinguishable on clinical examination, and are not severe. COxackievirus A lesions are usually vesicular and occur mostly on the buccal mucosa and the tongue. When vesicular lesions are also seen on the skin, hands and feet -> ‘hand-foot-mouth disease’ . Rashes caused by human erythrovirus B19. Slapped cheek syndrome. Four serotypes and infection is common. Condition is referred to as erythema infectiosum and sometimes fifth disease, it being the fifth of six common exanthematous infections recognized by 19th century

physicians. Rashes caused by human herpes virus 6-7. HHV6 causes roseolo infantum. Infection occurs in most of the population in fhe first 3 years of life. Virus replicates in T and B cells and also in the oropharynx from where it is shed into saliva. HHV6 is the cause of exanthem subitum (also called roseola infantum) a very common acute febrile illness in infants and young children. Disease is milde. HHV7 has been isolated from CD4 positive T-cells. Virus persists in saliva, but it is not yet known whether it is significant causes of disease. Smallpox. Caused by poxvirus and spread from person to person by contact with skin lesions and via the respiratory tract. Disease was severe and was fatail in up to 40% of cases. Global eradication of smallpox was possible for a variety of reasons: - No subclinical infections, cases could be readily identified; - No carriers; - Humans were only hosts; - Effective vaccin was avalaible. Measles. Special features: - Nearly all infected individuals becom unwell and develop disease; - Clinical diagnosis can nearly always be made; - Only one antigenic type of measles virus; - After infection, there is complete resistance, probably lifelong; - Measles is highly infectious, and nearly all susceptible children contract the

disease. etiology and transmission. Transmission takes place readily via respiratory droplets. Clinical features of measles include respiratory symptoms, Koplik’s spots and rash. The rash results from a cell-mediated immune response. CMI is needed to control the growth of virus in the lungs and elsewhere. Also responsible for the skin lesions, are not seen in patients with serious defects in this type of immunity. ←

Measles is usually diagnosed clinically; ribarivirn can be used as antiviral

treatment if clinically indicated, but there is a vaccin.

Rubella. Causes a multisystem infection, but its main impact is on the fetus. Only one serotype of this single-stranded RNA togavirus. Transmitted by droplet infection. After entering the body silently at unknown sites in the respiratory tract, virus grows for a period in local lymphoid tissues, followed by spread to the spleen and to lymph nodes elsewhere in the body. After an incubation period of 14-21 days there is a mild disease, with fever, malaised and an irregular maculopapular rash lasting 3 days. Rubella is diagnosed serologically; there is not reatment, but there is a vaccine. Kawasaki syndrome. An acute vasculitis and is probably caused by superantigen toxins. Childhood illness of uncertain etiology. Generally <4 yeras of age, develop fever, conjuctivitis and a rash. Dryness and redness of lips and red palms and soles with some edema, desquimation of fingertips and myocarditis, mortalatiy about 2%. Treatment, which prevents the aneurysms if given early enough, is high dose IV immunoglobulin. Viral infection of muscle. Viral myositis, myocarditis and pericarditis. Group B coxsackieviruses and certain enteroviruses are the main viral causes of acute myocarditis and pericarditis. Prognosis is good and complete recovery is the rule. Infections are transmitted by the fecal-oral route and occasionally from pharyngeal secretions. Postviral fatigue syndrome. Difficult to establish syndrome as clinical entity. Sometimes reffered to as myalgic encephalomyelitis. Consists of: - Chronic and severe weakness; - Severe tiredness; - Less regularly asociated symptoms such as headache, depression and anxiety. Parasitic infection of muscle. Trypanosoma cruzi infection.

A protozoan and causes Chagas’ disease. The parasite is carried by bloodsucking bugs. Major sites of infection include the CNS, intestintal myenterix plexus, reticuloendothelial system and cardiac muscle. Chagas’ disease is complicated by heart failure many years later. Disease occurs as an acute febrile phase, intense inflammatory changes. In the chronic phase there is gradual tissue destruction. Taenia solium infection. Tapeworms are intestinal parasites , but the larval stages of several species may invade deeper tissues. T. solium is unusual in that its egges can hatch directly in the human intestine. Sites of development include the CNS and body muscles. In the latter, the cyts eventually become calcified and can be seen on radiography. Trichinella spiralis infection. Invade striated muscle. Able to infect almost any warm-blooded animal. Tranmission depend upon the ingestion of muscle tissue containing viable infective larvae. Larvae are digested out in the small intestine and develop rapidly into adult worms. Live in mucosa. Larvae penetrate striated muscles and mature into the infective stage, transforming muscle cells into parasitesustaining nurse cells. Migration and penetration of the larvae is associated with inflammatory reactions. Joint and bone infections. Reactive arthritis, arhralgia and spetic arhtirits. Arthralgia and arhritis occur in a variety of infections and are often immunoloically mediated. Can become infected by the hematogenous route or directly following trauma or surgery, but in many cases the condition is immunologically mediated rather than due to microbial invasion of the joint. Microbe is at a distant site in the body and causes a reactive arhtritis. Circulating bacteria sometimes localize joints especially following trauma -> septic arthritis. Single joint is involved. Knees are most commonly affected. Fever, joint pain, limitation of movement and swelling. Commonest organism is S. aureus. Osteomyelitis. Infection can by the direct route or form circulation microbes. Commonest cause

S. Aureus. Acute osteomyelitis typically involves the growing end of a long bone, where sprouting capillary loops adjacent to epiphyseal growth plates promotoe the localization of circulation bacteria. Treated with antibiotics and somtimes surgery. ←

Ch. 33. Attacking the enemy : antimicrobial agents and chemotherapy.

Selective toxicity. Is achieved by exploiting differences in the structure and metabolism of microorganisms and host cells; ideally the antimicrobial agent should act at a target site presen in the infecting organism, but absent from host cells. At the other end of the spectrum, viruses are difficult to attack because of their obligate intracellular lifestyle. A succesful antiviral agent must be able to enter the host cell, but inhibit and damage only a virus-specific agent. ←

Classification of antibacterial agents.

1. According to whether they are bactericidial or bacteriostatic; 2. By target site; 3. By chemical structure. There are five main target sites for antibacteriel action: - Cell wall synthesis; - Protein synthesis; - DNA synthese; - Metabolic pathways; - Cell membrane function. Resistance to antibacterial agents. A resistant organism is one that will not be inhibited or killed by an antibacterial agent at concentrations of the drug achievable in the body after normal dosage. Genetic resistance. Chromosomal mutation may result in resistance to a class of microbial agents (Cross-resitance). Resistance may arise from: - A single chromosom mutation; - A series of mutations. Genes on transmissible plasmids may result in resistance to different classes of antimicrobial agents (multiple resistance). Such plasmids often code for resistance determinants to sereral unrelated families of antibacterial agents. A

cell may acquire “multiple’ resistance to many diffferent drugs at once. Resistance may also be acquired from transposons and other mobile elements. The so called ‘jumping genes’ , which by a replicative process are capable of generating copies which may integrate into the chromosome or into plasmids.
A. a chromosomal mutation can produce a drug resistant target, which confers resistance on the bacterial cel and allows it to multiply in the presence of antibiotic. B. Can spread from one cell to another more rapidly than cells themselves can divide and spread. C. Movement between plasmids and the chromosome and form one plasmid to another, thereby allowing greater stability or greater dissemination of the resistance gene.

Mechanisms of resistance. The target site may be altered so that it has a lowered affinity for the antibacterial, but still functions adequatly fro normal metabolism to proceed. Acces to the target site may be altered, involving decreasing the amount of drug that reaches the target by either 1.) Altering entry, by decreasing permeability of the cell wall. 2.) Pumping the drug out of the cell (known as efflux mechanism). Enzymes that modify or destroy the antibacterial agent may be produced. The most important being ; beta-lactamases, aminoglycosidemodifying enzymes and chloramphenicol acetyl transferases. Inhibitors of cell wall synthesis. 1. Beta-lactams.

Contain a ring and inhibit cell wall synthesis by binding to penicillin binding proteins (PBPs). PBPs are membrane proteins capable of binding to pencillin and are responsible for the final stages of cross-linking of teh bacterial cell wall structure. Inhibition results in an accumulation of precursor cell wall units, leading to activation of the cell’s autoytic system and cell lysis. In general, they are not effective against intracellular organisms. All beta-lactams are excreted in the urine. It is important to remember that beta-lactams are not active against species that lack a cell well (e.g. Mycoplasma) or those with very impenetrable walls such as mycobacteria, or intracellular pathogens sucha s Brucella, legionella and Chlamydia. Resistance to beta-lactams may involve one or more of the three possible mechanisms. Resistance by alteration in target site. Methicillin-resistant staphylococci synthesize and additional PBP, which has a much lower affinity for beta-lactams than the normal PBPs and is therefor able to continue cellw all synthesis when the other PBPs are inhibited. Resistance by alteration in acces to the target acces,found in gram-negative clels. Mutations in proin genes result in a decrease in permeability of the outer membrane and hence resistance. Resistance by production of beta-lactamases. Enzymes that catalyze the hydrolysis of the betalactam ring to yield microbiologically inactive products. Side-effects. Include mild rashes and immediate hypersensitivity reactions. Serious allergy to beta-lactam in the form of an immediate (type 1) hypersensistivity reaction may occur in 0,5-4%. Patients who are allergic to penicillin are often allergic to cephalosporings and vice versa. Benzylpenicillin can produce neurotoxicity if given in high doses. 2. Glycopeptides. Large molecules and act at an earlier stage than beta-lactams. Vancomycin and teicoplanin. Bactericidal and interfere with cell wall synthesis by binding to terminal D-alanine-D-alanine at the end of pentapeptide changs. This binding inhibits the transglycosylation reaction and prevens incorporation of new subunits into growing cell wall. Glycopeptides act at an earlier stage than betalactams, it is not useful to combine glycopeptides and betalactams. Vancomycin and teicoplanin are not absorbed from the gastrointestinal tract and do not penetrate the CSF.Both are only active against Gram-positive bacteria.

Used mainly for: - Infections caused by gram-positive cocci and gram-positive rods; - Patient who are allergic to beta-lactams; - Treatment of Clostridium difficile. Resistance. gram-negative bacteria are naturally resistant to glycopeptides. Organisms may acquire resistance to glycopeptides. VanA is the best understood mechanism of acquired resistance. Has been the most extensively studied and is characterized by inducible high level resistance to both vancomycin and teicoplanin. VanAis associated with transposable elements related to Tn1546 which may be chromosmoal or plasmid in nature. Glycopeptide resistance in the staphylocci occurs by mutation or by acquisition from enterococci. Side-effects. Are potentially ototoxic and nephrotoxic. Vancomycin is given by IV, adminstered slowly to avoid “red-man” syndrome due to histamine release. Oral vancomycin is used for treatment of antibiotic associated pseudomembrenous colitis due to clostridium difficile. Inhibitors of protein synthesis. 1. Aminoglycosides. Are a family of related molecules with bactericidal activity. Act by binding to specific proteins in the 30s ribsosomal subuniti, where they interfere with the binding of formylmethionyl-transfer RNA to the ribosome thereby preventing the formation of initiation complexes from which protein synthesis proceeds. It must be given IV or intramuscularly for systemic treatment. Because they are not absorbed from the gut, do not penetrate well into tissues and bone, and do not cross the blood-brain barrier. Resistance. Production of aminoglycoside enzymes is the principial cause of resistance. May occur by alteration of the 30s ribosomal targer protein. May also arise through alterations in cell wall permeability or in the energy dependent transport across the cytoplasmic membrane. Side-effects.

Therapeutic window is small. Blood concentrations should be monitored regularly. 2. Tetracyclines. Are bacteriostatic compounds that differ. Inhibit protein synthesis by binding to the small ribsoomal subunit in a manner that prevents aminoacyl transfer RNA from entering the acceptor site sont he ribosome. The selective action of tetracyclines is due to their much greater uptake by prokaryotic cells. Usualy adminsistered orally. Tetracyclines are well distributed and penetrate host cells to inhibit intracellular bacteria (mycoplasmas, chlamydiae and ricketsiae). They are active against a wide variety of bacteria, but their use is restricted due to widespread resistance. Resistance. The genes are carried on a transposon, and new cytoplasmic membrane proteins are synthesized in the presence of tetracycline. As a result tetracycline is positively pumped out of resistant cells (efflux mechanism). Side-effects. Should be avoided in pregnancy and in children unter 8 years of age. They supress the normal gut flora and interference with bone development and brown staining of teeth occurs in the fetus and in children. 3. Macrolides, lincosamides and streptogramins. Macrolides. Erythroycine is the most widely used macrolide and prevents the release of tRNA after peptide bond formation. Bacteriostatic activity. Erythromycin is usually adminsistered by the oral route, but can also be given intravenously. It is an alternative to penicillin for streptococcal infection, but resistant strains of streptococci are common. Resistance. Primarily due to either plasmid-encoded mef or erm genes, for efllux or alterion in the 23s rRNA target by methylation of two adenine nucleotides in the RNA. Side-effects. Newer generation have fewer side-effects. Causes nausea and vomiting after

oral administration in a significant number of patients. Lincosamides. Inhibits peptide bond formation. Bind tot he 50s ribosomal subunit and inhibit preotin synthesis in a manner similar to erythromycin. Selectively toxic action results from a failure to bind to the equivalent mammalian ribosomal subunit. Usually given orally. It penetrates well into bone, but not into CSF. Side effects. Pseudomembranous collitis caused by Cl. Difficile was first noted following treatment. Steptogramins. Mixture of streptogramin B and A compounds that are bacteriostatic individually but synergistically bactericidal in combination. Both compounds bind to 23s RNA in the large ribosome subunit. Resistance. Relatively uncommon but may develop by altering the quinupristin binding site,enzymatic inactivation , or efflux. Oxazolidinones. New class of synthetic bacteriostatic antimicrobial agents. Is active against a wide range of gram-+ bacteria, including multiresistant strains. Inhibits initiation of protein synthesis by targeting 23s ribosomal RN in the 50s subunit in a manner which prevents formation of a functional 70s complex. Fusidic acid. Seroid-like compound that inhibits protein synthesis. By forming a stable complex with elongation facter EF-G, guanosine diphosphate and the ribosome. Fusidic acid is metabolized int he liver and excreted in the bile. Treatment for staphylococcal infections, but should be used with other antistaphylococcal drug sto prevent emergence of resistance. Few side-effects. Inhibitors of Nucleic acid synthesis. 1. Quinolones. Intefere with replication of the bacterial chromsome. Antibacterial activity is due

tot heir ability to inhibit the activity of bacterial DNA gyrase and topoisomerases. During replication of the bacterial chromsome, DNA gyrase produces and removes supercoils in DNA ahead of the replication fork to maintain the proper tension required for efficient DNA duplication. Acts to remove supercoils and to separate newly formed DNA ‘daughter’ strand after replication. Resistance. So fare there have been no substatiated reports of plasmid-mediated resistance. Chromsomally mediated resistance occurs and exhibits in two forms: - Mutations , change target enzyms; - Changes in cell wall permeability Side-effects. Fluoroquinolones are not recommended for children or pregnant women or lacting women because of possible toxic effects on cartilage development. 2. Riafamycins. Rifampicine is most important one and blocks the sytnheiss of mRNA. Bactericidal in activity. Rifampicin bind sto DNA-dependent RNA plymerase and blocks the synthesis of mRNA. Selective toxicity is based on far greater afiinity for bacterial polymerases. Crossed blood-brain barrier and reaches high concentrations in saliva. The compound is red,and urine, sweat and saliva of treated patients turns orange. Primary use is in treatment of mycobacterial infections. May also be used for the prophylaxis of close contact of meningococcal and H. meningitis. Resistance. provided by chromosomal mutations that alter RNA polymerase target. Side effects. Rashes and jaundice. Antimetabolites affecting nucleic acid synthesis. 1. Sulfonamides. Act in competition with para-aminobenzoic acid. For the active site of an enzym that catalyzes an essential reaction in the synthetic pathway of THFA. Selective toxicity depend on the fact that many bacteria sytnhesize THFA, whereas human

cells lack this capacity and dpeend on an exogenou supply of folic acid. it is usefull in treatment of urinary tract infection. Resistance. Widespread with plasmid-mediated genes coding for an altered dihydropteroate synthetase. Essentially unchanged in its affinity for PABA, but has a greatly decreased affinity for the sulfomide. 2. Trimeothoprim (and co-trimoxazol). Prevents synthesis of THFA, but at a later stage by inhibiting dihydrofolate reductase. Enzyme is present in mammalian cells as wel as bacterial and protozoan cells, and selective toxicity dpens upon the far greater affinity of trimethoprim for the bacterial enzyme. It is often given icm sulfamethoxazole as co-trimoxazole. Advantages : Mutant bacteria resistant to one agent are unlikely to be resistant to the other and two agenst act sunergistically against some bacteria. Resistance. Provided by plasmiencoded dihydrofolate reducatases. The replacement enzymes are approaxmiately 2000fold less susceptible to trimethoprim while retaining their affinity for the normal substrate. Other agents that affect DNA. 1. Nitroimidazoles. Antiparasitic and antibacterial properties. After entry into the microbial cell, the molecule activated by reduction, and the reduced intermediate products are responsible for antimicrobial activity, breakage of the cell’s DNA. Active only against anaerobic organisms because only these can produce the low redox potential necessary to reduce the parent drug. Resistance. Commonly involves either an alteration in uptake or a decrease in cellular reducatse activity, therby slowing the activation of the intracellular drug. Side-effects. Most serious side-effects invovle the CNS and include peripheral neuropathy.

Inhibitors of cytoplasmic membrane function. 1. Lipopetides. A new class of membrane active antibotics. The compound acts in a calciumdependent matter to insert and depolarize the bacterial cytoplasmic membrane. Action leads to inability to synthesize ATP. 2. Polymyxins. Act on the membranes of gram-negative bacteria. Act by inhibiting membrane function. Free amino groups act as cationic detergents, disrupting the phospholid structure. Resistance is due to chromosmally mediated alterations in membrane structure or antibiotic uptake. Urinary tract infections. Nitrofurantoin and methanamine are both synthetic compounds that are absorbed and excreted int he urine in concentrations high enough to inhibit urinary pathogens. Nitrofurantoin has activity only in acid urine. Antituberculous agents. 1. Isoniazid. Inhibits mycobacteria and is given with pyridoxine to prevent neurologic sideeffects. Does not affect other species of bacteria or human to any great extent. Its bactericidal activity results from inhibition of mycolic acid synthesis, which also accounts for its specificity. 2. Ethambutol. Inhibits mycobacteria, but can cause optic neuritis. Inhibiting the polymerization of arabinglycan , a critical constituent of the mycobacterial cell wall. 3. Pyrazinamide. Synthetic analogue of nicotinamide which appears to target mycolic acid synthesis.

Antiviral therapy.

Current antivirals for treating individuals with virus infections are all virustatic rather than virucidal, suppress their replication. Problem in developing new antivirals has been mostly due to the difficulty of interfering with viral activity in the cellw ithout adversely affecting the host. Prodrugs that target the viral DNA polymerase. 1. Aciclovir. Inhibits HSV and vericella-zoster virus DNA polymerase. Aciclovir is inactive until phosphorylated and is an example of a prodrug. Phosphorylated by the herpesvirus thymidine kinase and the monophosphate is then converted by cellular kinases to the triphosphate, which inhibits the herpesvirus DNA polymerase. 2. Ganciclovir. Structurally similar to aciclovir but has an extra hydroxyl group. Range of activity is broader than that oc aciclovir. Activa against CMV. Selective toxicity is not seen, main adverse effect being bone marrow toxicity. Give IV because of oral bioavalability. 3. Valganciclovir. Valine ester of ganciclovir, advantage being given orally. 4. Cidofovir (HPMPC). Targets the viral DNA polymerase. Phosphorylated intracelluarly , added to the 3’ end of the viral DNA chain.

Antifungal agents.
Number of suitable antifungal drugs is very limited. Selective toxicity is much more difficult to achieve in the eukaryotic fungal cells than in the prokaryotic bacteria. Antifungals can be classified on the basis of target site and chemical structure. Major of antifungals acting on the synthesis or function of the intracellular membranes. The exceptions are flucytosine and griseofulvin, which interfere with DNA synthesis.

1. Azole. act by inhibting lanosterol C14-demethylase, an important enzyme in sterol biosynthesis. Fluconazole is often used in the treatment of Candida infections. Resistance to the azoles is becoming more widespread and threatens to cmpromise this group of compounds. 2. Flucytosine and griseofulvin. Flucytosine is deaminated to 5-fluroaracil , which inhibits DNA synthesis. Selective toxicity is based ont he preferential uptake by fungal cells compared with host cells. Active only on yeasts (e.g. candida). Griseofulvin appears to inhibit nucleic acid synthesis and to ahve antimitotic activity, possibly by inhibiting microtubule assembly. Fungi develop resistance to antifungal agents by: - Enzyme modification; - Reduced permeability; - Failure to activate antifungal agents; Has been described in Aspergillus, Candida and Cryptococcus, particurarly in the case of the azole compounds. Antiparasitic agents. A major challenge has been to identify targets where there are sufficient differences between host ans parasite to facilitate safe drug acitivty: - Unique drug uptake; - Differences in folic acid metabolism; - Polyamine uptake; - Unique neurotransmitters; - Cytoskeletal proteins (tubulin); - Intracellular calcium levels; - Oxidative phosporylation. - Target modification; - Active efflux pumps;

Diagnostiek van alledaagse klachten.

Hoofdstuk Koorts bij Volwassenen.
Koorts: > 38, bij een persoon in rust, rectaal gemeten. Koorts is inprincipe een gezonde reactie op weefselschade. Infectie is verreweg de meest voorkomende oorzaak van koorst in de 1e en 2e lijn. Het gaat daarbij meestal op een virusinfectie. Bij focale infecties kunnen lokaliserende symptomen ontbreken. Koorts belast het CNZ. De patient wordt minder alert en dit kan leidne tot wisselend of gedaald bewustzijn. Koorst stelt ook eisen aan de stofwisseling. Pathofysiologie. In de vroege ochtend (6.00) is de temperatuur het laagst, in d enamiddag het hoogst. Als grenzen gelden 36,0 en 38,0. Koorst is het gevolg van resetting van de thermostaat in de hypothalamus. Endogene pyrogenen komen vrij uit onder meer macrofagen en endotheelcellen o.i.v. micro-organismen en van endogene stoffen, die vrijkomen bij weefselbechadiging. De pyrogene stimuleren de prostaglandine afgifte in de hypothalamus, wat het setpoint van de thermostaat verhoogt. Leidt via autonome zenuwstelsel tot verhoogde spieractiviteit en vaatvernauwing in de huid, lichaamstemperatuur stijgt. Zelden komen waarden boven de 41,4, dit is de max van hypothalame thermostaat. Functie: Koorst remt groei van virussen en een aantal bacteriesoorten en stimuleert de fagocytose en bactericide activiteit van leukocyten. Begeleidende verschijnselen: temperatuur van het setpoint stijgt, koud en rillerig omdat de werkelijke temperatuur nog onder de temperatuur van de setpoint is. Veranderingen van setpoint ontstaan als gevolg van de ziekte, maar ook na toediening van antipyretica, zoals paracetamol. Pyrogenen/cytokinen spelen een rol bij algemene verschijnselen: hoofdpijn, rugpijn, spierpijn elders, gewrichtspijn, verminderde eetlust en sufheid. Hyperthermie: Verhogen van lichaamstemperatuur, setpoint normaal. Sepsis/Systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Bone citeria: - Koorst boven 38,5 of hypothermie < 36;

- Tachycardie > 90/min; - Leukocytose > 12 x 10^9/l of > 10% staven of leukopenie < 4 x 10^9/l; - Tachypneu > 20/min. Ze zijn heel sensistief maar weinig specifiek. Infectieziekten zonder koorst. Hoogbejaarden kunnen infectieziekten zonder koorst hebben. Gebruik van koorstwerende middelen. Ook patienten met ernstige lever- of nierinsufficientie, met ernstige ontregelede DM en bij septische shock kan koort bij infectie afwezig zijn. DD. Infectieziekten. - Acute virusinfectie (Epsteinbar, enterovirus, rinovirus, ECHO-virus, cytomegalievirus, influenza): Vormen meest voorkomende oorzaak vna koorst en kenmerken zich door een actuut begin. Verscheidene verwekkers veroorzaken een specifieke symptomatologie. Influenza is berucht om ene secundaire bacteriele pneumonie. Omdat veel virusinfecties zich aerogeen verspreidne, ziet men nogal eens andere ziektegevallen in de omgeving van de patient. - Acute bacteriele infecties: acuut begin, soms met koude rillingen. Meestal zijn er lokaliserende verschijnselen. Belangrijkste bacteriele infecties in de eerste lijn zijn huidinfecties, KNO- en luchtweginfecties, meestal gram + en urineweginfecties alsmede intra-abdominale infecties gram-. Onderscheid tussen bacteriele en virale kan moeilijk zijn. Bloedonderzoek is dan nuttig: * Links verschuiving met leukocytose -> bacteriele infectie; * Leukopenie met lymfocytose -> virale infectie. - Chronische infecties: TBC manifisteert zich met koorts tot 39 met nachtzweten, malaise en gewichtsverlies. Andere vb. AIDS, brucellose, yersiniose en endocarditis lenta. Laatste diagnose moet altijd worden gedacht bij patient met koorts met een nieuw of veranderd hartgeruis. Parasitaire infectie -> malaria. Malaria tropica kent niet een karakteristiek koortspatroon. Toxinesyndroom. Als gevolg van entotoxinene geproduceerd door gram+ bacterien. Stafylokkokken toxische schock syndroom (tamponziekte). Een andere is streptokokken toxische syndroom, soms gepaard met ernstige progessieve wekedeleninfectie. Verwekker is streptococcus pyogenes -> vleesetende

bacterie. Weefselbeschadiging. Temperatuur meestal onder 39 graden. Trombose en longembolie. Kan koorst optreden, vaak niet hoofdklacht. In de regel niet hoger dan 39. Maligniteiten. Een symptoom van hematologische maligniteiten zoals acute leukemie, maligne lymfoom en ziekte van hodgkin. Koorst is dan niet de hoofdklacht. Auto-immuunziekte/Systeemziekte. Koorts kan voorkomen, wel een chronisch beloop. O.a. bij Reumatoide artritis, systemische lupus erythematodes, reuscellenarteriitis. In beperkt aantal gevallen is koort het eerste symptom. Allergie. Een exantheem hoeft hierbij niet noodzakelijk aanwezig te zijn. De koorts kan weken tot maanden na het starten met het middel opkomen. Eosinofilie in het perifere bloed kan helpen met stellen diagnose. Febris factitia. Zelf op kunstmatige manier de temperatuur van de thermostaat verhogen of zichzelf bewust besmetten met infectieus materiaal. NOrmale dagschommeling in het termperatuursverloop ontbreken. Febris e.c.i. (e causa ignota) indien de koorts langer duurt dan past bij een gewone self limiting infectie en de arts geen verklaring kan vinden. Kansverdeling diagnosen. De koort wordt in ruim 1/3 van de gevallen verklaard door een aspecifieke virale infectie, vaak met verschijnselen van de luchtwegen. Bij 5% van alle nieuwe koortsepisoden kon geen nadere diagnose worden gesteld. Verpleeghuispatienten hebben een verhoogde kans op infecties. Urineweginfecties, luchtweginfecties en huid- en wekedeleninfecties.

Recente reis naar de tropen. Belangrijk hierbij is aan welke risico’s de patient tijdens zijn reis is blootgesteld. Onhygienisch voedsel, zwemmen in zoetwater, dieren, insecten etc. Beroep. Van belang is de expositie aan mensen met een infectieziekte en in beroepen waar met dieren wordt gewerkt. Methoden. Urineonderzoek: Onderzocht op nitriet, bacterien en leukocyten en op aanwezigheid van bloed/erytrocyten. Bloedonderzoek: CRP, BSE, leukocytengetal en – differentiatie, Hb, celindices en leverenzymen. Microbiologisch onderzoek: infecties die symptoomarm kunnen verlopen, is een urinekweek zinvol, evenals feceskweek op SSYC (Salmonella, Shigella, Campylobacter en Yersinia). X-thorax: Het onderscheid tussen infiltraat en transsudaat, bloed, geaspireerd materiaal en tumorweefsel is radiologisch moeilijk te maken. Bovendien is bij een beginnende pneumonie de xray nog normaal en na de genezing ervan nog wekenlang afwijkend. Mantoux: Alleen bij mensen die niet uit een endemisch gebied komen en die geen BCG vaccin hebben gehad, kan een + mantoux reactie wijzen op TBC.

Hoofdstuk Kortademigheid/Dyspneu.
Dyspneu is een subjectieve sensatie die kan worden omschreven als een abnormale en onaangename gewaarwording van de ademhaling. Belangrijke taak om kortademigheid zo veel mogelijk te vertalen naar objectiveerbare afwijkingen. Kortademigheid wordt bij ongeveer 20 per 1000 contacten als contactreden gepresenteerd. Indeling kortademigheid o.b.v. invloed op het functioneren. Graad 1. Geen beperking van fysieke activiteit door dyspneu;

Graad 2. Geringe beperking: probleemloos in rust, normale fysieke activiteit veroorzaakt dyspneu; Graad 3. Matige berperking: probleemloos in rust, minder dan normale fysieke activiteit veroorzaakt dyspneu; Graag 4. Ernstige beperking: dyspneu in rust of bij geringe fysieke activiteiten zoals ADL-bezigheden. Pathofysiologie. Ademhaling regelt de balans tussen de aanvoer van o2 en de afvoor van CO2. Hiervoor is goede ventilatie of luchtdoorstroming van de longen vereist. Receptoren in de bloedbaan en hersenen detecteren de balans tussen O2 en CO2 en kunnen desgewenst via het cerebraal ademcentrum de ademfrequentie en/of HMV bijsturen. Regulatie van de ademhaling zijn meerdere systemen betrokken: ventilatie, ciruclatie en het zenuwstelsel. DD. De longen: Stoornissen in de venitlatie. - Obstructieve longaandoeningen: geleverde spierarbeid in relatie tot volumeveranderingen en weerstand. Zo leidt bij obstructieve longaandoenigen (astma, COPD) een toegenomen luchtwegweestand tot een disproportie in inspanning en volumeverandering. Bij ernstige obstructie wordt de expiratiefase zodanig verlengd dat er te weinig tijd overblijft voor volledige of adequate inspiratie. - Restrictieve aandoeningen: de ventilatie schiet te kort, onstaat als een deel van de long verstopt raakt: atelectase. Door verschillende oorzaken valt een deel van het (functionele) longweefsel weg -> restrictief. Het maximaal bereikbare longvolume is afgevallen. Kunnen afwijkingen van de long zelf zijn, zoals bv. atelectase en fibrose, maar ook stoornissen van buitenaf de long -> thoraxvorm. - Obstructie van de hogere luchtwegen: inspiratoire stridor. Laryingitis subglottica of pseudo-kroep. Andere redenen zijnd e epiglottitis en obstructie als gevolg van zwelling na een insectenbeet. Hart en bloedvaten: stoornissen in de circulatie. Kan op 3 manieren: 1. Pompfunctie: Zowel een tekortschietende longcirculatie als een tekortschietende perifere circulatie aanleiding geven tot een verstoring in aanen afvoer van respectievelijk O2 en CO2. Oorzaken van een falende pompfunctie

zijn coronaire aandoeningen, hypertensie en kleplijden. Manifesteert zich in inspanningsgerelateerde klachten. Langdurig tekortschieten v/d pompfunctie kan toename van hydrostatische druk in bloedvaten, oedeem veroorzaken. 2. Longembolie: Het bloed kan niet bij een deel van de alveoli, met verminderde gaswisseling als gevolg. 3. Anemie: transportcapaciteit van het bloed beperkt als gevolg van een telaag Hb. Hersenen: Stoornissen in het CNZ. Huist het ademcentrum. Ademritme aangestuurd en zo nodig bijgesteld.

Alarmsymptomen! - Cyanose; - Gebruik van hulpademhalingsspieren (1. mm.scaleni2. m.sternocleidomastoideus Als deze spieren worden gebruikt spreken we 3. m.trapezius(bovenste deel) van een borstademhaling.4. m.levator scapulae); - Intercostale trekkingen; - Afwezigheid van ademgeruis over een groot del v/d long.

Pyschische problematiek. Algemene lichamelijke respons op een willekeurige stressfactor is het versnellen v/d ademhaling. Betreft met name een geforceerde expiratiefase, extra CO2 uit het bloed wordt verwijderd -> hyperventilatie.

Aanvullend onderzoek.
Piekstroommeter. Instrument meet de maximale stroomsnelheid van lucht tijdens geforceerde uitademing. Mogelijk obstructie in de grote luchtwegen aan te tonen. Vanwege grote individuele spreiding is het niet goed mogelijk bevindingen te toetsen ana referentiewaarde, wel handig om patient door de tijd te volgen. Spirometrie. Flow-Volumecurve worden gemaakt. Voor het meten van obstructie en reversibiliteit is het de huidige gouden standaard. Het stellen van diagnose astma en COPD is zonder spirometrie niet mogelijk.

de onderkant van de x-as= inademing. De bovenkant is uitademing. De zwarte lijn geeft een “deuk” weer t.o.v. de rode lijn (bovenste lijn), dit duidt op een verhoogde weerstand. ← ← ECG. Bij verdenking op hartfalen. Een normaal ECG sluit hartfalen uit. Lab onderzoek. Bij verdenking op longembolie wordt vaak een bloedtest op D-dimeren gedaan. Deze test spoort afbraakproducten van fibrine op. ←

Hoofdstuk Gewrichtsklachten.
Chronische gewrichtsklachten hebben door de pijn en het onvoorspelbare

beloop vaak grote invloed op de kwaliteit van leven van de patient en omgeving. Beleving is sterk afhankelijk of de pijn dan wel bewegingsbeperking op de voorgrond staat. Meest voorkomende klachten van mensen met chronische gewrichtsklachten zijn: - Vermoeidheid en functionele beperkingen in ADL;

- Depressiviteit;

- Een gevoel van controleverlies over het eigen leven. In veel gevallen gaat het een patient niet om de exacte diagnose, maar vooral op een prognose. DD. Artrose.

← Ara-Criteria voor RA: - Ochtendstijfheid minimaal 1 uur; - Artritis simultaan in drie ofmeer gewrichtsgroepen; - Artitis van ten minste 1 handgewricht; - Symmetirsche artritis; - Subcutane reumanoduli; - Reumafactor aantoonbaar; - Radiologische veranderingen. Criteria 1 t/m 4 moeten tenminste 6 weken aanwezig zijn. Indien 4> dan RA.

Primaire vorm is sterk genetisch en heeft een weinig invaliderend verloop. De secundaire vorm is terug te voeren op gewrichtsziekten en overbelasting. Eer beperkte relatie tussen afwijkingen zoals deze worden gezien op xray of artroscopie, en pijn en/of disfunctioneren. Bacteriele artritis (septische artritis). een veelal groot gewricht. Geeft heftige pijn, met roodheid, warmte, zwelling en koorts en algemene ziekteverschijnselen. Pus in het gewricht. Verwekkers zijn meestal stafylokokken (75%) of neisseria gonorrhoea. Diagnose wordt gesteld door een gewrichtspunctie. Reumatoide artritis. Systemische , inflammatoire gewrichtsziekte o.b.v. een autoimmuunproces ← waarvan de oorzaak onbeekend is. Treft vooral gewrichten van de extremiteiten met een voorkeur voor de meer distale gewrichten. De diagnose wordt gesteld op een combinatie van criteria. De vroege diagnostiek berust op anamnese en LO. Veel mensen hebben last van moeiheid, vermagering en temperatuursverhoging. Beloop is sterk afhankelijk van de


Spondylartopathie. Verzamling van ziektebeelden geassocieerd met het HLA-b27gen. Vaak samen met andere aandoeningen zoals ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of psoriasis. Hoort bij deze groep net als de reactieve artritis. Bij een reactieve artritis is er een gewrichtsonsteking op immunologische basis, uitgelokt door een voorafgaande infectie. Kan onstaan in aansluiting op een infectie van het maagdarmkanaal of uretritis door chlamydia of gonorroe. Jicht. Neerslag van natriumuraatkristallen in het gewricht. Manifisteert zich meestal als acute artritis in de onderste extremiteit, vooral in basisgewricht grote teen. Alarmsignalen! - Acuut ernstig ziek zijn (Bacteriele artritis, acuut reuma); - Een rood, warm of gezwollen gewricht met koorts (bacteriele artritis).

Klachten en symptomen

Ochtendstijfheid Algemene symptomen Pijn vooral Slotoffinstabiliteitsklachte n Symmetrie Drukgevoeligheid Inflammatie instabiliteit Verschillende organen

Niet-inflammatoir Plaatselijk, kort afwezig Na langdurig bewegen Bij gewrichtsmuis of derangement interne ← soms

Inflammatoir Aanzienelijk lang Aanwezig na landurig nietbewegen ongebruikelijk vaak Over het hele gewricht meestal ongewoon vaak

Lichamelijk onderzoek

Ongebruikelijk ongewoon Soms nee

← Aanvullend onderzoek.
BSE: Verhoogd BSE is een aanwijzing voor bacteriele artritis of actief reumatoide artritis. Reumafactoren: Dit zijn autoantistoffen van de IgM-, IgA- of IgG-klasse. Reumafactoren zijn ook een indicator voor de prognose: de aanwezigheid maakt ene agressievere gewrichtsziekte waarschijnlijker. Antinucleaire factor (ANF) of antinucleaire antistoffen (ANA): een antinucleaire antistof die in de juist verdunning een acceptable discriminatie geeft tussen gezonden en mensen met auto-immuunziekte met polyartritis. HLA-B27: zijn oppervlakte-eiwitten die een functie hebben in het kader van het immuunsysteem. Serologie: alleen bij verdenking op de ziekte van Lyme.

Chapter 14. Infection and immunity. P. 247 (TTS – SKS) 250 & 258 (Kwasaki- LYME) 265.

Toxic Shock syndrome. Toxin-producing Staphylococcus aureus and group A streptococci is characterized by: - Fever > 39; - Hypotension; - Diffuse erythematous, macular rash. Can be released from infection at any site. The toxin acts as a superantigen and causes organ dysfunction. Areas of infection should be surgically debrided. Antibiotics often include a third-generation cephalosporin together with clindamycin, which acts on the bacterial ribosome to switch off toxin production. PVL-producing staphylococcus aureus causes recurrent skin and soft tissue infections, but can also cause necrotising fasciitis and a necrotising haemorrhagic pneumonia following an influenza like illness. Necrotising fasciitis/cellulitis. Subcutaneous infection, often involving the skin down to fascia and muscle. Leaving poorly perfused necrotic areas of tissue, usually there is severe pain and systemic illness. Staphyloccus aureaus or a group A streptococcus, with or without another synergistic anaerobic organism. IV antibiotic therapy alone is not sufficient to treat this condition. Without surgical intervention the infection will continue to spread. Meningococcal infection. The septicaemia is usually accompanied by a purpuric rash which may start anywhere on the body and then spread. Characteristic lesions are non-blanching on palpation, irregular in size and outline and have a necrotic centre. Treated with systemic antibiotics such as penicillin before urgent admission to hospital. Conjugate vaccines against group A and C menigococcus, still no effective vaccine against B. Pneumococcal infection. Streptococcus pneuomoniae is often carried in the nasopharynx. The organism may cause pharyngitis , otitis media, conjunctivitis, sinusitis. Invasive disease mainly occurs in young infants as their immune system responds poorly to encapsulated pathogens such as pneumococcus. With the inclusion of the 13-

valent pneumococcal vaccine into the immunisation the incidence has declined. Haemophilus infection. H. influenzae type b was an important cause of systemic illness in children. Immunisation has been highly effective and it nor rarely causes systemic disease. Staphylococcal and group A streptococcal infections. Are usually caused by direct invasion of the organisms. They may also cause disease by releasing toxins. Impetigo. Localised, highly contagious, staphylococcal and/or streptococcal skin infection. More common where there is pre-existing skin disease. Rupture of the vesicles with exudation of fluid leads to the characteristic confluent honey-coloured crusted lesions. Infection is readily spread. Narrow-spectrum systemic antibiotics (e.g. flucloxacillin) are needed for more severe infection, although more broad spectrum antibiotics such as co-amoxiclav or cefaclor have simpler oral administration regimens. Boils. Infections of hair follicles or sweat glands, usually caused by staphylococcus aureus. Systemic antibiotic and occasionally surgery. Periorbital cellulitis. Fever with erythema, tenderness and oedema of the eyelid. Almost always unilateral. Caused by Haemophilus influenzae tybe b. May follow local trauma to the skin. Should be treated promptly with IV antibiotics to prevent spread of the infection to become an orbital cellulitis. Scalded skin syndrome. Caused by an exfoliative staphylococcal toxin which causes separation of the epidermal skin. Develop fever and malaise and may have a purulent, crusting localised infection around the eyes, nose and mouth. Management is with an IV anti-staphylococcal antibiotic, analgesia and monitoring of fluid balance. Kawasaki disease. Mainly affects infants and young children. The diagnosis is made on clinical

features: 1.) fever > 5 days and four other features of nonr-purulent conjunctivitis, read mucous membranes, cervical lymphadenopathy, rash, red and oedematous palms and soles or peeling of fingers and toes. Complications can be coronary artery aneurysms and sudden death. Treatment is IV immunoglobulin and aspirin. Tuberculosis. Spread of TB is usually by the respiratory route. Close proximity, infectious load and underlying immunodeficiency enhance the risk of transmission. Important distinction between TB infection (latent TB) and TB disease. TB infection is more likely to progress to disease in infants and young children, compared to adults. Diagnosis: Clinical features of the disease are nonspecific, prolonged fever, malaise, anorexia, weight loss or focal signs of infection. Although it is difficult to culture TB from children, the presence of multi-drug resistant strains makes it important to try to grow the organism so that antibiotic sensitivity can be assessed. If TB is suspected, mantoux test is performed. The mantoux test may be positive because of past vaccination rather than TB infection. Treatment: Triple or quadruple therapy (rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, ethambutol) is the recommended initial combination. This is decreased to the two drugs rifampicin and isoniazid after 2 months, by which time antibiotic sensitives are often known. Treatment for TB is usually for 6 months. Asymptomatic children who are Mantoux positive and therefore latently infected should also be treated (e.g. with rifampicin and isoniazid for 3 months) as this will decrease the risk of reactivation of infection later in life. Prevention and contact tracing: BCG immunisation has been shown the be helpful in preventing or modifying TB in the UK. BCG should not be given to HIV+ or other immunosuppressed children due tot he potential risk of dissemination. Essential to screen other family members for the disease. Non-Tuberculous mycobacterial infection: Unlike TB, these organisms are transmitted in soil and water and therefore contact tracing is not required following infection. May cause disseminated infection in immune deficient individuals. HIV infection.

Major route of HIV infection in children is mother-to-child transmission, which occurs during pregnancy (intrauterine), at delivery (intrapartum) or through breast-feeding (postpartum). Diagnosis: in childrent over 18 months old, hiv infection is diagnosed by detecting antibodies to the virus. All infants born to HIV-infected mothers should be tested for HIV infection, whether or not they are symptomatic. Clinical features: proportion of HIV-infected infants progress rapidly to symptomatic disease and onset of AIDS in the first year of life; other infected children remain asymptomatic for months or years before progressing to clinical disease. Children with mild immunosuppresion may have lymphadenopathy or parotisis; they may have recurrent bacterial infections, candidiasis, chronic diarrhoea etc. Treatment: A decision to start ART is based on clinical status, HIV viral load and CD4 count. As in adults, combinations of three (four) drugs are used. Lyme disease. Following an incubation period of 4-20 days, an erythematous macule at the site of the tick bite enlarges to cause the classical skin lesion known as erythema migrans. During early disease, the skin lesion is often accompanied by fever, headache malaise, myalgia, arthralgia and lymphadenopathy. Late stage of lyme disease occurs after weeks to months with neurological cardiac and joint manifestions. Diagnosis: based on clinical and epidemiological features and serology. Treatment: over 12 years of age is doxycycline, and for younger children, amoxicillin.

Ch. 16. Respiratory disorders. Asthma- Chronic lung infection.
Asthma. Two patterns of wheezing: 1. Transient early wheezing; virus-associated wheeze. Transient early wheezing is thought to result from small airways being more likely to narrow and obstruct due to inflammation and aberrant immune responses

to viral infection. Transient early wheezers often have decreased lung function from birth, from small airway diameter. 2. Persistent and recurrent wheezing: Frequent wheeze triggered by many stimuli. Persistence of wheezing beyond the preschool years. Recurrent wheezing associated with evidence of allergy to one or more inhaled allergens is termed ‘atopic asthma’, have persistent symptoms and decreased lung function. Pathophysiology: Majority of asthma exacerbations are triggered by rhinovirus infection, and there is evidence that those with asthma have specific immune defects which increase their vulnerability to these viruses. Clinical features: Should be suspected in any child with wheezing on more than one occasion. It is best to describe to a parent (e.g. whistling in the chest when your child breaths out). Key features: - Symptoms worse at night and in the early morning; - Symptoms have triggers; - Interval symptoms, i.e. symptoms between acute exacerbations. Examination of the chest is usually normal between attacks. In long standing asthma there may be hyperinflation of the chest, generalised polyphonic expiratory wheeze and a prolonged expiratory phase. Evidence of eczema should be sought. Growth should be plotted but is normal unless the asthma is extremely severe. Investigations: can usually be diagnosed from the history and examination and no investigations are needed. Skin-prick testing for common allergens is often considered both as an aid to the diagnosis of atopy and to identify allergens which may be acting as triggers. Management: The aim is to allow the child to lead as normal life as possible by controlling symptoms and preventing exacerbations. - Bronchodialator therapy: short-acting B2 agonists such as salbutamol or terbutaline have a rapid onset of action, are effective 2-4h and have few side effects. Long-acting B2 aganoists such as salmeterol or formoterol are effective for 12h. Cannot be used in acute asthma attack, and should not be used without corticosteroid. - Inhaled corticosteroids: prophylactic drugs are effective only if taken

regularly. They decrease airway inflammation, resulting in decreased symptoms. They can produce systemic side-effects , including impaired growth, adrenal suppression and altered bone metabolism, when high doses are used. Recurrent or persistent cough. Most common symptom of respiratory disease and indicates stimulation of nerve receptors in the pharynx, larynx, trachea or large bronchi. Caused by the common cold viruses and do not indicate the presence of a long-term or serious underlying respiratory disease. Identifying wheeze on auscultation during an acute episode is helpful to make the diagnosis. If the clinical features are not suggestive of asthma or if initial treatment is not beneficial, other diagnoses should be considered. Persistent cough after an acute infection may indicate cystic fibrosis or unresolved lobar collapse, which will be seen on xray. Chronic lung infection. Any child with a persistent cough that sounds ‘wet’ or is productive should be investigated. The child might have bronchiectasis, permanent dilatation of the bronchi. May be generalised or restricted to a single lobe. May be due to CF, primary ciliary dyskinesia, immunodeficiency or chronic aspiration. In primary ciliary dyskinesia there is congenital abnormality in the structure or function of cilia. Leads to impaired mucociliary clearance. The diagnosis is made in a specialist laboratory by examination of the structure and function of the cilia of nasal epithelial cells brushed from the nose. Children with immunodeficiency may develop severe, unusual or recurrent chest infections.

Ch. 26. Musculoskeletal disorders. (painful limbOsteomylitis;Arthritis-Marafan)
Painful limb, knee and back. Growing pains: common in preschool and school-aged children. The pain often wakes the child from sleep and settles with massage or comforting. - Range 3-12 years; - Pains symmetrical in lower limbs and not limited; - Pains never present at the start of the day; - Physical activities not limited;

- Physical examination normal. Hypermobility: Joint swelling is usually absent or is transient. Hypermobility may be generalised or limited to peripheral joints. Is symmetrical hyperextension of the thumbs and fingers that can be hyperextended onto the forearms, elbows and knees can be hyperextended beyond 10°, and palms can be placed flat on the floor with knees straight. Mild degrees of hypermobility are a normal finding in younger female children. Some experience recurrent mechanical joint and muscle pain, which is often activity related. These children require assessment. Complex Regional Pain Syndromes (CRPS): formerly known as idiopathic pain syndromes. May be localised or generalised. - Localised: often present with foot and ankle; the pain can be extreme and incapacitating, often triggered by minor trauma. The affected part may be cool to touch with swelling and mottling, held in flexion with minimal if any active movement. - Diffuse: severe widespread pain with disturbed sleep patterns, feeling exhausted during the day, with extreme tenderness over soft tissues. Acute-onset limb pain. Osteomyelitis: infection of metaphysis of long bones. Usually due to haematogenous spread of the pathogen. Skin is swollen directly over the affected site. Most infections are caused by S. aureus, but other pathogens include S.- & H. Influenzae if not immunised. Presentation is usually with a markedly painful, immobile limb in a child with an acute febrile illness. Directly over the infected site there is swelling and exquisite tenderness , and it ay be erythematous and warm. Blood cultures are usually positive and the white blood count and acute phase reactants are raised. Take 7-10 days for subperiosteal new bone formation and localised bone rarefaction to become visible. ←

Arthritis. Present with pain, swelling , heat , redness and restricted movement in a joint. With infection, more than one joint can be affected , although a single joint is more common. Reactive arthritis: most common form of arthritis in childhood. Characterised by transient joint swelling <6 weeks, often the ankles or knees. The enteric bacteria (SSYC) are often the cause in children. Fever is low grade. No treatment or only NSAIDS are required and complete recovery can be anticipated. Septic arthritis: serious infection of the joint space, can lead to bone destruction. Most common < 2years old. Usually results from haematogenous spread, but may also occur following a puncture wound or infected skin lesions. Presentation is usually with an erythematous , warm, acutely tender joint, with a reduced range of movement, in an acutely unwell, febrile child. Infants often hold the limb still and cry if it is moved. And increased white cell count and acute-phase reactants. Blood cultures must be taken. Juvenile idiopathic arthritis (JIA). The commonest chronic inflammatory joint disease in children and adolescents in the UK. Persistent joint swelling presenting before 16 years of age in the absence of infection or any other defined cause. Its classification is clinical and based on the number of joints affected in the first 6 months. Long term, with uncontrolled disease activity, there may be bone expansion from overgrowth , which in the knee may cause leg lengthening or valgus deformity. One complication, common but asymptomatic and can lead to severe visual impairment. -> chronic anterior uveitis. - Management: All children suspected of having JIA should be managed by specialist paediatric rheumatology multidisciplinary teams. Medical management includes: NSAIDS and analgesics, do not modify the disease. Joint injections , increasingly under ultrasound guidance. Methotrexate, early use reduces joint damage. Systemic corticosteroids, avoided if

possible to minimise risk of growth suppression and osteoporosis. - Prognosis: 1/3 children will have on going active disease into adult years, with significant morbidity from previous inflammation. Henoch-Schonlein purpura. Most common vasculitis of childhood and present with a purpuric rash over the lower legs and buttocks. Genetic skeletal conditions. Are inherited abnormalities resulting in generalised development disorders of the bone, of which there are several hundred types. Usually result in reduced growth and abnormality of bone shape rather than impaired strength, except for osteogenesis imperfecta. Achondroplasia: Inheritance is autosomal dominant, short stature from amrked shortening of the limbs, a large head, frontal bossing and depression of the nasal bridge. Thanatophoric dysplasia: results in stillbirth. Infants have a large head, extremely short limbs and a small chest. Inheritance is sporadic. Cleidocranial dysostosis: autosomal disorder, absence of part or all of the clavicles and delay in closure of the anterior fontanelle and of ossification of the skull. Arthrogryposis: heterogeneous group of congenital disorders. Stiffness and contracture of joints. Cause is usually unknown. It is usually sporadic. Skin is thin, subcutaneous tissue is reduced and there is marked muscle atrophy around the affected joints. Intelligence is usually unaffected. Osteogenesis imperfecta: disorders of collagen metabolism causing bone fragility. Most common form (type I), autosomal dominant, are fractures during childhood and a blue appearance to the sclerae and some developing hearing loss. With bisphosphonates reduces fractures rates. Severe, lethal form (type II) with multiple fractures already present before birth. Marfan syndrome: autosomal dominant. Tall stature, long thin digits, hyper

extensible joints, a high arched palate, dislocation of the lenses of the eyes and severe myopia. Major problem are cardiovascular, due to degeneration of the media of vessel walls resulting in a dilated, incompetent aortic root.

Interne Geneeskunde H.6, 16, 22.
← Hoofdstuk 16. Infectieziekten. 16.1 inleiding
Pathogeniteit: ziekmakend vermogen van micro-organismen. Kan worden gedefinieerd als het vermogen van een micro-organismen to concurreren met de omgevende microflora, weefsel te beschadigen en de verdedigingsmechanismen van de gastheer te doorbreken. Wordt gerelateerd aan het aantal individuen dat ziek wordt na met het micro-organismen in contact zijn gekomen.

Bij antibiotische therapie zijn er een aantal interacties tussen de therapie, verwekker van de infectie, gastheer en de commensale flora. Een belangrijke interactie tussen de verwekker en gastheer wordt gevormd door de virulentie van de verwekker (hangt nauw samen met pathogeniteit). Bovendien zullen infecties bij stoornissen in de afweer in het algemeen ernstiger verlopen. In afwezigheid van functionerende granulocyten hogere doses antibiotica en andere doseringsschema’s nodig zijn. Tot slot is kolinsatieresitentie is het vermogen van een commensale microorganismen om kolonisatie met andere, meestal potentieel pathogene microorganismen tegen te gaan. Het is bij de behandeling van een infectie steeds nodig af te vragen of de infectie zich afspeelt in een zogenoemd “diep compartiment” en moet zich realiseren dat er wat dit betreft grote verschillen in werkzaamheid tussen de dirverse antimicrobiele middelen bestaan. Ook voor de toxiciteit van geneesmiddelen is de farmacokintetiek van groot belang. Combineren van antbiotica heeft een verbreding van het spectrum als gevolg,waardoor de kans op resitentie toeneemt. Combinaties van antibiotica werken vaak antagonistisch. Daarnaast leidt het combineren vaak niet tot een dosis verlaging -> toxiciteit omhoog. Het heeft alleen zin te combineren als: - Indien er synergisme tussen middelen wort beoogd. Bv. penicilline en een aminoglycoside, combinatie trimethoprim en sulfamethoxazol (co-trimoxazol); - Indien resistentie moet worden voorkomen. Bv. bij TB; - Bij ernstige infecties, ter verbreding van het spectrum. 6.1.4 Beoordeling effect van de therapie. Doorgaans binnen een tot drie dagen een gunstig effect op de ingestelde therapie. Snelheid hangt samen met gastheerfactoren, met de verwekker en met de gekozen therapie.

6.1.5 Duur van therapie. Voor een aantal infecties is de geadviseerde behandelingsduur de laatste jaren korter geworden. In de preoperatieve antibiotische profylaxe is de korte duur een wenzelijk element.

6.2 koorts bij infectieziekten, febris e.c.i. en auto-inflammatoire ziekten.
Exogene pyrogenen stimuleren cellen van het mononucleaire fagocytensysteem en wellicht ook andere cellen tot de secretie van endogene pyrogenen. De belangrijkste endogene pyrogenen zijn de cytokinen interleukine-1 (IL-1), IL-6, en TNF, eiwitten die instaat zijn de prostaglandinesynthes ein de areapreoptica van de hypothalamus aan te zetten. Daarnaast stimuleren deze eiwitten de productie van zogenoemde acutefase-eiwitten in de lever en verhogen ze de functie van T- en B-lymfocyten en granulocyten. Klinische registratie is van groot belang; veel ziekten hebben een kenmerkend koortstype. Febris e causa ignota. Door onbekende oorzaak. Koorst minstens 3 weken bestaat en er na een week intensief onderzoek in het ziekenhuis geen oorzaak wordt gevonden. Febris factitia is een zeldzame oorzaak. Moderne beeldvormende techenieken zijn van grote waarde bij de diagnostiek.

Auto-inflammatoire ziekten. Zeldzaam. Intermitterende of chronische ontstekingsreactie optreedt. Te sterke productie van pro-infllammatoire cytokinen (met name IL-1 beta) of onvoldoende productie van remmers van onstekingsreactie. Geen autoimmuunziekte, er is geen sprake van autoagressieve T-lymfocyten.

Epidemiologie: Sterk etnisch en geografisch bepaald. Klinische verschijnselen: Vooraal gekenmerkt door aanvallen van koorts, gelokaliseerde ontsteking en acutefasereactie; koorts patroon en duur van de aanval verschilt per ziektebeeld. Lab- onderzoek: gepaard met acutefasereactie (stijging van CRP; leukocytose). Voor stellen HIDS bepaling is IgD en IgA-concentratie zinvol. Therapie: NSAID’s en steroiden werken over het algemeen onvoldoende. Meeste reageren goed op dagelijkse subcutantie toediening van anakinra (recombinant IL-1 receptorantagonist). Complicaties: Peritonitis bij FMF wordt soms ten onrechte aangezien voor appendicities, waardoor dan ten onrechte een appendectomie wordt verricht. Recidiverende peritonitis kan leiden tot adhese waardoor buikklachten en zelfs ileus kunnen optreden.

6.3 Sepsis.
Verdenking op sepsis -> zo snel mogelijk behandeling in te stellen. SIRS, systemische inflammatoire-responssyndroom. Gekenmerkt door tenminste twee van de onderstaande verschijnselen: - Koorts (> 38,3) of ondertemperatuur (<36); - HR > 90/min; - Tachypnoe >20/min; - Leukocyten >12x10^9/l of <4x10^9/l; - In diff > 10% staafvormige granulocyten. Bij algemene verschijnselen van sepsis spelen de eerder genoemde mediatoren Il-1, IL-6 en TNF waarschijnlijk een belangrijke rol. Het complementsysteem, vasoactieve aminen, de stollingscascade en het fibrinolytische systeem worden direct of indirect geactiveerd. Meer of minder duidelijk porte d-entree voor de microorganismen, of er is een primaire infectie haard. Het onderzoek zal zich hier op moeten richten. Bedacht zijn op strooihaarden -> vooral bij gram+ kokken en salmonellae. Verwekkers: Alle pathogene bacterien kunnen sepsis veroorzaken. Vermoedens formuleren op grond van antwoorden op volgende vragen: - Patient van huis? -> s. Aureus, streptokokken, meingokokken en E.coli. Patient van ziekenhuis? -> E.coli en aerobe gramnegatieve staven; - Waarschijnlijke porte d’entree? Verwondingen/huidinfecties -> Stafylokokken en streptokokkeninfecties; Urineweginfectie? -> e.coli en andere aerobe gramnegatieve staven; - Strooihaarden? -> S. Aureus en Salmonellae;

- Verminderde weerstand van gastheer? -> Pseudomonas aeurginosa en schimmels; - Andere risicofactoren? Buitenlands bezoek ziekenhuis -> MRSA Klinische verschijnselen: Acuut begin met rillingen, koorts en algemene klachten van slechte eetlust, hoofd-, spier- en gewrichtspijn. In anamnese geinformeerd naar klachten die kunnen berusten op galsteenlijden, darmproblematiek, afwijkingen in urinewegen en van tracuts respiratorus. Ademhaling is versneld evenals de pols en soms week. De verschijnselen kunnen gering zijn door tempartuurverhogen slechts matig is, zoals bij ouderen, bij patietnen die antipyretica of corticosteroiden gebruiken. Kenmerkend voor pseudomonassepsis , zoals die bij granulocytopenische patient voorkomt, zijn necrotiserende, door bloedin gblauwzwarte huidinfiltraten en blaren; Lab: Bewijs valt alleen te leveren door + bloedkweek. Bij voorkeur 3 bloedmonsters afnemen. Bij klinisch-chemisch bloedonderzoek de bezinkingssnelheid verhoogd; leukocytose met linksverschuiving. Bij sepsis kan het aantal leukocyten echter normaal of zelfs verlaagd zijn. Er is vaak een trombocytopenie; Therapie: Adequaat doseren is van belang (intraveneus). Men geeft voorkeur aan bactericide middelen. Complicaties: Septische shock, intitieel hyperdynamische shock, daarna hypovolemie en hypoxie met metabole acidose en oligurie, soms diffuse intravasale solling, shocklong (ARDS) en functieverlies van andere organen. 6.3.1 Toxischeshocksyndroom (tamponziekte) & streptokokkentoxischeshocksyndroom. Verwekker: Exotoxine van staphylococcus aureus. Een soortgelijk beeld kan door hemolytische streptokokken worden veroorzaakt. Streptokokkeninfecties is er meestal tevens een sepsis (bacterien in het bloed), ook geassocieerd met necrotiserende fasciitis; bij stafylokokken is de bloedkweek in de regel steriel. Besmetting: toxineproducerende s.aureus, in vagina. Toxine stimuleert als een zogenoemde superantigeen macrofagen en lymfocyten tot een sterke productie van cytokinen als IL-1 en TNF> Klinische verschijnselen: Koorts, een diffuus erytheem, vooral ook op

handpalmen en voetzoelen en er is hypotensie. Ten minste 3 van volgende symptomen: 1. Gastro-intestinale verschijnselen; 2. Spiersymtpomen; 3. Exantheem en enantheem (mond, vagina, conjuctiva); 4. Nierfunctiesstoornis, steriele leukocyturie; 5. Leverbiochemistoornissen; 6. Desorientatie of bewustzijnsdaling. Lab: Bij verdenking op Staf-tox-syn -> kweek afnemen van vagina en andere verdachte plaatsen. Geldt ook voor bloedkweken. Therapie: Behandeling is in principe symptomatisch. Behandeling met antibiotica (flucloxacilline) beinvloedt de prognose niet, gegeven om recidief te voorkomen. Bij streptokokkken is antibiotische therapie essentieel -> combi van benzylpencilline en clindamycine.

6.4 Influenza, SARS en Q-koorts.
6.4.1. Influenza. Verwekker: Influenzavirus A, B en C. Besmetting: druppel- en contactinfectie. Epidemiologie: Vertonen een sterk vermogen tot verandering van oppervlakteantigenen. Geringen antigene veranderingen (antigene drift) leiden tot jaarlijks terugkerende epidemieen, omdat gedeeltelijke kruisimmuniteit bestaat tegen eerder voorkomende virusstamen. Bij grote antigene veranderingen (antigene shift) onstaat een pandemie, aangezien niemand immuniteit tegen het “nieuwe” virus heeeft, dit kan alleen A. C veroorzaakt ene milde ziekte en is zeldzaam. Incubatietijd: 2-4 dagen. Klinische verschijnselen: Acuut ziekt met koorts, voorafgegan door een koude rilling. Er is malaise, hoofdpijn, spierpijn en niet-productieve hoest met keelpijn Lab: Acute stadium kan het virus uit de keel worden geisoleerd. Therapie: Meestal geen behandeling nodig. Bij patienten met verhoogd risico is vroegtijdige behandeling met amantadine of neuraminidaseremmer aangewezen. Complicaties: kan gecompliceerd worden door encefalicitis, syndroom van Guillain-barre en door pneumonie of door secundaire bacteriele infecties (pneumokokken, H. influenzae, groep A streptokoken en S. aureus) hierbij kan

vroegtijdig antibiotische therapie levensreddend zijn. Preventie: Infleuenzavaccin geeft bij gezonde mensen 80% bescherming. 6.4.2. SARS Verwekker: SARS-coronavirus Besmetting: duppelinfectie en contacttransmissie door nauw contact met lichaamsvloeistoffen. Epidemiologie: Levensbedreigende infectie. Incubatietijd: 2-10 dagen. Klinische verschijnselen: Longonsteking met hoge koorts, voorafgegaan door prodromaal stadium met malaise, koorts, hoofdpijn, myalgie, keelpijn en diarree. Lab: PCR Therapie: geen werkzame behandeling Complicaties: Progessieve respiratoire insufficientie. Sterfte was wereldwijd ruim 10% Preventie: maatregelen gericht op opsporing van en temperatuurcontrole bij contacten. 6.4.3. Q-koorts. Verwekker: Coxiella burnetti, intracellullaire gramnegative coccoide bacterie. Besmetting: aerosol of via besmettige melkproducten. Incubatietijd: 2-6 weken. Klinische verschijnselen: in > 60% van de gevallen verloopt de infectie asymptomatisch. Symptomatische acute infectie krijgt de patient een griepachtig ziektebeeld met koorts, soms voorafgaan door een koud erilling. Er is malaise, vaak heftige hoofdpijn, spierpijn, dyspnoe en niet-productieve hoest. Thoraxfoto is er vaak een infiltraat. Bij lichamelijk onderzoek kan je die niet opsporen. Chronische Q-koorts komt bij 1-2% van patienten voor. Endocarditis is de meest voorkomende. Lab: Er is een acute fase reactie met stijging van transaminasen en CK. Diagnose is microbiologisch niet altijd eenvoudig: serologie wordt in het algemeen pas laat +. Verstandig tweede serum monster pas na 3 weken af te nemen. Therapie: Eerste keuze is doycycline. Complicaties: Sterfte wordt rond 1% geschat.

6.5 Infectieziekten met afwijkingen van CNZ.
Bij oudere kinderen en volwassenen uit verhoogde hersendruk zich door nekstijfheid. - Symptoom van Bdurzinski; - Symptoom van Kernig ; - Driepoot fenomeen/ symptoom van Moro; Andere symptomen zijn braken, langezame pools, convulsies en soms enigszins gestuwde papillae nervi optici. Koorts & nekstijfheid -> lumbaal punctie. 6.5.1. Meingitis purulenta. Meningitis cerebrospinalis epidemica. Verwekker: Neisseria meningitidis (meningokok) vanuit de keel via een bacteriemie. Besmetting: druppelinfectie. Epidemiologie: kan bij 5-10% van de bevolking uit nasofarynx worden gekweekt. Overdracht leidt doorgaans tot een asymptomatische infectie en een enkele keer tot de klinische symptomen van meingitis of sepsis. Risico op meingokokkenziekte is verhoogd bij dicht opeen levende groepen, zoals studenten gedurende introductieweken. Meeste veroorzaakt door B en C. Tegen C is een faccinatie (2002-2003). Incubatie: 3-4 dagen. Klinische verschijnselen: infectieuze verschijnselen, meningeale verschijnselen en vaak ook cerebrale verschijnselen. Zeer acuut begin. Bij LO vindt met meningeale prikkelingsverschijnselen, hoge temperatuur, bradycardie, soms urinretentie, bewustzijn is gestoord. Belangrijk kenmerk is het optreden van bloedinkjes in de huid, uiteenlopen van petechieen to ecchymosen ( rode vlekjes met blauw centrum). Vooral gezocht worden op aan druk blootgestelde huidgedeelte. Meningokokkensepsis met bloedinkjes in de huid en met shock gepaard -> Waterhouse-Friderischsen syndroom, samenhangt met intravasale solling. Lab: Onderzoek van Liquor. Agglutinatietest op meingokokkenantigeen maakt snelle diagnose mogelijk. Bloedkweek, grampreparaat en kweek van huidbloedinkjes. Therapie: Penicilline: intraveneus in een 24-uursdosering van 12 miljoen E voor

volwassene, te verdelen over 6 giften. Opname op IC. Toedining van steroiden niet zinvol! Meingitis purulenta door andere bacterien. Ontstaat als lokalisatie van sepsis, soms met een onduidelijke porte d-entree of secundair aan onstekingsprocessen in de buurt van de hersenvliezen. Verwekkers: Meest frequent wordt deze veroorzaakt door pneumokokken, H. influenzae tybe B, groep b-streptokokken en E.coli en stafylokokken. Klinische verschijnselen: door pneumokokken, H. influenzae en stafylokokken ontwikkelt zich meestal een stormachtiger dat meningokokkenmeningitis, met dezelfde klachten en verschijnselen. Vaak is sepsis aantoonbaar. Huidbloedinkjes treden bij hoge uitzondering op. In 3-5 dagen fataal. Lab: Grampreparaat van liquor, Agglutinatietest op pneumokokken en H. influe antigeen maakt snelle diagnose mogelijk. Therapie: Zo snel mogelijk antimicrobiele therapie beginnen. Hier is voorafgaand aan antimicrobiele therapie het toedienen van glucocorticosteroiden wel zinvol! - H. influnzae: 3e generatie cefalosporinen; - Pneumokokken: penicilline; - S. Aureus: (flu)coxacilline; - Onbekende verwekkers: brede antibiotische therapie, bv. flucloxacilline met cefalosporine van de 3e generatie. 6.5.2. Meingitis Tuberculosa. Verwekker: Mycobacterium Tuberculosis. besmetting: Uitzaaiing van tuberculose elders Klinische verschijnselen: Anamnese is meestal langer dan die van andere meningitiden: geleidelijk in een of twee weken toenemende lusteloosheid, hangerigheid , hoofdpijn, koorts , sufheid enz. Ten slotte is de patient zwaar ziek, koorts en is nekstijf. Lab: Liquor cerebrospinalis is karakteristiek veranderd: verhoogde druk, kleurloos, helder met veel cellen. Kleuring volgens Ziehl Neelsen wordt naar tuberkelbacterien gezocht. Liquor kan ook worden onderzocht m.b.v. PCR. Mantoux meestal +. Therapie: Isoniazide, rifampicine parentaal , pyraziniamide per os en amikacine intramusculair. Complicaties: Hydrocefalie, hersenzenuwbeschadiging, andere neurologische

restverschijnselen. Preventie: BCG-vaccinatie geeft in de tijd beperkte bescherming tegen tuberculeuze meningities.

6.5.3. Extrapulmonale TBC.

Verwekker: Mycobacterium Tuberculosis of Mycobacterium Bovis. Besmetting: Extrapulmonale TBC onstaat als primaire TBC wanneer tuberkelbacillen zich niet primair in de luchtwegen nestelen ,maar via de mond de tonsillen, de halsklieren en/of de darm berieken. Bij meeste gevallen gaat het om postprimaire TBC. Hebben mycobacterien zich langs hematogene of lymfogene weg verspreid naar andere organen. Gaat hierbij vooral om disseminatie naar lymfeklieren, pleuraholte, buikholte, hersenvliezen, skelet, gewrichten, nieren, uterus, epdidymis, testis en prostaat. Lab: het aantonen van mycobacterien in een direct preparaat en in een lowenstein-kweek is de hoeksteen van de diagnostiek. Moeilijk doordat het aantal bacterien bij extrapulomanle TBC vaak laag is. Therapie: zelfde als bij long TBC. 6.5.4. Meingitis serosa. Verschillende oorzaken: - Virussen. Enterovirussen, adenovirus, bofvirus en epsteinbarr-virus zijn belangrijke verwekkers; - Bacterien; - Parasieten. Naegleria, een amoebe, kan een moeilijk te behandelen meningitis veroorzaken. Klinische verschijnselen: Vrij plotseling ziek met algemene verschijnselen van hoofdpijn, koorts, misselijkheid en soms braken. Wordt nekstijfheid gevonden, soms met geringe neurologische afwijkingen als reflexverschillen en pathologische reflexen. Poliomyelitis acuta anterior komt nu in Nederland nauwelijks meer voor. Hierdoor is sereuze meningitis door andere virussen gelukkig meestal een goedaardig velropende ziekte. Lab: Viruskweken van liquor, keeluistrijk, feces en urine. Therapie: syndroom meestal door virussen wordt veroorzaakt, zijn bedrust en symptomatische behandeling zonder antibiotica voldoende. Epidemiologie en preventie: Immunisatie van de jeugd met DKTP-vaccin is poliomyelitis acuta anterior in Nederland zeer zeldzaam geworden. 6.5.5. Encefalitis. Oorzaken: kunnen ontstaan tijdens of na infectieziekten zoals mazelen, waterpokken, bof en herpes simplex en herpes zoster.

Klinische verschijnselen: Plotseling ontstaan van alarmerend ziektebeeld met hoge koorts, convulsies, sopor (tot coma aan toe) en bij onderzoek neurologische haardverschijnselen met uitval van functies, afhankelijk van de lokalisaties. Nekstijfheid hoeft niet te bestaan. Koorts kan wel 40 graden bereiekn, daalt vak in een dag of vijf. Prognose is echter ernstig door uitval van vitale functies. Lab: Liquor cerebrospinalis is helder en kleurloos en bevat meestal slechts iets te veel cellen, maar duidelijk verhoogd eiwitgehalte en dikwijls iets verhoogde glucose. Therapie: Zorgvuldige verpleging met het oog op de ademhalings- en slikverlamming. 6.5.6. Tetanus (kaak- of wondklem). Verwekker: Clostridium tetani. Besmetting: wondinfectie. Ze vermenigvuldigen zich lokaal: exotoxinen verwekken de ziekteverschijnselen nadat ze de motorische zenuwcellen via zenuwbanen hebben bereikt. Epidemiologie: Meest infecties ontstaan via verwondingen; soms kan geen porte d’entree worden gevonden. Systematische immunisatie van zuigelingen, kleuters en schoolkinderen tegen oa tetanus heeft er voorgezorgd dat ook dit ziektebeeld in Nederland zeldzaam is. Incubatietijd: 2 dagen tot enkele weken. Klinische verschijnselen: Slechte prognose als de incubatietijd korter is dan zeven dagen. De ziekte begint met een strak gevoel om de mond en in de kaakspieren. Deze verhoogde spiertonus kan de mond al snel niet meer normaal worden geopend. Rigiditeit van de buikspieren en van de lange rugspieren. Van de algemene symptomen kunnen nog retentio urinae en obstipatie worden vermeld. De oorzaak van de dood kan een geleidelijke stijgende temperatuur 40-42 graden zijn, met adeling van de bloeddruk en collaps. Therapie: Zo snel mogelijk inspuiten van menselijk antitetantusimmunoglobuline(MATIG) , ter binding van tetanustoxine die op weg is naar het zenuwstesel. Toeding van benzodiazepinen , kunstmatig beademen via tracheostomie, voeden met een maagsonde. Preventie: Elke verwonding bij een niet-geimmuniseerde persoon bij wie een kans op besmetting met tetanussporen bestaat, moet als profylaxe MATIG

worden gegeven. Tetanus laat geen immuniteit achter.

6.6. Infectieziekten met diarree.
Vergifitingen door chemische stoffen en reeds in het voedsel gevormde bacteriele toxinen hebben in het algemeen een korte incubatietijd (minuten tot uren na verdachte maaltijd). De incubatietijd van bacteriele en virale darminfecties is langer doordat bacterien in de mens tijd nodig hebben voor vestiging, vermeerdering en eventueel productie van toxinen. De diarree dient macroscopisch geinspecteerd te worden, waarbij gelet wordt op consistentie, kleur, bijmening van slijm, bloed en etter. 6.6.1. Voedselvergiftiging door chemische verontreiniging. Incubatietijd: Enkele minuten tot half uur. Klinische verschijnselen: plotseling begin met misselijkheid, braken en pijn in bovenbuik, daarna diarree. Therapie: In het algemeen korte duur van de verschijnselen, niet nodig. 6.6.2. Voedselvergiftiging door microbiele toxinen. Oorzaken: toxinen van stafylokokken, clostridium perfringens, bacillus cereus en Clostridium botulinum. Besmetting: via voedsel dat de toxinen bevat. Klinische verschijnselen: Meest voorkomende wordt veroorzaakt door stafylokokkenenterotoxinen. Dit zijn exotoxinen die in grote hoeveelheid geproducerd kunnen worden indien voedsel dat lang voor de maaltijd wordt bereid, toevallig besmet is met stafylokokken. Toxinen zijn thermostabiel; opnieuw opwarmen en verhitten voor het eten voorkomt dit verschijnsel niet. Plotseling onstaat ernstig ziektegevoel met geeuwen, speekselvloed, misselijkheid, pijn in de bovenbuik tot krampen toe. Patienten zien bleek, tranpsieren en tonen wel een kenmerken van lichte shock met een snelle, weke pols en lage bloeddruk. Temperatuur nauwelijks verhoogd. Duur is enkele uren tot een dag. Voedselvergifiting door Clostridium perfrigens en Bacillus cereus hebben ook ongeveer de bovenstaande verschijnselen, ook thermostabiel enterotoxine. Voedselvergiftiging door thermolabiele exotoxinen van Clostridium botulinum wordt botulisme genoemd. Zeldzaam door betere bereiding. 6.6.3 Voedselinfecties door bacterien.

Aangeduid als voedselinfectie, gastritis of (gastro-)enteritis. Salmonella-enteritis. Verwekker: veel soorten salmonellae. Besmetting: via voedsel, in mindere mate via water. Epidemiologie: Salmonella-infecties die worden veroorzaakt door andere salmonellae dan S. typhi en S. paratyphi worden vaak aangeduid als “andere” salmonellosen, deze infecties verlopen vaak mildren dan buiktyfus en gaan zelden gepaard met bacteriemie. Besmet vlees en vleeswaar is de belangrijkste infectiebron. Ze kunnen bij praktisch elke diersoort worden aangetroffen. Producten secundair worden besmet. Bacteriedragerschap is veelal beperkte duur. Incubatietijd: 8 uur tot 2 dagen. Klinische verschijnselen: Acuut begin met buikkrampen en frequente diarree, spoedig gevolgd door ziektegevoel, rillerigheid en temperatuurverhoging die wel kan oplopen tot 39-40. Diarree is vaak groen van kleur, kan slijm bevatten en is soms bloedig tot zeer bloedig doordat ook het colon in het ziekteproces is betrokken. Slijmvliezen en huid kunnen uitgedroogd zijn. Temperatuur daalt in drie tot vijf dagen. Ziekte kan fataal verlopen door de soms extreme uitdroging. Lab: te kweken uit feces, soms ook uit bloed en urine. Therapie: herstel van water- en zouthuishouding langs orale weg zijn meestal voldoende. ORS. Febris Typhoidea (buiktyfus, tyfoid), paratyfus A, B en C. Verwekker: Salmonella typhi. Besmetting: S. typhi en S. partyphi zijn uitsluitend pathogeen voor de mens. Patienten met hypochloorhydrie worden gemakkelijker geinfecteerd (dus ook bij gebruik van protonpompremmers). Incubatietijd: 10-14 dagen. KLinische verschijnselen: begin is sluipend met geleidelijk toenemende rillerigheid, hoofdpijn, vage spier- en gewrichtsklachten en slechte eetlust. Temperatuur stijgt geleidelijk in deze eerste dagen, en kan ten slotte 39-40 graden berieken. Patient is in dit stadium geobstipeerd. Patient maakt een matte, wat suffe indruk. Huid voelt warm en droog aan; turgor is verlaagd. Lab: Leukopenie met linksverschuiving en aneosinofilie; soms een relatieve lymfocytose en ook leukocytose komt voor.

Therapie: Eerste keus is than ciproflaxacine 2 dd 500mg per os. Preventie: Voor sommige reizigers naar tropische gebieden is vaccinatie aan te bevelen. Brucellose (ziekte van Bang of Febris undulans; maltakoorts) Verwekker; Brucella Besmetting: een zoonose; de mens loopt de infectie op door het drinken van besmette melk en door direct contact met geinfecteerde dieren. Epidemiologie: Mens is niet besmettelijk en er is nimmer bewezen dat infectie bij zwangere vrouwen leidt tot abortus. Klinische verschijnselen: Begint kan acuut zijn met koorts, koude rillingen, sterktranspieren en algemene klachten met spierpijnen. Temperatuurverhoging duurt 10 tot 14 dagen. Na een aantal dagen normale temperatuur kan opnieuw een koortsperiode optreden en dit herhaalt zich nog een aantal malen. Therapie: doxycycline 200mg per dag per os gedurende 3 weken met 1g streptomycine i.m. per dag. Shigellose (bacillaire dystenterie). Verwekker: Shigella. Besmetting: Vrijwel altijd van mens op mens via de fecaalorale weg. Incubatietijd: 1-3 dagen , soms tot 7 dagen. Klinische verschijnselen: ongeveer gelijk aan die van de enteritische vorm van salmonellosen, met als verschil dat koorts en ziektegevoel vaak korte tijd aan de buikkrampen en diarree voorafgaan. Oppervlakkige ontsteking is vooral gelokaliseerd in het colon. Therapie: meestal niet nodig. Vrij veel resistentie onder Shigella. Complicaties: uitdroging. Yersinia- infectie. Verwekker: Yersinia enterocolitica. Besmetting: via tractus digestivus. incubatietijd: 3-7 dagen. Klinische verschijnselen: Enteritis met diarree die engie dagen tot enige weken kan duren. Diffuse buikpijn. Ongeveer 30% an de patienten met enteritis heeft ook temperatuurverhoging.

Lab: yersiniae zijn te kweken uit feces. Therapie: Fluorchinolonen lijken de meest effectieve therapeutica. Complicaties: Zelde sepsis en orgaanlokalisatie met etervorming. Campylobacter-infectie. Verwekker: Campylobacter jejuni. Epidemiologie: komt in Nederland vrij frequent voor. Incubatietijd: Ongeveer 2-4 dagen. Klinische verschijnselen: begint acuut met koorts tot 39-40 graden, algemene klachten met hoofdpijn en soms verwardheid. Na enige dagen volgen buikkrampen , misselijkheid en diarree. De feces zijn waterdun, slijmerig, stinkend en in ongeveer de helft van de gevallen bloederig. Lab: een gramnegatief krom staafje, stelt speciale eisen aan de cultuurmedia en is te kweken uit de feces , soms uit het bloed. Therapie: regeling van vochthuidhouding en dieet. Preventie: bestaat uit zorgvuldig omgaan met mogelijk besmet vlees en voldoende verhitten van vlees. Enterotoxinevormende Escherichia coli-darminfectie. Verwekker: produceren een thermolabiel en/of een thermostabiel exotoxine die een secretorische diarree verwekt door een mechanisme dat te vergelijken is met dat van het toxine van V. cholerae. Incubatietijd: 12-72 uur. Klinische verschijnselen: voornaamste verwekkers van “reizigers-diarree”; het plotseling ontstaan van diarree, waterdun zonder bloed, met wat buikkrampen en zonder of met geringe termperatuurverhoging. Therapie: regeling van vochthuishouding per os is meestal voldoende. Overige escherichia coli-darminfecties. Verwekker: Enteropathogene E.coli-typen zijn invasief en kunnen ontstekingverschijnselen veroorzaken van het slijmvlies van de dunnen en dikke darm. Besmetting: fecaal-oraal. Incubatietijd: 12-72 uur. Klinische verschijnselen: verwekken een meer op dysenterie lijkend ziektebeeld, waarbij de ontsteking van de dikkedarm aanleiding kan geven tot hoge koorts en

diarree met slijm- en bloedbijmening. Therapie: regeling van vochthuishouding per os. Complicaties: soms leidt de diarree tot extreme uitdroging. Preventie: goede hygienische voedselvoorbereiding. Cholera. Verwekker: vibrio eltor en Vibrio cholerae. Besmetting: drank en voedsel. Incubatietijd: 1 tot 5 dagen. Epdidemiologie: Verspreidt zich in epidemieen die doorgaans grote delen van de wereld omvatten. Ziekte begint zeer acuut met braken , hevige, voortdurende , waterige diarree, snelle uitdroging en shock. Waterdune (rijstwaterdiarree) , bijna met plasma isotone diarree wordt veroorzaakt door een exotoxine die door de vibrionen wordt geproduceerd. Deze toxine veroorzaakt een toename van cAMP, daardoor wordt de NaCl-resorptie en de actie Cl-uitscheiding naar het lumen gestimuleerd, in een mate die de resorptie in de dikke darm te boven gaat. Therapie: snel infuus van fysiologisch zout, aangevuld met kalium en bicarbonaat. Als antibiotica worden tetracyclinepreparaten gegeven. Preventie: een goede sanitaire infrastructuur. Enteritis door virussen. Verwekker: Norovirus, rotavirus en andere virussen zoals adeno- en enterovirussen. Besmetting: focaal-oraal, ook via de voeding. Klinische verschijnselen: acute ziekte met kortdurende koorts, braken en enkele dagen diarree. Complicaties: diarree

6.7 Infectieziekten met exanthemen.
Uitslag van huid (exantheem), uitslag op slijmvlies manifesteert (enantheem). Kunnen manifestaties zijn van intoxicaties en overgevoeligheidsreacties. Nauwkeurige anamnese wat betreft dur en aard van de prodromale verschijnselen, hetmoment van uitrebeken van de uitslag en eventuele veranderingen in het verloop van tijd. Bij LO wordt gelet op de verdeling over huid en slijmvliezen, dichtheid van de laesies en de aard en kleur v/d leasies.

6.7.1 Roodvonk (Scarlatina). Verwekker; streptococcus pyogenes (= hemolytische streptokok groep A). Besmetting: meestal druppelinfectie, zelden wondinfectie. Epidemiologie: Gaan niet altijd met exantheem gepaard. De piek van streptokokkeninfecties ligt in de winter. Bepaalde typen geven meer aanleiding tot acute glomerulonefritis als complicatie dan andere. Incubatietijd: 1 a 2 dagen, soms tot 7 dagen. Klinische verschijnselen: Acuut begin met koorts,keelpijn en algemene klachten van hoofdpijn , misselijkheid en braken. Temperatuur tot 39-40 graden. Karateristieke foliculaire exantheem ontstaat soms enkele uren, een erytheem met iets verheven extrarode puntje ten gevolge van capillaireverwijding in de haarfollikels onder invloed van de erytrogene toxine van de streptokok (rood kippenvel). Het laat de neus-kin-driehoek vrij (narcoasekapje).Vaak gepaard met lichte jeuk en een strak, prikkelend gevoel in de huid v/d vingers. Dermographie blanche. Na genezing van de ziekte ontstaat in de tweede ziekteweek, omstreeks de 10e dag , een typische vervelling van de huid. Aardbeientong. Lab: Eosinofilie in het perifiere bloed; soms licht. Therapie: penicilline per os gedurende 10 dagen. 6.7.2. Erysipelas (wondroos) Verwekker: Streptococcus pyogenes (= hemolytische streptokok groep a). Veroorzaakt door het erytrogeen exotoxine van de bacterie. Epidemiologie: een ziekte die voornaamelijk bij oudere mensen voorkomt. Klinische verschijnselen: acuut begin, invasie uitbreidend erytheem, vaak felrood van kleur en iets boven de oppervlakte verheven, scherpe begrenzing. Het veroorzaakt een pijnlijk strak gevoel bij aptienten. Soms onstaan slappe, vlakke , met troebel geel vocht gevulde blaren. Zelden is de verwekker s. aureus.

Lab: Meestal leukocytose en linksverschuiving. Therapie: penicilline. Complicaties: sepsis en toxischeshocksyndroom , abcesvorming, necrotiserende fasciitis. Preventie: Een goede verzorging van de huid. 6.7.3. Mazelen (morbilli). verwekker: Mazelenvirus. Besmettting: aerogeen. Epidemiologie: hoge mate van infectiositeit dat voor de tijd van de vaccinatie 70% van de kinderen in Nederland de ziekte doormakate voor de leeftijd van 5 jaar en 98% voor de leeftijd van 10 jaar Klinische verschijnselen: begint met verschijnselen van infectie van bovenste luchtwegen, opvallend waterige conjuctivitis, veel afscheidng van het neusslijmvlies en een droge kuch die soms over gaat in balfhoest. Temperatuur 39-40 graden. OP het wangslijmvlies zitten zeer kleine witte vlekjes van Koplik,

uitbreken van mazelen zeker bevestigen. Als lichtrode vlekjes achter de orgen en tussen het haar spoedig uitbreiden, oftwel het exantheem is uitgebroken -> Koplik verdwijnt weer. Lab: Specifieke antimazelen IgM bepaling. Therapie: geen. Compliacties: pseudokroep, bronchopneumonie, otitis media acuta en acute

encefalitis die een ernstige prognose heeft. Preventie: i.v.m. passief overgedragen persisterende maternaleimmuniteit moet inenting met verzwakt levend mazelenvirusvaccin niet eerder dan in de veertiende levensmaand gebeuren. 6.7.4. Rodehond (rubella). Verwekker: Rubellavirus. Epidemiologie: Virus is reeds een week voor het uitbreken van de huideruptie in de keel aantoonbaar. Het percentage kinderen en volwassenen dat immuun is, stijgt met de leeftijd veel minder snel dan bij mazelen; rubella is minder infectieus -> hoest is geen verschijnsel van de ziekte. Algemene vaccinatie heeft prevalentie sterk terug gedrongen. Klinische verschijnselen: voor het uitbreken van het exantheem kunnen er lichte prodromen voorkomen zoals anorexie, malaise, conjuctivities, hoofdpijn en lichte temperatuurverhoging. Uitslag begint vaak in het gelaat met kleine, lichtroze vlekjes, op het voorhoofd spoedig wat ineenvloeiend. Uitslag breidt zich snel uit. Volwassenen klagen soms over pijn in gewrichten. Lab: Serologisch onderzoek naar toename van specifieke IgG-antistoffen of eenmalige specifieke antirubella-IgM-bepaling. Therapie: geen. Complicaties: De ziekte ontleent haar belang aan het feit dat primaire infectie bij vrouwen in de eerste 16 weken van de graviditeit congenitale misvormingen van de vrucht teweeg kan brengen. 6.7.5. Erythema infectiosum (5e ziekte). Verwekker: Humaan parovirus B19. Besmetting: druppelinfectie. Epidemiologie: typisch een ziekte van het schoolgaande kind. Klinische verschijnselen: begint met een exantheem dat zich het eerst manifesteert op de wangen als kleine rode vlekjes en zich spoedig uitbreidt en ineenvloeit ot een diffuus erytheem. Geneest in 3-5 dagen. Therapie: geen. Complicaties: Aplastische crisis bij patienten met chronische hemolytische anemie. 6.7.6. Exanthema subitum. Verwekker: humaan herpesvirus type 6 (HHV-6)

Epidemiologie: meest voorkomend exantheem bij het jongen kind. Klinische verschijnselen: komt voornamelijk voor bij kinderen tot 4 jaar. Acuut ziek met vrij hoge koorts. Dan daalt de koorts kritisch tot de norm en blijkt het kind plotseling onder het exantheem te zitten. 6.7.8 Waterpokken (varicella). Verwekker: varicellazostervirus (VZV) BEsmetting: aerogeen en druppelinfectie Incubatietijd: twee tot drie weken Klinische verschijnselen: acuut met koorts en het typische exantheem op dezelfde dag. Enkele uren zijn het kleine, rode vlekjes, die spoedig een iets verheven centrum krijgen met een blaasje op de top. De vesikels voelen elastisch aan, barsten gemakkelijk of drogen in , zodat korstjes ontstaan. Therapie: Lokaal mentholpoeder (tegen jeuk). Preventie: onder normale omstandigheden is individuele preventie niet aangewezen. 6.7.9 Gordelroos (herpes zoster) Verwekker: varicellazostervirus (VZV) Besmetting: endogene herinfectie klinische verschijnselen: de ziekte begint met pijn in het huidsegment waar enige dagen tot een week later de typische afwijking ontstaat. Altijd eenzijdig gelokaliseerd en betaat uit vesikels, gegroepeerd op een erythemateus gebied. Na enige dagen drogen de vesikels en pustels in to kortsen. Het virus sluimert na in de jeugd doorgemaakte waterpokkeninfectie in achterwortelgangliaen inganglia die daarmee te vergelijken zijn. Bij nauwekeurige inspectie van de huid bij patienten met herpes zoster zijn vrij vaak kleine waterpokken buiten de gordel te vinden; dit wordt generalisatie genoemd en ontstaat via de bloedbaan. Therapie: PLaatselijk met indifferente zalf of poeder; pijnbestrijding. Preventie: recent is aangetoond dat vaccinatie van gezonde >60jr de kans op herpes zoster halveert en de ernst van postherpetische neuralige doet afnemen. 6.7.10 Herpes simplex virusinfectie. Verwekker: HSV 1 en 2 besmetting: direct contact (primaire infectie) en endogene herinfectie Epidemiologie: OP de leeftijd van 5 tot 6 jaar is ongeveer 50% geinfecteerd met

het virus. INfectie met type 2 wordt meestal door geslachtsverkeer overgedragen. Genitale herpes wordt meestal veroorzaakt door type 2, maar in toenemende mate door 1. Klinische verschijnselen: Eten gaat moeilijk, de aandoening gaat gepaard met koorts, die soms een week een febris continuea kan zijn. De koorts neemt dan af, de pijn lijkt te verminderen, de genezing van het mondslijmvlies neemt daarna nog enige dagen in beslag. Preventie: Ter preventie van herpes neonatorum moet men bij de zwangerschapscontrole vragen naar het voorkomen van gentiale herpes bij patient of haar partner, om zodoende aan het eind van de zwangerschap adequaat te kunnen handelen. 6.7.11. Erythema chronicum migrans (ECM) en lyme-borreliose. Verwekker: borrelia burgdorferi. Besmetting: door een tekenbeet overgebrachte infectie met borrelia. epidmiologie: lyme-borreliose wordt overgedragen via de beet van een geinfecteerde teek (Ixode spp.) Transmissie vindt pas plaats nadat de teek zich enkele uren in de huid heeft ingeboord om zich met bloed te voeden. Incubatietijd: drie maanden na tekenbeet. KLinische verschijnselen: Na d ebeet onstaat een chronische verlopen, zich centrifugaal uitbreidend maculeus erytheem, dat een doorsnede van 50cm kan bereiken. Aan periferie actieve zone. Aandoening gaat in een deel van de gevallen gepaard met koorts, hoofdpijn, algehele malaise, verspringende artralgie en lymfadenopathie. Lab: Stijging van antistoffen tegen de spirocheet in een gepaard serummonster, PCR en iosloatie van de spirocheet in gespcialiseerde laboratoria. Therapie: Behandeld met doxycycline. 6.7.12. Fievre Boutonneuse. Verwekker: rickettsia conorii. Besmetting: tekenbeet. Incubatietijd: 5-7 dagen. Klinische verschijnselen: Licht tot ernstig verlopende koortsende ziekte met een eventueel zichtbare primaire laesie (tache noir) op d eplaats van de tekenbeet. 2-5 mm en een zwart centrum. Ontstaat een gegeneraliseerd maculopapuleus exantheem, waarbij ook de handpalmen en voetzolen betrokken zijn. Therapie: Tetracycyline.

6.8 Infectieziekten met lymfeklierzwellingen en/of afwijkingen in de mond-keelholte, inclusief HIV, gonorroe en syfilis.
6.8.1 Acute keelontsteking (Tonsillitis, faryngitis, angina follicularis). Verwekker: Strepptococcus pyogenes en virrusen. Klinische verschijnselen: vrij plosteling ziek, rillerig, heeft koorts en keelpijn bij het slikken. Tonsillen rood en gezwollen , soms met stipvorminge of grotere witte beslagen. Klinish rode keel, veroorzaakt door streptococcus pyogenes, niet mer zekerheid te onderscheiden van die welke het gevolg is van virusinfectie. Lab: Bacteriologische kweek van de keeluitstrijk, gericht op streptococcus pyogenes, is mogelijk maar meestal niet nodig. Therapie: Angina door streptococcus pyognes als bij roodvonk: weinig invloed van penicilline op de koortsduur in de acute fase. Bedoeld om zeldzame complicaties als acute glomerulonefritis en acuut reuma te voorkomen, weegt dit voordeel van pencillinetherapie niet op tegen de nadelen. Symptomatische therapie is in het algemeen voldoende. Complicaties: Angina door bacterien peritonsilitis en peritonsillair abces. 6.8.2 Mononucleosis infectiosa (klierkoorts, ziekte van pfeiffer). Verwekker: Epstein barr virus (EBV). Besmetting: intiem contact via speeksel, meestal van asymptomatische virusdragers. Virus nestelt zich in speekselklierepitheel en B-lymfocyten. Klinische verschijnselen: Na een of twee weken moeheid en malaise ontstaat koorts met keelpijn, vaak spoedig gevolgd door pijnlijke lymfeklierzwellingen. Niet beperkt tot alleen submandibulaire lymfeklieren, kan zich uitbreiden over alle stations. Lymfeklieren zijn pijnlijk bij palpatie, niet onderling of aan de huid en onderlaag gefixeerd. Milt is meestal ergroot. Patienten klagen na het acute stadium vaak nog wekenlang over moeheid. Lab: Bloeduistrijk toont overheersend lymfocyten, abnormaal van grootte, vorm en kleur, met donkerblauw, geavaculosieerd protoplasma. Ze vormen een bont beeld. Leverbiochemie is bij 90% van patienten licht gestoord. Het kweken van EBV is geen routine. Therapie: Symptomatisch en eventueel bedrust in het acute stadium. 6.8.3 Toxoplasmose. Verwekker: toxoplasma gondii.

Besmetting: gevolg van eten van rauwvlees, veestapel in zekere mate geinfecteerd. Direct contact met kattenfeces waarin zich infectieuze oocysten bevinden, vormt eveens belangrijke besmettingsweg. Epidemiologie: Consumptie van cystebevattend (rauw) vlees speelt een grote rol, alhoewel bij vegetariers in india een even hoge besmettingsgraad werd gevonden. Klinische verschijnselen: Primaire infectie van een vrouw gedurende zwangerschap kan leiden tot intrauteriene infectie van de vrucht, waardoor abortus, partus immaturus of partus prematurus kan volgen. Als het kind levend geboren wordt, kan het ernstig ziek zijn. Postnotaal verkregen toxoplasmose geeft slechts zelden verschijnselen: het meest herkend wordt koortsige ziekte met malaise, in de hals gelokaliseerde of meer verspreide lymfeklierzwellingen, enige vergroting van lever en milt en soms maculeus exantheem. Lab: Bepaling van antistoffen. Ongeveer 60% vanv olwassenen is seropositief. Bewijzend voor acute ziekte is aanwezigheid van specifieke IgM antistoffen. Reactivaties kunnen in het algemeen niet serologisch worden aangetoond. Therapie; Behandeling is overbodig. 6.8.4 Kattenkrabziekte. Verwekker: Bartonella henselae, een gramnegatief, moeilijk kweekbare bacterie. Besmetting: een kattenkrab. Incubatietijd: 3-5 dagen. Klinische verschijnselen: Lymfadenopathie. Na het verstrijken van incubatietijd ontwikkelt de patient eenpapel of pustel ter plaatse van de krab. Onstaat een regionale lymfadenitis. Afhankelijk van de initiele laesie. Lymfeklier kan na enige tijd veretteren. Een speciale vorm is het synroom van Parinaud (conjucitivis en preauriculaire lymfadenopathie), dat onstaat na inoculatie in de conjuctivale zak.

Lab: Serologie. Lymfeklierbiopt vertoont granulomateuze ontsteking en met de zogenoemde whartin-starry-kleuring kan het micro-organisme zichtbaar worden. Therapie: Over effectiviteit van antibiotica lopen meningen uiteen. 6.8.5. Cytomegalovirusinfectie. Verwekker: Cytomegalovirus (CMV), een herpesvirus. Besmetting: Via placenta en tijd of na geboort. OP latere leeftijd door contact

met CMV-geinfecteerde urine , speeksel, sperma. Epidemiologie: Primaire infectie kan leiden tot een ernstig ziektebeeld bij het kind. Postnatale infectie verlopen in overgrote meerderheid symptoomloos. Infectie heeft de neiging tot persistentie en opvlamming vindt plaats op immuundeficientie en suppressie en zwangerschap (cervix). Klinische verschijnselen: Congenitale vorm wordt gekenmerkt door dezelfde ernstige afwijkingen als bij congenitale toxoplasmose en andere congenitale virusinfecties (rubelle, HSV). De verkergen vorm kan verlopen als mononucleosis infectiosa. Lab: Aantonen van IgM anti-CMV of van toename van antistoffen in serumpaar. Het aantonen van p65-antigeen van het CMV is belangrijk diagnosticum: het wijst op ernstig symptomatische infectie. Therapie: Symptomatisch. Aciclovir heeft geen invloed. 6.8.6. HIV/AIDS. Verwekker: Retrovirus. Besmetting: (logisch en bekend).. Grote affiniteit met t-lymfocyten en mononucleaire fagocyten. Het CD-4 molecuul en de chemokinereceptor CCR5 en CXCR4 vormen de receptor voor het virus. 6-8 weken later in een aantal gevallen influenza, soms pfeiffer achtig ziektebeeld. Antistoffen tegen HIV kunnen in ruim 99% van gevollen 3 maanden na infectie worden aangetoond. Deze window-periode tussen besmetting en het moment dat antistoffen tegen hiv kunnen worden aangetoond, vooral van belang voor bloed-orgaan donaties. Incubatietijd: afhankelijk van ziektebeeld van ongeveer een maand (acute infecite) tot (ten minste) vijftien jaar (aids). Klinische verschijnselen: Acute HIV infectie verlopen in veel gevallen zonder symptomen, maar gaan soms gepaard met episode van algemen malaise, gezwollen lymfeklieren en koorts. Als het overgaat in chronisch ziektebeeld -> sommig epatienten nachtzweten, moeheid, splenomegalie, leukopenie, trombocytopenie, diarree (langer dan 3 maanden). Dan zijn er meestal ook immunologische afwijkingen te vinden, verminder aantal CD4 cellen. Lab: Verschijnen van IgG antistoffen tegen hiv in het bloed bewijzen aanwezigheid van HIV-infectie. Ter uitsluiting fout positief -> western blotting. Belangrijkste test zijn de hoeveelheid virus in het bloed (viral load) en aantal CD4+ cellen. Therapie: Combinatie therapie heet Highly Active Antiretroviral treatment (HAART). Behandeling wordt than geindiceerd geact bij een CD-4 getal < -0,35

x10^9/l , viral load > 10^4 kopien, of bij klinische verschijnselen. 6.8.7. Gonorroe. Verwekker; neisseria gonorrhoeae (gonokok), gamneagetieve intracellulaire diplokok. Besmetting: mens op mens via genitale weg. Epidemiologie: sterk infectieuze ziekte. Gonokok kan buiten menselijke slijmvliezen neit leven. Klinische verschijnselen: man is ruim 90% symptomatisch, met branderige mictie en groengele uitvloed. Vrouw is spectrum van symptomatologie breder, 40% asymptomatisch. lab: Materiaal voor gonokokkenkweek dient in speciala transportmedium te worden afgenomen, dan wel direct op juiste platen worden geent. Vaak de voorkeur gegeven aan DNA-amplificatietechnieken. Therapie: toenemende resistentie voor penicillinen en chinolonen (bijna 40%) -> gevoeligheidsbepaling aangewezen. 6.8.8. Syfilis. Verwekker: Trepenoma pallidum, gramnegatief spirocheet die eruitziet als een kurkentrekker en niet kweekbaar is invitro. Besmetting: Mens op mens via genitale weg. Vetricale transmissie komt sinds screeningtes tweinig voor. Incubatietijd: gemiddeld drie weken. Klinische verschijnselen: 1 stadium. Niet-pijnlijk ulcus op geslachtsorganen, klasiek harde bodem, gepaard met een niet-pijnlijk zwelling van regionale lymfeklieren; 2 stadium. Soms primaire affect nog aanwezig. Door hematogene spreiding spirocheten. Niet-jeukende afwijkingen. Maculopapuleus exantheem, waarbij handpalmen en voetzolen betrokken zijn. Soms condylomata lata: verheven laesies. Malaise koorts, spierpijn en gegeneraliseerde lymfadenopathie. 3. Stadium: verschillende uitingsvormen - Gummata; - Neurosyfilis; - Cardiovasculaire syfilis. Lab: Laesies uitgestreken materiaal onder de donkerveldmicroscoop. Serologie heeft hoge specificiteit en sensitiviteit.

Therapie: Eerste en tweede stadium en in de latente fase is behandeling voor eerste keuze benzylpenicilline in de neurosyfilis wordt intraveneus. 6.8.9. Difterie. Verwekker: corynebacterium diphtheriae. Druppelinfectie Incubatietijd: 2-5 dagen Klinische verschijnselen: Membraneus beslag met necrotiserende ontsteking in de oppervlakkige lagen van het epitheel van tonsillen, farynxbogen, farynxachterwant en palatum. Difteriebacterien vormen exotoxinen die gevaarlijke complicaties kunnen veroorzaken; Lab: Behulp van speciaal media worden gekweekt uit keel , neus en soms huid. Preventie: vaccinatie. 6.8.10 Bof virus (parotitis epdiemica). Verwekker; bofvirus. Besmetting: aerogeen. Incubatietijd: 2-3 weken. Klinische verschijnselen: koorts en pijn bij het kauwen, spoedig gevolgd door een pijnlijke zwelling van een of beide oorspeekselklieren. Bij inspectie van het wangslijmvlies kunnen rode stiptjes te zien zijn en daar is sereus vocht uit te drukken. lab: Het is te kweken uit het speeksel en keeluitstrijk. Therapie: symptomatisch. Complicaties: Orchitis, bij ongeveer kwart van de door ziekte getroffen adolescentenen volwassenen. De vruchtbaarheid lijdt vrijwel nooit. Preventie: vaccinatie is mogelijk met verzwakt levens virusvaccin. Immuniteit is waarschijnlijk van lange duur. 6.8.11 Kinkhoest (pertussis). Verwekker: bordetellapertussis. Besmetting: druppelinfectie , aorogeen. epidemiologie: ondranks systematische vaccinatie komt he tnog vrijveel voor in Nederland. Verklaring waarom het nog voorkomt is complex. Immunogeniciteit van het whole-cell vaccin dat tot voor kort werd gebruikt, is beperkt en B.pertussis heeft een mtatie van een virusfactoren -> vaccin beperkte bescherming biedt.

Incubateitijd: 1-3 weken. Klinische verschijnselen: Typische hoestbuien waarin eenr eeks achtereenvolgende, krampachtige expiratiestoten wordt beindigd door een gierende inspiratie of –bij een zuigeling- door klaaglijk huilen. Tijdens aanval ademnood, cyanotisch en braken. Lab: Bloedbeeld vertoont leukocytose, met een relatieve en absolute lymfocytose. Serologische methoden voor de diagnostiek. Therapie: Antibiotica en handhaven goede vochtbalans en voedingstoestand.

6.9 Infectieziekten met geelzucht.
6.9.1. Leptospirosen. Zijn zoonosen; Ziekte van weil, leptospira canicola, leptospira grippotyphosa en leptospira hardjo. Canicolakoorts uit zich veelal als een acute ziekte met koorts, hoofdpijn, spierpijnen en lymfocytaire meningitis. Grippotyphosa -> modderkoorts, soms leverbiochiemstoornissen, icterus is zeldzaam. Hardjo veroorzaakt griepachtig beeld. Ziekte van weil. Verwekker: Leptospira icterohaemorrhagiae. Besmetting: ziekte van bruine rat. Komen met de urine vrij in zoet water en dringen door de slijmvliezen van oog en neus en wellicht ook via (on) beschadigde huid de mens binnen. Epidemiologie: contact met oppervlaktewater dat is verontreinigd. Incubatietijd: 10 dagen, soms korter. Klinische verschijnselen: acuut met rillerigheid, hoofdpijn, hoge koorts en opvallende spierpijnen, vooral in de kuiten. Urine wordt donker en hoeveelheid lijkt af te nemen. Koorts vermindert na paar dagen , patient wordt ziekter, vaak wat suf en er ontstaat icterus. Snelle weke pols met lage tensie, een icterus met oranje bijtint, conjuctivale vaatinjectie, donkere urine met eiwit- en sedimentafwijkingen in d evorm van erytrocyten en cilinders. Lever is drukpijnlijk en vergroot. Nieraandoening kan leiden tot anurie, vaak de doodsoorzaak. Lab: In de eerste ziektekweek kunnen de leptospiren uit bloed gekweekt , vanaf tiende ziektedag ook uit urine. Verder tekenen van nefritis met uremie, leverbiochemiestoornissen en trombocytopenie.

Therapie: Eerste ziektedagen geeft men penicilline. Preventie: Aantal gevallen is sterk gedaald. 6.10 Oppertunistische infecties. Infecties die men bij patienten met een verminderde weerstand kan aantreffen. Afweerstoornissen zijn aangeboren en verworven. Verworven afweerstoornissen zijn het gevolg van virusinfecties ,van een onderliggende maligniteit en andere ziekten, of van behandeling met immuunsuppresiva, bestraling of beenmergtransplantatie. Eerste verdedigingslinie: intacte huid en slijmvliezen met ondersteunende afweermechanismen. Stoornissen in eerste verdedigingslinie komen echter veelvuldig voor. Vaak wordt iatrogeen schade toegebracht aan 1e verdedigingslinie. Dd problemen zijn het grootst bij patienten met granulopenie en bij de patienten met een gestoorde cellulaire immuniteit. Schimmelinfecties kunnen zich zowel focaal als diffuus presenteren. Invasieve diagnostiek bij de granulocytopeniesche patient is vaak niet goed mogelijk door de bijkomende trombocytoenie. 6.11 Ziekenhuisinfecties (Nosocomiale infectie). Klinische duidelijk of microbiologisch bewezen infectie die na het verstrijken van de incubatietijd of minstens 48u na opname begint bij een in ziektenhuis opgenomen patient. Ongeveer 1% van deze verworven infecties leidt tot sepsis. Stap. Aureus, coagulasenegatieve stafylokokken, gamnegatieve bacterien en candia zijn belangrijke nosocomiale pathogenen. Toename van de problemen met deze micro-organismen hangt samen met een aantal factoren: infecties door bacterien voorafgaand antibioticagebruik resistent zijn, lichtzinnig antibioticagebruik, veroudering van de ziekenhuispopulatie, frequenter gebruik van invasieve diagnostiek en langdurige operaties, uitbreiding van therapeutische mogelijkheden zowel medicamenteus als instrumenteel. Therapie: Toevlucht nemen tot nieuwe breedspectrumantibiotica (cefalosporinen 3e generatie, fluorochinolonen). Preventie: Voorkomen van (kruis)infecties een belangrijke maatregel. Ziekenhuishygiene met goede handdesinfectie ene belangrijke rol. Voorkomen van verspreiding MRSA. 6.13 Ziekten door protozoen. 6.13.1. Malaria. Verwekkers en epidemiologie: Malaria tropica= Plasmodium falciparum. Malaria

tertiane = plasmodium vivax of ovale. Malaria quartana = plasmodium malariae. Besmetting: anopheles muggen. Cyclus: sporozieten ontwikkelen en verminigvuldigen zich teerst in de parenchymcellenv an de lver na ongeveer een week komen merozoieten vrij. Deze dringen de ery’s binnen, waarin ze uitgroeien en delen. Vallen na 48u (bij malariae na 72u) uiteen. Klinische verschijnselen: -Malaria tropica, na incubatieperiode van ongeveer 10 dagen, ziekte met koorts; een vast koortstype is er niet. Hoofdpijn,spierpijn, misselijkheid, braken en diarree zijn vaka begeleidende verschijnselen. Miltvergroting en soms hemolytische icterus. Ernstige symptomen die kunnen voorkomen zijn a) acute nierinsuffiecientie. B.) hersenafwijkingen. C.) Toenemende circulatiestoornis met shock als eindtoestand. - Malaria tertiana en quartana: regelmatig terugkerend ekoude rillingen, bij malaria tertiana om de 48u, quartana 72u. Na enkele koortstoppen is de milt vergroot. Tijdens koortsaanvallen erg ziek voelen, alhoewel deze vormen vaak van goedaardig karakter zijn. Bij malaria tertiana kunnen recidieven optreden tot ongeveer vier jaar na de eerste aanval; ze ontstaan vanuit hypnozoieten (inactieve) stadie in delver. lab: Dikkedruppeltest, bloeduistrijk en sneltest. Bij iedereen die binnen 6 weken na het verlaten van de tropen ziek wordt en koorts heeft, moet de mogelijkheid van malaria tropica worden overwogen. 6.13.2. Viscerale leishmaniasis (Kala-azar). Verwekker: leishmania dnovani, intracellulaire parasiet (amastigoot) die zich in de cellen van het mononucleaire fagocytensysteem bevindt. Besmetting cyclus: phlebotomus mugjes. Klinische verschijnselen: Incubatietijd bedraagt enkele maanden tot een jaar. Koorts, miltvergroting, vaak lymfeklierzwelling. Anemie, leukopenie, soms trombocytopenie, sterke verhoging IgG. Lab: Aantonen van amastiogtne in beenmerg of miltpunctaat. Behandeling: Amfotericine B is eerste keus in Nederland, bij voorkeur in lopsomale vorm. 6.13.3. Amoebiasis. Verwekker: Entamoeba Histolytica. Twee vormen 1.) minutavorm (leeft als

commensaal op het slijmvlies van colon en vormt cysten die met de feces worden uitgescheiden). 2.) Histolytica vorm (ulceraveroorzakende parasiet in het slijmvlies van de darm). Besmetting: alleen door cysten, fecaal-oraal. Klinische verschijnselen: Cystedragers:n asymptomatisch. - Acute amboedeystenetrie: bloed en slijm bij meer of minder goed gevormde ontlasting. Niet meer dan tienmaal daags, zelden hevige diarree. - Chronische darmamoebiasis: ongergelde defecatie, geringe buikpijn. - Leveramboebiasis: uitgebreide necrose kunnen verorzaken-> het lever abces. - Huidamoebiasis: vrij zeldzaam. Bij gebruik van corticosteroiden kan een cystedrager patient worden. Lab: Cysten in de feces. Onderscheid tussen de cysten van de Entamoeba histolytic aen d eonschuldige Entamoeba dispar is microscopisch niet te maken. 6.13.4. primaire amoebenmenigo-encefalitis. Verwekker: vrijlevende amoeben. Epidemiologie: wereldwijd voor. Besmetting: via zwembadwater. Dringen vai neusslijmvlies door. Klinische verschijnselen: incubatietijd van 3-7 dagen ontstaan snel in ernst toenemnde verschijnselen van meningitis. Liquor is purulent. Lab: Direct microscopisch onderzoek van vers afgenome liquor. 6.13.5 Giardiasis (lambliasis). Verwekker: giardia lamblia. Leeft op het slijmvlies van het duodenum en vormt cysten diemet de feces wordne uitgescheiden. Besmetting: Fecaal-oraal. Epidemiologie: Komt wereldwijd voor. Frequente oorzaak van chronische diarree. Klinische verschijnselen: Meestal asymptomatisch, maar soms veroorzaken ze buikkrampen , misselijkheid en diarree. Lab: Fecesonderzoek op cysten.

6.14. Ziekten door wormen.
6.14.1. Nenatodeninfecties van het darmkanaal. Oxyuriasis, enterobiasis. Verwekker: enterobius vermicularis (aarsmade). Levensduur: 6 weken. Besmetting: eieren, direct of indirect ano-oraal.

Epidemiologie: wereldwijd. Cyclus: kruipen meestal s nachts uit de anus en leggen hun eieren op de huid eromheen. Klinische verschijnselen: asymptomatisch. Lab: Plakbandmethode. Ascariasis. Verwekker: ascaris lumbricoides (spoelworm), lumen van de dunne darm. Levensduur: ongeveer een jaar. Besmetting: eieren, indirect fecaal-oraal via bodem. Cyclus: in darm vrijgekomen larven migreren via darmwand, lever, longen, luchtpijp en slokdarm naar het darmkanaal. Klinische verschijnselen: Buikkrampen, misselijkheid soms diarree;lichte infecties zijn vaak asymptomatisch. Lab: Fecesonderzoek op wormeieren. Trichuriasis. Verwekker: Trichurisis trichiura (zweepworm), slijmvlies van het colon, voorste dunne gedeelte ligt ingegevraven. Levensduur; +/- 8 jr. besmetting: ontwikkeling vindt plaats in darmkanaal. Klinische verschijnselen: meestal asymptomatisch. Lab: fecesonderzoek op wormeieren. Ankylostomiasis. Verwekkers: ancyostoma duodenale en Necator americanus (mijnwormen). Slijmvlies van de dunnedarm en grazen dit af, bleodende wondjes. Besmettings cyclus: Penetratie van de huid door infectieve larven die zich in de vochtige bodem ontwikkeld hebben. Passage via longen en trachea naar darmkanaal. Klinische verschijnselen: lichte infecties verlopen asymptomatisch. Lab: Fecesonderzoek op wormeieren. Strongyloidiasis. verwekker: strongyloides stercoralis, slijmvlies van duodenum of jejunum. Besmetting en cyclus: Penetratie door huid en verdere passage als bij mijnwormen. Wijfje produceert eieren. Larven worden met de feces uitgescheidne. Soms ontwikkelen deze larven zich reeds in het darmkanal tot infectieve larven. Kunnen dan via darmkanal of via de huid rond anus

eigengastheer opnieuw besmetten. Klinische verschijnselen: Pijn in bovenbuik, chronische of intermitterende diarree. Sterke bloedesoinogilie. Lab: fecesonderzoek op larven. 6.14.2. Nematodeninfecties van de weefsels. Toxocariasis. Verwekker; larven van toxocara canis (hondenspoelworm). Besmetting: na ingestie van geembryoneerde eieren door darmwant, naar lever, daar worden ze ingepakseld in eosinofiele granulomen. Klinische verschijnselen: massale infectie; vergrote lever, vluchtige loninfiltraten, subfebriele temperatuur, hoge eosinofilie. Lab: Complementbindingsreactie of andere serologische reacties. Trichinosis. Verwekker: trichiniella spiralis, mucosa van de dunne darm. Larven bvinden zich in dwarsgestreepte spierweefsel. Epidemiologie: Komt wereldwijd voor. Frequentie wordt mede bepaald door gebruiken rond bereiding (varkens) vlees. Besmetting: eten van besmet vlees. Cyclus: vanaf 5e dag gedurende ongeveer 1 maand worden larven geproduceerd. KLinische verschijnselen: 1. Intestinale fase: buikkrampen en diarree; 2. Spierinvasie: 2-5e week. Koorts, spierpijn en hoge eosinofilie; 3. Inkapseling en herstel: spierpijnen en spierzwakter. Lab: Spierbiopsie. Filariasis bancrofti. Verwekker: Wucheria bancrofti en brugia malayi. Volwassen wrom, draaddun, leeftin lymfevaten. Larven bevinden zich in bloed met nocturne periodiciteit (alleen ‘s nachts in eht perifere bloed). Besmetting cyclus: Muskietnesoortne, waarin microfilariae zicht tot infectieve larve ontwikkelen. Klinische verschijnselen: Infecite lveroopt vaak asymptomatisch. Afwijkingen bevinden zich vooral in mannelijke genitalia en benen. - Acute ontstekingsverschijnselen: Lymfadenetis, lymfanagitis, erysipelasachtige zwelling;

- Chronische lymfeklierzwelling; - Uitingen van lymfestuwing; - Secundaire bacteriele infectie: abcessen in onderhuisweefsel of in lymfeklieren. lab: microfilariae in bloed om streeks middernacht afgenomen. Loiasis. verwekker; Loa Loa. Vrij bewegend onderhuids bindweefsel. Besmetting: steekvliegen. Klinische verschijnselen: vluchtige zwellingen op extremiteiten, lijkend op quincke oedeem. Bloedeosinofilie. Lab: bloed op microfilariae. Onchocerciasis. Verwekker: onchocerca volvulus, levend in subcutis, vaak in fibrotische knobbels, microfilariae in cutis, conjuctiva en cornea. Besmetting: kleine steekmugjes. Lab: Onderzoek van huidsnipper op microfilariae. 6.14.3. Trematodeninfecties. Schistomiasis (bilharziasis). Verwekker: veroorzaakt door schistosoma mansoni. Volwassen wormen leven in de venen van het colon, vooral van sigmoid en rectum of in de venen van de blaas. De van een stekel voorzien eieren worden door darm of blaaswan din het lumen gedreven. Besmetting cyclus: tussengastheer = tropische zoetwaterslakken. Door huid naar binnen en worden naar lever gevoerd, vervolgens migreren ze via de poortader naar hun voorkeursplaatsen in darm of blaas. Klinische verschijnselen: Enkele weken durende koorts,leververgroting en een hoge bloedeosinofilie, vaak ook een urticariele eruptie. 6.14.4. Cestodeninfecties. Taeniasis. Verwekkers: Taenia saginata (ongewapende lintworm), kop ligt vastgehecht in het slijmvlies van he duodenum. Eierne worden afgezet op huid rond de anus. IN nederland slecht als importinfectie. Besmetting: eten van onvoldoende verhit, cysticerceus vlees.

Klinische verschijnselen: vaak geen klachten. Diagnose: herkken van proglottis -> anusplakbandmethod. Cysticercosis. Verwekker: cysticerus cellulosae, larve bevinden ich voorla in het subcutane weefsel, spieren en hersenen. Auto- en heterobesmetting door fecaal-oraal contact. KLinische verschijnselen: voornaamste symptoom epilepsie. diagnose; beeldvorming cerebrum. Echinococcosis. Verwekker en cyclus: kleine lintworm in het darmkanaal van dehond. Larven ontwikkelen in levern en longen. In cysten worden scolexblaasjes gevromd;als deze buiten oosprongelijke cysten geraken; secundraie echinococcus –cysten uitgroeien. Bevinden zich vooral bij de mens in lever en in de longen. Besmetting: ingestie van eieren door direct of indirect contact met besmette hond of zijn feces.

H. 16 Longziekten.
De meeste longaandoeningen ontstaan in de luchtwegen. Aandoeningne die zich vooral in het longparencym afspelen, zijn veel zeldzamer. 16.1 Structuur en functie. Functie is het lichaam van zuurstof te voorzien en kooldioxide te verwijderen (gaswisseling). Aan-en afvoor van lucht noodzakelijk (ventilatie). Pulomonale circulatie wordt bepaald door drukopbouw in het rechterventrikel en de weerstand in het capillaire longvaatbed en wordt gekenmerkt door een hoge pulomonale bloeddoorstroming en een lage druk. Longventilatie wordt onder meer bepaald door het zuurstof- en het kooldioxidegehalte in het bloed. 16.1.1. Luchtwegen. Geleidende deel van de luchtwegen begint bij de neus en bestaat verder uit neusbijholten, keelholten en trachea. Einde van de trachea ligt de splitsing naar de rechter- en de linkerlong, hoofdcarina. Na de hoofdcarina beginnen de hoofdbronchi , waarvan de rechter meer verticaal verloopt dan de linker (meer aspiratie). Rechterlong bestaat uit 3 kwabben en de linker uit 2. Door deze splitsingen worden de luchtwegen dieper in de longen steeds nauwer ,maar de

totale diameter van de lagere luchtwegen neemt steeds verder toe. Stroomsnelheid van de lucht in de lagerluchtwegen neemt steeds verder af, in de alveoli is de stroomsnelheid 0.

16.1.2. Bloedvaten.

Rechterventrikel, ateria pulmonalis via het capillaire vaatbed van de

longen, naar het linker atrium. Gekenmerkt door een hoog verplaatst bloedvolume bij een lage bloeddruk. Van elke long monder twee venen uit in het linkeratrium. Ateria pulmonalis ontspringt uit het rechterventrikel en splitst zich in een rechter- en linkerateria pulmonalis. Vervoert zuurstofarm bloed naar del ongen. Druk is in vergelijk met systemische bloeddruk laag. 16.1.3. Lymfevaten. Stroomt van de buitenkant van d elongen naar de hilus. Zorgt voor reiniging van het interstitium en verwijdert antigenen en partikels die de alveoli hebben kunnen berieken. Lymfestroom is afhankelijk van de adembeweging. 16.1.4. Innervatie. Nervus vagus komt vanuit de hals de thorax binnen en loopt ter hoogte van de arteria carotis communis en de vena jugularis interna. Ter hoogte van de ductus arteriosus Botalli geeft die de nervus larungeys recurrens af. - Afferente deel: via een reflex het efferente deel weer stimuleren. Via deze irritante-receptoren kan hoestprikkel worden opgewekt. - Efferente deel: Leidt tot vrijmaking van de neurotransitter acetylcholine in de postganglionaire vezels. Stimulatie van muscarinereceptoren geeft contractie van de bronchiale gladde spieren. Adrenerge zenuwstelsel: maakt deel uit van de orthosympatische grensstreng en innerveren voornamelijk de bloedvaten. Bronchiale gladde spieren hebben geen adrenerge innervatie, maar wel B2-adrenerge receptoren. Non-adrenerge zenuwstelsel: Vasocatieve peptiden vrijgemaakt die en effect hebben opd e tonus van de bronchiale gladde spieren en op de vaattonus. 16.1.5. Borstkas en ademhalingsspieren. Een laesie van de nervus phrenicus , die ter hoogte van c4 ontspringt, heeft een eenzijdig verlamming van het diafragma tot gevolg. Ernstige stoornis in ventilatie.

16.2. Onderzoek.
Kortademigheid: Onplezierige gewaarwording bij ademhaling. Allereerst moet men zich realiseren dat kortademigheid een subjectieve gewaarwording is die

onder meer berust op het gevoel dat men moeite moet doen om voldoende lucht binnen te krijgen. Hoesten: Diepe inademing, sluiten van glottis, sterk aanspannen van de ademhalingsspieren , hoge intrathoracala druk, glottis plotseling openen -> hoge, explosieve luchtstroom. Slijm uit de grotere luchtwegen wordt verwijderd. Gevolg van prikkeling van de irritantreceptoren. Hemoptoe: Achterhalen of het bloed werkelijk uit lagere luchtweg afkomstig is. Mogelijke oorzaken zijn sterk afhankelijk van de leeftijd, recente voorgeschiedenis en vroeger doorgemaakte ziekten. Pijn: DD is lang. Als pijn vastzit aan de ademhaling , betekent dit meestal dat de pleura bij het ziekteproces betrokken is. Sputum: Overmaat aan sputum in de grote luchtwegen worden irritantreceptoren geprikkelt en begint een patient te hoesten. Kant waterig, mucoid of purulent zijn. 16.2.2. LO Inspectie: Voedingstoestand, mate van cyanose en tekenen van rechtsdecompensatie, met onde rmeer oedmene aan de benen. Inspectie van de borstkas: in de eerste plaats gelet op de vorm; kippenborst(pectus carinatum)/schoenkaersborst(pectus excavatum). Assymmetrie. Percussie: Een laagfrequent geluid door de natuurlijke resonantie van d emet lucht gevulde longen. Percussiepatroon kan veranderen las de luchthoudendheid is verminderd. Palpatie: Als er veel secreet in de luchtwegen is is dit vaak van de buitenkant te voelen. Ausculatie: - Continu Hoofrequent: Piepende/fluitende rhonchi ; - Continu Laagfrequent: brommende/zagende rhonchi; - Discontinu explosief hoogfrequent: fijne crepitaties, kleinblazig; - Discontinu explosief laagfrequent: grove crepitatie , grootblazig of grof.

Ademgeruis: Omschreven aan de hand van 1.) het karakter (frequentie of scherpte), 2.) intensiteit en 3.) de tijdsverhouding tussen in- en uitademing. - Normaal of vesiculair ademgeruis: inademing luider dan tijdens uitademing, en het is een blazend of ruisend karakter. Veroorzakt door de luchtstroom in de luchtwegen van de longkwabben en hun segmenten. - Verscherpt ademgeruis: ter hoogte van de grote luchtwegen , tussen schouderbladen. - Bronchiaal ademgeruis: geluid is hoger en luider dan het verscherpte ademgeruis en kan worden vergeleken met het geluid dat gewoonlijk boven de trachea hoorbaar is. Experium duurt iets langer dan het inspirum; komt voor bij een consolidatie van het longweefsel. - Intensiteit: verminder bij emfyseem omdat de luchtstroom sterk is vertraagd, vooral tijdens uitademing. - Tijdensverhouding in- en uitademing: van een verlengd experium wordt gesproken wanneer het hoorbare deel van de uitademing even lang of langer duurt dan de inademing. Wijst op obstructieve longaandoening. Bijgeluiden: - Piepende en brommende ronchi: grote luchtwegen , het gevolg van trillingen die ontstaan in vernauwde luchtwegen bij obstructieve longaandoeningen. De hoogfrequente rhonchi hoort men vooral bij astmapatienten met luchtwegobstructie en de laagfrequente rhonchi vooral bij COPD-patienten. Patienten met zeer ernstige aanval of bij patienten met ernstig emfyseem kan luchtstroom zo gering zijn dat ronchi verdwijnen; - Crepitaties: explosief van karakter. Borrelen van lucht in het slijm van grotere luchtwegen. 16.2.3 radiologisch onderzoek Thoraxfoto. Acute bronchitis: geen afwijkingen zichtbaar; Pneumonie: onscherp begrensde densiteit in de longvelden zichtbaar, alveoli niet meer luchthoudend; Bronchuscarcinoom: veel informatie over grote en locatie van tumor; Atelectase: volume verlies van longdelen of een gehele long door een vermindrde luchthoudendheid; Resportieatelectase: gevolg van resportie van lucht uit longweefsel achte reen

afgesloten luchtweg. Bv. door sputumretentie; Passieve of compressieatelectase: compressie van buitenaf ontstaat een verminderde luchthoudenheid van longweefsel; Pneumothorax: lucht ichtbaar buiten het longparenchym; Longfibrose: desniteit van longweefsel te groot; cardiale afwijkingen: beoordeling van hartschaduw. 16.2.4. Bronchoscopie. Goede visuele beoordeling van lagere luchtwegen mogelijk. Risico’s van een diagnostische ingreep zijn gering en bepereken zich tot bloeding, pneumothorax or espiratoire insufficientie. Uitevoerd om diagnostische, therapeutische en om onderzoeksredenen. - Infecties: m.b.v. zouthinhalatie en fysiotherapie, kan een bronchoscopie soms leiden tot een definitieve microbiologische diagnose. - Longfibrose: Bronchoalveolaire lavage (BAL) kan worden uitgevoerd.. kan je iets over ernst zeggen. 16.2.5. Longfunctieonderzoek. Spirometrie. Patient langzaam zo diep mogelijk te laten uitademen en daarna zo diep mogelijk te laten inademen -> IVC. Vervolgens max inademing zo snel en zo krachtig mogelijk diep uitgedamed -> FEV(1). Indruk krijgen of het om restrictieve of obstructieve aandoening gaat. Luchtstroomsnelheid. Pneumotachograaf, meet druk verschil over een bekende weerstand, en daaruit de luchtsroomsnelheid of flow berekent en deze integreert naar volume. Flowvolume meters. Patienten met emfyseem hebben een knik in de uitademingscruve, wordt verklaard door slappe longweefsel. Bij patienten met luchtwegobstructie verloopt de uitademingscurve concaaf. Lichaamsplethysmograaf of bodybox. Twee parameters: - Thoracala gasvolume (TGV); - Luchtwegweerstand (Rsw). Diffusie. Door een patient koolmonoxide als tracergas te laten inademen, waarvan

bekend is als dat dit zeer snel aan Hb wordt gebonden, kan een goede indruk geven over mogelijke stoornissen in zuurstoftransport van de alveoli naar bloed. Inspanningsonderzoek.

Zegt iets over de functionele reserve.

16.3. Astma en COPD.
16.3.1 Pathofysiologie en kliniek. Obstructieve longaandoening wordt iedereen gerekend met een beperking van de maxiamel uitademingssnelheid die niet uitsluitend kan worden toegeschreven aan andere bekende oorzaken. Kenmerkende klachten zijn continue of aanvalsgewijze kortademigheid, piepen en chronische of steeds weerkerende hoest. Astma: chronische aandoening met ontsteking van de luchtwegen, waarbij vele celsoorten een rol spelen en is geassocieerd met luchtweghyperreactiviteit. COPD; een te voorkomen en behandelbare aandoening. Gekenmerkt door luchtwegobstructie die niet geheel reversibel is. Abonrmale inflammatoire respons van de long op schadelijke prikkels of gassen. Chronische bronchitis: ontstekingsreactie van kleine luchtwegen met chronische of telkes weerkerend ehoest en slijmrpdocute. “chronisch” -> gedurende teminste 3 maanden van het jaar. Emfyseem: anatomische afwijking die gekarakteriseerd wordt door een abnormale permanente luchthoudendheid distaal van de terminale bronchioli, destructie van het parenchym en zonder duidelijke fibrose.

Pathofysiologie (Astma). Aanwezigheid van voornamelijk allergische ontstekingsprocessen, die een inflxu van cellen vanuit de bloedbaan veroorzaken met plaatselijk oedeemvorming en slijmrpdocutie in de kleine luchtwegen, raakt het lumenv an del uchtwgen vernauwd en neemt de lucht weerstand toe. Door de chronische ontsteking verandert de opbouw van bronchiale wand; dit proces wordt remodellering geboemd en veroorzaakt irreverisbele veranderingen. Pathogenese (astma). Bij meer dan 70% van de astmapatienten speelt allergie belangrijke rol. IgGmoleculen bevinden zich op mestcellen, eosinofiele cellen, epitheelcellen en macrofagen. Als twee allergeenspecifieke IgE-moleculen het allergeen binden, ontstaat een snelle influx van calciumionen, mediatoren uit intracellulaire granula worden vrijgemaakt, waaronder histamine. Leidne tot vasodilatatie contractie van bronchiala grad spierweefsel, verhoging van de permeabiliteit van de vaatwand en stimualtie van de mucusproductie. Onstekinscellen geactiveerd en vanuit de bloedbaan aangetrokken nara del uchtwegen. Vrijkomen van mediatoren na llergeenexpositie binnen enkele minuten -> contracite bornchiale gladde spieren = vroege luchtwegobstructie reactie. Influx van onstekingscellen vnauit de bloedbaan naar luchtwegen en onstaan van oedem -> late luchtwegobstuctieve reactie. Symptomen. Bij auscultatie is vooral bij (geforceerde) uitademing ene piepende ademhaling te horen. Weerspiegelt turbulentie van de luchtstroom in de luchtwegen. Zeer ernstige aanvallen hoort men vrijwel geen ademgeruis meer door lage luchtstroomsnelheid als gevolg van luchtwegobstructie -> ernstige situatie. Diagnostiek. Allergie: berust allereerst op goede anamnese. Aanvullend onderzoek bersut op huidest met inhalatieallergenen. Inhalatieprovocatie met verdacht allergeen geen plaats. Longfunctie; ernst van uchtwegobstructie bepaald door hetm eten van de luchtstroom tijdens max. uitademing - Piekstroommeting in de thuissituatie: geforceerde uitademing (PEF). - Bepaling van reversibiliteit van luchtwegobstructie: door verbtering van het volume lucht dat geforceer din een seconde wordt uigedademd (FE1) nadat

kortwerkende B2-agonist geinhaleerd is. - Luchtweghyperreactiviteit: Doorgaans gedefineerd als toegenomen gevoeligheid van de luchtwegen voor niet-allergische prikkels. Worden vastgesteld door een inhalatieprovocatietest met potentieel luchtwegvernauwendestof. - Rontgenonderzoek: geen essentiele bijdrage. Complicaties. - Groei. Als gevolg van behandeling met orale corticosteroiden; - Thoraxveranderingen. Tegenwoordig met goede behandeling niet meer; - Pneumothorax. Hoger risico; - Irreversibele luchtwegobstructie: onthouden van anti-inflammatoire therapie. Therapie. Stap 1. Symptomatische therapie met snelwerkende bronchusverwijder; stap 2. Toevoeging van anti-flammatoir middel aan bronchusverwijder; Stap 3. Voorkeur heeft de toevoeging van een alngwerkende B2-agonsit aan het inhalatiecorticosteroid; Stap 4. Medium of hoge dosis inhalatiecoritcosteroid met langwerkende B2agonist. Status asthmaticus. Levensbedreigend eluchtwegobstructie die niet goed reageert op therapie. Vaak wordt een ernstige astmaaanval veroorzaakt door een toename in de allergeenexpositei of wordt hij uitgelokt door een virale infecite van de lagere luchtwegen. Ademhaling op afstand hoorbaar, zowel bij de in- als uitademing. Patient kan zinnen niet afmaken en de dyspnoe breidt zicht uit. Ademgeruis vrijwel afwezig. 16.3.3. COPD Chronic obstructive pulmonary disease. Een aandoening die gekarakteriseerd wordt door een luchtwegobstructie die niet volledig reversibel is. Doorgaans progressief en geassocieerd met een abnormale inflammatoire reactie van de longen op schadelijke partikels en gassen. De definitie van COPD , twee ziektebeelden samengevoegd; - Chronische bronchitis met luchtwegobstructie, hoesten en slijm opgeven gedurende minstens twee maanden per jaar in twee opeenvolgende jaren; - Emfyseem met luchtwegobstuctie, anatomische veranderingen in het

longweefsel ontstaan. Pathofysiologie. Afwijkingen van de luchtwegen: bestaat per definitie een luchtwegobstructie. Gevolg van afname van deluchtwegdiameter door slijmophoping, fibrotische verdikte luchtwegwand en door een verdikking van het spierweefsel rondom de luchtwegen. Hyperreactiviteit. Cholinerge tonus bij COPD is verhoogd en bij emfyseem is het longparachym aangetast. Inflammatie van de luchtwegen: Sterke inflammatie. Vooral neutrofiele cellen en CD8-lymfocyten betrokken zijn. In het longweefsel toegenomen aantal macrofagen gevonden. Na activatie komen mediatoren vrij die op zichzelf weer cellen naar del uchtwegwand en het longweefsel kunnen aantrekken -> schade ontstaat. Mucusproductie is verhoogd en als gevolg van gestoorde longfunctie en beschadigingen van trilhaardagenepitheel kan d emucus slecht worden verwijderd. Anatomische schade aan het longparachym: Doorr verlies normale structuur van het longparachym verliezen de luchtwegen steun van het omliggende longweefsel en vallen daardoor tijdens de uitademing samena ls gvolg van de positieve druk in de pleura. Hyperinflatie en een daling van de luchtstroomsnelheid. Er ontstaan bullae of blazen in de long (vaak hoog). Vergroot residuaal volume, een te hoge totale longcapaciteit en uiteindelijk een verlaagde diffusiecapaciteit. Systemische effecten COPD: Inflammatie uit zich in veel organen, waaronder het hart en vooral ook spieren. ONgunstige kracht-lengteverhouding van deze spieren door hyperinflatiestand van de borstkas en door de hypoxemie. Klachten. Klachten over ogenschijnlijk kortdurende episodes van acute respiratoire klachten, zoals acute bornchitis of bovenste luchtweginfecties. Klachten zijn van wisselende intensiteit. Veel patienten heben ‘s morgens meer klachten dan ‘s middags. De klachten kunnen toenemen bij veranderingen van het weer en door externe prikkels. Klinische kenmerken. Mate van dyspnoe, ademhalingsfrequentie, het gebruik van hulpademhalingsspieren en de inspriratiestand van de thorax. Uitgesproken emfyseem. Hyperinflatie van de longen: vergrote voorachterwaartse diamtere van de thorax, klein ahrt bij percussie, zachte harttonen, laagstaande

longgrenzen en ene palbabele lever. Ademfrequentie is te hoog en vaak wordt gebruikgemaakt van hulpademhalingsspieren -> pursed lip. Diagnostiek. Longfunctie: FEV1 is in deze gevallen te klein t.o.v. de vitale capaciteit. Longfucntie verbeterd meestal niet na luchtwegverwijder. Bij een FEV1/VC <70% is er zeker sprake van luchtwegobstructie. In de GOLD-richtlijnen wordt de diagnose COPD dan ook gesteld met FEV1/FVC ratio < 70%. Voedingsstatus: ondergewicht kan uiting zijn, evenals spierkrachtverlies. Prognose is ongunstiger met ondergewicht Rontgen: weinigrelatie tussen afwijkingen op thoraxfoto en ernst van longfunctiestoornissen. Laagstaande longgrenzen, bullae, grote retrosternale ruimte, klein slank hart en grote pulmonale vaten. ECG: beoordeling van de rechtsbelasting. Bloedgasanalyse: informatie over mate hypoxemie, alveolaire ventilatie en metabole compensatie. Beloop. Daling van longfucntie in de tijd kenmerkend. OPlopen tot meer dan 200ml per jaar. Bestaat geen eenduidig patroon in de daling van FEV1. Complicaties. Exacerbaties: Gekenmerkt door een toename van kortademigheidsklachten en sputumproductie. Freqeunte hoesten ineffectief en vermoeiend. Mogelijke oorzaken Bv. virale infecties, bacteriele infecties. Respiratoire insufficientie: eindstadium van COPD. Situatie kan patient het taaie, etterige sputum niet mee rophoesten, de kortademigheid neemt toe en er ontstaat een respiratoire insufficientie. LET OP! - Cyanose; - Vol zitten;

- Sufheid; - Tekenen van uitputtig, vermoeidheid; - Perifere vasodilatatie; - Rode ogen; - Tremoren; - Teken van rechtsdecompensatie. Pulmonale hypertensie: verlies aan longvaatbed en door een crhonische respiratoire insufficientie -> gevolgd door rechtshypertrofie en nadien rechtsdecompensatie. Pneumothorax: verhoogd risico. HEeft neiging lang te lekken als gevolg van de slechte kwaliteit van longweefsel. Therapie. Onderhoudstherapie: bronchusobstrucite is voornamelijk eht gevogl van inflammatoire processen met luchtwegwandverdikking en luminale ophoping van sputum, verlies van elastische retractiekrachten van het longweefsel en hypertrofie en contractie van bronchiaal glad spierweefsel. Behandeling is gericht op verlichting van klachten, verbetering van het inspanningsvermogen, voorkomen en behandelen van exacerbaties, verbteren van kwaliteit van leven en afremmen van tekomstige achteruitgang van de longfunctie. - Stoppen met roken 1e stap. Enige mothod waarvan bewezen is dat de achteruitgang van de longfunctie wordt geremd; - Inhalers; - Corticosteroiden, inhalatiecorticosteroiden geven kleine verbetering van FEV1 in eerste 3 maanden gebruik. Bij patienten met frequente exacerbaties hebben inhalatiecorticosteroiden wel een gunstig effect op het aantal exacerbaties; - Anticholinergica: contractie van bronchiaal glad spierweefsel voor belangrijk deel bepaald dooor cholinerge actvititeit -> minstens even goed of betere bronchusverwijdering dan B2 agonisten. - B2 agonisten: Meest effectieve bronchusverwijders bij astma, maar blijken bij veel COPD patienten ook een goed effect te sorteren. KOrtwerkende kunnen acute klachten verminderen en worden ook wel preventief gebruikt. Langewerkende doen dit eveneens. - Theofyline: geringe therapeutische breedte. Klaring kan worden beinvloed door verschillende ziektebeelden. - Mucolytica en antioxidantia: sputum in iedergeval in vitro minder taai. - Influenzavaccinatie.

Exacerbaties bij COPD. Een kuur prednisolon bewezen effectief. Versnelt de verbtering van de longfucntie en van de symptomen bij een exacerbatie, voorkomt dat er snel opnieuw een exacerbatie optreedt. Non-invasieve intermitterende ventilatie is ook bewezen effectief. Voeding. ER zijn aanwijzingen dat voedingsinterventie in combinatie met revalidatie een gunstig effect heeft. Longrevalidatie. Spieren steeds minder belast -> atrofie. Veel patienten raken in sociaal isolement en zijn op den duur to tminder in staat dan gezien de functiestoornissen mogelijk lijkt. Longvolumereductie. Te veel tijd is nodig om genoeg uit te admeen alvorens er weer ingeademd moet worden. Leidt tot hyperinflatie. Longtransplantatie. Slechts in enkele gevallen met eindstadium COPD, optimaal is behandeld, naast revalidatie en voedingssubstitutie. Andere therapeutische maatregelen. Fysiotherapie: Gericht op sputummobilisatie en expoectoratie. Goede hoesttechniek. Bij veel patienten is dit niet haalbaar door de vereiste hoge expiratoire flow. -> huffen aangeleerd. Optimaliseren adembeweging. zuurstof: toedinen van zuurstof thuis met een chronische respiratoire insufficientie verlengt het leven, vermindert het aantal ziektenhuisopanemen verbetert inspannignsvermogen . Effecten bestaan alleen als minimaal 15u per dag zuurstof wordt gegeven. Gevaren van zuurstof: Patienten hebben hypercapnie als gevolg van alveolaire hypoventilatie. De ventilatoire drive van deze patienten halen ze grotendeels afhankelijk van de pO2. Als bij insufficientie veel O2 wordt toegediend -> ten nadele gaan van respiratoire drive.

16.4 Longtumoren.

Meest voorkomende kwaadaardige tumoren bij mannen. Ziekten van de oudere man tussen 60-70jaar. Associatie tussen het voorkomen van longkanker en het aantal sigaretten dat wordt gerookt. Pathologie. Vier groepen: - Planocelullair carcinoom 30%; - Adenocarcinoom 35%; - Grootcellig bronchuscarcinoom 15%; - Kleincellig bronchuscarcinoom 20%; Veranderingen in ons leefpatroon -> daling aantal planocellulaire carcinomene stijgt het aantal adenocarcinomen. Steeds meer adenocarcinomen die bij niet rokers optreden. Deze hebben specifieke somatische mutaties, leidt tot een apart biologisch gedrag. In klinische praktijk wordt deze indeling vaak vereenvoudigd tot twee groepen: Kleincellige bronchuscarcinomen en niet-kleincellige bronchuscarcinomen. Tot laatste groep behoren planocellulairecarcinoom, adenocarcinoom en het grootcellige carcinoom. Het niet-kleincellige “” is curabel door chirurgie.

← ← ← ← ←


Longen kunnen worden beschouwd als betrekkelijk stille organen. Daardoor zijn in het begin longtumoren symptoomloos aanwezig. -Hoesten: Navragen of het hoestpatroon of het karakter van het hoesten is veranderd. -Hemoptoe: een van de eerste symptomen van het longcarcinoom. -Kortademigheid: Partielte afsluiting van een van de grote luchtwegen. Kortademigheid anders van karakter dan de “normale” benauwdheid. -Recidiverende luchtweginfectie of pneumonie. - Doorgroei van tumoren: neiging in de omliggende structuren te groeien. * Doogroein in pleura. Bv. Syndroom van horner. Longtop doorgroei met aantasting van ribben, plexus brachialis of grensstreng. * Kortademigheid door doorgroei N. phrenicus. * Doorgroei slokdarm, passage klachten. * Vena-cava-superior syndroom: vernauwing en een afvloedbelemmering. Een stuwing in hals en hoofd van venen. * Heesheid: linkernervus recurrens. Lichamelijk onderzoek. Worden gelet op het bestaan van supraclaviculaire lymfeklierzwellingen. HEesheid, het syndroom van horner en het vena-cava-superior-syndroom zijn belangrijke symptomen. Aanvullend onderzoek. Rontgenonderzoek: Eerste aangewezen onderzoek. Typische rontgenbeeld bestaa tniet. Meestal zichtbaar als een ronde haart, massa in een van de longevelden of als een vergroting van de longhilus. CT van thorax en bovenbuik met contrasttoediening om de vaten goed af te scheiden van de mediastinale lymfeklieren is standaard diagnostiek. Vastellen van de lokalisatie van de primaire tumor. PET: Metabole activiteit weefsels gemeten. Kunnen metastasen worden opgespoord. Bronchoscopie: Van groot belang. 30% van tumoren is bij bronchoscopie niet zichtbaar, maar kan vaak wel een cytologische diagnose geven. 16.4.2. Niet-kleincellig longcarcinoom Stagering. Voor de stagering -> TNM-classificatie.

t = grote primaire tumor, bepaald mbv thoraxfoto en bronchoscopie. N1 = betrokkenheid hilaire lymfeklieren. N2= ziekte uitgebreid naa rmediastinum N3 = uitgebreid naar contralaterale kant of supraclaviculaire klieren zijn aangedaan. M= metasase, moet worden vastgelegd met botscanning. Complicaties. Kortademigheid: veelvoorkomende klacht. Vooral als slechts een deel v/d luchtwegen is afgesloten. Pleuravocht: Frequent pleuritis carinomatose gezien. Pericardvocht: hartfunctie wordt belemmerd, behandeling bestaat uit puncteren. Vena-cava-superior-syndroom: stuwing in veneuze afvloed van hoofd en armen. Bloeding: ernstige complicatie. Bij geringe hemoptoe is veelal een expectatief beleid aangewezen. Obstructiepneumonie en longabces: door afsluiting luchtwegen kan distaal van de obstructie een pneumonie ontstaan. Pijn. Metastasen op afstand; gedragsveranderingen, hoofdpijn, insulten of motorische stoornissen. Paraneoplastische syndromen: komt bij 5% van patienten voor. Ontstaan van neuropathieen of myopathieen. Klachten en symptomen berusten op hormoonvorming komen ook bij aantal patienten voor. Inappropriate ADHsecretie bij kleincellige longcarcinomen. Soms wordt ook hypercaciemie gezien. Functionele evaluatie voor chirurgie. Mogelijkheid van operatie utieraard sterk afhankelijk van de pulmonale, cardiale en algemene lichaamsfunctie. Een bereknde posteroperatieve FEV1 dan minder dan 1 liter leidt tot een sterk verhoogd risico op postoperatieve complicaties en invaliditeit. 16.4.3. KLeincelling longcarcinoom. Gedraagt zich duidelijk anders dan niet-kleincellig bronchuscarcinoom. Groeit sneller en bij eerste klinische presentatie is er meestal al sprake van metastsering. Tweejaard overleving minder dan 10%. Palliatie. Complicaties als kortademigheid, pijn en recidiverende luchtweginfecties komen

vaak voor in het beloop van een longcarcinoom. Actieve opstelling ter verlichting van klachten is noodzakelijk. Intensiteit van pijn bepaalt de pijnmedicatie. Adequate pijnbestrijding , van groot belang om kwaliteit van leven optimaal te houden.

16.4.4. Andere tumoren. Alveolairecelcarcinoom. zelden voorkomende longtumor die neit geassocieerd is met roken. Verwant met adenocarcinoom, groeit traag en ontstaat meestal bij oudere patienten. Neuro-endocriene tumoren. Produceren neuro-endocriene peptiden, bestrijken een breed spectrum can carcinoiden. Bestaan typische en atypische carcinoiden. Mediastinale tumoren. Frequents voorkomende tumoren: Thymoon, teratoom, thyroidcarcinoom en Tcellymfoom. Daarnaast zijn metastasen van een testiscarcinoom belangrijk (de vijf T’s).

Mesothelioom. Roken in combinatie van roken en asbestexpostie is het risico op mesotheliom sterk verhoogd. Pijn is belangrijk eerste symptoom.

16.5. diffuse interstitiele longafwijkingen (ILD of Intersitial lung disease).
Heterogene groep gekenmerkt door een diffuse toegenomen tekening (fijnvlekkig) van een of meer delen. Gekenmerkt door restrictie, stugheid en een gestoorde diffusiecapaciteit. 16.5.1 Idiopatische pulmonale fibrose (IPF). Histologisch patroon van een UIP (usual intersitial pneumonia). Begint meestal tussen het 5e en 6e decenium. Heeft vermoedelijk een immunologische pathogenese als reactie op een onbekend antigeen. Beloop is snel progressief en reageert niet of nauwelijks op agressieve immuunsuppresiva. Geselecteerd gevallen is een longtransplantie een optie. Meeste patienten met en ILD zijn ouder dan 50 jaar. Begint gewoonlijk met kortademigheid bij inspanning, patient krijgt het gevoel dat hij volkomen buiten adem raakt. Binnen weken tot maanden snel progressief. Enkele keren gepaard met koorts. Vaak klachten van algemene malaise. Onderzoek. Lichamelijk onderzoek: Snelle en oppervlakkige ademhaling. Basaal bij auscultatie zijn klassiek fijne inspiratoire crepitaties te horen. Vaak trommelstokvingers. Histologie: = gouden standaard voor diagnose. Rontgenonderzoek: nodulaire en reticulonodulaire vedichtingen zichtbaar. Longfunctie: longvolumia te klein ten opzicht van de voor leeftijd, lengte en geslacht voorspelde waarden. Diffusiecapaciteit is verlaagd en de longen zijn te stug. Arteriele bloedgassen: vroeg verschijnsel daling van pO2 tijdens inspanning -> fietsergometrie. Prognose. Nieuwe classificaties van ILD om de grond van een meer gedifferntieerde prognose. Complicaties.

Overlijden patienten vaak aan respiratoire insufficientie met een ernstige hypoexemie, cyanose, tachypnoe en een grote zuurstofbehoefte. Grote ademarbeid gevraagd. Therapie. Het doel is het vookromen van verder fibrosering door onderdrukking van de inflammatoire en immunologische reacties in vroeg stadium. Volgens internationale richtlijnen een IPF minimaal 3 maanden proefbehandelen met een combinatie van corticosteroiden. Goede evidence ontbreekt echter. 16.5.2. Extrinsieke allergische alevolitis. Inademen van organisch materiaal kan een allergische alveolitisch veroorzaken. Boerenlong, duivenmelkerslong, cahmipgnonkwekerslong en luchtbevochtigerslong. ONtstaan van de ziekte is afhankelijk van mate van expositie, grootte van deeltjes, aard van het materiaal en eigenschappen van gastheer. Type-3 en type 4 reactie. Gemakkelijk worden verward met griep. Droge hoest, kortademigheid, algemene malaise en koorts, ongeveer 4-6u na expositie. Rontgenafwijkingen ontstaan met een vluchtig inflitratief karakter. Lage vitale capaciteit en diffusiestoornissen. Meer chronische vorm lijkt sterk op IPF. Kortademigheid vooral bij inspanning neemt zeer geleidelijk toe. Therapie. Vermijden van het antigeen dat de ziekte veroorzaakt. Proces beinvloed door voorschrijven van corticosteroiden. Prognose is wisselend. 16.5.3. Longafwijkingen bij collageenziekten. Uitgebreide vascularisatie en het hoge gehalte aan collageen zorgen ervoor dat z doorgaans bij systemische bindweefselziekten ook long aangetast zijn. Reumatoide artitis. Vooral een pleuritis met pleuravocht komt vaak bij voor. Pleuravocht verdwijnt ook gewoonlijk spontaan. Longparenchym kunnen afwijkingen krijgen. Op rontgenfoto zijn ronde haarden zichtbaar (Noduli) meestal perifeer gelokaliseerd. Noduli verdwijen soms spontaan. Systemische lupus erythematodes. Een scala van interstiele longafwijkingen gezien. Bij het vasculitisproces zijn ook de longcapilaire betrokken.

Sclerodermie. Verharding van de huid, in het bijzonder van de handen en het gelaat. CRESTsyndroom: calcinose van de huid, fenomeen van Rayanud, oesofageal motiliteitsstoornissen, sclerodactylie en teleangiectasieen. Therapie bij collageenziekten. Doel behandeling longafwijkingen als gevolg van een collageenziekte is het voorkomen van verdere fibrosering en blijvende schade aan het longparenchym, aangeomen dat de systemische inflammatie ook veranderwoordelijk is voor de longbeschadiging. 16.5.4. Vasculitis. Ziekte van wegener. Meest prevalente. Oorzaak onbekend. Kenemrkt zich door necrotiserende granulomateuze arteriitis. Klachten en symptomen: gekenmerkt door hoesten en kortademigheid. Daarnaast neus-en oogklachten. In latere en meer agressieve fase van de ziekte ziet men ook algemene verschijnselen zoals koorts en gewichtsverlies. Nemen in het beloop toen en een kele maal ontstaat hemoptoe door necrose van pulmonale wegener-haard of alveolaire hemorragie. Onderzoek: Histologie, voor stellen van diagnose kan biopt van long of nier worden overwogen. Kunnen aanwijzingen worden gevonden voor vasculitis en een necrotiserende granulomateuze ontsteking. Radiologie, afwijkingen zijn sterk wisselend. Nierfunctieonderzoek, in 40% van gevallen gestoord. DD: afhankelijk van presentatie - Infectie; - Sarcoidose; - Longcarcinoom; - Auto-immuunziekten; - Syndroom van Goodpasture; - Geneesmiddelenovergevoeligheid Prognose: meer dan 80% van gevallen overleeft de aandoening na langdurige

behandeling. Ziekte van Churg-straus. Verwant met ziekte van Wegener. Vasculitis waarbij de necrotiserende granulomateuze ontsteking ontbreekt. Thoraxfoto zijnv aak infiltraten te zien en er treedt extreme eosinofilie op. Behandeling bestaat uit corticosteroiden. 16.6. Sarcoidose. Kan in alle organen en weefsels van het lichaam voorkomen, maar in 90% van gevallen is er long- en of mediastinale betrokkenheid. Oorzaak niet bekend. Systeemziekte , niet-verkazende granulomen emt een verhoogde T_celactivatie in de aangetaste organen. Granulomen verdwijnen, fibroseren of blijven jarenlang aanwezig. Komt vooral bij jonge mense, geen voorkeur voor geslacht en verdwijnt of geneest spontaan in 80 tot 90% van de gevallen. Onder de negroide bevolking liggen de pervalentiecijfers aanzienlijk hoger. Klachten en symptomen bij acute vorm: extreme vermoeidheid, temperatuurverhoging, gewrichtspijnen vooral in de nkels , en huidafwijkingen die wordne aangeduid met erythema nodosum (rode pijnlijke verhevenhedne op de strekzijde van onderbene) KLinische beeld is vaak klassiek, blust in enkele weken tot maanden uit en heeft een goede prognose. Aanvullend onderzoek: Histologie, granulomen zijn vrijwel nooit verkazend. Vinden van een granuloom is echter niet bewijzend, omdat er veel andere aandoeningen zijn met granuloomvorming. Presentatie is zeer variabel en lijkt afhankelijk van geslacht en ras; een typisch klinisch ziekte beeld bestaat niet. Beeldvormend onderzoek: afwijkingen zijn zeer dirvers. Een HRCT kan diagnostisch zijn, nauwkeurig van aard en uitgebreidheid. Een MRI kan anawijzingen geven voor sarcoidose in hersenen, spieren en botten. Lab: bij acute sarcoidosekunnen de bloedbezinkingssnelheid en het immuunglobulinegehalte duidelijk verhoogd zijn. ACE- kan verhoogd zijn. 16.7. Eosinofiele longziekten. Zeldzame longziekten. Gekenmerkt door eosinofielie in het perifere bloed , in het longparenchym, of beide .Thoraxfoto wisselende infiltraten. - Idiopatisch: infiltratieve afwjikingen. Klinisch beeld dat lijkt op een infectie,

zonder duidelijk oorzaak. Ook wel aangeduid als Loffler-syndroom. Kortademigheid, een niet-productieve hoest en soms een hemoptoe. MEeste vormen zijn self-limiting. - Drug induced: verdwijnt binnen een tot twee weken na staken medicament. - Parasitair. - Schimmels. Aspergillus fumigatus. - Vasculitis.

16.8. Zeldzame longparenchymafwijkingen.
16.8.1. Lymfangioleiomyamatose (LAM). Woekering van atypische gladde spiercellen in het longparenchym, de luchtwegen en rond de lymfebanen, cystevorming in beide longen. Gevolg van een genetische ontwikkelingsstoornis die verwant is met tubereuze sclerose. Komt alleen voor bij (jonge) vrouwen en is vaak progressief tijdens zwangerschap. Zowel kortademigheidsklachten en obstructieve longfunctiestoornissen als afwijkingen op de thoraxfoto. 16.8.2. Pulmonale langerhans-celgranulomatose of Histiocytose x. Oorzaak van ziekte is niet bekend. Aandoening komt in verschillende organen voor, maar de voorkeursplaatsen zijn longen en skelet. Granulomen leiden tot een ernstige destructie van de longen, met uitgebreide holtevorming. Aandoening komt vooral voor bij rokers. 16.9. Alveolaire aandoeningen. Een voorbeeld van stapelingsziekte is pulmonale alveolaire proteinose (PAP), een teveel aan surfactant in de alveoli aanwezig, waardoor stoornissen in het gastransport ontstaan. De ziekte geeft wolkige afwijkingen op de thoraxfoto en ene kenmerkend beeld van crazy paving op een HRCT. Verhoogd LDH gehalte valt op bij Lab onderzoek.

16.10 Longemoblie.
Een afsluiting door een bloedstolsel van de arteria pulmonalis, of van een van haar zijtakken. De embolu is meestal een losgelaten stosel van een veneuze trombus in een been- of bekkenvene. Ook bij boezemfibrilleren kan vanuit het rechteratrium. Over het algemeen zal een afsluiting van eent ak van de arteria pulmonalis niet leiden tot het afsterven van het weefsel in het stroomgebied, omdat dit gebied voorzien wordt uit de grote circulatie via de arteriae

bronchiales. KLassieke symptomen zijn plotselinge dyspnoe, pijn op de borst bij perifere embolus met pleraprikkeling van de pleura parietalis, hemoptoe, tensiedaling en eventueel collaps. Hemodynamische effecten worden vaak onderschat. Verhoogde afterload door obstructie in het pulmonale vaatbed kan leiden tot rechterventrikeldilatatie, hypokenise van het rechterventrikel en verplaatsing van het ventrikel septum. Door de hypoxemie ontstaan vasoconstricite en verdere verhoging van de pulmonale weerstand. Anamnese is vaak onbetrouwbaar. In de voorgeschiedenis zijn onder meer bedrust, operatie, zwangerschap, pilgebruik, overgewich ten familieanamnese belangrijk. Risicofactoren. Drie situaties zijn denkbaar die aanleiding kunnen geven tot trombo-embolie: 1. Verandering van de samenstelling van het bloed; 2. Veranderingen van de stroomsnelheid; 3. Veranderingen van de vaatwand. Klachten en symptomen. Door wells et al. is een klinische beslisregel geintroduceerd: - Klinische tekenen van trombose been (3pt); - Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose (3pt); - Hr groter dan 300/min (1,5pt); - Immobilisatie of operatie in 4 voorafgaande weken (1,5pt); - DVT of longembole in voorgeschiedenis (1,5pt); - Hemoptoe (1pt); - Maligniteit (1pt); D-dimeertest: bij een trombo-embolie worden door endogen trombolyse meer D-dimeren ofwel fibrinespiltinsproducten gevormd. Allereerst een thoraxfoto en ECG. Thoraxfoto kan een aantal afwijkingen tonen di echter niet specifiek zijn voor een longembolie, zoals lokale atelectase, pleuravocht, hoogstand van diafragma en een afwijkende vorm van de pulmonalisvaten. Beperkt aantal patienten met longembolie hebben afwijkend ECG.


Bij een sterk vermoeden moet direct met de behandeling wordne

begonnen. Risico’s op bloedingen zijn bij deze therapie zeer groot en moeten worden afgewogen tegen de voordelen. Bij longembolieen zonder ventilaoire of circulatoire belemmeringen wordt begonnen met laagmoleculairgewichtheparine subcutaan.

16.11 Infecties van de luchtwegen en TBC.
16.11.1. Infecties van de bovenste luchtwegen.

Veel infecties van de bovenste luchtwegen worden aangeduid met een ‘verkoudheid’ of ‘griep’. Meest voorkomende aanleiding tot onnodig voorschrijven van antimicrobiele therapie. Rhinitis, rinosinusitis. Bij “verkoudheid” of rinitis bestaan de klachten meestal uit waterige neusvloed, neusverstopping en niezen. Meestal is de oorzaak een virus. Bij slechts ongeveer 1% van de gevallen spelen bacterien een rol. De klachten worden gekenmerkt door een verstopte neus, pijn in het aangezicht, hoofdpijn die kan verergeren bij vooroverbuigen, en een purulente neusuitvloed. Een chronische sinusitis kan ook berusten op een systeemaandoening zoals het immotielecihassyndroom, CF of ziekte van Wegener. Therapie is gericht op verminderen van klachten. Faryngitis en tonsillitis; epiglottitis. Als keelklachten op de voorgrond staan komen bacteriele verwekkers iets vaker voor, maar virale verwekkers vormen samen de belangrijkste gorpe van verwekkers. In 15% van gevallen worden streptokokken A,C gevonden. Meestal is ziektebeeld mild en treedt spontaan genezing op. Ernstige stridor en speekselvloed door ongvermogen tot slikken wijzen op epiglottitis, een ziektebeeld meestal veroorzaakt door H. influenzae. Bij jonge volwassenen moet primaire epstein-barr-virusinfecite overwogen worden. In het merendeel van de gevallen is de behandeling symptomatisch of expectatief; de plaats van antibiotische behandeling is beperkt. Acute laryngitis, tracheitis. Leidt tot heesheid, en bij ernstige vormen, vooral bij ernstig verlopende mazeleninfectie, tot stridor. Tracheitis kenmerkt zich klinisch naast hoesten door pijn achter borstbeen. Doorgaans is sprake van virale infectie. Geen dwingende noodzaak antimicrobiele behandeling; beloop van kinkhoest wordt bv. nauwelijks

veranderd door antimicrobiele therapie. 16.11.2. Influenza. Pathofysiologie en kliniek. Meestal overgebracht via gecontamineerde druppels uit mondholte of luchtwegen, maar ook orale overdracht door direct contact is mogelijk. Influenza en rinovirusinfecties zijn seizoensgebonden en komen vooral in wintermaanden voor. Rinovirusinfecties uit zich meestal in neusverstopping, waterige of mucoide neusafvloed en een pijnlijke, opgezette keel. Hoesten is vaak hinderlijk symptoom dat na infectie soms wekenlang kan aanhouden. Meestal niet productief. Als de patient naast luchtwegklachten ook algemene verschijnselen heeft, zoals koorts, spier- en gewrichtspijn, spreekt men van griep: A en B zijn belangrijskte verwekkers. Meestal is het ziektebeloop betrekkelijk mild met koorts, hoesten, keel- en spierpijn. Door de virale infectie raakt het respiratoire trilhaardragende epitheel en daarnaast ook de lokale afweer in de lagere luchtwegen beschadigd, waardoor bacteriele infectie kan ontstaan. Influenze is typisch gebonden aan de winter. Therapie. Bij een tevoren gezond individu is het beloop van griep gunstig; in de meeste gevallen zijn symptomen in 1 a 2 weken verdwenen, al blijven hoestklachten soms langer bestaan. 16.11.3. Bronchitis. Gekenmerkt door korte periode en productie van al dan niet prulent sputum. Niet erg ziek en geen koorts. Verwekkers is doorgaans viraal. Veel ziekteperiodes die met de term acute bronchitis worden aangeduid, zijn eigenlijk exacerbatie van COPD zonder dar daarbij krachtig een microbiele verwekker aannemelijk te maken is. 16.11.4. Bronchiectasieen. Blijvende verwijdingen van de grote of kleine luchtwegen, meestal diffuus verspreid door de bronchiale boom, met een voorkeur voor de onderkwabben. Ontstaan als gevolg van een ernstige ontsteking van de luchtwegen, en meestal als complicatie van kinkhoest en mazelen of influenza. Bronchiectasieen zijn vrijwel altijd gekoloniseer dmet micro-organismen,zoals H. influenzae, moraxella catarrhalis, S. aureus, of Pseudomonas-stam. Frequent voorkomende symptomen zijn hoesten, dagelijkse productie van purulent sputum,

kortademigheid , hemoptoe en pleurale pijn. Volgende oorzaken: - CF; - Primarie ciliare dyskinsie; - Alfa1-antitrypsinedeficientie; Diagnostiek bestaat allereerst uit beeldvormende onderzoek. Behandeling bestaat uit antibiotische therpaie. Sputummobilisatie met fysiotherapeutische technieken is ook belangrijk! 16.11.5. Pneumonie. Komen vaak voor en zijn nog altijd belangrijke doodsoorzaak. Pneumokok (streptococcus pneumoniae) is de belangrijkste verwekker. Vooral bij patietnen met gestoorde afweer. Bij langer bestaane neutropenie vromen schimmelinfecties, vooral Aspergillus , een bedreiging. Patienten met een pneumonie moet altij doverwegen worden of naast bovengenoemde kenmrken ook nog een andere onderliggende oorzaak kan spelen, vooral als de behandeling niet aanslaat. Klachten en symptomen. Ontstaan meestal binnen enkele uren en sporadisch binnen enkele dagen. Hoesten is ongeveer 75% van e gevallen productief, vooral bij pneumokokkenpneumonie. Koorst is hoog en gaat soms gepaard met koude rillingen. Vrijwel alle patienten zijn kortademig en hebben pijn op borst. Hoesten is vaak pijnlijk. Enkele keer wordt bloed opgehoest. Patient met pneumonie is vrijwel altijd ernstig ziek, heeft hoge koorts en tachypneu. Hij is meestal cyanotisch en oudere patienten ontwikkelen in de loop van de opname vaak een delier. Percussie is soms een demping aan de aangedane zijde hoorbaar. Onderzoek. Thoraxfoto: verminderde luchthoudendheid van longdelen. Sputumonderzoek en sputumkweek: gebruikelijk een grampreparaat te onderzoek , aangevuld door kweek en resistentiebepaling. Directe immunofluorescentie: op sputum om legionella aan te tonen kan binnen enkel uren worden verricht. Bloedkweek: bij ernstig zieke patienten is bloedkweek aan te raden. Serologie: Voorbeelden zijn virussen (zoals influenza), Chlamydophila, Mycoplasma, pneumokokken en Legionella. Complicaties.

-Respiratoire insufficientie; - Adult respiratory distress syndrome (ARDS); - Sepsis met orgaanfalen zoals nierinsuffiecientie; - Longabces; - Empyeem. Indeling. Plaats van longontsteking is ontstaan. Zijn van invloed op microbiele oorzaken. - Community acquired pneumonie: Kliniek, pneumonie ontstaat buiten het ziekenhuis en kan zich openbaren tot 72u na opname in een ziekenhuis. Meest voorkomende verwekkers S. pneumoniae en H. influenzae. Belangrijke comborbiditeit en als patienten tijdens behandeling achteruitgaan, is verwijzing naar ziekenhuis aanwezig. Het verdient aanbeveling ten minste twee bloedkweken in te zetten. Antimicrobiele therapie moet het liefst binnen 4u en in elke geval binnen 8u na opname in het ziekenhuis worden gestart bij patienten met een pneumonie. Geregelde herbeoordeling vinnen 2448u. Nederland is pneumokok nog vrijwel altijd gevoelig voor penicilline. ← ←

Bij behandeling van een patient met pneumonie is het belangrijk na te gaan of de infectie primair is of het gevolg van lokale beschadiging, van bronchusobstructie, of een complicatie van een onderliggende aandoening. Infecties met Mycoplasma pneumoniae komen vooral voor bij adolescenten en volwassen. Klachten lijken sterk op virale luchtweginfectie met een nietproductieve hoest, koorts, algemene malise , en ook systemische verschijnselen die sterk lijken op de griep, spier- en gewrichtspijnen. Besmetting komt tot stand door druppeloverdacht. Behandeling bestaat uit macrolide. Legionellapneumonie ,gramnegatieve bacterie, overdracht vindt plaats door het inademen van gecontamineerde waterdruppels. Patienten kunnen ernstig ziek worden en hebben behalve symptomen van pneumonie vaak ook andere klachten zoals buikpijn, diarree en braken. - Ziekenhuispneumonieen. Kliniek, vooral op IC komen longontstekingen frequent voor. In vrijwel alle gevallen zijn gramnegatieve bacterien de verwekkers. Kweken van bloed, sputum en urine is een voorwaarde alvorens met een antibiotische therapie wordt begonnen. Therapie, behandeling van deze pneumonie bestaat bij een onbekende verwekker uit het toedienen van cefalosporinen van de tweede en derde generatie, vaak icm aminoglycoside. Meest geisoleerde gramnegatieve bacterien zijn E.coli, proteus spp, klebsiella spp, en non-fermenter szoals Pseudomonas spp en Acinetobacter spp. Het toevoegen van aminoglycoside icm een cefalosporine of penicilline is omstreden. Enerzijds wordt gewezen op het feit dat het spectrum voor gevoeligheid daarmee veel zekerder is; anderzijds worden

aminoglycosiden liever vermeden vanwege de bij deze patienten vaak al bedreigde nierfunctie. - Aspiratiepneumonie, longabces en pleura-empyeem. Kliniek, aspiratie van maaginhoud komt veel voor. Pulmonale gevolgen zijn afhankelijk van de hoeveelheid aspiraat en van de zuurgraad van de maaginhoud. Na aspiratie kan binnen enkele uren een respiratoire insufficientie ontstaan; soms is dat een gevolg van longoedeem veroorzaakt door chemische pneumonities. Therapie, behandeling van een patien die thuis iets heeft geaspireerd bestaat uit toediening van benzylpenicilline. Voor spiraties in het ziekenhuis , wordt meestal amoxicilline met clavulaanzuur voorgeschreven. Corticosteroiden en bronchusverwijders zijn alleen geindiceerd als de aspiratie leid tot een bronchusobstructie. Longabces, volgende oorzaken kunnen worden overwogen 1.) apriratie. 2.) bepaalde micro-organismen bv. s.aureus, K. pneumoniae. 3.) necrose van longparenchym. Doordat aspiratie meest voorkomende oorzaak is van longabces, wordt het meest frequent aangetroffen in longdelen die in liggende houding het laagst gelegen zijn. Bij aspiratie ontstaat een ontstekingsproces met necrose van longweefsel en holtevorming. Houdingsafhankelijke sputumproductie en een rieknde ademhaling (anaeroben). Therapie, longabces bevat meestal anaerobe bacterien. BIj aerobe flora moet worden gedacht aan S. aureus, klebsiella pneumoniae en E.coli. Behandeling bestaat uit drainage en antibiotica. Pleura-empyeem, bij pleura-empyeem worden in het pleuravocht bij een gramkleuring micro-organismen aangetroffen; vocht kan ook purulent ogen. - Pneumonie bij immune compromised host. Kliniek, verhoogde gevoeligheid voor infecties. Bij alle patienten met een gestoorde afweer met koorts moet een infectie van deluchtwegen worden overwogen en een zorgvuldige diagnostiek worden ingezet. Bij het diagnostisch proces is kennis van het defectin het immunologische systeem ononbteerlijk. Kan gericht gezocht worden naar de verwekker van de infectie. Patienten met cellulaire imuunstoornis zullen vooral intracellulaire pathogenen zoals salmonella, mycobacteriele en virale infecties ontstana. Bij humorale immuunstoornis zijn het vooral gekapselde micro-organismen. therapie, aanwijzing voor luchtweginfectie tijdens neutropenie hebben vaak

onvoldoende granulocyten om een infiltraat op thoraxfoto te ontwikkelen. Behandleing is gericht op gram+ en gram- micro-organismen. CMV met ganiciclovir behandeld. HSV en VZV met aciclovir. Apergillus-pneumonie is levensbedreigend; diagnostiek is moeilijk. Beeldvorming is belangrijk. 16.11.6 TBC. Pathogenese. Mycobacterium tuberculosis is aeroob, langzaam groeiend micro-organisme met een sterk lipofiele celwand. Bacterie groeit vooral in de bovenste longdelen waar pO2 het hoogst is. Besmetting vindt plaats door inademen van druppeltjes (aerosol) beladen met tuberkelbacillen. Wordt geproduceerd door hoesten of niezen door een patient met zogenoemde sputumpositieve ,meestal caverneuze longtbc. Of een besmet persoon vervolgens ziek wordt , hangt af van de immuniteit. Europese bevolking is onver 10% van nature vatbaar om TBC te onwikkelen. Na inademing komt de 1e lijns verdediging van del ongen. Macrofagen waarin de bacterien kunnen worden gedood. Als ze zich echter in macrofagen kunnen vermeningvuldigen worden ze daarna opgenomen in nietgeactiveerde macrofagen en monocyten die vanuit bloedbaan zijn aangevoerd. Het onstekinsproces , gekenmerkt door granuloomvorming waarin na enige weken een centrale necrose (verkazing) onstaat, wordt Ghon-focus genoemd. Dit kan nog genezen. Is dat niet het geval, dan wordne de bacillen versleept naar de lymfebanen naar lymfeklieren in het hilusgebied, wat leidt tot regionale lymfekliervergroting. Daardoor kan een gegeneraliseerd ziektebeeld ontstaan dat miliaire tuberculose wordt genoemd. Overla in eht lichaam ontstaan dan granulomen ter grootte van gerstekorrels. Na een latente periode of na herinfectie kunnen necrotisernde ontstekingshaarden met holtevorming in de bovenkwabben van de long ontstaan. In de cavernes worden veel bacterien aangetroffen die naar andere longdelen worden verstrooid of die door de patient worden opgehoest. Klachten en symptomen. Hoesten, hemoptoe, koorts en vermagering. Enkele keer komt erythema nodosum voor. Diagnostiek. Op klinische gronden worden gesteld en soms moeten al op grond van een waarschijnlijkheidsdiagnose zonder diagnostische zekerheid behandelstappen

genomen worden. Rontgen is de 1e stap. Het sputum kan microscopisch worden onderzocht met ziehl-neelsen-kleuring. Bacterien groeien langzaam. Tegenwoordig worden snellere vleoibare kweekmedia gebruikt. Meestal zijn 1e resulten binnen na 2-3 weken. Zodra er groei wordt gedtecteerd word tmet pCR bepaald of er sprake is van M. tuberculosis-complex. Latente TBC infectie. positieve PDD-reacite in de huid wijst op een dleayed type hypersensitivity voo reen antigeen afkomstig van mycobacterium tuberculosis. Een derglijke huidreactie kan beste na 72u worden afgelezen. Tussen 3 en 12 weken na besmetting kan test positief worden. Een induartie van > 10mm wordt als ‘positief’ beschouwd; als er een BCG-vaccinatie is gweest > 15mm. Ongeveer 75% van de patienten met actieve TBC heeft ene positieve huidtest. Therapie. Bij normaal gevoelige M. tuberculosis is een 6 maanden durende behandleing afoende; bij volledige therapie is kans opt erugval minimaal. 4 middelen worden de 1e twee maanden gegeven, intensieve fase. Laatste vier maanden wordt alleen nog de combinatie van isoniazide en rifampicine gegeven. Bij de diagnose van TBC dient ook op HIV getest te worden. 16.11.7. Aspergillus fumigatus. Zijn ubiquitair voorkomende schimmels die een scala van (long) aandoeningen kunnen veroorzkane. Saprofytaire kolonisatie. Veel patienten met COPD kan tijdelijk aspergillus worden aangetoond in sputummonsters. Toch moet bij het vinden in de lage luchtwegen ene nauwkeruige klinische follow-up volgen. Bijzonder vorm is het aspergilloom. Een zogenoemd mycetoom opgebouwd uit celdebris, geimpacteerd slijm , dode schimmeldraden en levende schimmelhyfen. Vindt men voornamelijk is preexistente holten of grote bronchicatatische cysten. Schimmelbal zelf bestaat vrijwel geheel uit dood materiaal. Veel patienten met aspergilloom hebben tevoren TBC, sarcoidose, bronchiectasieen en/ of bullae gehad. Massa is van de wand van de holte gescheidne door de pathognomische luchtsikkel, ook wel cresent sign genoemd.

Levensberdreigende hemoptoe is de belangrijkste klinische complicatie

van aspergiloom. BLoederig sputum en malaise, met of zonder gewichtsverlies. In het sputum is niet altijd Aspergillus aantoonbaar, in het lab is IgG gericht tegen aspergillus sterk verhoogd.

16.12. Cystische fibrose.
Meest voorkomende genetische longaandoening. Vrijwel alle patienten streven als gevolg van respiratoire insufficientie. Genetische afwijking. Autosomaal recessieve aandoening. PRevalentie 1 op 3300;het aantal hetrozygote dragers is ongeveer 1:25. Diagnostiek. Zweettest, waarbij onder gestandaardiseerd eomstanigheden de hoeveelheid Na en CL in zweet wordt bepaald. Uitslagen Cl> 60mmol is de diagnose duidelijk. Stoornissen. Longen en luchtwegen, infecties: ten gevolgen van het viskeuze slijm primair reciverende infecite met H. influenzae op. Naderhand treedt meestal kolonistaie op met s. aureus. Op de volwassen leeftijd is meer dan 30% van de patienten gekoloniseerd met pseudomonas en deze bacterie verdwijnt niet. In een laat stadium van de ziekt eraken de longen vaak gekoloniseerd met Aspergillus. Longfunctiestoornissen: gekenmerkt door een obstructie in d ekleinere luchtwegen, waardoor op termijn een ernstige bronchusobstructie ontstaat . Luchtstroom onvoldoende voor sputummobilisatie. In grote luchtwegen uitgebreide bronchiectasieen aantoonbaar. Sputumretentie: leidt een enkele maal tot atelectase van een deel van de long. Hemoptoe: ernstige longschade, afkomstig uit bronchiectasieen. Vaak stop de bloeding bij behandeling met antibiotica icm anti-inflammatoire medicamenten. Pneumothorax: herstel is hierbij moeilijk en langdurig. Respiratoire insufficientie: eindstadium, in eerst instantei partiele met daling van zuurstofspanning , daarna totaal met optreden can co2 stijging. Andere orgaansystemen. Tractus digestivus: meconium ileus bij pasgeborenen, bacteriele overgroei in de dunne darm, constipatie en rectumprolaps. BIj ongeveer 5% van patienten ontstaat levercirrose. Pancreas: ongeveer 90% van patienten heeft een pancreasinsufficientie. Vooral

de vetresorptie is sterk verminderd. Door het calorieverlis als gevolg van de verhoofde vetuitscheiding en een verlaagde opname van vitaminen ontstaat bij kinderen met CF gemakkelijk een groeiachterstand. Ongeveer 50% van de volwassenen komt ook DM voor. Tractus genitalis: azoospermie en infertiliteit treden niet bij alle patienten op. Therapie. - Bestrijding lager eluchtweginfecties en voorkomen c.q. beperken longschade. - Een optimale mucocillaire klaring door fysiotherapie, sprayen van muclytica en/of DNA-ase. - Aandacht aan bovenste luchtwegklachten te besteden. Spoelen met fysiologisch zout helpt om stase van secreet te voorkomen. - Handhaving van een goed lichaamsgewicht.

16.14. Aandoeningen van pleura.
Pleura visceralis bdekt het longweefsel en bestaat uit een mesotheellaag, waaronder zich een bindweefsellag bevind tmet daarin lymfe- en bloedvaten. De pleura parietalis bedekt de binnenkant van de borstkas en het diafragma en loopt tot in de hilus. Beide pleurabalden liggen, gescheiden door een dunne vloeistoffilm, dicht tegen elkaar. 16.14.1. Pleuravocht. Klachten beperken zich meestal tot kortademigheid omdat longweefsel door het vocht wordt verdrongen. Pleuravocht onderscheidt men: - Transudaat; helder en lichtgeel van kleur. - Exudaat: troebel en donkergeel of rood gekleurd. Of met veel eiwitten. Transudaat. Vocht in de pleuraholte, veelal op basis van veranderde drukverhoudingen in de capillaire circualtie in de pleura visceralis of pleura parietalis. Exudaat. verschillende oorzaken. Infecties, pneumonie is meest voorkomende oorzaak. Pleuravocht ontstata meestal door hogere permeabiliteit van de aplillairen. Pleurholte kan door een micro-organisme worden geinfecteerd, met als gevolg een pusophoping. In dat geval is er sprake van empyeem. Virale infecties van de longen zijn zelden aanleiding tot het ontstaan van pleuravocht. Een uitzondering is infectie met

coxsackie B-virus. Longinfarct, punctie vaak licht bloederig. Trauma, oorzaak is vaak een longcontusie of een bloeding bij groot trauma. Auto-immuunziekten, Reumatoide artritis. Bij ongeveer 5% van patienten met RA ontstaat pleuravocht. Tumoren. 16.14.3. Pneumothorax. Gedefineerd als lucht in de pleuraholte, waarbij lucht zich tussen de pleura visceralis en pleura parietalis bevindt. Longfunctie sterk belemmerd, met als gevolg kortademigheid. Symptomen. Klagen over pijn in de aangedane thoraxhelft en hebben last van kortademigheid. Ernst van klachten is afhankelijk van de grootte van pneumothorax, de druk in de pleuraholte en de mate van longfunctiestoornissen voor het ontstaan van de pneumothorax. Diagnose. In DD moeten slokdarmruptuur, longembolie en een astma-aanval worden betrokken. DD is sterk afhankelijk van leeftijd, eventueel bestaande longlijden en van recente voorgeschiedenis. Therapie. Verwijderen van lucht uit pleuraholte. Lucht kan voor een deel verdwijnen door resporptie in omliggende weefsels. Meest gebruikte methode is inbrengen van thoraxdrain of ene dunnen katheter in pleuraholte. Meest geschikte plaats is vierde of 5e intercostaal ruimte , juist achter de voorste axillaire lijn. Spanningspneu vraagt spoedinterventie. Inbrengen van naald met een groot lumen of plaatsen van een drain resulteert in drukdaling.

16.15. Longtransplantatie.
Mediane overleving is 7-8 jaar. Na transplantatie worden patienten behandeld met een zware combinatie van immuunsuppressiva ter voorkoming van afstoting. De beperkende factor in ovelring na longtransplantatie is het optreden van chronische afstoting (BOS). ←

H. 22. Reumatische ziekten.

22.1. Structuur en functie van het houdings en bewegingsapparaat
Pijn in en functiebeperking van het houdings- en bewegingsapparaat zijn de belangrijkste klachten en verschijnselen van reumatische aandoeningen. Bewegingsapparaat bestaat voor grootste deel uit bindweefsel, drie belangrijkste elementen cellen, bindweefselmatrix en water. Bindweefsel bestaat uit cellen en intercellulaire matrix. Vaak zijn bindweefsels in hoge mate gespecialiseerd, bepalend voor specifieke eigenschappen. 22.1.1. Bindweefsel en reumatische ziekten. RA -> ontsteking in het synovium, ook wel pannus genoemd, leidt vervolgens tot beschadiging. Jicht -> slaan uraatkristallen neer in articulaire en periarticulaire weefsels en kunnen daar aanleiding geven tot acute ontsteking. Bindweefsel kan ook directe oorzaak van aandoening zijn, zoals bij Ehlers-Danlos syndroom en syndroom van Marfan. Verschillen in structuur en functie van de diverse typen weefsel worden bepaald door de samenstelling van de bindweefselmatrix. Macromoleculen van de matrix kunnen worden onderverdeeld in eiwitten en complexe polysachariden. Belangrijke eiwitten zijn collageen, elastine, fibronectine. Collageen als stevige vezels, onder andere in kraakbeen, ligamenen en pezen; elastine als wat meer uitrekbare vezels in weefsel met elastische eigenschappen zoals arterieen en longparenchym; Fibronectine is een adhesieglycoproteine dat onder andere een bealngrijke functie vervult bij eht vasthechten van macromoleculen. 22.1.2. Gewrichten en periarticulaire weefsels. Kunnen worden beschouwd als structurele en funcitonele eenhedne die bweging tussen aangrenzende botten mogelijk maken. Uiterlijk hangt af van de eisen die aan het gewricht worden gesteld. - Fibreuze gewrichten (synartrosen) zijng ewrichten waarbij de benige uiteinden bij elkaar worden gehouden door fibreus weefsel. Bv. schedelnaden. - Kraakbenige gewrichten (amfiartrosen) zijn gewrichtne waarbij kraakbeen en ligamenten de voornaamst everbinding vormen; geen gewrichtsspleet. Bv. symphysis pubica en tussenwervelschijf; - Synoviale gewrichten (diartrosen) gekenmerkt door een gewrichtsholte, samenstellend ebotten ruim ten opzichte van elkaar kunnen bewegen. Waar de bewegingsmogelijkheid beperkt moet zijn is het kapsel versterkt en verdikt tot

ligament. Kapsel, ligamenten en pezen bestaan voornamelijk uit type-1collageenvezels. De botten zijn bedekt met een laag hyalien kraakbeen. Hyalienkraakbeen bevat geen bloedvaten, lymfevaten of zenuwstelsel. Voeding en het intact houden de matrix gebeurd door diffusie van uit het synoviale weefsel. Het weefsel bevat slechts weinig ellen en bestaat grotendeels uit type2-collageenvezels. Bot heeft 1.) ondersteunde functie 2.) beschermende functie van vitale weefsels 3.) essentiele rol in calciumstofwisseling als calciumreservoir. De totale botmassa bereikt een piek voor corticaal bot tussen 35-50e levensjaar. Daarna treedt verlies van bot op. Ingewikkelde interactie tussen osteoblasten, die receptoren bezitten voor sterke botresorberende facotren, zoals PTH en vitamine D. Geactiveerde osteoblasten sturen vervolgens signalen naar ostelclasten. Osteoclasten hebben op hun beurt receptoren voor calcitonine.

22.2. Het immuunsysteem en ontsteking.
Drie gemeenschappelijke klinisch-pathologische kenmerken: aanwezigheid van klachten en verschijnselen van het bewegingsapparaat; het voorkomen van nietorgaanspecifieke antuoantistoffen, en de associatie met het voorkomen van bepaalde typen membraanmoleculen die tot MHC behoren. Er kan bij systemische auto0immuunziekten sprake zijn van chronische ontsteking door: - Aanhoudende stimulatie van de immuunrespons; - Een gestoorde regulatie van de immuunrespons; - Het autonoom wordne van de ontstekingsreactie doordat de eigenschappen van leukocyten of mesenchymale cellen veranderd zijn.

22.3. Klinische benadering in de reumatologie.
Patient vertelt zijn diagnose. Zorvuldig LO bestaat uit een algemeen LO en een gericht onderzoek van het bewegingsapparaat. Klachten en verschijnselen van artritis zijn lokale ontstekingsverschijnselen: - Zwelling; - Warmte; - Roodheid; Bij monoartritis moet het synoviale vocht altijd onderzocht worden. Aantal en spreiding van ontstoken gewrichten kunnen aanwijzingen geven voor stellenv an diagnose. En bepaling van IgM-RF of anti-CCP heeft alleen zin als bij LO artritis wordt gevonden. -Pijn; - Gestoorde functie;

22.3.4. Aanvullend onderzoek. Analyse synoviaal vocht. Acute monoartitis moet de prioriteit liggen bij aantonen c.q. uitsluiten van bacteriele infecite. In het verkregen synoviale vocht kunnen bacterien aangetoond worden dmv kleuringen en kweken. In het synoviale vocht kunnen mbv gepolariseerd licht 2 soorten kristallen worden herkend : uraat en calciumpyrofosfaat. Beeldvormend onderzoek. Echografie, beter inzicht in de lokalisatie en aard van de articulaire klachten en verbetert en versnelt de diagnostiek. Echografie biedt mogelijkheid om gerichte puncties te verichten. KLassieke radiologie, pas na enige tijd verschijnen kenmerkende radiologische afwijkingen. Ontstekingsprocessen kunnen worden herkend door periarticulaire ontkalking en later door erosieve afwijkingen. MRI en CT, Met mri kunnen afhankelijk van eht window botstucturen maar vooral weke delen zeer nauwkeruig en veel vroeger wordne afbeeld. MRI is kostbaar. CT is vooral van betekenis bij botafwijkingen. Immunologisch onderzoek. Diagnostische waarde van autoantisoffen hangt serk van de context af. Bij een lage kans op een systemische auto-immuunziekte is de diagnostische waarde nihil. Screening op auto-immuunziekten door het bepalen van autoantistoffen zou dus ook niet zinvol zijn. Overige aanvullende onderzoeken. Acutefasereactie, goede parameter voor activiteit van ontstekingsproces. Synoviumbiopsie, zelden noodzakelijk voor het stellen van diagnose. Indien op andere wijze geen diagnose kan worden gesteld.

22.4. Behandeling reumatische aandoeningen.
22.4.1. Pijnbestrijding en ontsteking. Geschiedt volgens de pijnladder van WHO. Enkwelvoudige analgetica. Voornamelijk gebruikgemaakt wanneer de pijn ebperkt is en niet gepaard gaat

met een actief onstekignsproces. Anti-inflammatoire analgetica. NSAID’s, worden vaak gebruikt ter bestrijding van pijn en ontsteking bij inflammatoire aandoening. Werking, remming van COX. Door acetylering van de bindingsplaats ontstaat ene blijvende blokkade van het COX-enzym, die in de meeste weefsels gecompenseerd wordt door een snelle turnover, maa rin de kernloze trombocyt leid tot een blijvende remming van de aggregatie van de trombocyt. Bij hogere doseringen treedt tevens anit-inflammatoire werking in. COX1 = maag/darm bloedingen. COX2 = hart/bloedvaten. 22.4.2. Disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s). Vier groepen: - DMARD’s met een onbekend werkingsmechanisme; - DMARD’s met ene bekend target waarop selectief wordt ingegrepen (biogicals); - Corticosteroiden; - Groep overige. Methotrexaat is steeds duidelijker de hoeksteen van behandeling voor RA geworden. Als monotherapie is he tinstata tot 50% van recent onstane RApatienten remissie te induceren en behouden. Corticosteroiden kunnen een verscheidneheid ana bij wekringen veroorzaken, aosl osteoporose, verhoogde gevoeligheid voor infecties, gastro-instestinael klachten en ulcera, hypertensie en DM. 22.4.3. Niet-medicamenteuze therapieen. Gedoseerde (bed)rust, afgewisseld met oefeningen, is incidenteel noodzakelijk tijdens periodes van actieve ziekte. Periode van rust moet echter niet te lang duren dan strik noodzakelijk is om verlies van conditie en functie te voorkomen

22.5. Systemische auto-immuunaandoeningen.
22.5.1. Reumatoide artritis. Gekarakteriseerd door een chronische polyarticulaire symmetrische perifere gewrichtsonsteking met een destructief beloop. Periode van prodromen waarbij

zich na engei tijd het herkenbare beeld ontwikkelt. Behalve polyartiritis kunnen bij RA oa de volgende verschijnselen wordne gevonden: - reuma factoren; - Anti-ccp-antistoffen; - Erosies/destructie; - Roken; - Positieve familieanamnese; - Gentype (HLA-DR4) Klinische beeld. Pijn en stijfheid van de kleine hand- en voetgewrichten. Bij 30 tot 40% van patienten begint RA als mon- of oligoartritis. Vaak worden zwellingen van peesscheden en bursae gezien. Oook hebben patienten met beschadigde gewrichten een hogre risico op een bacteriele of septische artritis. Waarschijnlijk het geovlg van de immuungecompromitteerde situatie van meeste RA-patienten, icm verlaagde lokale weerstand tegen infecties. Pathofysiologie. Oorzaak is onbekend. Ook is ondeuidelijk waar in het lichaam de gestoorde immuunrespons begint. Autoantilichamen zijn bij ene deel van de patienten al jaren in het serum aanwezig. Uiteindelijk is er sprake van ene netwerk van geactiveerde leukocyten en synoviale fibroblasten die een cronisch, autonoom ontstekingsproces in eht synovium in stand houden. Er wvindt woekering plaats van het synoviale weefsel (pannus) dat zich thecht aan en ingroeit in bot, kraakbeen en ligamenten. Therapie en prognose. Zo snel mogelijk starten met DMARD, methotrexaat hoeksteen van therapie -> mogelijk lage ziekteactiviteit en zelfs remissie te breiken. Indien remissie met adequaat toegepaste DMARDs niet snel kan wordne bereikt, is er een indicatie omt e starten met biologicals, meestal een TNF-blokker (adalimumab, etanrcept, infliximab). Opvlammingen van de ziekte in een beprkt anatal gewrichten wordne behandeld met intra-articulaire corticosteoridinjecties. 22.5.2. Systemische lupu erythematodes. Crhonische inflammatoire ziekte van onbekende etiologie di evooral bij jonge - Noduli; - Instabiliteit en rupturen pezen en banden; - Vasculitis;

Risicofactoren voor het ontstaan van RA:

vrouwen voorkomt. Ziekte kan fataal zijn. Er zijn uitgesproken exacerbaties en remissies. Belangrijkste doodsoorzaken zijn het gevolg van stoornissen invitale organen. KLachten en verschijnselen zijn divers. Algemene klachten zoals malaise, moeheid of koorts. Meer specifiek voor SLE zijn de artralgieen, artriden en huidafwijkingen die bij 80% van patienten voorkomen. Huidafwijkinge ovatten het vlinderexantheem, purpura, luceraties en haaruitval. Huidafwijkingen nemen vaak toe na expositie aan zonlicht! Verhoogd risico op trombose. aanvullend onderzoek. Anemie, trombocytopenie en/of leukocytopenie worden frequent bij SLEpatienten gevonden. Diagnose en dd. Kan moelijk zijn vanwege multiorgaanbetrokkenheid en de wisselende presentatie. Voor classificatie moet een patient voldoen aan 4 criteria die niet gelijktijdig aanwezig hoeven te zijn. Pathofyioslogie. Depositie of vorming van immuuncomplexen in de weefsel aanzet tot ontsteking. PRikkel is niet bekend. Genetische factoren kunnen een rol spelen. Therapie en prognose. Therapie is afhankelijk van de ernst van de ziekteverschijnselen. HOeksteen van behandeling zijn corticosteroiden. Morbiditeit en mortaliteit van SLE wordne ebpaald door ziekteactiviteit, complicatie sen eventuele bijwerkingen van de behandeling. Negeatieve test op ANA is de kans op SLE klein. 22.4.5. Sclerodermie. Gekenmerkt door fibrosering van niet alleen huid en spieren , maar ook van gewrichten in inwendige organgen. Ziekte is zeldzaam. Klinisch beeld. Fenomene fan Raynaud het eerste ziekteverschijnsel. De prevalentie hiervan in gezonde bevolking ligt tussen 10 en 20%. Bij sclerodermie zwellen handen op en voelt de huid strak aan. In de huid zijn depigmentatie en teleangiectasieen te zien. Vele patienten hebben slikklachten als gevolg van motiliteitsstoornissen van de slokdarm.

22.5.6. Syndroom van Sjogren. Gekenmerkt door keratoconjuctivitis en xerostomie als gevolg van respectievelijk een verminderde traan- en speekselproductie. Tienmaal zovaak bij vrouwen als bij mannen. Klinisch beeld. Klachten over droge en brandende ogen of met een vreemd-lichaam gevoel in de ogen naar andere siccaklachten van mond, huid of vagina moet specifiek worden gevraagd. Aan de ogen is vaak dilatatie van conjuctivale venen te zien . De parotiden kunnen gezwollen zijn. Aanvullend onderzoek en diagnose. Traanproductie kan worden gemeten met schirmertest. Indien na 5 minuten minder dan 5mm van een in het onderste ooglid gehangen filtreerpapiertje vochtig is, is de traanproductie gestoord. Bij het merendeel van de patienten zijnc irculerende auotantilichamen aantoonbaar. Pathofysiologie , therapie en prognose. Bij circa 75% wordne antinucleaire antilichamen en reumafactoren aangetoond. De rol in pathogenese is onduidelijk. Het sjogren syndroom heeft bij de meeste patienten geen ernsti gverloop en de behandeling is in dat geval symptomatisch. De ogen moeten wordne beschermd met kunsttranen om bv. ulceraties te voorkomen. 22.5.7. Polymyalgia Rheumatica. Syndroom waarbij pijn en stijfheid in schouder- en/of bekkengordel icm een verhoogde BSE. Voornamelijk voor bij personen ouder dan 50jr, tweemaal zo vaka bij vrouwen als bij mannen. Klinisch beeld. Patienten hebben vaak andere uitingen van algemeen ziekzijn en klagen over ochtendstijfheid of nachtelijke pijn. Pathofysiologie. De oorzaak is onbekend. Afwijkingen in spieren zijn nooit aangetoond. Diagnosie wordt gesteld op klinisch beeld.

Behandeling en prognose. van belang onderscheid te maken met reuscelarteriitis. Effect van corticosteroiden spectaculair. Let wel! Prednison maskeert de verschijnselen van verscheidene aandoeningen die overwogen dienen te wordne in de dd. 22.5.8. Vasculitissyndromen. gekenmerkt door ontsteking en soms necrose van bloedvaten. Diagnose kan uitsluitend op histologisch gronden definitief worden gesteld. - Algemeen ziektenverschijnselen; - Betrokkenheid van meerdere organen; - Glomerulonefritis; - Symptomen van ischemie. Polyartritis nodosa. KLassieke vorm, de cutane vorm, de microscopische vorm , ziekte van Kawasaki en overlapbeelden. Gekenmerkt door een necrotiserende ontsteking van de kleine en middelgrote musculaire arterien. Vrijwel elk orgaan kan betrokken zijn. Mononeuritis multiplex is meest frequente uiting van aantasting van het zenuwstelsel. Vasculitiden van de kleine vaten. Verschillende ziektebeelden die wordne gekenmerkt door aantasting van de capillairen en postcapillaire venulne. Gepaard met fibronoide necrose van de bloedvatwand, extravasatie van rode bloedcellen en infiltratie van polymorfonucleairen. Geneesmiddleen kunnen na een tot twee weken een leukocytoclastische vasculitis veroorzaken. Syndroom van HEnoch-Schonlein, gekenmerkt door artralgieen, gastro-intestinale afwijkingen, glomerulonefritis en purpera, komt vooral voor bij kinderen. Ziektebeeld verloopt meestal goedaardig. Granulomateuze vasculitiden. Ziekte van wegener, aandoening tast in de regel zowel hogere en de lagere luchtwegen als de nieren aan. Reuscelarteritis. Gekenmerkt door aantasting van grote en middelgrote arterien. Arteriitis temporalis komt voor bij mensen ouder dan 50jr en is geassocieer dmet

polymyalgia rheumatica. Aantasting is vaak segmentaal, zodat een negatieve biopsie van de arteria ,temporalis arteriitis niet uitsluit. Meestal malaise, koorts en gewichtsverlies. Diagnose en DD. Gerechtvaardigd in geval van onverklaarde koorts, algemene malaise, vermagering, palbalbele purpera, mononeuritis multiplex, myositis, nefritis, onverklaarde artritis Therapie. - Vasculitis die zich beperkt tot huid behoeft in veel gevallen geen behandeling; - Systemische vasculitis met orgaanaantasting: immuunsuppressieve therapie. - PAN en ziekte van Wegener -> corticosteroiden en cyclofosfamide; - Arteriitis temporalis enz iekte van Takayasu hebben hogere dosis corticosteroiden nodig. 22.5.9. Sarcoidose. Acuut of chronisch verlopende systemische ontstekingsziekte met vorming van granulomen. Erythema nodosum, histologisch gebaseerd op panniculitis, is een huidafwijking die bij ongeveer 20% wordt waargenomen. Een synoviumbiopsie kan bijdragen aan het stellen van diagnose (aantonen granulomen).

22.6. Spondylartritis.
Zijn aandoening die verwantschap vertonen op grond van gemeenschappelijke klinische , radiologische en genetische kenmerken. 22.6.1 Spondylitis ankylopoetica (ziekte van bechterew). chronische systemische inflammatoire aandoening. Ontsteking van sacro-iliacale gewrichten . Deel van patienten ontstaan benige vergroeiingen (ankylose). Positieve familieanamnese. Ziekte begint vaak op vrij jonge leeftijd. Klinischbeeld. Pijn in de rug en stijfheid, verbeterend door bewegen. Vijftal factoren onderscheiden de zogenoemde inflammatoire klachten bij SA. Niet-inflammatoire rugkleachten onstaan pas veelal na 40e jaar, beginnen vaak plotseling en de periode met klachten meestal korter dan 1 maand. Bij SA begnit meestal geleidelijk, heeft een dof karkater en is moeilijk te lokaliseren. Bewegingsbeperkingen omvat dan alle richtingen: ante-,retroflexie, lateroflexie

en rotatie. Aanvullend onderzoek. Verhoging van acutefasereactie komt bij minder dan helft van patienten voor. Diagnose berust op radiologische tekenen. ! het duurt gemiddeld 9jaar voor sacro-iliitis op ene bekkenfoto zichtbaar wordt. Diagnostiek. Belangrijkste aanwijzingen zijn familieanamnese, aanwezigheid van chronische inflammatoire lage rugklachten en bewegingsbeperkingen. Therapie. Klachten verminderen, functie behouden c.q. herstellen en schade voorkomen. NSAID’s spelen een centrale rol. 22.6.2. Reactieve artritis. Gewrichtsontsteking die geinitieerd wordt door een infectie, maar waarbij het verantwoodelijke micro-organisme niet leven geisoleerd kan worden uit het gewricht. Traid van reiter wordt gekenmerkt door artritis, conjunctivitis en urethritis. Klinisch beeld. Is onafhankelijk van de uitlokkende infectie. Artritis is hoofdzakelijk oligoarticulair, met voornamelijk aantasting van de grote gewrichten met onderste ledematen, volgens een asymetrisch patroon. Aanvullend onderzoek. Meestal niet destructieve artropathie. Wel dient uiteraard de onderliggende infectie behandeld te worden op de daarvoor gebruikelijke wijze. NSAID’s hebben meesatl gunstig effect op de perifere gewrichten en peesmanifestaties.

22.7. Gewrichtsziekten en –infecties.
Bacterien in het gewricht beinnendringen en groeien, spreekt men van infectieuze of septische artritis. 22.7.1. Infectieuze artitis. Een synovitis waarbij een microorganisme uit de synoviale vloeistof of uit de synovai wordt gekweekt. MEesatl bacterien, kan ook een schimmel of virus zijn.

In korte tijd onstaat een rood,warm, gezwollen , pijnlijk gewricht met beperkte beweegelijkheid. Patient heeft vaak koorts, koude rillingen en voelt zich ziek. Aanvulllend onderzoek. Ernstige aandoening met 10% mortaliteit. Directe aspiratie van gewrichtsvloeistof voor microbiologisch onderzoek is geindiceerd. Pathyfsyiologie. Micro-organisme infecteert het gewricht lang hematogene route of per continuitatem. Belangrijskte risicofactor is verminderde weerstand. BEhandeling zijn in 1e plaats antibiotica, maar ook evacuatie pus en rust. Antibiotica meestal parentaal en in een hoge dosering toegediend. 22.7.3. lymfe-borreliose. Systemische aandoening met voornamelijk afwijkingen in huid, zenuwstelsel, hart en gewrichten. BOrelia burgdorferi en wordt overgebracht door de beet van teek. Erythema migrans, circa 50% van de patienten hiermee blijtk verschijnselen van een gedissemineerde infectie te hebben. Meest kenmerkende neurologische verschijnselen zijn lymfocytaire meningitis, motorische en/ofsnesibele radiculits en craniale neurotis zoals facialisparese. Cardiologische afwijkingen uit zich veelal als geleidingsstoornissenn. Aanvullend onderzoek. Kweken is niet betrouwbaar. Antistofdetectie middel van ELISA mogelijk. Therapie en prognose. Antibiotische therapie gedurende dertig dagen geadviseerd. Meerderheid zal goed reageren op de therapie. 22.7.5. Acuut reuma. Kan wordne gezien als para-infecteuze artritis die echter niet geassocieerd is met HLA-B27 of met spondylartritiden zoals de reactive artritiden in engere zin. Ontstaan in aansluiting aan infectie met groep A-streptokok. Verspringende polyartritis, gepaard gaand met chorea en/of carditis en//of erythema margnatium en/of subcutane noduli. De gevolgen van vroeger doorgemaakt acuut reuma, zoals hartklepbeschadiging, worden nog veel gezien. Zeikte begint met koorts en gewrichtspijnen, ruim twee weken na keelonsteking.

Aanvullend onderzoek en diagnose. Slechts zelden valt de streptokok te kweken uit de keel. Therapie en prognose. Bestaat uit bedrust en ontstekingsremmende middelen totdat de koorts en bij voorkeur ook de artritiden verdwenen zijn. Profylactisch gedurende ten minste 5 jaar benzathinebenzylpencilline injectie toegedient ter voorkomenv an recidief streptokokkekninfectie. 22.8. Artrose. gekenmerkt door een progressief verlies van gewrichtskraakbeen, gecombineerd met een toegenomen , reactieve activiteit van het subchondrale bot. Secundaire artrose ontstaat in aansluting aan een reeds doorgemaakte gewrichtsaandoening. Klinische symptomen. Pijn, vormverandering en crepiteren, vooral optredend bij bewegen en belasten. Na periodes van rust is er startpijn. Presentatie van artrose is zeer wisselend. Pathologie. Eerste verandering is een toegenomen watergehalte, hetgeen mogelijk wordt veroorzaakt door verlie svan structurele integriteit van de collageenvezels. ONtstaat een depletie van proteoglycanen. In het kraakbeen ontsaan fisuren en erosies, kunnen uitbreiden en uiteindelijk leidne tot het geheel verdwijnen. Aanvullend onderzoek en diagnose. Radiologisch onderzoek kan de diagnose bevestigen: gewrichtsspeeltversmalling, subchondrale sclerose en subchondrale botcysten alsmede osteofyten. Therapie. Symptomatisch.

22.9 Metabole gewrichtsaandoeningen.
22.9.1. Kristalartritis. Jicht.

Vaker bij mannen dan bij vrouwen (10:1). Gemidddelde leeftijd van 40 jaar bij mannen en van 55jaar bij vrouwen. Acuut ontstaan van pijn,zwelling, roodheid en warmte van meestal een gewricht. Diagnose jicht berust op aantonen van de kenmerkende dubbelbrekende naalvormige URAATkristallen in de gewrichtsvloeistof van het aangedane gewricht. Pathofysiologisch mechanisme van een jichtaanval is neerslag van natriumuraat in de synovia. Kritallen wordne gefagocyteerd ; uit de fagocyternde cellen komen ontstekingsmadiatoren vrij die ontstekingsreactie veroorzaken. Urinezuur en uraat zijn slecht oplosbaar. Behandeling van een cute jichtvaanval kent twee farmacotherapeutische pijlers; NSAIDs en Colchicine. Met NSAIDs in een adequate dosering kunnen klachten binnen enkele uren verminderen. Colchine remt reactie van leukocyten op chemotactische stimuli. Chronische Uraatrtopathie. Onbehandeld kan jicht resulteren in een destructieve polyartritis met persisterende ontstekingsverschijnselen, rontgenologische erosieve afwijkingen en uraatdeposities in en onder de huid, tophi genaamd. Lijken op RA. Pseudojicht. Een acute (veelal mon)artritis die word tgeinduceerd door calciumpyrofosfaatkirstallen. Komt minder vaak voor dan jicht. Klinische verschijnselen lijken sterk op die van jicht, maar lokalisatie van aangedane gewrichten is anders: vooral knieen, polsen , ellebogen en schouders zijn aangedaan. Het kan ernstig verlopen met hoge koorts en een acuteafsereactie. PRognose is goed: ook zonder therapie verdwijnen de ontstekingsverschijnselen vaak na 1 tot 8 weken. 22.10. Botaandoeningen. 22.10.1. Reflexalgoneurodystrofisch syndroom. Vele synoniemen onder andere schouder-hand syndroom. Klinisch beeld. Pijn,zwelling en vasomotrische stoornissen in een extremiteit, arm of been. Pijn is het meest op voorgrond staande. Hypergevoeligheid in periarticulaire streken. Pijn wordt als brandend ervaren. Vasomotorisch instaibiliteit uit zich in koude, bleke extremiteit door vasodilatatie, of in hyperhidrose. - Stadium I: acuut stadium. 3-35 maanden. Pijn van het inflammatoire type;

- Stadium II: dystrofische koude periode. Fibreuze verstijving van het gewricht. Huid wordt dunner. - Stadium III: Atrofische herstelperiode. Therapie. Uit alle onderzoeken blijjkt dat bij degenen die in een vroeg stadium worden behandeld de beste resultaten kunnen wordne behaald. Analgetica, antiinflammatoire middlene , wisselbade met koud en warm water en mobiliserende oefeningen. 22.11. Wekendelentrauma. Chronische diffuse pijn komt vaak voor. PAtienten ervaren, behalve langdurige pijn, moeite met functioneren en verminderde kwaliteit van leven. Bij veel van deze patienten kan noch de oorzaak en kunnen noch afwijkingen in anatomie of fysiologie worden gevonden. De conclusie “u bent gezond” is voor deze patienten een onbevredigend en vaak reden tot onbegrip en conflict. ←



Aangrijpingspunt: Celwand. 1. Betalactam antibiotica. Beta-lactamase is een enzym dat veel bacterien maken. Dit enzym inactiveert veel beta-lactamantibiotica door de betalactamring door te knippen. ESBL = Extended-spectrum Beta-Lactamase. Een beta lactamase die penicilline, vroegere generatie cephalosporines en 3e generatie cephalosporines kan inactiveren. Tot dusver alleen gevonden in gram negatief. Enige bewezen antibiotica : Carbapenems. A. Penicillinen. Werkingsmechanisme: celwand van bacteriën bevat peptidoglycanen, niet aanwezig in een eukaryoot. De celwand van Gramnegatieve bacteriën bevat één laag peptidoglycanen terwijl de celwand van Grampositieve bacteriën tot wel 40 lagen kan hebben. Om de de osmotische drukken te kunnen weerstaan moet de celwand sterk zijn. Daarom bestaat elke peptidoglycaanlaag uit een rasterwerk van alternerende amino-glucoses die onderling cross-links vormen. Penicilline remmen de vorming van deze cross-links door remming van transpeptidase enzymen. Verder activeren bètalactam antibiotica auto-lytische enzymen in de bacterie. Dus bactericide. Bijwerkingen: relatief weinig direct-toxische effecten. De belangrijkste bijwerkingen worden veroorzaakt door overgevoeligheidsreacties op afbraakproducten van penicilline. Hierbij zijn huiduitslag en koorts vaak voorkomende reacties. - Smalspectrum (bètalactamase gevoelig): feniticilline; - Smalspectrum (bètalactamase ongevoelig): flucloxacilline; - Breedspectrum: amoxicilline (oraal en parenteraal, gevoelig voor bètalactamase, brede toepassing), amoxicilline-clavulaanzuur (Augmentin, oraal en parenteraal, door toevoeging van de bètalactam-stof clavulaanzuur (deze remt bètalactamase) grotendeels bètalactamase resistent, brede toepassing). B. Cefalosporinen. Werkingsmechanisme: Bactericide. Het werkings- en resistentiemechanisme is

vergelijkbaar met dat van de penicillinen. Over het algemeen zijn de eerste generaties met name werkzaam tegen Grampositieve bacteriën terwijl latere generaties meer activiteit vertonen tegen Gramnegatieve bacteriën. Cefalosporinen van de eerste generatie zijn gevoelig voor bètalactamase, de latere generaties zijn daarvoor minder gevoelig. Bijwerkingen: komen grotendeels overeen met die van penicillinen. Tevens is er sprake van kruisovergevoeligheid. - eerste generatie (bètalactamase gevoelig): cefazoline (Kefzol, parenteraal); - overige generaties (minder bètalactamase gevoelig, gevoelig voor ESBL): cefuroxim (Zinacef, parenteraal), C Carbapenems. Werkingsmechanisme: zijn ontwikkeld ter bestrijding van bètalactamase producerende bacteriën. Bactericide. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van de penicillinen. zijn bètalactam antibiotica maar zijn ongevoelig voor de meeste soorten bètalactamase zoals ESBL. Zijn reserve antibiotica en vormen een laatste redmiddel bij infecties veroorzaakt door zeer resistente Gramnegatieve micro-organismen. Het werkingsspectrum is zeer breed: ze zijn actief tegen bijna alle soorten aërobe en anaërobe Grampositieve en Gramnegatieve bacteriën. Bijwekringen: vergelijkbaar andere betalactam antibiotica. - imipenem (meestal in combinatie met cilastatine wat de inactivatie van imipenem remt: Tienam, parenteraal), meropenem (Meronem, parenteraal). 2. Glycopeptiden. Werkingsmechanisme: Bactericide. Tast de celwand aan door remming van de peptidoglycaansynthese. Vancomycine wordt oraal zeer slecht geabsorbeerd. Glycopeptiden werken uitsluitend tegen Grampositieve micro-organismen. Bijwerkingen: Koorts, huiduitslag, oto- en nefrotoxiciteit. - vancomycine (Vancocin, oraal en parenteraal), teicoplanine (Targocid, parenteraal).

3. Polymyxinen. Werkingsmechanisme: Bactericide. Tast de celmembraan aan door een detergentwerking op de membraanfosfolipiden. Uitsluitend werkzaam tegen Gramnegatieve staven. Gebruikt bij oor-, oog- en huidinfecties. Bijwerkingen: Nefro- en neurotoxisch. - polymyxine B (uitwendig gebruik), colistine (Colistin, verneveling, oordruppels). 4. Fosfomycine. Werkingsmechanisme: een bactericide antibioticum. Het remt het enzym enolpyruvyltransferase dat betrokken is bij de synthese van de bacteriecelwand. Het werkingspectrum is breed. Fosfomycine (Monuril) wordt in Nederland alleen gebruikt bij ongecompliceerde urineweginfecties en heeft het voordeel van een eenmalige dosering. Aangrijpingspunt eiwitsynthese. 1. Macroliden en soortgelijke middelen. A. Macroliden. Werkingsmechanisme: Macroliden werken bacteriostatisch (tegen sommige bacteriën bactericide) door remming van de eiwitsynthese van de bacteriële cellen. Deze middelen binden aan bacteriële ribosomen, aan de zogeheten 50Ssubunit. Menselijke ribosomen hebben geen 50S subunit (wel 60S en 40S) waardoor een selectieve effectiviteit mogelijk is. LET OP! Sommige macroliden zijn substraat en remmer van het cytochroom P450-systeem (CYP3A4,5,7) waardoor interactie kunnen ontstaan. Het werkingsspectrum van macroliden is vergelijkbaar met dat van penicillines. Macroliden zijn bovendien ook effectief tegen Mycoplasma, Legionella en Chlamydia. Resistentie : Twee belangrijke resistentiemechanismen zijn gebaseerd op: 1. verandering van de bindingsplaats van macroliden op het ribosoom, 2. het bezit van een actieve macrolide-efflux-pomp. Bijwerkingen: Met name gastrointestinale bijwerkingen en QT-tijdverlenging komen voor.

- erytromycine (Erytrocine, oraal, parenteraal en uitwendig gebruik; oraal nog maar weinig gebruikt vanwege veel optreden van bijwerkingen zoals braken en flebitis, nauwelijks actief tegen Gramnegatieven, gebruikt bij infecties van luchtwegen, maagdarmkanaal, huid en weke delen)

- azitromycine (Zithromax, oraal en oogdruppels, ook actief tegen

Gramnegatieven zoals Neisseria gonorrhoeae en Haemophilus influenzae, brede toepassing bij lichte tot matig ernstige infecties)

- claritromycine (Klacid, oraal, actief tegen Helicobacter pylori en verder

gelijk aan andere macroliden, gebruikt o.a. bij eradicatie H. pylori).

B. Clindamycine. behoort tot de lincomycines maar heeft een vergelijkbaar werkingsmechanisme en werkingsspectrum als de macroliden. Clindamycine is echter wel actief tegen anaëroben. Door deze krachtige werking tegen anaëroben kan clindamycine diarree en zelfs pseudomembraneuze colitis (veroorzaken. Ook clindamycine heeft een toxineremmend effect op de bacterie. 2. Tetracycline. Werkingsmechanisme: danken hun naam aan de structuur met vier ringen. Tetracyclines hebben een bacteriostatische werking door remming van de eiwitsynthese. Hebben een breed werkingsspectrum dat onder meer vele Grampositieve en Gramnegatieve kokken en staven omvat. Bijwerkingen: Veel bijwerkingen! Gastrointestinale bijwerkingen komen veel voor. Vanwege hun calciumbindende effect kunnen tetracyclinen zich ophopen in tanden, botten en soms lever en nieren. Tetracyclinen zijn dan ook gecontraindiceerd bij kinderen tot 8 jaar en er dient ernstige terughoudendheid te zijn bij toepassing bij kinderen tot 13 jaar. Bijwerkingen die kunnen optreden als gevolg van dit effect zijn verkleuringen en hypoplasie van tanden, verminderde botontwikkeling, hepatotoxiciteit en nefrotoxiciteit. Verder kunnen hyperpigmentatie, bloedbeeldafwijkingen en vitamine B-deficienties optreden. In combinatie met zonlichtexpositie kunnen huidreacties optreden. Niet gebruiken tijdens zwangerschap en lactatie. - Doxycycline (Vibramycin, oraal, parenteraal & lokaal, brede toepassing) - Tetracycline (oraal en uitwendig gebruik, toegepast onder andere bij ooginfecties, huidinfecties, aften) 3. Aminoglycosiden. Werkingsmechanisme: een bactericide werking door remming van de bacteriële eiwitsynthese. Ze kunnen de bacteriële celwand passeren en beïnvloeden het messenger-RNA zodanig dat de opbouw van polypeptidenketens plaatsvindt met verkeerde aminozuren. De combinatie van aminoglycosiden met antibiotica die aangrijpen op de celwand heeft een synergistisch effect. Effectief tegen vele aerobe Gramnegatieve en sommige Grampositieve micro-organismen. Ze worden meestal gebruikt tegen enterale Gramnegatieve organismen en bij sepsis.

Bijwerkingen: geassocieerd met ernstige, dosis-gerelateerde bijwerkingen. De twee belangrijkste bijwerkingen zijn ototoxiciteit en nefrotoxiciteit. Ototoxiciteit treedt op door progressieve schade aan sensorische cellen van de cochlea en aan het vestibulaire orgaan. - gentamicine (parenteraal, lokaal en uitwendig, meest gebruikte aminoglycoside, brede toepassing); - tobramycine (Obracin, parenteraal, inhalatie en uitwendig gebruik, onder andere gebruikt bij Pseudomonas aeruginosa); - amikacine (parenteraal, reserve antibioticum met meest brede werkingsspectrum, effectief bij resistentie tegen andere aminoglycosiden en bij tuberculose). 4. Chlooramfenicol. Werkingsmechanisme: Chlooramfenicol werkt voornamelijk bacteriostatisch door remming van eiwitsynthese door transpeptidase remming. Heeft een breed werkingsspectrum maar wordt in Nederland alleen uitwendig gebruikt bij infecties van oren en ogen. Bijwerkingen betreffen met name lokale irritatie, overgevoeligheid en in zeldzame gevallen ernstige bloedbeeldafwijkingen. Ter voorkoming van deze bloedbeeldafwijkingen dient dit middel niet langer dan 14 dagen achtereen te worden gebruikt. 5. Fusidinezuur. Werkingsmechanisme: malspectrum antibioticum met vooral activiteit tegen Grampositieve bacteriën. De werking is bactericide tegen stafylokokken en verder bacteriostatisch. Bij conjunctivitis al resistentie tot 80% beschreven. Aangrijpingspunt DNA. 1. Sulfonamiden en trimethorpim. A. Sulfonamiden. Werkingsmechanisme: Remmen de foliumzuursynthese in bacteriën. Foliumzuur is noodzakelijk voor de synthese van DNA in zowel mens als bacterie. Mensen dienen foliumzuur uit hun dieet te verkrijgen omdat ze niet in staat zijn tot foliumzuursynthese, in tegenstelling tot de meeste bacteriën die volledig afhankelijk zijn van foliumzuursynthese. De sulfonamiden antagoneren de folaatsynthese door competitie met p-aminobenzoic acid (PABA) waardoor het

metabolisme van de bacterie geremd wordt en een bacteriostatisch effect ontstaat. Resistentie: oorspronkelijk breed werkingsspectrum dat zowel Grampositieve als Gramnegatieve bacteriën omvatte. Door snel ontwikkelende resistentie -> op dit moment zijn de sulfonamiden met name effectief in combinatie met andere middelen. Bijwerkingen: Hoofdpijn, misselijkheid, braken, depressie. Cyanose, overgevoeligheid, hepatitis, beenmergdepressie en kristallurie. Sulfonamiden zijn vanwege het foliumzuurantagonerende effect gecontraindiceerd tijdens de zwangerschap. - Sulfamethoxazol: in Nederland alleen in combinatie met trimethoprim: Cotrimoxazol, Bactrimel, bactericide combinatie. B. Trimethoprim. Werkingsmechanisme: Bacteriostatisch middel dat door invloed op dihydrofolaatreductase de omzetting van foliumzuur (dihydrofoliumzuur) in tetrahydrofoliumzuur remt. Deze omzetting vindt zowel in bacteriën als in mensen plaats maar het menselijke dihydrofolaatreductase is veel minder gevoelig voor trimethoprim dan de bacteriële variant. Bijwerkingen: misselijkheid, braken, bloedafwijkingen en huiduitslag. Omdat de werking gebaseerd is op foliumzuurantagonisme is er discussie over de veiligheid tijdens de zwangerschap. - trimethoprim (oraal, gebruikt bij urineweginfecties en luchtweginfecties); - trimethoprim in combinatie met sulfamethoxazol (Co-trimoxazol, Bactrimel, bactericide-combinatie, oraal en parenteraal, gebruik bijvoorbeeld bij Pneumocystis carinii pneumonie). 2. Fluorchinolonen. Werkingsmechanisme: zijn directe remmers van bacteriële DNA-synthese door inhibitie van twee bacteriële enzymen: DNA gyrase (topisomerase II) en topoisomerase IV. DNA gyrase en topoisomerase IV zijn verantwoordelijk voor DNA-supercoiling tijdens DNA replicatie (zorgt voor vermindering van DNAstress zodat breuken worden voorkomen). Topoisomerase IV zorgt daarnaast

voor de scheiding van twee net nieuw gevormde DNAstrengen tijdens celdeling. Remming van deze enzymen zorgt voor DNA-schade en uiteindelijk celdood. Fluorchinolonen zijn dus bactericide. Breedspectrum antibiotica met activiteit tegen vrijwel alle Gramnegatieve bacterien en veel Grampositieve species als stafylokokken maar ook tegen species als Campylobacter, Chlamydiae, Legionella, Mycoplasma en Mycobacteriae. Bijwerkingen: Ernstige (zeldzame) bijwerkingen betreffen neurologische bijwerkingen (duizeligheid, slaapstoornissen, hallucinaties), tendinitis, QTcverlenging en nierinsufficientie. Verder bestaat er een interactie met theofylline door P450-inhibitie. - ciprofloxacine (Ciproxin, parenteraal, oraal & oogdruppels, brede toepassing, zeer goede penetratie in de prostaat); - levofloxacine (Tavanic, parenteraal & oraal, o.a. gebruikt bij luchtweginfecties, urineweginfecties en prostatitis); - moxifloxacine (Avelox, parenteraal & oraal, brede toepassing, geassocieerd met zeldzame, ernstige bijwerkingen). ←


Aciclovir is de bekendste en meest gebruikte virale DNA polymerase-remmer. Andere leden van deze groep zijn bijvoorbeeld valaciclovir (een pro-drug van aciclovir) en famciclovir. Deze middelen worden met name gebruikt bij infecties met herpesvirussen. Werkingsmechanisme: Virale DNA polymerase-remmers zijn guanine (=een nucleoside) analogen. Na intracellulaire opname worden deze middelen gemetaboliseerd door een viraal enzym: thymidine-kinase. Deze metabolisatie vindt dus alleen plaats in geïnfecteerde cellen, wat de basis is voor de selectieve effectiviteit. De resulterende metaboliet wordt vervolgens door een ander celproces omgezet in de actieve variant. Deze stof, in het geval van aciclovir en valaciclovir betreft dit aciclovir-trifosfaat, remt vervolgens op competitieve wijze het virale DNA polymerase, met als gevolg terminatie van de DNA-streng en dus van remming van verdere virale DNA-replicatie. Bijwerkingen: - Ernstige bijwerkingen van aciclovir, valaciclovir en famciclovir zijn zeldzaam. Hoofdpijn, misselijkheid en nierfunctiestoornissen worden beschreven. - Ganciclovir en valganciclovir hebben frequent voorkomende ernstige bijwerkingen als beenmergdepressie en potentiële carcinogeniteit. - aciclovir (Zovirax, parenteraal, oraal, dermaal & oogzalf, gebruikt bij herpes simplex infecties (incl. encephalitis), bij herpes zoster en varicella); - valaciclovir (Zelitrex, oraal, gebruik vergelijkbaar met aciclovir); - famciclovir (is een pro-drug van penciclovir, oraal).


1. Azolen. Werkingsmechanisme: remmen het mycotische CYP3A enzym dat normaliter lanosterol omzet in ergosterol. Dit is een belangrijke bouwstof in de mycotische celmembraan, net zoals cholesterol dat is bij mensen. Uiteindelijk resulteert dit in remming van replicatie, een fungostatisch effect. Azolen remmen verder de transformatie van Candida spp. in hyfen: de invasieve en pathogene vorm van de schimmel. Azolen-resistentie bij Candida spp. kan optreden door herhaalde azolen-therapie.

A. Imidazolen:

- miconazol (Daktarin, oraal, oordruppels, vaginaal en dermaal; o.a. actief tegen dermatomycosen door dermatophyten, Candida spp en Malassezia furfur, verder tegen gastrointestinale infecties; remt CYP3A4 en CYP2C9; systemische bijwerking: hepatotoxiciteit); - ketoconazol (Nizoral, oraal, dermaal en shampoo; werkzaam tegen de meeste pathogene schimmels, met name tegen gisten en dermatofyten; veel interacties met andere geneesmiddelen; systemische bijwerking: hepatotoxiciteit); - clotrimazol (Canesten, vaginaal en dermaal; werkzaam tegen gisten, dermatofyten en sommige Gram-positieve bacteriën). B. Triazolen: - itraconazol (Trisporal, oraal; fungicide, brede toepassing; CYP3A-remmer; veel interacties en bijwerkingen, waaronder hepatotoxiciteit); - fluconazol (Diflucan, parenteraal en oraal; gebruikt bij lokale en systemische candidiasis, cryptococcus-meningitis; veel interacties (remming van CYP2C9, 2C19 en 3A4) en bijwerkingen, o.a. hepatotoxiciteit). 2. Terbinafine. Werkingsmechanisme: een breed-spectrum fungicide antimycoticum; tegen Candida albicans werkt het echter fungostatisch. Door de sterke keratofilie is het zeer bruikbaar bij nagelinfecties. Het werkt door remming van het enzym squaleen-epoxidase met als gevolg inhibitie van de ergosterolsynthese en een toxische ophoping van squaleen in de cel. Terbinafine is een CYP2D6-remmer. Bijwerkingen: meestal mild en betreffen gastrointestinale problemen, huiduitslag, jeuk, hoofdpijn en duizeligheid. Hepatitis is in zeldzamere gevallen beschreven. Overige. 1. Nitrofurantoïne. Een bactericide geneesmiddel dat werkt door interferentie van verschillende enzymsystemen die betrokken zijn bij de citroenzuurcyclus. Resistentie is ongewoon. Het werkingsspectrum is breed maar nitrofurantoïne is niet werkzaam in alkalische urine, zoals voorkomend bij Proteus-infecties. Nitrofurantoïne wordt na orale toediening langzaam opgenomen en snel via de

urine geëlimineerd, met als gevolg een lage plasma-concentratie en een hoge urineconcentratie. Nitrofurantoïne (Furabid, Furadantine, oraal) wordt toegepast bij ongecompliceerde urineweginfecties en urineweginfectieprofylaxe. 2. Metronidazol. Een van de belangrijkste geneesmiddelen bij anaërobe en protozoale infecties. Werkingsmechanisme: kan door het lage moleculaire gewicht door de celmembraan van anaëroben diffunderen. Vervolgens wordt de chemische structuur van het molecuul veranderd door reductie in de mitochondriae. Het gereduceerde molecuul promoot onder andere de vorming van cytotoxische vrije radicalen en intermediaire partikels met een toxische werking op het DNA in de cel. Breed werkzaam tegen onder meer anaërobe bacteriën en protozoa als Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba histolytica. Aërobe microorganismen zijn niet gevoelig. Bijwerkingen: Er zijn interacties met coumarines, lithium, busulfan, disulfiram en fluorouracil. Alcoholgebruik tijdens of tot 48 uur na behandeling met metronidazol kan ernstige disulfiramachtige bijwerkingen (disulfiram is een middel dat toegepast wordt bij alcoholisme en geeft in combinatie met alcoholgebruik klachten van een rood gelaat, bonzende hoofdpijn, misselijkheid, braken en tachycardie) geven en dient te worden vermeden. Behandeling tijdens het 1e trimester van de zwangerschap wordt ontraden. ←

Rang ‘n’ dales JOHO
Pharmacology ← ← ← ← NSAID’s: non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAID’s zijn medicijnen tegen inflammatie. Ze bestrijden pijn, zwelling en Medicatie tegen ontsteking en immuunrespons

koorts bij heel veel verschillende ziektebeelden. Alle NSAID’s hebben helaas ook bijwerkingen, met name de oudere soorten. ←

NSAID’s bestrijden dus inflammatie, door modificatie van het

ontstekingsproces. Ze hebben een analgetisch effect bij bepaalde soorten pijn, met name pijn door ontsteking. Als laatste hebben ze een antipyretisch effect: ze gaan koorts tegen. Alle NSAID’s hebben dezelfde soort werkingsmechanisme, dus ook dezelfde soorten bijwerkingen maar met verschillen in ernst. De belangrijkste bijwerkingen zijn irritatie van de maag, veranderde bloedtoevoer naar de nieren, bloedingsneiging door een inhibitie van bloedplaatjes en mogelijk een verhoogde kans op trombose (door inhibitie van prostaglandine I2 synthese). ← ← Alle NSAID’s werken op het vetzuur enzym COX. Ze zorgen voor inhibitie van het COX enzym, waardoor ze zorgen voor inhibitie van de productie van prostaglandines en thromboxanes. De NSAID’s kunnen werken op zowel COX-1 als COX-2, maar er zijn ook soorten die selectief op COX-2 werken. Beide enzymen katalyseren dezelfde reactie, maar er zijn verschillen in expressie en functie in het lichaam. COX-1 komt in vrijwel alle weefsels voor, ook in bloedplaatjes. COX-2 komt alleen voor in geactiveerde ontstekingscellen, waarbij het de vorming van prostanoïde mediatoren medieert. Specifieke inhibitie van COX-2 leek dus een goede uitkomst, maar deze medicatie geeft een verhoogde kans op cardiovasculaire aandoeningen. ← ← Hoewel er kleine verschillen zijn in de werking van NSAID’s, zijn er grote verschillen in toxiciteit en verdraagbaarheid door de patiënt. Aspirine heeft wel kwalitatief andere farmacologische functies en paracetamol is ook erg anders. Paracetamol heeft namelijk el het analgetische en antipyretische effect, maar is niet anti-inflammatoir. ← ← Het koortsverlagende effect van NSAID’s

Koorts ontstaat door een verhoging van het setpoint in de hypothalamus.

NSAID’s zorgen dat het setpoint weer normaal wordt. Dit doen ze door hun inhiberende effect op de prostaglandine productie in de hypothalamus. Bacteriële endotoxines veroorzaken release van cytokine IL-1 uit macrofagen. IL-1 simuleert de hypothalamus om E-type prostaglandines te maken, die het temperatuur setpoint verhogen. COX-2 heeft mogelijk ook een rol omdat het de geactiveerd wordt door IL-1 in het vasculaire endotheel in de hypothalamus (dit wordt dan dus ook geïnhibeerd door NSAID’s). ← ← ← Het analgetische effect van NSAID’s NSAID’s werken tegen milde of matige pijn, met name de pijn door

inflammatie of weefselbeschadiging. NSAID’s werken in de weefsels, maar mogelijk ook in het ruggenmerg. In de weefsels verminderen ze de prostaglandines die nociceptoren sensitief maken voor inflammatoire mediatoren. In combinatie met opioiden kunnen ze de noodzakelijke dosis voor opioiden verminderen. De vermindering van hoofdpijn komt door de vermindering het effect van prostaglandines op de vaatjes in de hersenen. In het ruggenmerg voorkomen NSAID’s mogelijk de release van prostaglandines die de transmissie van pijnsignalen door afferente vezels mogelijk maken. ← ← ← Het anti-inflammatoire effect van NSAID’s Er zijn veel mediatoren betrokken in het ontstekingsproces. NSAID’s

verminderen de componenten waarbij prostaglandines betrokken zijn, met name de prostaglandines gemaakt door COX-2. Deze prostaglandines spelen een rol in de vasodilatatie, oedeem (zwelling) en pijn. NSAID’s hebben echter geen effect op de ontstekingscellen en doen dus niks aan de ontsteking zelf. ← ← ← Hoe wordt het COX geblokkeerd? COX-enzymen bevatten haemgroepen. Ze hebben een structuur die op · Dioxygenase stap: er worden twee zuurstofmoleculen toegevoegd

elkaar lijken. COX-enzymen hebben twee functies:

aan de arachidonic chain (vetzuur) op de posities C11 en C15. Hierdoor ontstaat het onstabiele endoperoxide intermediate PGG2. Deze heeft een hydroperoxygroep op C15.


Peroxidase stap: PGG2 wordt omgezet naar PGH2 door van de

hydroperoxygroep op C15 een hydroxygroep te maken. Deze kan vervolgens door andere enzymen worden omgezet in prostanoïden. ←

NSAID’s blokkeren met name de eerste dioxygenase stap, en zijn

competatief en omkeerbaar. De verschillende NSAID’s verschillen in het tijdsbeloop. COX-1 wordt vaak snel geïnhibeerd, maar COX-2 duurt langer en is vaak onomkeerbaar. NSAID’s gaat in het COX zitten op het domein waar de katalase plaatsvindt. Aspirine is anders, het acetyleert een deel van COX-1 waardoor het onomkeerbaar wordt geïnhibeerd. Daarnaast inhibeert aspirine de expressie van transcriptiefactor nuclear factor (NK) κB. Hiermee voorkomt aspirine dat genen voor ontstekingsmediatoren niet worden afgelezen. Sommige NSAID’s vangen ook zuurstofradicalen weg die ontstaan in een ontstekingsreactie. ← ← ← Bijwerkingen van NSAID’s Alle NSAID’s hebben dezelfde soort bijwerkingen, maar in verschillende

gradaties. Daarnaast kunnen sommige individuen andere bijwerkingen ervaren. Over het algemeen geven COX-2 selectieve NSAID’s minder gastrointestinale toxiciteit. ← ← ← Gastrointestinale bijwerkingen Gastrointestinale bijwerkingen zijn de meest voorkomende. Dit ontstaat

door de inhibitie van COX-1 in de maag. COX-1 in de maag produceert prostaglandinen die de zuursecretie remmen en de mucosa beschermen. Andere bijwerkingen zijn: maagpijn, slechte spijsvertering, diarree, constipatie, misselijkheid en overgeven, maagbloedingen, maagulcers en maagperforaties. Het maakt niet uit of de NSAID oraal of systemisch wordt gegeven, deze effecten treden bij beide toedieningsvormen op. Orale toediening van prostaglandines kan de schade verminderen. COX-2 selectieve NSAID’s geven minder gastrointestinale bijwerkingen, maar niet overtuigend minder en daarnaast is er een verhoging van ernstige cardiovasculaire incidenten. ← ← ← ← ← Bijwerkingen aan de nieren Bijwerkingen van de huid Huiduitslag komt ook vaak voor. Ze kunnen mild zijn, zoals erytheem,

maar ook ernstig en potentieel fataal zoals het syndroom van Stevens-Johnson.

Schade aan de nieren ontstaat niet bij gezonde individuen, maar bij

patiënten die comorbiditeit hebben. NSAID’s inhiberen de productie van prostanoïden die de bloedtoevoer naar de nier hoog houden als er noradrenaline of angiotensine 2 in het bloed is. zonder deze prostanoïden (PGE2 en PGI2) ontstaat acute renale insufficiëntie. Gelukkig is dit omkeerbaar als de patiënt stopt met de NSAID’s. Chronisch gebruik van NSAID’s veroorzaken analgetische nefropathie, gekarakteriseerd door chronische nefritis en renale papillaire necrose. ← ← ← Zeldzamere bijwerkingen Meer zeldzame bijwerkingen zijn effecten op het centraal zenuwstelsel,

beenmerg aandoeningen en leveraandoeningen. Een paracetamol overdosis veroorzaakt leverfalen. Sommige patiënten krijgen aspirine-sensitieve astma. ← ← Aspirine Aspirine heeft een anti-inflammatoire werking. Ook inactiveert het

trombocyten in lage doses, waardoor het helpt tegen cardiovasculaire aandoeningen. Mogelijk heeft het ook effect tegen colonkanker, Alzheimer en diarree door straling. ← ← Aspirine kan opgenomen worden in de maag, maar het meeste wordt opgenomen in het ileum. Binnen 30 minuten is het gehydrolyseerd en is salicylaat gemaakt. Aspirine heeft dezelfde bijwerkingen als andere NSAIDs, met daarnaast nog een aantal specifieke bijwerkingen. ← ← Salicylism is een aandoening die ontstaat na een overdosis en wordt gekarakteriseerd door tinnitus, vertigo, verminderd gehoor, misselijkheid en braken. Reye’s syndroom is een aandoening die bij kinderen ontstaat, hepatische encefalopathie na een acute virusinfectie. Salicylaatvergiftiging ontstaat na een overdosis en verstoord de zuur-base balans en elektrolyten balans. Ook ontstaat er een verhoogde zuurstofbehoefte en productie van koolstofdioxide. Dit prikkelt het ademhalingscentrum en er ontstaat hyperventilatie, wat een respiratoire alkalose geeft die normaal gecompenseerd zou worden. Nog hogere doses geven juist ademhalingsdepressie, waardor koolstofdioxide wordt vastgehouden en een respiratoire acidose ontstaat. Soms wordt dit nog gecompliceerd door een metaboleacidose door metabolieten van pyruvaat, lactaat en acetoaceticzuur. Bij kinderen veroorzaakt vergiftiging een metabole acidose, bij volwassenen vaker een respiratoire alkalose. Ook kan er een gestoorde hemostase ontstaan door het effect op de bloedplaatjes.

← ← ← ← ← Paracetamol Paracetamol heeft een pijnstillende en koortsverlagende werking, maar Aspirine kan interacties aangaan met warfarine, probenecid en sylfinpyrazone.

geen ontstekkingsremmend effect. Het wordt oraal gegeven en kan goed worden geabsorbeerd. De hoogste plasmaconcentraties ontstaan binnen 30 tot 60 minuten. Paracetamol wordt geïnactiveerd in de lever. Paracetamol heeft weinig bijwerkingen, ook niet in de maag. Soms kan allergische huiduitslag ontstaan. Toxische doses beginnen vanaf 10-15 gram en veroorzaken ernstige hepatotoxiciteit. De leverenzymen raken gesatureerd, waardoor andere enzymen het overnemen. Deze enzymen vormen een toxische metaboliet die normaal door glutathione wordt geïnactiveerd, maar ook glutathione is op. Hierdoor ontstaat accumulatie en levernecrose en niertubulinecrose. De symptomen beginnen met misselijkheid en overgeven, de hepatotoxiciteit ontstaat na 24-48 uur. Medicatie die de vorming van glutathione stimuleert moet binnen 12 uur na de vergiftiging gegeven worden. ← ← ← COX-2 selectieve remmers COX-2 selectieve remmers (ook wel coxibs) geven minder gasto-

intestinale bijwerkingen, maar wel een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen. Daarom moeten deze alleen gegeven worden met risico op ernstige gastro-intestinale bijwerkingen en na onderzoek van hart- en vaatrisico. ← ← Celecoxib en etoricoxib worden oraal gegeven voor osteoartritis en reumatoïde artritis. De piekconcentatie is tussen één en drie uur. 99% wordt gemetaboliseerd in de lever en 90% bindt aan plasma-eiwitten. Ze kunnen als bijwerkingen hebben: hoofdpijn, duizeligheid, huiduitslag, perifeer oedeem door vocht vasthouden en ernstige cardiovasculaire incidenten. Parecoxib is een prodrug en wordt door de lever omgezet in het actieve valdecoxib. Het wordt kortdurend gebruikt voor behandeling van postoperatieve pijn, intraveneus of intramusculair. Binnen 30-60 minuten wordt de piekconcentratie bereikt. Het heeft een hoge binding aan plasma-eiwitten en het wordt gemetaboliseerd door de lever. ← ← ←

← ←

Antihistaminica Er zijn drie groepen histaminereceptor antagonisten: H1-H3. H2 werkt

met name tegen maagzuur secretie. H3 werkt met name in de hersenen. H1 zijn antihistaminica. Ze verminderen de contractie van glad spierweefsel en verhoogde permeabiliteit van bloedvaten door histamine. Sommige H1 antagonisten kunnen sedatie geven. Dit is een bijwerking, maar kan ook nuttig zijn. Veel H1 antagonisten vertonen ook significante antimuscarine effecten. Nieuwere medicijnen kunnen de bloed-hersenbarrière niet passeren: cetirizine, fexofenadine, loratadine en mizolastine. Sommige kunnen echter ernstige dysritmie van het hart veroorzaken. Andere bijwerkingen van H1 antagonsiten zijn duizeligheid, tinnitus, moeheid. Door antimuscarine activiteit kunnen ze ook een droge mond, constipatie, urineretentie en slechte visie veroorzaken. ← ← ← ← ← Anti-jicht medicatie Bij jicht ontstaan er kristallen van sodiumuraat in de gewrichten die veel H1 antagonisten worden oraal goed geabsorbeerd, de piekconcentratie is na 1-2 uur en het blijft 3-6 uur effectief. Ze worden in de lever gemetaboliseerd.

pijn geven. Dit komt door overproductie of te weinig excretie waardoor veel uraat in het bloed zit. Door afzetting van de kristallen komt een ontstekingsreactie op gang, waarbij de kristallen worden gefagocyteerd en allerlei cytokinen en zuurstofradicalen worden uitgescheiden die weefselschade veroorzaken. ← ← Allopurinol is een medicijn dat de productie van urinezuur vermindert. Het is daarom een goed medicijn voor profylaxe. Het inhibeert xanthine oxidase, waarbij het door datzelfde enzym wordt omgezet in alloxanthine. Het heeft een halfwaardetijd van 18-30 uur en blijft dus lang in het weefsel aanwezig. Het is een non-competatieve inhibitor. Het vermindert daarmee de concentratie van onoplosbare uraten en urinezuur, maar verhoogt de concentratie van de voorlopers: xanthines en hypoxanthines. Allopurinol heeft weinig bijwerkingen. De meest voorkomende zijn gastro-intestinale en allergische huidreacties. Gevaarlijke, maar gelukkig zeldzame, bijwerkingen zijn ernstige huidziekten als Stevens-Johnson syndroom en toxic epidermal necrolysis. ← ← Uricosuric medicijnen verhogen de uitscheiding van urinezuur in de urine doordat ze op de tubuli werken: probenecid en sulfinpyrazone. Ook deze medicijnen zijn goed voor profylaxe.

← ← Colchicine voorkomt de migratie van neutrofielen naar het gewricht. Het kan zowel profylactisch als curatief gebruikt worden. Bijwerkingen zijn misselijkheid, overgeven, buikpijn en soms ernstige diarree. ← ← ← Medicatie tegen reuma Reumatoïde artritis is een auto-immuun aandoening waarbij de

gewrichten zijn aangedaan door ontsteking, proliferatie van het synovium en erosies van kraakbeen en bot. Cytokinen hebben een belangrijke rol in de pathogenese. NSAID’s worden gebruikt tegen de symptomen, maar werken niet tegen de ziekte. DMARD’s werken wel tegen de ziekte. DMARD medicijnen zijn een heterogene groep: methotrexaat, sulfasalazine, goud, penicillamine en chloroquine. De behandeling met DMARD’s begint meteen als de diagnose is gesteld. De klinische vermindering van klachten duurt meestal maanden, dus tegelijk worden er NSAID’s gegeven tegen de symptomen. Als de behandeling aanslaat kunnen de NSAID concentraties worden verminderd. ← ← Sulfasalazine vangt toxische zuurstof metabolieten weg. Bijwerkingen zijn gastrointestinale verstoringen, malaise en hoofdpijn. Goud wordt toegediend in complexen: sodium aurothiomalate en auranofin. Hoe het precies werkt is nog onbekend. Het duurt ongeveer drie tot vier maanden voor het effect maximaal is. De halfwaardetijd is zeven dagen maar wordt naarmate de behandeling voortduurt langer. In het begin worden elke week injecties gegeven, daarna elke maand. Bijwerkingen ontstaan redelijk veel: huiduitslag, ulcera in de mond, groep-achtige verschijnselen, proteïnurie, thrombocytopenie. Encefalopathie, perifere neuropathie en hepatitis kunnen ook ontstaan. ← ← Penicillamine werkt bij 75% van de patiënten en de effecten treden binnen een aantal weken op. Bijwerkingen ontstaan bij 40% van de patiënten: anorexia, koorts, misselijkheid en overgeven, niet meer goed kunnen proeven. In 20% van de patiënten ontstaat proteïnurie. Huiduitslag en stomatitis komen het meeste voor. ← ← Hydroxychloroquine en chloroquine zijn reserves voor als niks anders helpt. De effecten treden minimaal na een maand op. Screening voor toxiciteit in de ogen is belangrijk. ←

Methotrexaat is de eerste keuze. Het is een foliumzuur antagonist met

cytotoxische en immunosuppressieve eigenschappen. Het werkt snel maar moet goed in de gaten gehouden worden vanwege levercirrhose en bloeddyscrasie. ← ← ← Immunosuppressiva Immunosuppressiva worden gebruikt tegen auto-immuun aandoeningen

en afstoting van een transplantaat. De meeste werken tijdens de inductie van de ontstekingsreactie. Ze stoppen de proliferatie van leukocyten. Ze kunnen ingedeeld worden in een aantal categorieën: ← ← ← ← ← ← Ciclosporine werkt met name op T-cellen. Het vermindert de klonale proliferatie door IL-2 synthese te remmen, het vermindert de functie van effector T-cellen, het vermindert de activatie van B-cellen door T-cellen. Het belangrijkste effect is dat het de genexpressie van IL-2 inhibeert. Het wordt nauwelijks geabsorbeert in het maag-darm kanaal. De halfwaarde tijd is 24 uur. Het wordt in de lever gemetaboliseert. Het accumuleert in de weefsels. De meest voorkomende en ernstigste bijwerking is nefrotoxiciteit. Daarnaast kunnen als ernstige bijwerkingen hepatotoxiciteit en hypertensie optreden. Minder ernstige bijwerkingen zijn: anorexia, tremor, tandvleeshypertrofie en gastro-intestinale bijwerkingen. ← ← Tacrolimus werkt net als ciclosporine alleen is het veel potenter doordat het net op een ander punt aangrijpt. Het heeft dezelfde soort bijwerkingen als ciclosporine, maar door de grotere potentie zijn ook de bijwerkingen ernstiger. Het wordt in de lever gemetaboliseert en heeft een halfwaarde tijd van zeven uur. ← ← Glucocorticoïden hebben immuunsuppressieve en anti-inflammatoire effecten. Ze stoppen de klonale proliferatie van T-cellen door de IL-2 transcriptie te blokkeren. Daarnaast blokkeren ze ook de transcriptie van vele andere cytokinen genen. Ze werken daardoor zowel in de inductie fase van de ontstekingsreactie als in de effector fase. ← · · · · IL-2 inhibitie Cytokine gen expressie inhibitie Inhibitie van purine of pyrimidine synthese T-cell inhibitie

Azathioprine blokkeert de purine synthese en is cytotoxisch. De

metaboliet van azathioprine is mercaptopurine, wat de DNA synthese blokkeert. Het werkt in de inductie fase van de ontstekingsreactie doordat het de celdeling stopt. De bijwerking hiervan is beenmergdepressie. Daarnaast zijn misselijkheid, overgeven, huiduitslag en milde hepatotoxiciteit bijwerkingen. ← ← Mycophenolate mofetil wordt omgezet in mycophenolic acid. Deze metaboliet blokkeert de proliferatie van T- en B-cellen. Het wordt met name gegeven bij transplantaties. Bijwerkingen zijn gastro-intestinaal. ← ← Leflunomide inhibeert T-cellen enigszins. Bijwerkingen zijn diarree, alopecia, verhoogde leverenzymen en leverfalen.

← ← ← ← ← ← ← Medicatie tegen cytokinen Toen anti-cytokinen ontdekt werden was dit een grote doorbraak. Ze zijn · · · Infliximab en adalimumab: monoklonale TNF-alfa antilichamen. Etanercept: een TNF-receptor gefuseerd met het Fc domein van Anakinra: IL-1 antagonist.

helaas wel duur en moeilijk te maken. Blokkeren het effect van TNF. een humaan IgG molecuul. Blokkeert het effect van TNF.

Etanercept wordt twee maal per week subcutaan gegeven. De

bijwerkingen zijn minimaal. Infliximab wordt samen met methotrexaat gegeven, intraveneus eens elke zes tot acht weken. Adalimumab wordt om de week subcutaan gegeven. Infliximab en adalimumab kunnen reactivatie van tuberculose veroorzaken. Anakinra wordt dagelijks subcutaan gegeven. De bijwerkingen zijn minimaal. Langdurige anti-TNF medicatie geeft gelukkig geen verhoogde kans op infecties of maligniteiten. ←

← ←

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful