Programa formativo EPOC

Módulo 2. Broncodilatadores en EPOC. Una nueva opción terapéutica

Autor

Joan Serra Batlles

S

Consell Català de Formació Continuada

Professions Sanitàries

Índice

Programa formativo EPOC
Módulo 2. Broncodilatadores en EPOC. Una nueva opción terapéutica
Autor

Joan Serra Batlles
Jefe Clínico de Neumología Hospital General de Vic. Barcelona

© 2012 Ferrer Internacional, S.A. Editado por EdikaMed, S.L. Josep Tarradellas, 52 - 08029 Barcelona ISBN: 978-84-7877-735-8 Impreso por: Agpograf Depósito legal: B-24.972-2012 Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autorización escrita de los titulares del Copyright, la reproducción (parcial o total), distribución, comunicación pública o transformación de esta obra, salvo excepción prevista por la ley. Diríjase a EdikaMed, S.L. (www. edikamed.com; 93 454 96 00) o a CEDRO (Centro Español de Derechos Reprográficos, www.conlicencia.com; 91 702 19 70/ 93 272 04 45) si necesita fotocopiar o escanear fragmentos de esta obra.

Índice

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Índice

Introducción Broncodilatadores Un breve repaso de estos fármacos imprescindibles
Teofilinas Agonistas adrenérgicos ß2 Anticolinérgicos

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Diagnóstico y fenotipos de la EPOC
Diagnóstico Fenotipos de la EPOC

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Tratamiento broncodilatador aconsejado por las guías Una nueva opción terapéutica: indacaterol y sus características
Indacaterol mejora la tecnología LABA Lipofilia y duración de la acción de los ß2 Diseño de la molécula de indacaterol Inicio rápido de la acción de indacaterol Efectos farmacodinámicos de indacaterol Seguridad

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Revisión de los ensayos clínicos más relevantes Combinación con otros broncodilatadores Resumen y conclusiones Bibliografía

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Índice

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Introducción

a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza esencialmente por una limitación crónica al flujo aéreo poco reversible y asociada principalmente en nuestro medio al humo de tabaco. Es la patología más prevalente, la que ocasiona un mayor número de consultas a los neumólogos y también una de las que provoca mayor carga asistencial a los médicos de Atención Primaria. Además, se trata de una enfermedad infradiagnosticada, con una elevada morbimortalidad, y supone un problema de salud pública de gran magnitud. La EPOC es una enfermedad compleja y con una presentación clínica muy heterogénea. Dentro de lo que hoy denominamos EPOC, se pueden definir diversos fenotipos con repercusión clínica, pronóstica y terapéutica. El tratamiento de la EPOC en fase estable ha experimentado en los últimos años cambios importantes derivados de la introducción de nuevos fármacos y de la publicación de nuevos ensayos clínicos y metaanálisis. La base del tratamiento farmacológico de la EPOC es la broncodilatación, a la que se añaden diversos fármacos según el fenotipo clínico y la gravedad. Por ello, en este curso de formación de EPOC nos planteamos dedicar un módulo exclusivamente a este tema, donde se presenta una profunda actualización en cuanto al estudio clínico y a las evidencias científicas que tenemos hasta ahora sobre la broncodilatación.

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Este módulo se divide en dos partes: • En la primera parte se presenta una revisión general de los fármacos broncodilatadores, para después presentar brevemente los nuevos conceptos de las dos guías básicas en las que nos movemos en nuestro medio, como son la nueva revisión de GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) y la GesEPOC, guía española de la EPOC de reciente aparición. Según estas guías situamos el tratamiento broncodilatador de nuestros pacientes. Seguidamente se hace un repaso del indacaterol, nuevo broncodilatador de larga duración, con una relación de los ensayos clínicos más relevantes y la combinación de éste con otros broncodilatadores, con el fin de apoyar el concepto de la doble broncodilatación en la mayoría de estos pacientes con EPOC poco controlada con un solo broncodilatador. • En la segunda parte, se realiza la evaluación de los conocimientos adquiridos mediante un test con 10 preguntas.

Joan Serra Batlles
Jefe Clínico de Neumología Hospital General de Vic. Barcelona

Índice

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Broncodilatadores Un breve repaso de estos fármacos imprescindibles
Este grupo farmacológico, con el nombre genérico de broncodilatadores, engloba a agentes de muy distinta naturaleza, y todos tienen la capacidad de relajar el músculo liso de la vía aérea y aumentar así el calibre de la luz bronquial. Este músculo liso es una célula mesenquimal con notable plasticidad fenotípica, sometida a control neurohumoral y cuyo tono depende en buena medida de la concentración de calcio intracitoplasmático. Su maquinaria contráctil está constituida básicamente por: a) filamentos gruesos paralelos de miosina; b) filamentos finos formados mediante unidades repetidas de actina, con una disposición longitudinal y una doble cadena helicoidal de tropomiosina dispuesta en el surco que dejan las cadenas de actina, y c) otras estructuras proteínicas, como cuerpos densos, filamentos intermedios y filamina, sin naturaleza contráctil, pero con la función de aportar cierta rigidez al miocito; son responsables, en parte, del mantenimiento del tono. De acuerdo con la teoría de la contracción muscular por deslizamiento de los filamentos, el desarrollo de la tensión y de la contracción de la musculatura lisa de la vía aérea aparece como resultado de las interacciones actinamiosina, que producen movimientos relativos entre los filamentos gruesos y delgados. Para que esto ocurra es necesaria la activación previa de una enzima, la miosincinasa, que fosforiliza las cadenas ligeras de miosina. Esta miosina fosforilada cataliza, en presencia de miosina, la hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP), y la liberación de la energía subsiguiente posibilita el desplazamiento de los filamentos de actina a lo largo de la miosina. Esta clase de medicamentos, de tanta importancia clínica, incluye productos de muy distinta naturaleza agrupables en dos grandes apartados en función del mecanismo que determina su actividad relajadora: antagonistas selectivos (broncodilatadores indirectos) y antagonistas funcionales (broncodilatadores directos). Los primeros bloquean el efecto de determinados mediadores contráctiles, actuando directamente sobre sus receptores correspondientes o impidiendo la síntesis y/o liberación del propio mediador; los segundos reducen la concentración de calcio o modifican la sensibilidad a él de las proteínas que conforman la maquinaria contráctil del miocito, por medio de diversas vías: • Activación del sistema mensajero de los nucleótidos cíclicos (monofosfato de adenosina cíclico [AMPc] y monofosfato de guanosina cíclico [GMPc]). • Inhibición de la degradación de dichos nucleótidos. • Modulación de la actividad de los canales iónicos de la membrana celular. De esta manera, los broncodilatadores de tipo directo y, a diferencia de los anteriores, interfieren en el desarrollo de tensión generado por las interacciones actina-miosina y el deslizamiento subsiguiente de los filamentos gruesos y delgados, sea cual sea la naturaleza del contracturante (1).

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica interaccionar con múltiples medicamentos que podrían aumentar la teofilinemia, suponiendo un aumento en el riesgo de la toxicidad. La actividad farmacológica de la teofilina —y también sus efectos secundarios— se basan en dos mecanismos principales: es un inhibidor no selectivo de las fosfodiesterasas (PDE) y también un antagonista de los receptores de la adenosina.

Tabla 1 Broncodilatadores
• Teofilinas • Agonistas ß2: – Corta duración, como salbutamol, terbutalina – Larga duración, como salmeterol, formoterol o indacaterol • Antimuscarínicos o anticolinérgicos – Corta duración, como bromuro de ipratropio – Larga duración, como tiotropio

Agonistas adrenérgicos ß2
Son muchas las sustancias que, al menos in vitro, disminuyen el tono de la musculatura lisa de la vía aérea. Sin embargo, a efectos prácticos, el listado se reduce a tres clases de fármacos: las teofilinas, los agonistas adrenérgicos ß2, y los antimuscarínicos o anticolinérgicos (tabla 1). Los agonistas ß2 actúan estimulando los receptores adrenérgicos ß, que se expresan de forma elevada en la musculatura lisa de las vías aéreas, aunque también en otros tipos de células, como mastocitos, eosinófilos o células claras. Tienen un efecto mayor en las vías aéreas pequeñas, donde no hay inervación colinérgica. Antes, el prototipo clásico de fármaco ß-estimulante era la epinefrina, una catecolamina. Tenía muchos efectos secundarios y una vida media muy corta, por lo que la búsqueda de agentes que ejercieran una acción más duradera y con menos estimulación cardiaca condujo a sustituir el grupo catecol por un anillo 3,5-hidroxibenceno o a modificarlo en la posición 3-hidroxi. Metaproterenol, terbutalina y fenoterol son algunos de los resorcinoles sintetizados, mientras que salbutamol y carbuterol pertenecen al grupo de las saligeninas. Tanto unos como otros poseen una duración de acción que oscila entre 3 y 6 horas, y en conjunto se conocen como agonistas adrenérgicos ß2 de corta duración. Aparecieron en el mercado en la década de 1990. Gracias a combinaciones en la formulación que permitían a estos fármacos ser más lipofílicos, su adhesión en los receptores y en las membranas es más duradera; tanto salmeterol como formoterol han demostrado una broncodilatación durante al menos 12 horas

Teofilinas
La teofilina, un fármaco antiguo y muy utilizado hasta hace unos años como broncodilatador en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), ha quedado relegada a una tercera línea en el tratamiento de éstas debido principalmente a su menor efectividad con respecto a otros fármacos y a sus efectos secundarios. Influye en ello que estos últimos aparezcan con frecuencia, incluso dentro de su estrecho rango terapéutico, y, sobre todo, al sobrepasarlo (nivel plasmático > 20 mg/l); los más frecuentes son cefaleas, náuseas, vómitos, taquicardias, palpitaciones, malestar abdominal, pirosis, aumento de la diuresis, intranquilidad e insomnio. En algunas ocasiones aparecen efectos más graves, como arritmias cardiacas y convulsiones (2). La prevención de la toxicidad por teofilina hace aconsejable determinar las concentraciones plasmáticas en cada paciente, sobre todo debido a que es un fármaco que puede

Broncodilatadores Un breve repaso de estos fármacos imprescindibles en pacientes con EPOC, aunque con un inicio significativamente más rápido en el caso del segundo (3). El formoterol tiene una elevada eficacia intrínseca por ser un agonista prácticamente completo, mientras que el salmeterol la tiene mucho menor por ser un agonista parcial. Además del efecto broncodilatador, tienen ciertas acciones antiinflamatorias que podrían ser clínicamente relevantes, como disminución de la activación de los neutrófilos, inhibición de la proliferación de las células musculares lisas bronquiales e incremento del aclaramiento mucociliar (4). Uno de los problemas principales de los adrenérgicos ß2 es la aparición de la tolerancia, es decir, pérdida de eficacia tras un uso continuado, debido a la disminución del número de receptores. Los corticoides revierten en parte ese efecto. Aunque en general se muestran mejor que el placebo en ensayos controlados en función pulmonar, calidad de vida y uso de medicación de rescate, hay cierta controversia sobre si pueden incrementar la mortalidad. En el estudio TORCH (Towards a Revolution in COPD Health), el grupo tratado con salmeterol mostró una mejoría tanto en función pulmonar como en calidad de vida. Con los datos disponibles, parece recomendable que se utilicen asociados a corticoides, dado que el riesgo de mortalidad disminuye de forma notable (5). Un problema que surge con los broncodilatadores en la EPOC es la falta de correlación entre la respuesta broncodilatadora aguda o rápida y a largo plazo, por lo que no se deben excluir del tratamiento en pacientes con reversibilidad escasa. No se ha podido demostrar una correlación entre mejora de función pulmonar y parámetros de calidad de vida, ni tampoco disminución de la pérdida de función pulmonar. Es bien conocido el efecto de los ß2 miméticos en el corazón, un incremento en la frecuencia cardiaca, pero en general

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ambos fármacos son muy seguros en las dosis habitualmente utilizadas. Después de muchos años de esfuerzo en investigación, ha aparecido recientemente en el mercado un broncodilatador de vida media más larga, de 24 horas, el indacaterol, con reconocidas ventajas, mediante múltiples ensayos clínicos y que será desarrollado con posterioridad aquí.

Anticolinérgicos
Los anticolinérgicos, o mejor llamados antimuscarínicos, son broncorrelajadores de acción indirecta. Se trata de un grupo de fármacos utilizado desde hace años para el tratamiento de la obstrucción bronquial, sobre todo en pacientes diagnosticados de EPOC. Además de reducir la hipersecreción de moco inhiben la broncoconstricción refleja colinérgica y atenúan el tono vagal de la vía aérea, que constituye el principal componente reversible de dicha enfermedad. La atropina fue el primero de estos agentes utilizados en clínica, pero sus efectos indeseables (fundamentalmente los cardiovasculares) y la aparición de los primeros simpaticomiméticos hicieron que pronto cayera en desuso. Años después, la introducción de modificaciones en la atropina dio origen al desarrollo de los anticolinérgicos derivados del amonio cuaternario, como el bromuro de oxitropio, comercializado en España como bromuro de ipratropio. Se trata de antagonistas no selectivos de tres de los cinco subtipos de receptores muscarínicos hoy conocidos (M1, M2, M3) y que desempeñan diversas funciones en el árbol respiratorio. Dado que bloquean al mismo tiempo las tres clases de receptores, la broncodilatación provocada por el oxitropio y el tiotropio al antagonizar los M1 y M3 queda limitada por sus efectos simultáneos sobre los M2. El bromuro de ipratropio posee una capacidad de fijación a los receptores mayor que

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica en general de pequeña intensidad (en casos excepcionales, sequedad de boca o congestión prostática). Los resultados del estudio UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) indican que la reducción de la mortalidad en el grupo que había recibido tiotropio estuvo en el límite de la significación estadística (9). El estudio INSPIRE (Investigando Nuevos Estándares para la Profilaxis en la Reducción de Exacerbaciones) mostró un efecto ligeramente superior de la combinación fluticasona-salmeterol sobre tiotropio en cuanto a la disminución de exacerbaciones de pacientes con EPOC, aunque, de forma inesperada, una reducción muy importante en la mortalidad con la asociación (10). Hubo cierta controversia respecto al posible incremento de mortalidad cardiovascular con la administración de anticolinérgicos. El estudio realizado por Celli et al. (11) incluyó a cerca de 20.000 pacientes tratados con tiotropio/placebo, encontrándose una incidencia de mortalidad cardiovascular de 0,91 por cada 100 pacientes/año en el grupo tratado con tiotropio frente al 1,24 en el grupo placebo (RR 0,77). De igual manera, la mortalidad también resultó inferior en el grupo de tiotropio (11) por todas las causas —en el estudio se incluía a los pacientes del ensayo UPLIFT—. En resumen, no parece que los anticolinérgicos incrementen el riesgo de mortalidad, ya sea cardiovascular o por otras causas, sino más bien todo lo contrario (12). En escasos meses se comercializará un nuevo anticolinérgico, el glicopirronio que, en algunos ensayos clínicos, ya ha demostrado su eficacia. Los síntomas más importantes del paciente con EPOC son la tos, la expectoración y, especialmente, la disnea; para el control de las primeras la intervención básica es la supresión del tabaco; para el de la disnea, la medida farmacológica más importante es el tratamiento broncodilatador.

la atropina y una acción entre un 30 y un 50% más duradera. Se utiliza por vía inhalada y la broncodilatación aparece aproximadamente a los 5 minutos, con un valor máximo en 1 o 2 horas, manteniéndose en rango de eficacia hasta 6 horas después de la toma (6).
En el campo de los broncodilatadores en general, y en el de los antimuscarínicos en particular, existe un nuevo derivado de amonio cuaternario estructuralmente relacionado con el ipratropio: el bromuro de tiotropio. Este anticolinérgico, que actúa en el mismo nivel que los anteriores, posee una potencia 10 veces superior y una selectividad cinética única: su disociación de los receptores M1 y M3 resulta muy lenta en comparación con el ipratropio, y su disociación de los M2 es notoriamente más rápida, lo que supone una indudable mejora, ya que, de este modo, se supera el problema que, como hemos visto antes, conlleva el bloqueo de los receptores muscarínicos M2. Además, y dada esta lenta disociación de los M3 asentados sobre la musculatura lisa bronquial, el tiotropio mantiene la broncodilatación durante 24 horas (7). Los ensayos clínicos a largo plazo han confirmado que la administración por vía inhalatoria de tiotropio 1 vez al día resulta segura y aporta a los pacientes con EPOC una broncodilatación más sostenida, un menor número de exacerbaciones y una mejoría de la disnea y de la calidad de vida, efectos todos ellos superiores a los obtenidos con el bromuro de ipratropio tomado 4 veces al día (6-8). Los anticolinérgicos han sido quizás el tratamiento de primera elección en la EPOC cuando sólo se disponía de fármacos de acción corta. Con la llegada de los ß2 miméticos de acción prolongada, cambió un poco la estrategia terapéutica. Hay que reconocer que el tiotropio es un fármaco cómodo en cuanto a su posología, y sus efectos secundarios son

Broncodilatadores Un breve repaso de estos fármacos imprescindibles Habitualmente se acepta que estos fármacos actúan reduciendo la obstrucción bronquial revirtiendo la contracción del músculo liso. Sin embargo, es necesario tener en cuenta que puede haber respuestas clínicamente relevantes en pacientes con prueba broncodilatadora negativa, relacionadas con una mejora en el grado del atrapamiento aéreo. Por este motivo, para la elección de algunos de los broncodilatadores antes mencionados, es necesario valorar no sólo el grado de reversibilidad en una prueba broncodilatadora

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estándar, sino también el alivio sintomático que el fármaco produce en el paciente, lo cual puede evaluarse de forma individualizada con una prueba terapéutica que analice los cambios del volumen espiratorio máximo por segundo (VEMS o FEV1), además de los síntomas y la tolerancia al esfuerzo. Con esta premisa se debería iniciar el tratamiento con el fármaco que presente una mayor eficacia, la posología más conveniente y una menor incidencia de efectos secundarios.

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Módulo 2 Índice Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica

Diagnóstico y fenotipos de la EPOC
La EPOC debilita a los pacientes de manera progresiva, con la consecuencia de una discapacidad cada vez mayor y el empeoramiento del impacto de las exacerbaciones. Muchos casos quedan sin diagnosticar y posiblemente pasan inadvertidos por los profesionales sanitarios hasta fases más avanzadas de la enfermedad. El retraso del diagnóstico induce síntomas y limitaciones que se podrían aliviar con el tratamiento. Además, es posible que se pierdan oportunidades de alterar el carácter progresivo de la EPOC, por lo que el diagnóstico y el inicio del tratamiento deben realizarse cuanto antes mejor.

medades, detectar bullas, valorar los cambios en los vasos pulmonares y los signos de hiperinsuflación pulmonar.
En formas de EPOC moderadas y graves pueden existir alteraciones significativas del intercambio de gases. Aunque la determinación de la saturación de oxígeno mediante oximetría es orientativa, debe realizarse una gasometría arterial. Sus valores determinarán la existencia, el grado y el tipo de insuficiencia respiratoria y nos alertarán sobre la necesidad de oxigenoterapia. Aunque no está expresado con rotundidad en los recientes consensos, las pruebas de ejercicio deben incorporarse a la evaluación de estos pacientes. La prueba de marcha de 6 minutos, por su sencillez, estandarización, reproducibilidad y bajo riesgo, es la prueba de elección (13). La determinación de los volúmenes pulmonares estáticos —capacidad pulmonar total (TLC), capacidad residual funcional (FRC) y volumen residual (RV)— es útil para la selección de los pacientes con enfisema pulmonar y para determinar la hiperinsuflación. La capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) tiene en la actualidad un uso muy reducido en la EPOC. La tomografía computarizada de alta resonancia (TCAR) debe emplearse en pacientes que van a someterse a tratamientos quirúrgicos, como la resección de bullas o el trasplante pulmonar. Dentro de los estudios analíticos, el hemograma es útil para detectar anemia o poliglobulia; la medición de los niveles de a-1 antitripsina debe realizarse en pacientes que presentan EPOC

Diagnóstico
La presencia de un cuadro clínico compatible con síntomas tan frecuentes como la tos diaria y la expectoración, junto a lo que más angustia a los pacientes, que es la disnea, hace sospechar, frente a alguien que refiere un hábito del tabaco importante, que estamos delante de una probable EPOC. Por ello, debe realizarse una prueba tan sencilla como la espirometría y, al detectar una limitación crónica al flujo aéreo, esto define la enfermedad. Aunque un cociente VEMS/FVC (capacidad vital forzada) < 70% constituye el umbral diagnóstico, el VEMS posbroncodilatador es la variable espirométrica utilizada en la mayor parte de las guías para definir la gravedad de la EPOC. Además de la espirometría, en todos los pacientes debe realizarse la radiografía de tórax, aunque es una prueba de baja sensibilidad diagnóstica, para excluir otras enfer-

Diagnóstico y fenotipos de la EPOC en la cuarta o quinta década y en los que existe una fuerte historia familiar. Al igual que en otras enfermedades crónicas, en los últimos años se ha introducido el concepto de calidad de vida en la EPOC como una nueva dimensión que permite mejorar su tratamiento. Existen múltiples cuestionarios, aunque fundamentalmente se utilizan dos, específicos para la EPOC, con versión validada en castellano, que son el Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) y el St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ), sin existir diferencias relevantes entre ellos.

7 nas que la padecen no se pueden describir utilizando sólo la gravedad de la limitación al flujo aéreo. Por tanto, se han identificado muchos otros factores predictivos independientes, como empeoramiento de la disnea, frecuencia y gravedad de las exacerbaciones, desnutrición, depresión y deterioro de la calidad de vida (15). Además, los ensayos clínicos demuestran que los tratamientos actuales mejoran algunos de los resultados clínicos de forma dispar según los individuos; una explicación podría ser que los pacientes con EPOC son heterogéneos y que no todos ellos se pueden beneficiar del mismo tratamiento. La identificación de fenotipos clínicos de EPOC ya se describió hace más de 60 años, cuando Dornhorst (16) propuso la distinción entre sopladores rosados y congestivos azules, aunque esta descripción se basaba más en una evaluación clínica subjetiva de los sujetos. La caracterización fenotípica de los pacientes con EPOC (fig. 1) puede basarse tanto en las manifestaciones clínicas como en la

Fenotipos de la EPOC
La EPOC es una causa importante de mortalidad y de discapacidad en todo el mundo; se caracteriza por una obstrucción al flujo aéreo no del todo reversible y su clasificación se basa en la gravedad de la obstrucción medida con el VEMS (14). En los últimos años se ha demostrado que la EPOC es una enfermedad compleja con múltiples manifestaciones clínicas y que las perso-

Figura 1 Fenotipos de la EPOC

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica rámetros que tienen significado clínico (síntomas, agudizaciones, respuesta al tratamiento, velocidad de progresión de la enfermedad, o muerte). Por tanto, el fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en subgrupos con valor pronóstico, que permitan determinar la terapia más adecuada para lograr mejores resultados clínicos. La guía GesEPOC propone 4 fenotipos que determinan un tratamiento diferenciado: • No agudizador, con enfisema o bronquitis crónica. • Mixto EPOC-asma. • Agudizador con enfisema. • Agudizador con bronquitis crónica. A continuación se exponen de forma muy sucinta las características y algunos rasgos de la definición de los fenotipos básicos, que, en el caso de los agudizadores, se combinan con la bronquitis crónica o el enfisema para establecer el fenotipo definitivo (GesEPOC). El fenotipo agudizador se define como paciente con EPOC que presente 2 o más agudizaciones moderadas o graves al año, definidas como aquellas que precisan al menos tratamiento con corticosteroides sistémicos y/o antibióticos (13). Estas exacerbaciones han de estar separadas al menos 4 semanas desde la resolución de la exacerbación previa o 6 semanas desde el inicio de ésta en los casos que no han recibido tratamiento, para diferenciar el nuevo episodio de un fracaso terapéutico previo (14). El fenotipo mixto EPOC-asma se define como una obstrucción no completamente reversible al flujo aéreo acompañada de síntomas o signos de una reversibilidad aumentada de la obstrucción (16, 17). En otras normativas se les conoce como «pacientes con EPOC con componente asmático prominente» (18) o como «asma que complica la EPOC» (19); para clasificarlos en este grupo deben cumplir unos criterios bien definidos.

evaluación de los resultados de los pacientes mediante cuestionarios validados, medidas biológicas como biomarcadores relacionados con la gravedad o el pronóstico de los sujetos o mediante los diagnósticos por la imagen. Por ello, parece que se hace necesario identificar a grupos de pacientes con características clínicas y biológicas comunes que puedan compartir pronóstico y tratamiento (fenotipos). Un fenotipo es cualquier característica o rasgo observable de un organismo, como su morfología, desarrollo, propiedades bioquímicas, fisiología y comportamiento. Los fenotipos resultan de la expresión de los genes de un organismo, junto con la influencia de los factores ambientales y las posibles interacciones entre ambos (17). El artículo publicado por Hersh en la revista Pharmacogenomics (18) indica la relación de genes asociados con diferentes fenotipos en la EPOC, tal como muestra la tabla 2. En la actualidad hay muchas propuestas de clasificación según diferentes fenotipos, como la de Burgel et al. (19), que proponen 4 fenotipos: a) el joven/intenso; b) mayor/ leve; c) joven/moderado, y d) el mayor/intenso. O la de Cho et al. (20), en la que incluyen tanto variables fenotípicas como genotípicas de 308 sujetos, identificando también 4 fenotipos: a) enfisematoso; b) moderado con respuesta broncodilatadora; c) discordante entre función pulmonar/TC e intensidad de la obstrucción, y d) predominio de la alteración de la vía aérea. Sabemos que la EPOC es una enfermedad muy heterogénea y, por ello, no es posible categorizarla utilizando únicamente un valor como el FEV1. La denominación de fenotipo se utiliza para referirse a formas clínicas de los pacientes con EPOC. En la guía GesEPOC se ha definido fenotipo de la EPOC como «aquellos atributos de la enfermedad que solos o combinados describen las diferencias entre individuos con EPOC en relación con pa-

Diagnóstico y fenotipos de la EPOC

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Tabla 2 Fenotipos: heterogeneidad genética de la EPOC
Estudios farmacocinéticos de genes asociados a fenotipos potenciales con EPOC
Fenotipo Disminución de la función pulmonar en la EPOC Genes con asociación significativa

La EPOC es una enfermedad heterogénea que engloba múltiples subfenotipos

Los diferentes fenotipos pueden tener distinta contribución genética, por lo que los diferentes estudios deben considerar esta heterogeneidad

SERPINA1* EPHX1 IL1B, IL1RN+ GSTP1, GSTT1, GSTM1+ MMP1 IL4RA ADRB2 GC HMOX1 IL6 CDC6 LEPR SERPINA1* MBL2 CCL1 SFTPB SOD3 EPHX1 LTBP4 SFTPB TGFB1 GC MMP9 EPHX1 GSTP1 ADRB2 TGFBR3

EPOC con exacerbaciones

Capacidad de ejercicio

Puede existir una variabilidad interindividual en respuesta al tratamiento con diferentes fármacos

Síntomas (p. ej., disnea) Enfisema pulmonar en análisis cuantitativos con TC

* Estudios de portadores de heterocigotos a-1-antitripsina (PI MZ). + Combinación de variantes en múltiples genes asociada con disminución de la función pulmonar, pero no cada gen individualmente.

El fenotipo enfisema incluye a aquellos pacientes con EPOC con diagnóstico clínico/radiológico/funcional de enfisema que

presentan disnea e intolerancia al ejercicio como síntomas predominantes. Los pacientes con fenotipo enfisema presentan una

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas predominantes y el cumplimiento de los criterios diagnósticos. El fenotipo agudizador coexiste con los 3 fenotipos anteriores formando 4 combinaciones fenotípicas con tratamiento diferenciado (fig. 2). Estas combinaciones fenotípicas propuestas por GesEPOC son (26-28): • Tipo A: EPOC no agudizadora con enfisema o bronquitis crónica. • Tipo B: EPOC mixta con asma, tenga o no agudizaciones frecuentes. • Tipo C: EPOC agudizadora con enfisema. • Tipo D: EPOC agudizadora con bronquitis crónica.

tendencia a un índice de masa corporal reducido. Y el último, fenotipo bronquitis crónica se definió en el Simposio Ciba en 1958 —ratificado por la OMS en 1961 y por la American Thoracic Society (ATS) un año después— como la presencia de tos productiva o expectoración durante más de 3 meses al año y durante más de 2 años consecutivos (21). El fenotipo bronquitis crónica identifica al paciente con EPOC en el cual la bronquitis crónica es el síndrome predominante. La hipersecreción bronquial en la EPOC se ha asociado a una mayor inflamación en la vía aérea y mayor riesgo de infección respiratoria (22), lo que puede explicar que los pacientes con bronquitis crónica tengan una mayor frecuencia de agudizaciones que los pacientes sin expectoración crónica (23-25). Con estos 4 fenotipos se puede caracterizar la EPOC ya que los fenotipos mixto, enfisema y bronquitis crónica son excluyentes, y el

La propuesta del Dr. Marc Miravitlles (2930) et al. para la Guía española de la EPOC, plantea clasificar a los pacientes según la identificación y descripción de algunos fenotipos comentados, no sólo a nivel biológico o epidemiológico sino también a nivel

Figura 2 Fenotipos clínicos de la EPOC
Fenotipo mixto EPOC-asma

Fenotipo agudizador (≥ 2 agudizaciones/año)*

(C)

(D) (B)

Fenotipo no agudizador (< 2 agudizaciones/año)

(A)

Fenotipo enfisema

Fenotipo bronquitis crónica

* Las agudizaciones deberán precisar como mínimo antibióticos o corticoides orales, y además deberán estar separadas entre sí un mínimo de 4 semanas.

Diagnóstico y fenotipos de la EPOC de pronóstico y sobre todo terapéutico. De estos análisis de los estudios existentes se sugirió la idea de definir estos 4 fenotipos distintos con repercusión clínica, pronóstica y terapéutica. Sobre la guía que se sigue a escala mundial como es la GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), en una reunión de expertos en Shanghai (noviembre de 2011) presentaron un documento de modificación en la clasificación de la GOLD denominado «Summary handout», donde se hacía la propuesta de dividir a los pacientes EPOC en 4 niveles, no únicamente según el FEV1, sino que sería una mezcla entre función pulmonar medida por el FEV1 más el número de exacerbaciones al año y los síntomas medidos por el nivel de disnea (según el índice MMRC [Modified Medical Re-

11 search Council] o la puntuación CAT [COPD Assessment Test]). Así, se clasificarían, de mejor a peor, como sigue: • Grupo A, de bajo riesgo con pocos síntomas, ya que presentarían mejor FEV1, con una o ninguna exacerbación en el último año y bajo nivel de disnea. • Grupo B, de bajo riesgo con más síntomas, similares a los anteriores pero con un nivel de disnea superior (mMRC ≥ 2). • Grupo C, de alto riesgo, bajo en síntomas; son pacientes EPOC con empeoramiento del FEV1 (< 50%), con dos o más exacerbaciones al año pero con un nivel de disnea bajo (mMRC ≤ 2) y, por último, por gravedad. • Grupo D, de alto riesgo, con muchos síntomas; presenta un FEV1 muy bajo, con dos o más exacerbaciones al año y un alto nivel de disnea.

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica

Tratamiento broncodilatador aconsejado por las guías
Las guías basadas en la evidencia recomiendan un enfoque gradual del tratamiento de la EPOC, combinando intervenciones no farmacológicas y farmacológicas (31,32). En la última década estamos asistiendo a la aparición de numerosas recomendaciones, guías y documentos de la EPOC, tanto en sus aspectos diagnósticos como de seguimiento, control y tratamiento terapéutico. La utilización de estas guías clínicas contribuirá a un mejor abordaje de la enfermedad y a un empleo racional de los recursos económicos. Como todo el tratamiento de la EPOC que aconsejan las guías en su conjunto ya fue tratado en la parte 3 del Módulo 1 (véase en página 39 la Figura 1: Tratamiento actual según la normativa GOLD 2010), en este segundo módulo únicamente desarrollaremos la parte correspondiente a los broncodilatadores. Tal como estamos viendo, el tratamiento farmacológico de la EPOC está cambiando desde una aproximación basada fundamentalmente en la obstrucción y en los valores del VEMS, hacia un esquema terapéutico basado en las características, fenotípicas, del paciente. De todos modos, y sea cual sea este fenotipo, cualquier tratamiento está basado, desde el momento en que aparecen los síntomas y el declive del VEMS a partir del 80% de su valor teórico, en broncodilatadores de larga duración, primero solos y posteriormente asociados, si progresa el declive de la función pulmonar y se incrementan los síntomas. Después se asociarán o no a otros fármacos, en función de las características de cada paciente. Debido a los efectos beneficiosos de estos fármacos, con escasos efectos secundarios, es aconsejable iniciar el tratamiento en el momento de la detección o en el inicio de los síntomas, cuando se identifica y diagnostica la patología, es decir, en una fase temprana. Las mejoras en la función pulmonar, la disnea y la calidad de vida, así como la reducción del riesgo de exacerbaciones y posiblemente la disminución de la tasa de deterioro de la función pulmonar con una intervención farmacológica más precoz, ayudará al paciente a frenar la progresión de su enfermedad. El tratamiento con broncodilatadores de acción prolongada (LABA, long acting ß2 agonists), como mantenimiento, debe indicarse en pacientes cuyo FEV1 es inferior al 80% de su valor teórico, es decir, el previsto en el estadio II de la GOLD, ya que ha demostrado que mejora claramente la función pulmonar (FEV1) en comparación con placebo, además de aliviar los síntomas y de conseguir una disminución en la frecuencia de exacerbaciones en estos pacientes, con una EPOC más leve (21,22). Dentro de los broncodilatadores de larga duración, como se ha comentado antes, las guías se centran en los agonistas ß2 inhalados, como salmeterol y formoterol, con una duración de su eficacia de 12 horas, y el de reciente aparición, el indacaterol, con una vida media de 24 horas (entre otras ventajas presenta la comodidad para el paciente de que es suficiente 1 sola administración al día), así como los anticolinérgicos de vida media-larga, como el tiotropio.

Las diferencias entre las recomendaciones de la SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica) y las de GOLD

Tratamiento broncodilatador aconsejado por las guías

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en cuanto al tratamiento farmacológico son escasas. En ambas normativas se establece que los broncodilatadores constituyen la piedra angular en el tratamiento de la EPOC y recomiendan anticolinérgicos y agonistas ß2 inhalados de larga duración, primero solos y después asociados si es necesario. Los broncodilatadores de acción prolongada son más efectivos y convenientes en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC que los de acción corta, que deben reservarse para ser utilizados como medicación de rescate o en el grupo del estadio I de la GOLD, es decir, en casos que presenten síntomas con escasa o nula alteración de su FEV1.

Como resumen, la base del tratamiento de la EPOC estable son los broncodilatadores de larga duración (BDLD). Los fármacos que se deben añadir a los BDLD dependerán del fenotipo del paciente y, según la reciente guía GesEPOC, el tratamiento del fenotipo no agudizador, sea enfisema o bronquitis crónica, se basa en el uso de los BDLD en combinación. Los corticoides inhalados (CI) en combinación con un BDLD se deben utilizar únicamente en el fenotipo mixto y en el tratamiento del fenotipo agudizador con enfisema, en el que también, como alternativa, estaría indicada la combinación de BDLD más CI.

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica

Una nueva opción terapéutica: indacaterol y sus características
El indacaterol es un nuevo medicamento que pertenece al grupo farmacoterapéutico de los agonistas adrenérgicos ß2; por sus características farmacológicas se califica como agonista ß2 de ultralarga duración. Los efectos farmacológicos de estos fármacos son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenilciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del ATP en 3’,5’ AMPc. Sabemos que el aumento de los niveles de AMPc causa relajación de la musculatura lisa bronquial. En las vías aéreas medias y pequeñas, el AMPc parece ser el responsable del control del tono del músculo liso. El aumento de los valores del AMPc está asociado a la broncodilatación y disminución de los niveles de broncoconstricción. Así, por medio de la activación de los receptores ß2, relajan de manera directa el músculo liso de las vías respiratorias. el cumplimiento y la adhesión a la medicación sería reducir a un mínimo la frecuencia de la dosis, idealmente, 1 vez al día. Formoterol tiene un inicio rápido de acción, de menos de 5 minutos después de la inhalación de una dosis de 12 µg, y la broncodilatación máxima se produce en 1 a 3 horas, siendo mucho más rápido que el salmeterol, que es de acción más lenta, de 30 a 48 minutos tras la inhalación de 50 µg, y su efecto máximo es a las 4,75 horas. El salmeterol tiene una acción prolongada gracias a la lipofilia. Una vez inhalado por los bronquios, se disuelve en la bicapa lipídica de la membrana plasmática, donde se retiene durante periodos comparativamente prolongados y se libera de manera gradual para estimular los receptores ß2 durante un periodo de 12 horas (fig. 3) (25). Por el contrario, el LABA salbutamol es hidrofílico (soluble en agua), lo que causa una estimulación inmediata del receptor ß2, pero se elimina rápidamente de los receptores por difusión. El formoterol tiene una estructura química que lo hace liposoluble (lipófilo) e hidrosoluble. Como resultado, parte del fármaco se une de inmediato a los receptores ß2 de la membrana plasmática, lo que causa un inicio rápido de acción, mientras que otra parte se disuelve en la capa lipídica de la membrana plasmática y se libera lentamente (fig. 3). Esta liberación lenta desde la capa lipídica de la membrana plasmática garantiza un suministro lento y continuo del fármaco para ocupar el receptor, con el resultado de que la duración de la acción de salmeterol es más prolongada.

Indacaterol mejora la tecnología LABA Lipofilia y duración de la acción de los ß2
Los primeros ß2, como el salbutamol, proporcionan broncodilatación durante periodos breves de tiempo, hasta 6 horas, por lo que requieren dosificación frecuente para mantener el efecto; por ello, las guías recomiendan emplear ß2 (LABA) como el formoterol y el salmeterol, que son de vida media-larga, es decir, de unas 12 horas de duración del efecto, 2 veces al día, para el tratamiento regular de mantenimiento de la EPOC. Un paso importante para simplificar el tratamiento de esta enfermedad y mejorar

Una nueva opción terapéutica: indacaterol y sus características

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Figura 3 Formas de actuación de los agonistas ß-adrenérgicos
La capacidad lipófila de formoterol y salmeterol proporciona una duración de acción de 12 horas

Bifase acuosa

Salbutamol
• Hidrófilo (hidrosoluble) • No es retenido por la parte lipófila de la membrana celular • Rápida eliminación mediante difusión

Formoterol
• Parcialmente hidrófilo, parcialmente lipófilo • Alguno queda retenido en la parte lipófila de la membrana celular • Lenta liberación de la membrana celular

La capacidad lipófila proporciona una duración de acción de 12 horas Bifase acuosa

Salmeterol
• Lipófilo (soluble en grasas) • Retenido en la membrana lipídica • Lenta liberación de la membrana celular • Duración de acción de 12 horas
De Anderson GP. Life Sci. 1993.

Indacaterol
• Lipófilo (soluble en grasas) • Retenido en el dominio de balsa de la membrana lipídica • Liberación ultralenta de la membrana celular • Duración de acción de 24 horas

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica de modo que indacaterol está constituido sólo por el enantiómero R activo.

Las propiedades lipofílicas de salmeterol y formoterol parecen conducir a una duración de la acción de 12 horas. Sin embargo, la industria farmacéutica se plantea como objetivo de investigación identificar un LABA nuevo con una duración de acción de 24 horas.

Inicio rápido de la acción de indacaterol
La actividad intrínseca es la respuesta estimuladora máxima inducida por un fármaco en relación con la de una referencia dada. Los agonistas totales (fármacos con alta actividad intrínseca) se unen al receptor y forman un complejo que provoca una respuesta farmacológica máxima. Los agonistas parciales (fármacos con actividad intrínseca inferior) provocan una respuesta farmacológica de grado inferior. Los datos preclínicos obtenidos con tejido pulmonar humano han demostrado un inicio rápido de acción (menos de 5 minutos), para indacaterol, que es significativamente más rápido que el salmeterol (p < 0,005) (fig. 5) (25). Como se demuestra en este estudio, el indacaterol tiene una rapidez de acción tan corta como el mismo salbutamol, que es el que utilizamos de rescate, o incluso como el formoterol, fármaco que por su rapidez de acción también está aceptado como medicación de rescate.

Diseño de la molécula de indacaterol
La molécula de indacaterol se ha diseñado de manera que cumpla unos requisitos específicos: • Duración más prolongada de la acción, en comparación con los LABA existentes; eficacia broncodilatadora real sostenida durante 24 horas, que permita 1 sola dosis diaria. • Eficacia superior en comparación con los otros LABA. • Inicio rápido de acción, en menos de 5 minutos. • Buen perfil de seguridad y tolerabilidad. El indacaterol tiene una estructura química característica en comparación con los LABA comercializados previamente. Es estructuralmente diferente de salmeterol y formoterol, ya que combina la cabeza de una molécula de formoterol modificada para lograr potencia con una cola aminoindano única de salmeterol (fig. 4). Esta combinación ayuda a optimizar las propiedades lipófilas de la molécula, que promueve su retención dentro de las membranas y permite una duración prolongada y un inicio rápido de acción, en menos de 5 minutos (22,24). Para evitar posibles problemas asociados a los enantiómeros S inactivos, indacaterol se diseñó específicamente como un producto de un único enantiómero, eliminando el enantiómero S inactivo durante la síntesis química,

Figura 4 Indacaterol es una estructura distinta de formoterol y salmeterol
Formoterol
OMe HN HO HO OH H N O OH OH Mezcla de enantiómeros R y S-enantiómero HN O

Salmeterol

Indacaterol
O HN HO H N Enantiómero simple R-enantiómero OH

(R)-5-[2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hidroxy-1H-quinolin-2-one maleate.

Una nueva opción terapéutica: indacaterol y sus características

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Efectos farmacodinámicos de indacaterol
La administración de indacaterol en dosis de 150 y 300 µg, 1 vez al día, mejoró la función pulmonar de forma clínicamente significativa, medida como el FEV1, a lo largo de 24 horas, en varios ensayos clínicos de eficacia y farmacodinamia. Se produjo un inicio rápido en la acción en los 5 minutos siguientes a la inhalación, con un incremento del FEV1 con respecto al valor basal de 110-160 ml, comparable al efecto de 200 µg de salbutamol, agonista ß2 de acción rápida y significativamente más rápido que 50/500 µg de salmeterol/fluticasona. Los volúmenes máximos promedios de FEV1 respecto al valor basal fueron de 250330 ml en el estado estacionario. El efecto broncodilatador no dependía de la hora de administración, fuese mañana o tarde. El indacaterol demostró que reducía la hiperinsuflación pulmonar, dando como resultado un aumento de la capacidad inspiratoria durante el ejercicio y en reposo, comparado con el placebo.

Seguridad
En el desarrollo clínico del indacaterol se realizaron múltiples estudios controlados. En las dos gráficas de la figura 6 puede compararse la eficacia broncoprotectora de una dosis de indacaterol, formoterol, salmeterol y salbutamol (gráfica de la izquierda) frente al cambio en frecuencia cardiaca provocado por la misma dosis de fármaco. Esta dosis de indacaterol proporcionó la mayor broncoprotección y, aun así, tuvo el menor efecto sobre la frecuencia cardiaca (que fue similar al vehículo en todos los tiempos salvo en el primero). La conclusión que puede alcanzarse a partir de estos datos preclínicos es que el indacaterol proporcionó una broncoprotección eficaz con un bajo potencial para los efectos sistémicos (indeseados) sobre la frecuencia cardiaca, lo que sugiere que puede tener un mejor perfil de seguridad cardiovascular frente a los otros productos comercializados (24). En un ensayo clínico en fase II diseñado para valorar la seguridad en pacientes con EPOC, en el que se comparó una dosis de indaca-

Figura 5 Indacaterol es de acción tan rápida como salbutamol y formoterol
Salbutamol 30 nM Indacaterol 30 nM Formoterol 3 nM Salmeterol 30 nM

Superficie del lumen de la vía aérea (% de máxima relajación)

120 100 80 60 40 20 0 –20 –40 0 5 Tiempo (minutos) 10 + * Compuesto a DE50 Salbutamol Formoterol Indacaterol Salmeterol Inicio de acción (minutos) Cortes de pulmón 1,6 2,0 3,0 6,6* Bronquio 11 5,8 9,2 18*

* p < 0,05 frente a salbutamol, formoterol e indacaterol. + p < 0,05 frente a salbutamol, formoterol.

Sturton et al. JPET. 2008;324:270-5.

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica En el estudio INHANCE (Indacaterol vs Tiotropium to Help Achieve New COPD Treatment Excellence), que es un ensayo clínico fase III, doble ciego, de 26 semanas de duración, para valorar la eficacia y la seguridad de indacaterol, donde se compararon 2 dosis de 150 µg/día (n = 420) y 300 µg/día (n = 418) frente a placebo (n = 425) y tiotropio 18 µg/ día (n = 420), en pacientes con EPOC, se demostró que no hubo diferencias clínicamente relevantes en el desarrollo de acontecimientos arritmogénicos durante el seguimiento de 24 horas al inicio del ensayo y hasta 3 veces durante el periodo de tratamiento de 26 semanas entre los pacientes que recibieron las 2 dosis de indacaterol frente a placebo o tiotropio (35). En otro gran ensayo clínico de similares características, denominado INVOLVE (INdacaterol: Value in COPD: Longer Term Validation of Efficacy and Safety), con un seguimiento de 52 semanas de pacientes con EPOC (tabla 3),

terol de 400 µg (n = 68) y 800 µg (n = 67) 1 vez al día frente a placebo (n = 28), y en el que se hicieron múltiples determinaciones en plasma de potasio y glucosa, durante 28 días, no se observaron cambios clínicamente relevantes (33). En otro ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo y fármaco activo (moxifloxacino) de 2 semanas de duración en 404 voluntarios sanos, que recibieron dosis múltiples de indacaterol con 150, 300 y 600 µg, la prolongación media máxima observada (intervalo de confianza del 90%) del intervalo QTc, en milisegundos, fue de 2,66, 2,98 y 3,34, respectivamente. Ello demuestra que, en las dosis terapéuticas recomendadas o en el doble de la máxima recomendada, el indacaterol no tiene potencial arritmogénico relacionado con la prolongación del intervalo QT. No hubo evidencia de una relación entre la concentración y el QTc delta en el intervalo de dosis estudiado (34).

Figura 6 Indacaterol tiene un perfil de seguridad cardiovascular favorable, a la vez que proporciona una broncoprotección superior en modelos animales
Indacaterol 12,5 µg/kg Salmeterol 5,5 µg/kg Formoterol 1,2 µg/kg Salbutamol 27 µg/kg

Inhibición de broncoconstricción (%)

100

Cambio de frecuencia cardiaca (%)

*

25 20 15 10 5 0

80 * * 60 * 40 20 0 -20 5

* *

* * * *

* * * * * * * * * * *

*

* * *

95

155

215

275

0

90

150

210

270

Minutos después del final de la administración del fármaco
* p < 0,05 frente a control con vehículo al mismo tiempo. Battram et al. JPET. 2006;317:762-70.

Una nueva opción terapéutica: indacaterol y sus características comparando 2 dosis de indacaterol 300 (n = 473) y 600 µg al día (n = 425) frente a placebo (n = 432) y formoterol 12 µg 2 dosis al día (n = 434), tampoco hubo diferencias significativas con respecto a temblores o taquicardias, ni tampoco en lo que se refiere a otros efectos adversos como faringitis, o descompensaciones de la EPOC (34). Se analizaron los intervalos de QTc > 500 ms, de QTc 30-60 ms y de QTc > 60 ms, así como la frecuencia cardiaca y la presión arterial, sin hallar diferencias entre el indacaterol y sus comparadores, por lo que se podía afirmar que no presenta efectos cardiovasculares a las 52 semanas (36). Todo ello nos indica que el nivel de seguridad de este broncodilatador de vida media ultralarga es muy seguro, sin haberse demostrado a las dosis recomendadas, e incluso superiores, efectos tóxicos, ni en el nivel plasmático ni en el arritmogénico. Si revisamos todos los ensayos clínicos realizados, las reacciones adversas más frecuentes con las dosis recomendadas consistieron en rinofaringitis (9%), tos (6,8%), infección de vías aéreas altas (6,2%) y cefalea (4,8%). La gran mayoría fue de carácter leve y su frecuencia disminuyó al continuar

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el tratamiento, similar a lo que ocurre con los grupos placebo. Tal vez merece especial atención el capítulo de la tos, ya que hasta el 17% de los pacientes experimentan tos esporádica a los 15 segundos tras la inhalación de indacaterol, aunque es una tos muy corta, de 5 segundos (10 en fumadores), y más frecuente en el género femenino y en los fumadores; sólo el 6,8% de los pacientes refieren tos como efecto adverso en los ensayos clínicos, aunque generalmente es bien tolerada. Sabemos que esta tos no hace suspender el tratamiento en los ensayos clínicos y no hay evidencia de asociación con broncoespasmo o exacerbaciones. Con el objetivo de valorar la seguridad cardiaca y cerebrovascular, ha aparecido recientemente el resultado de un estudio que ha revisado varios ensayos clínicos con un total de 4.635 pacientes, diagnosticados de EPOC moderada-severa incluidos en estudios de más de 6 meses de duración; en él se comparan diferentes dosis de indacaterol (150, 300 y 600 µg) frente a formoterol, salmeterol, tiotropio y placebo (tabla 4), no observándose diferencias significativas de indacaterol respecto a placebo, tanto en alteraciones cardiacas como cerebrovasculares (37).

Tabla 3 INVOLVE: indacaterol no tiene efectos cardiovasculares a las 52 semanas
Indacaterol 300 µg o.d. (n = 437) Intervalo QTc > 500 ms Intervalo QTc aumentado 30-60 ms Intervalo QTc aumentado > 60 ms Pulso notablemente elevado (> 130 o > 120 y +15 frente a línea base) 0 47 (11,2) 1 (0,2) 5 (1,1) 600 µg o.d. (n = 425) 0 47 (11,5) 1 (0,2) 1 (0,2) Formoterol 12 µg b.i.d. (n = 434) 0 47 (11,4) 0 5 (1,2)

Placebo (n = 432) 0 37 (8,9) 1 (0,2) 5 (1,2)

Los valores son el número de pacientes (porcentaje)
Las dosis de indacaterol registradas son 150 y 300 µg vía SDDPI. Chung KF et al. (ERS) 2009. Dahl et al. Thorax. 2010;65:473-9. SDFPI: single dose dry powder inhaler, inhalador de polvo seco de dosis única. o.d.: 1 vez al día. b.i.d.: 2 veces al día.

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica

Tabla 4 La tasa de episodios adversos CCV fue similar en todas las ramas del tratamiento
Indacaterol 150 µg N CCV EAs*, n (%) Arritmia SMQ Insuficiencia cardiaca SMQ Isquemia cardiaca SMQ Enfermedad cerebrovascular CCV SAEs*, n (%) Arritmias SMQ Insuficiencia cardiaca SMQ Isquemia cardiaca SMQ Enfermedad cerebrovascular SMQ 5 (0,7) 0 7 (0,9) 3 (0,4) 1 (0,1) 2 (0,2) 6 (0,7) 3 (0,4) 2 (0,4) 1 (0,2) 5 (0,9) 0 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2) 0 2 (0,6) 0 4 (1,2) 0 4 (1,0) 0 4 (1,0) 1 (0,2) 4 (0,3) 2 (0,2) 5 (0,4) 4 (0,3) 22 (2,9) 3 (0,4) 10 (1,3) 4 (0,5) 24 (2,8) 4 (0,5) 12 (1,4) 3 (0,4) 12 (2,2) 3 (0,5) 5 (0,9) 0 11 (2,0) 7 (1,3) 4 (0,7) 1 (0,2) 9 (2,7) 2 (0,6) 6 (1,8) 0 17 (4,1) 2 (0,5) 7 (1,7) 2 (0,5) 26 (2,2) 4 (0,3) 6 (0,5) 7 (0,6) 746 Indacaterol 300 µg 853 Indacaterol 600 µg 547 Formoterol 12 µg 556 Salmeterol 50 µg 333

Open-label Tiotropium 18 µg
415

Placebo 1.185

* Los pacientes se pueden contar más de una vez a través de diferentes agrupaciones SMQ (Standardised MedDRA Query). N.B.: las dosis de indacaterol registradas son 150 y 300 µg. La dosis de 600 µg no está registrada. Adaptada de Whort et al. Respir Med. 2010;104:1450-9.

Una nueva opción terapéutica: indacaterol y sus características

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Revisión de los ensayos clínicos más relevantes
Previamente a la reciente comercialización del fármaco, se realizaron múltiples estudios de indacaterol mediante ensayos clínicos tipo III, publicados en la literatura médica; en la tabla 4 se muestra un resumen de los más significativos. Uno de los primeros ensayos fue el denominado INLIGHT-1 (INdacaterol: efficacy evaLuation usIng 150 µg doses witH COPD paTients), que es un estudio de 12 semanas para valorar la eficacia y seguridad del indacaterol en un estudio doble ciego, aleatorio, en grupos paralelos, comparado con placebo en pacientes EPOC con FEV1 entre 80 y 30% respecto al valor teórico, en un grupo de 778 pacientes reclutados, en donde se demostró que, de forma significativa, indacaterol es más eficaz como broncodilatador, es decir, mejoría del FEV1 de 130 ml sobre el grupo placebo, e igual de seguro (38). En el estudio INHANCE (35), diseñado para valorar la eficacia y seguridad de indacaterol 1 vez al día, frente a placebo y tiotropio, durante 6 meses, se reclutaron a 2.059 pacientes diagnosticados de EPOC con FEV1 entre 80 y 30% respecto al valor teórico, de los que al final se seleccionaron 1.683. Se realizó una fase de elección de 2 semanas de duración con varias dosis de indacaterol comparado con placebo, formoterol y tiotropio, decidiéndose escoger las dosis de 150 y 300 µg 1 vez al día frente a placebo y tiotropio 18 µg, con un seguimiento de 26 semanas. Se demostró que: • A los 5 minutos de la inhalación del fármaco, los pacientes mostraban una • broncodilatación (mejoría del FEV1), con cualquiera de las dos presentaciones de indacaterol, respecto a tiotropio y éste respecto a placebo. Esta mejoría se mantenía en diferentes cortes, tanto a la semana 12 como al final del estudio, en la semana 26 (fig. 7). Sus efectos permanecían realmente 24 horas después de la inhalación, así como la mejoría de los parámetros clínicos, como la reducción de la disnea medida con el test de cuantificación de la disnea (TDI), y que esta mejoría clínica de la disnea se mantenía también durante las 26 semanas frente a placebo y a tiotropio. Otros parámetros clínicos fueron la mejoría de los días sin síntomas, así como la disminución en la necesidad de utilización de medicación de rescate; los resultados de los grupos que utilizaron indacaterol fueron significativamente superiores a los de los grupos placebo y tiotropio. Se valoró también la calidad de vida, medida con el SGQR Total Score en diferentes puntos del estudio: semanas 4, 8 12 y, al final, en la 26; en todas ellas se demostró una mejoría de la calidad de vida en los dos grupos que utilizaron indacaterol sobre el grupo placebo y tiotropio. Con respecto al placebo, mostró también una disminución significativa en la frecuencia de las exacerbaciones de la EPOC.

Otro gran estudio realizado en 52 semanas, con 1.728 pacientes con EPOC de las mismas características, es el estudio INVOLVE (36), en el que se comparan 2 dosis de indacaterol, una de 300 µg y otra de alta dosis de 600 µg, 1 vez al día, frente a placebo y

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica

Tabla 4 Estudios fase III de indacaterol en EPOC
Estudio INLIGHT 1* INHANCE* Dosis de indacaterol 150 µg o.d. 150 µg o.d. 300 µg o.d. INLIGHT 2* B2318 INVOLVE* INDORSE+ INTEGRAL INTENSITY 150 µg o.d. 300 µg o.d. 300 µg o.d. 600 µg o.d. 150 µg o.d. 300 µg o.d. 300 µg o.d. 150 µg o.d. Placebo Salmeterol 50 µg b.i.d. Tiotropio 18 µg o.d. 14 días (estudio cruzado) 12 semanas 68 1.598 Comparadores Placebo Placebo Tiotropio 18 µg o.d. (abierto) Placebo Salmeterol 50 µg b.i.d. Placebo Placebo Formoterol 12 µg b.i.d. Placebo 26 semanas 414 14 días 52 semanas 25 1.728 26 semanas 998 Duración 12 semanas 26 semanas N.o de pacientes 416 1.683

* Estudios pivotales. + Extensión del INHANCE. o.d.: 1 vez al día. b.i.d.: 2 veces al día.

Figura 7 INHANCE: indacaterol mejora de forma significativa el FEV1 a las 26 semanas, respecto a placebo y tiotropio
Placebo Tiotropio Indacaterol 150 µg o.d. Indacaterol 300 µg o.d.

1,50 1,45 1,40 FEV1 (l) 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 n= 1,34

*** *** 1,44 1,42

***+++ 1,48 *** 1,42

***++ ***++ 1,46 1,46 *** *** 1,41 1,4

***+ 1,44

1,28

1,26

391 395 400 396 Tras 1 día

376 393 389 389 Semana 12

317 356 349 361 Semana 26

Los datos son medias de mínimos cuadrados. Diferencias de tratamiento: ***p < 0,001 frente a placebo; +p < 0,05, ++p < 0,01, +++p < 0,001 frente a tiotropio. N.B.: los datos indicados para indacaterol fueron 150 y 300 µg vía SDDPI. Am J Resp Crit Care Med. 2010;182:155-62.

Revisión de los ensayos clínicos más relevantes a un competidor directo como ß2, que es el formoterol en dosis de 12 µg 2 veces al día, también para valorar la eficacia y seguridad de estos fármacos mediante estos cuatro brazos. En este estudio se demostró que: • El indacaterol mejora significativamente la función pulmonar, medida por el FEV1 a las 52 semanas respecto a placebo y formoterol ya desde el día 2, como a la semana 12 y al final en la semana 52 (fig. 8). • Mejora de forma significativa la disnea (TDI) a las 52 semanas. • Indacaterol incrementa el porcentaje de días sin medicación de rescate, a las 52 semanas, comparado con placebo y formoterol. • Mejora la calidad de vida (SGRQ Total Score) comparado con placebo y disminuye la frecuencia de exacerbaciones a los 12 meses con respecto al placebo. • En este estudio se analizaron criterios de seguridad y se demostró también que las dos dosis de indacaterol de 300 y 600 µg eran bien toleradas comparadas con for-

23 moterol y placebo, sin mostrar efectos secundarios como temblores, taquicardias, problemas faríngeos o empeoramiento de la disnea. El indacaterol, a estas dosis, no mostraba efectos cardiovasculares, medición mediante frecuencia cardiaca, electrocardiograma y mediciones del QT y QTc.

Otro estudio de grupos paralelos, doble ciego, de reciente publicación, es el INLIGHT-2 (INdacaterol efficacy evaLuation usInG 150-µg doses witH COPD paTients), que valoró la eficacia y seguridad en pacientes con EPOC de las mismas características de los anteriores estudios; comparó salmeterol 50 µg 2 veces al día frente a indacaterol 150 µg y un grupo placebo, con 330 pacientes por grupo durante 26 semanas (39). Se demostró que: • Desde el día 2, así como en la semana 12 y al final del estudio, el indacaterol mejoraba significativamente el FEV1 durante estas 26 semanas de tratamiento, es decir, con una mejoría significativa en la broncodilatación.

Figura 8 INVOLVE: indacaterol mejora significativamente el FEV1 a las 52 semanas respecto a placebo y formoterol
Placebo (n = 399) Formoterol (n = 400) Indacaterol 300 µg o.d. (n = 405) Indacaterol 600 µg o.d. (n = 396)

1,55 1,50 1,45 1,40 FEV1 (l) 1,35 1,30 1,25 1,20 1,15 Día 2 1,31 *** *** 1,45 1,43
+

*** 1,49 *** 1,38 1,31

+++

*** *** 1,48 1,48

+++

+++

*** *** 1,43 1,43 * 1,32 1,28

+++

+++

Semana 12

Semana 52

Media de valores entre 23 h 10 min y 23 h 45 min tras la dosis. Los datos son medias de mínimos cuadrados. Las dosis de indacaterol registradas son 150 y 300 µg vía SDDPI. *p < 0,05. ** p < 0,001 frente a placebo. + p < 0,05. +++ p < 0,001 frente a formoterol. N.B.: los datos indicados para indacaterol fueron 150 y 300 µg vía SDDPI. De Dahl et al. Thorax. 2010;65:473-9.

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica tador inferior a 70% y FEV1 posbroncodilatador entre el 80 y el 30% del valor teórico, donde se valoraba la disnea medida con el test TDI, la calidad de vida y el control de la enfermedad mediante la utilización de medicación de rescate. Este estudio demostró que: • Indacaterol mejora significativamente la puntuación de disnea, en comparación con tiotropio, a las 12 semanas. • Indacaterol proporciona mejoras significativas de la calidad de vida en comparación con tiotropio, medida según la puntuación del Cuestionario SGQR. • Indacaterol produce una reducción significativa de la administración de medicación de rescate en comparación con tiotropio.

• Conseguía una reducción de la medicación de rescate también de forma significativa. Vale la pena destacar también el estudio INTENSITY (A Study to Compare the Lung Effect of Indacaterol and Tiotropium in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) (40), de 12 semanas de duración, multicéntrico, aleatorio, de grupos paralelos, doble ciego y con doble enmascaramiento, donde se comparaba el indacaterol 150 µg 1 vez al día junto a placebo vía HandiHaler® (n = 794), frente a tiotropium 18 µg vía HandiHaler® y placebo por vía inhalada (n = 799). Todos eran pacientes mayores de 40 años, con EPOC de moderada a grave, con antecedentes de tabaquismo de más de 10 paquetes/año y con FEV1/FVC posbroncodila-

Índice

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Combinación con otros broncodilatadores
Según las guías de práctica clínica del tratamiento de los pacientes diagnosticados de EPOC, en el momento en que su FEV1 es inferior al 80% respecto al valor teórico, el tratamiento base es la utilización de un BDLD. Si el paciente se mantiene bien y la patología progresa lentamente, se sigue con la misma medicación hasta que el paciente, por síntomas clínicos y/o de función pulmonar, se deteriora. En este caso, el siguiente tratamiento es añadir un segundo BDLD. Existen pocos estudios que comparen y valoren esta afirmación con el indacaterol; pero hay un estudio reciente publicado por Mahler et al. (41), con el título Combining once-daily bronchodilators in COPD: indacaterol plus tiotropium vs tiotropium alone, donde intenta responder a la pregunta: «¿La combinación de dos BDLD, mejoran los síntomas sin aumentar los efectos secundarios respecto a un solo BDLD?». Se realizaron dos estudios (INTRUST 1 y 2) en varios hospitales, con una serie muy amplia de pacientes (n = 1.134 y n = 1.142), donde se determinaba también la eficacia medida como mejoría del FEV1, así como parámetros de seguridad. En el estudio 1 (INTRUST 1) se compararon: indacaterol más tiotropio en 570 pacientes frente a tiotropio más placebo en 561 casos. En el estudio 2 (INTRUST 2) se compararon igualmente indacaterol más tiotropio en 570 pacientes frente a tiotropio más placebo en 570 casos. Los 4 grupos eran similares y comparables entre ellos en todos los aspectos. En ambos estudios se demostró que: • La asociación de dos BDLD, como es el indacaterol más el tiotropio, mejora de forma significativa la función pulmonar medida con el FEV1, tanto en el periodo comprendido entre los 5 minutos hasta las primeras 8 horas, con FEV1 superior a 130 ml, como en su conjunto medido durante las 24 horas, con FEV1 que mejora 80 ml sobre los que utilizan únicamente tiotropio. Con una mayor disminución de la hiperinsuflación (mejoría de la capacidad inspiratoria). Esta mejoría se mantiene durante las 24 horas en ambos estudios. El grupo que utilizaba dos BDLD no necesitaba tanta medicación de rescate, lo que era síntoma de mejor control de la enfermedad. La utilización conjunta de dos BDLD demostró un buen perfil de seguridad y tolerancia, sin diferencias respecto al grupo de tiotropio solo. Como único efecto adverso se observó tos leve en un 10% de los que utilizaban indacaterol, que era de pocos segundos y que ningún paciente abandonó el estudio por este hecho. Así mismo, en ninguno de los grupos se encontraron diferencias significativas en lo que concierne a alteraciones cardiacas mediante ECG seriados con la asociación de dos BDLD.

• •

Destaco también otro estudio de Noord (QVA149) (42), con un nuevo fármaco antimuscarínico (NVA237) más indacaterol 300 frente a LAMA solo en 135 pacientes por brazo, en EPOC moderada-severa. Demostró que la doble broncodilatación proporciona una mejoría significativa, midiendo la función pulmonar (FEV1) y la calidad de vida, superior a indacaterol 300 µg solo, y que incluso doblando la dosis de indacaterol a 600 µg. No presentaba diferencias en la frecuencia cardiaca ni otros efectos adversos en pacientes. Este estudio mostró cifras de broncodilatación mayores a las registradas hasta ahora con cualquier otro broncodilatador u otra combinación.

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Módulo 2 Broncodilatadores en EPOC Una nueva opción terapéutica

Resumen y conclusiones

Las conclusiones de los múltiples ensayos clínicos sobre el indacaterol son las siguientes: • La EPOC es una patología crónica, muy prevalente y que va en aumento, probablemente porque se alarga más la vida media de los pacientes y porque se están incorporando las mujeres, que empezaron a fumar hace más de 20 años. • En la EPOC, debido a la gran variabilidad genética, se detectan diferentes fenotipos que en los próximos años se irán definiendo mejor. • La medicación indicada desde el inicio de los síntomas o en la pérdida de función pulmonar son los broncodilatadores, solos o asociados con la llamada doble broncodilatación. • Indacaterol es un broncodilatador eficaz durante 24 horas. Este efecto de 24 horas de duración demostró mejoras significativas en el FEV1 comparado con placebo, tiotropio y formoterol.

• La eficacia del indacaterol se mantiene como mínimo durante 52 semanas. • Indacaterol es efectivo para el control de síntomas, porque: — Reduce el porcentaje de días de mal control de los casos de EPOC. — Reduce de forma significativa la disnea comparado con placebo y con importante mejoría con respecto a formoterol y tiotropio. — Reduce la necesidad de medicación de rescate comparado con formoterol y tiotropio. • Indacaterol mejora de forma significativa la calidad de vida y reduce las exacerbaciones, comparado con placebo. • Indacaterol es muy seguro y es bien tolerado, sin efectos sobre el potasio, la glucosa o episodios cardiacos. • Indacaterol tiene un rápido inicio de acción.

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