Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

Borja García-Cosío Piqueras, Raquel Extremera Fuentes
Servicio de Neumología. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por una obstrucción crónica y progresiva al flujo aéreo, que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y que se asocia a un proceso inflamatorio de las pequeñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en respuesta a la inhalación de diversas sustancias nocivas, especialmente humo del tabaco (1). De acuerdo con las normativas internacionales actuales (1), los objetivos del tratamiento de la EPOC son: a) prevenir la progresión de la enfermedad; b) aliviar los síntomas; c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) mejorar el estado de salud; e) prevenir y tratar las complicaciones; f) prevenir y tratar las exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. Estos objetivos deben perseguirse con los mínimos efectos adversos farmacológicos posibles (1). Dado que, por una parte, la respuesta inflamatoria parece ser responsable de la lesión de las vías aéreas y del parénquima pulmonar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoides o corticosteroides inhalados (ICS) disminuyen la inflamación bronquial en el asma (2), diversos estudios han tratado de evaluar la función de los ICS en el tratamiento crónico de la EPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los corticoides en el tra-

tamiento de los episodios de agudización de la EPOC está bien establecido (3, 4). Este curso de formación revisa: la patobiología del proceso inflamatorio de la EPOC y el nivel de evidencia clínica disponible hoy en día para sostener el empleo de ICS en el tratamiento crónico de la enfermedad; discute su posible mecanismo molecular de acción en estos pacientes; evalúa la reciente alerta por sus efectos secundarios, y concluye con unas recomendaciones sencillas para guiar sobre su utilización en la práctica diaria.

Inflamación en la EPOC
La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) la define como una obstrucción al flujo aéreo progresiva, no reversible y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal a la inhalación de gases o partículas, principalmente humo del tabaco (1). La EPOC se caracteriza por una inflamación crónica de las vías aéreas, parénquima y lecho vascular pulmonar. Estudios histológicos muestran que el foco de inflamación más importante se localiza en los bronquiolos, que están obstruidos por presentar fibrosis e infiltración por macrófagos y linfocitos T, predominando los linfocitos T CD8+ (citotóxicos) (5). El enfisema pulmonar se caracteriza por una destrucción de los espacios alveolares, consecuencia de dicha inflamación. Hasta

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC hace poco tiempo no ha sido aclarado el patrón celular predominante, debido principalmente a la dificultad en la toma de muestras de parénquima pulmonar en estos enfermos y a que gran parte de ellos se han basado en estudios del lavado broncoalveolar. Tradicionalmente se ha atribuido el protagonismo principal del proceso inflamatorio de la EPOC al neutrófilo, que aparece a las pocas horas del consumo del tabaco y que persiste junto con los macrófagos activados, produciendo una gran cantidad de mediadores de la inflamación, así como proteasas y oxidantes responsables de la destrucción del parénquima pulmonar. Sin embargo, estudios más recientes demostraron que son los macrófagos y los linfocitos T, y no los neutrófilos, los que se correlacionan con una mayor destrucción pulmonar (5, 6). Posteriormente se confirmó que la subpoblación de linfocitos CD8+ era la predominante, reproduciéndose este patrón tanto a nivel del lecho vascular pulmonar como de las vías aéreas centrales y periféricas. Para añadir más confusión, posteriormente se apuntó el papel de las células epiteliales como liberadoras de mediadores inflamatorios, como la interleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), y posiblemente responsables del inicio de la cascada inflamatoria. Los mediadores inflamatorios implicados en la EPOC están menos definidos que en el asma, y el conocimiento actual sugiere que pueden estar activadas múltiples vías de inflamación por diferentes mecanismos. Las concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4), un potente quimiotáctico de neutrófilos, están aumentadas en esputo de pacientes con EPOC. El TNF-α y la IL-8 también están aumentados en esputo y lavado bronquioalveolar (11). La activación de macrófagos en el pulmón de fumadores, que aparecen en cantidades hasta 10 veces mayores que en no fumadores, y la activación de células epiteliales están implicadas en la liberación

17 de estas dos importantes citocinas. Esta activación de células mononucleares induce la expresión de moléculas de adhesión leucocitaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellas estarían implicadas en el reclutamiento de neutrófilos al pulmón.

Glucocorticoides: estructura y funciones
Estructura
Actualmente disponemos de diversas moléculas de glucocorticoides (GC) para uso clínico, la mayoría de origen sintético, con estructuras químicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflamatoria local, a menudo por medio de incrementos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetración en los tejidos, y otras veces para reducir la biodisponibilidad sistémica y, por tanto, minimizar los efectos adversos. Algunas de estas moléculas, como por ejemplo budesonida, dipropionato de beclometasona, acetato de triamcinolona, propionato de fluticasona, flunisolida o furoato de mometasona, son o han sido ampliamente prescritas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (como el asma o la rinitis) y derivan principalmente de modificaciones del anillo D de la molécula de cortisol. Además, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuación de los GC, especialmente sobre la regulación de la transcripción genética y la estructura y dominios de unión del receptor de glucocorticoides (RG), han permitido diseñar nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disociadas, que podrían tener una gran relevancia clínica en el futuro (7).

Funciones
El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes que codifican

18

Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria (presentadoras de antígenos), lo cual contribuye al efecto antiinflamatorio que se observa en las enfermedades alérgicas. Los GC también inhiben la exudación de plasma y la secreción mucosa glandular y, además, disminuyen la presencia de otras células, como los linfocitos o los basófilos, especialmente cuando se utilizan durante largos periodos o a dosis elevadas. Otras células, como macrófagos o neutrófilos, no parecen verse tan influenciadas in vivo, por lo que la respuesta antibacteriana no parece estar tan alterada. También ejercen acciones sobre otros gru-

proteínas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-α, GM-CSF), quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-Iα, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y enzimas reguladores de la síntesis de mediadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmática). Además de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta celular (fig. 1): disminuyen la supervivencia de eosinófilos y reducen de forma significativa las células dendríticas

Figura 1 Efectos de los ICS sobre la inflamación.
Células inflamatorias Células estructurales

Eosinófilos ↓ número (apoptosis)

Células epiteliales

↓ citocinas ↓ mediadores Linfocitos T

Células endoteliales ↓ exudación de plasma

↓ citocinas

Mastocitos ↓ número

Efecto de los glucocorticoides Glándula mucosa ↓ secreción de moco

Macrófagos ↓ citocinas

Células dendríticas ↓ número

Músculo liso ↓ citocinas ↑ receptores ß2

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC pos celulares, como las células endoteliales (regulando la permeabilidad) o epiteliales (inhibiendo la secreción de mediadores) (7).

19 unión al ligando. Cuando el RG se une a la hormona se libera de sus interacciones con las hsp90, y esto induce un cambio en la conformación del receptor que tiene como resultado su activación, que es traslocado al núcleo celular, donde se unirá al ADN por medio de su dominio central en forma de dímeros. Los lugares de unión al ADN son secuencias palindrómicas de 15 pares de bases que se denominan «elementos de respuesta a los GC» (ERG; GGTACAnnnTGTTCT) y están situados en la región 5’ promotora de los genes diana. La interacción de los dímeros de RG-GC con la doble hélice de ADN en estas regiones ERG, junto con determinados coactivadores, dará lugar a la inducción o represión de la transcripción genética (transactivación). La interacción de un solo homodímero de RG activado con un ERG normalmente ocasiona un incremento de la transcripción, que resulta en una mayor síntesis de proteína. Asimismo, esta unión de GC-RG al ADN parece relacionada, al menos en parte, a los aspectos endocrinos de los GC, lo cual incluye efectos secundarios como, por ejemplo, la osteoporosis, el retraso de crecimiento infantil o las alteraciones metabólicas. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de estos efectos todavía no están bien dilucidados. El número de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100. Además, existen evidencias de que el complejo GC-RG es capaz de actuar también regulando genes indirectamente a través de la síntesis de proteínas antiinflamatorias o, lo que es más importante, por mecanismos de transrepresión. Por ejemplo, inhibiendo directamente factores transcripcionales proinflamatorios, como el factor nuclear kappa B (NF-kB) o la AP-1, o reduciendo la estabilidad de enzimas relacionadas con la expresión genética y proliferación celular que tiene lugar en el proceso inflamatorio como las MAPK (mitogen-activated protein kinases), así como participando en el reclu-

Receptor glucocorticoideo
Los GC realizan sus acciones por medio de la unión a un receptor intracitoplasmático específico (RG). El código genético del RG se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (región 5q31-32), tiene una estructura genómica constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores distintos del gen. El RG pertenece a una superfamilia de receptores que, además, incluye el receptor de los mineralcorticoides, la hormona tiroidea, las hormonas sexuales, el ácido retinoico y la vitamina D. Todos estos receptores tienen en común el dominio de unión al ADN, que es una zona central corta, flanqueada por un dominio o extremo N (o amino)-terminal variable, y un extremo C (o carboxi)-terminal relativamente variable. El dominio N-terminal contiene la región AF-1 (u hormona-independiente), que se ha relacionado con la actividad transcripcional y la unión con proteínas coactivadoras y factores transcripcionales. Por otro lado, el extremo C-terminal contiene la región AF-2, que es responsable de la unión a la hormona (aunque existen crecientes evidencias de que también tiene capacidad de interaccionar con otros factores y coactivadores implicados en la transcripción genética). El RG inactivo está en el citoplasma unido por el extremo C-terminal a un complejo oligomérico con algunas proteínas, como las dos subunidades de proteínas activadas por calor o hsp90 (90 kDa, heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequeña p23 fosfoproteína. La interacción entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la señal de localización nuclear (NLs) necesaria en la posterior migración nuclear del RG activado, así como para mantener la configuración del dominio C-terminal para la

20

Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria tando la síntesis de proteínas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum leukoprotease inhibitor), la IL-10 o el antagonista de los receptores de interleucina 1 (IL-1ra). Este efecto está mediado vía ERG en las regiones promotoras de estos genes. El RG también puede incrementar la transcripción genética mediante su unión a factores coactivadores, como la CBP, que actúa como puente para la activación del ARN polimerasa II, resultando así en la formación de ARN mensajero. Esta unión entre un RG activado y CBP también resulta en una mayor acetilación de las histonas nucleares, lo cual es esencial para la activación del ARN polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secreción de SLPI en células epiteliales, lo cual se asocia a una acetilación selectiva de los residuos de lisina 5 y 16 de la histona H4.

tamiento y actividad de las enzimas histonaacetiltransferasa e histona-deacetiltranferasa, responsables de la configuración de la cromatina (como veremos más adelante).

Glucocorticoides y acetilación de histonas
El efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida secundario a interacciones proteína-proteína, entre un GR activado y factores de transcripción nuclear, tipo proteína activadora-1 (AP-1), NF-kB o algunas proteínas STAT (signal transducer and activator of transcription), como la STAT3, STAT5 y la STAT6 (8). Recientes estudios sugieren que los GC pueden tener efectos sobre la estructura de la cromatina del ADN. El RG puede competir con los sitios de unión de otros factores de transcripción en la CBP (CREB binding protein) o alternativamente activar moléculas correpresoras de la transcripción que tienen actividad HDAC. Ito et al. (8) demostraron que los GC inhiben la actividad HAT de la fracción p65 del NF-kB y que el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetilación de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida por IL-1b. En consecuencia, todo ello resulta en la deacetilación de las histonas nucleares, lo que modifica de nuevo la configuración de la cromatina, haciendo que ésta se compacte alrededor de las histonas, lo cual reduce el acceso de los factores de transcripción (como el NF-kB y el AP-1) a sus locus de unión en el ADN, produciendo, en consecuencia, una represión de la transcripción inflamatoria (también denominada transrepresión). Es decir, los GC ejercerían su acción antiinflamatoria por un doble mecanismo, inhibiendo la acetilación de las histonas mediada por los factores transcripcionales con actividad intrínseca HAT y reclutando histonas deacetilasas a los sitios de transcripción. Los GC también pueden mostrar su efecto inhibitorio sobre la inflamación, incremen-

Respuesta a los corticoides en la EPOC
En la EPOC, a diferencia del asma, la utilización de los GC inhalados en monoterapia aporta pocos beneficios clínicos y no puede prevenir el deterioro de la función respiratoria. En ese sentido, tiene un gran interés científico, y probablemente importantes implicaciones clínicas, conocer los mecanismos moleculares de actuación de los GC, así como las posibles causas de insensibilidad a éstos. Los GC son poco efectivos en controlar la inflamación crónica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC. Varios estudios han demostrado que ni las células, ni las citocinas ni las proteasas implicadas en su desarrollo son suprimidas por los GC (9). Los mecanismos están todavía por aclarar, aunque se han producido importantes avances en los últimos años. Los GC prolongan la supervivencia de los neutrófilos, lo que contribuye a la inflamación neutrofílica característica

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC de la EPOC. Aunque algunos autores han defendido que el estrés oxidativo puede disminuir la sensibilidad a los corticoides por alterar la traslocación nuclear del RG, este mecanismo no ha sido confirmado. Otro efecto demostrado del humo del tabaco es la disminución de la actividad de las histonas deacetilasas, lo que podría explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC y asmáticos fumadores (fig. 2). La combinación de GC con b-agonistas de acción prolongada parece mejorar el perfil antiinflamatorio de los GC en la EPOC. Diversos estudios en biopsias bronquiales de

21 estos pacientes demuestran disminución de linfocitos CD8 y macrófagos que no aparecen cuando se utiliza corticoide solo (10). La explicación de este efecto antiinflamatorio es un tema de debate en el momento actual. Se ha demostrado que el salmeterol aumenta la traslocación nuclear del RG, lo que podría explicar en parte este efecto. No se ha demostrado interacción de estos fármacos con los factores de transcripción inflamatoria ni con el estado de acetilación de las histonas nucleares. Un reciente estudio ha demostrado que esta combinación favorece diversos parámetros clínicos e incluso puede mejorar el pronóstico de estos enfermos; además, ha confirmado que los GC en solitario tienen

Figura 2 Mecanismos de acción de los corticoides. Efecto del tabaco.
Asma normal Glucocorticoides EPOC Asma grave Asma fumadores Humo del tabaco

Estímulo

Estrés oxidativo Peroxinitritos

NF-kB

GR

NF-kB

Acetilación de histonas (HAT) ↑ TNF-α ↑ IL-8 ↑ MMP-9 ↓ HAT

↑ HDAC2

↓ HDAC2 HAT ↑ TNF-α ↑ IL-8 ↑ MMP-9

22

Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria actividad HDAC in vitro. En cualquier caso, los efectos antiinflamatorios de la teofilina ya habían sido descritos anteriormente. Posteriormente, se confirmó este novedoso mecanismo, que era independiente de la inhibición de las fosfodiesterasas y que no comparte con otras moléculas del mismo grupo (cilomilast, roflumilast) en pacientes con asma in vivo y en macrófagos alveolares de pacientes con EPOC ex vivo (12, 13). Estos estudios demuestran que la teofilina, utilizada a dosis más bajas que las empleadas comúnmente para producir broncodilatación, puede potenciar la acción antiinflamatoria cuando se administra junto a un glucocorticoide, efecto que no se observaría cuando se administra en solitario. En el momento actual existen estudios en marcha para tratar de confirmar in vivo estos hallazgos, lo cual supondría un paso adelante en el enfoque terapéutico del proceso inflamatorio en la EPOC.

un balance riesgo-beneficio desfavorable, lo que probablemente es una traslación de los hallazgos biológicos a la clínica. Los mecanismos que explican esta disminución de los efectos antiinflamatorios en la EPOC han sido ampliamente estudiados y debatidos en los últimos años. El tabaco, principal factor patogénico de la EPOC, induce el reclutamiento de células inflamatorias y un aumento de la carga oxidativa en el pulmón, como se ha descrito previamente. Ito et al. (11) demostraron que tanto en parénquima pulmonar como en biopsias bronquiales y macrófagos alveolares de pacientes con EPOC existe una marcada disminución de la actividad HDAC, que progresa con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la actividad HAT, que mide la actividad acetiladora intrínseca de varios factores de transcripción, como el NF-kB, no es diferente de los controles. A su vez, los niveles de ARNm de IL-8 en los diferentes tejidos aumenta con el grado de severidad de la escala GOLD. El estrés oxidativo, mediante la nitrotirosinación de esta enzima, lo que la hace disfuncional, ha sido propuesto como el mecanismo final que explique la actividad disminuida de la HDAC. Estos hallazgos podrían explicar la resistencia a los GC, característica de la EPOC. Así, dosis altas de GC podrían inhibir la transcripción de numerosos mediadores inflamatorios de la EPOC, pero no de IL-8, que es el principal responsable de proceso inflamatorio neutrofílico en la pequeña vía aérea de la EPOC. Esto supone un reto importante para la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas que permitan revertir estas corticorresistencias en la EPOC. La búsqueda de nuevas moléculas que pudieran incrementar la actividad HDAC, mediante el ensayo de miles de sustancias químicas, dio lugar a un hallazgo contradictorio. La teofilina, un fármaco utilizado para el tratamiento de la EPOC desde hace más de 70 años por sus propiedades broncodilatadoras, era capaz de potenciar la

Estudios clínicos con corticoides inhalados en la EPOC
La utilización de ICS en la EPOC ha sido motivo de debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes antagónicas sobre su utilización como fármaco modulador de la inflamación. A finales de la década de 1990, 4 megaestudios (ISOLDE, Lung Health Study, EUROSCOP y Copenhagen City Heart Study) investigaron si el tratamiento con ICS en monoterapia podía detener la pérdida progresiva de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) que caracteriza la EPOC (14-17). Todos ellos englobaban un número elevado de pacientes y su duración era como mínimo de 3 años, pero existían algunas diferencias en su metodología, criterios de inclusión y dosis de ICS que se muestran en la tabla 1. A pesar de estas diferencias, ninguno de ellos demostró que el empleo crónico de ICS redujera el ritmo de pérdida de función pulmonar en pacientes con EPOC, aunque el estudio ISOLDE (14), que fue

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC el que incluyó a pacientes más graves y dosis más altas de ICS, encontró una reducción del 25% en el índice de exacerbaciones y una mejor calidad de vida relacionada con la salud. El Lung Health Study (17) también mostró que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequeña reducción de síntomas, visitas médicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial. La tabla 2 muestra la comparación de los objetivos primarios y secundarios de estos 4 estudios, así como los efectos secundarios indeseables observados en todos ellos. Posteriormente, otro estudio de carácter observacional en una cohorte amplia de pacientes con EPOC mayores de 65 años comprobó que el tratamiento con ICS reducía los reingresos por agudización en un 24% y la mortalidad durante el primer año en un 29% (18). En resumen, la evidencia disponible indica que el tratamiento crónico con ICS en monoterapia no parece modificar la pérdida de función pulmonar acelerada que caracteri-

23 za la enfermedad, pero sí parece modificar otros aspectos relevantes de su historia natural, como el número de agudizaciones y, quizás, la mortalidad asociada. Estos últimos efectos son especialmente evidentes en pacientes con EPOC severa. No obstante, existen algunos casos de pacientes con EPOC que muestran mejoría tras el tratamiento con ICS y que presentan un proceso inflamatorio caracterizado por mayor presencia de eosinófilos y óxido nítrico exhalado (FENO) elevado, similar al encontrado en pacientes asmáticos. Estos pacientes no están generalmente representados en las guías de tratamiento, ya que la mayoría de ensayos clínicos realizados con ICS inhalados, solos o en combinación con broncodilatadores de efecto prolongado, excluyeron sistemáticamente a pacientes con diagnóstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12% o más de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores y, por supuesto, no realizaron prueba de broncoprovocación.

Tabla 1 Características de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC
N.o de pacientes, abandonos, edad Estudio media, duración del estudio (años) Burgue, et al. 751 48% 64 (3) Pauwels, 1.277 et al. 29% 52 (3) Vestbo, et al. 290 30% 59 (3) Lung Health Study 1.116 6% 56% (3,3) Reversibi- Caída de FEV1 FEV1 Dosis lidad pos(ml/año) de ICS medio BD en ml (µg/día) (% pred) (% sobre Activo Placebo y mecanismo pos–BD basal) Fluticasona 1.000 µg MDI + camara Budesonida 800 µg Turbuhaler Budesonida 1.200 µg 0,5 año, 800 µg 2 años Triamcinolona 1.200 µg MDI 50 130 (10%) 50 59

Diferencia (IC 95%)

p

–9 (–20 a –3)

0,16

80

92 (3,6%) 57

69

–12 (no 95% IC) 0,39

86

182 (7,7%) 46

49

–3 (–19 a –13) 0,7

68

120 (6,65%) 44

47

–3 (–11 a 5)

0,5

24

Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria o ICS (fluticasona) en solitario, así como una reducción en los síntomas diarios con mejoría del estado de salud. Los pacientes con obstrucción severa (FEV1 < 50%) experimentaron una reducción del índice de exacerbaciones del 30%. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todavía especulativas, pero se ha propuesto que la sobrerregulación de b-receptores producida por ICS y la potenciación del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados (22) (tablas 3 y 4). El estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho sobre EPOC, incluyó a 6.000 pacientes procedentes de 444 centros de un total de 42 países de todo el mundo, incluidos

Combinación glucocorticoide y b-agonista de larga acción por inhalación
Los b-agonistas de larga acción (LABA) inhalados mejoran la función pulmonar y el estado de salud en pacientes con EPOC sintomáticos (19, 20), y se han descrito varios efectos potencialmente beneficiosos al margen de sus propiedades broncodilatadoras (21). Varios importantes estudios han demostrado que la combinación de LABA e ICS tiene utilidad en el tratamiento crónico de la EPOC (22, 23). Así, el estudio TRISTAN (22) demostró una mejoría significativa del grado de obstrucción al flujo aéreo tras 1 año de tratamiento combinado frente a LABA (salmeterol)

Tabla 2 Variables y resultados de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC
Burgue et al. Variables Primarias Pérdida de FEV1 Secundarias Síntomas No descrito No descrito No efecto Menos síntomas nuevos, disnea ligeramente menor No descrito No efecto No diferencia en visitas a urgencias, pero sí hubo una reducción de visitas médicas no programadas Reducida No efecto No efecto No efecto No efecto Pauwels et al. Vestbo et al. Lung Health Study

Exacerbaciones Calidad de vida Visitas a urgencias o no programadas

Reducción 25% Menor pérdida con ICS No descrito

No descrito No descrito No descrito

No efecto No descrito No descrito

Hiperactividad bronquial Efectos adversos Cortisol matutino Densidad ósea Fragilidad capilar

No descrito

No descrito

No descrito

Reducido No descrito Aumentada

No descrito No efecto Aumentada

No descrito No descrito No descrito

No descrito Reducida Aumentada

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

25

Tabla 3 Primeros estudios de un año de duración con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de acción prolongada
Tristan (Lancet) Combinación N.o de pacientes/ seguimiento FEV1 Variable principal Salm/flutic (50/500) 1.465 12 meses 46% FEV1 Szafranski (Eur Respir J) Form/budes (9/320) 812 12 meses 36% FEV1/agudizaciones graves Calverley (Eur Respir J) Form/budes (9/320) 1.022 12 meses 42% (optimización) FEV1

Edad (años)

63

64

64

todos los continentes (24). La variable principal de valoración fue el efecto de la combinación SFC (salmeterol/fluticasona) 50/ 500 µg frente a placebo sobre la mortalidad por todas las causas durante 3 años en pacientes con EPOC de moderada a grave. Los resultados del estudio TORCH han sido motivo de debate científico por su gran trascendencia clínica y comercial. No hubo diferencias estadísticamente significativas (p = 0,052) entre la combinación salmeterol/

fluticasona y placebo (fig. 3), pero se ha considerado que esta diferencia es clínicamente significativa, ya que hubo una diferencia del 17% en la disminución del riesgo relativo; la reducción absoluta fue 2,6%. Esto puede tener dos explicaciones: en primer lugar, la mortalidad fue menor de lo que se esperaba, se hizo un análisis de probabilidades con base en una mortalidad del 17%, pero la cifra real fue 15%; en segundo lugar, muchos pacientes abandonaron el placebo y es muy probable que al menos la mitad de ellos se trataran posterior-

Tabla 4 Estudios con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de acción prolongada con o sin tiotropio
TORCH NEJM Combinación N.o de pacientes/ seguimiento FEV1 Variable principal Edad (años) Salm/flutic (50/500) 6.112 3 años 44% Mortalidad Exacerbaciones 65 UPLIFT NEJM Tio/placebo (60% ICS + LABA) 5.993 4 años 48% FEV1 Exacerbaciones 66 INSPIRE AJRCCM Salm/flutic frente a tio (50/500) 1.323 2 años 39% Exacerbaciones 64 OPTIMA Ann Int Med Salm/flutic + tio (50/500/18) 449 12 meses 38% Exacerbaciones 67

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Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria en 3 años un descenso anual del FEV1 de 65 ml en pacientes con EPOC leve, moderado y grave. En éste, la administración de budesonida llegó a asociarse a una leve mejora sobre la caída del FEV1, aunque no llegó a ser significativa. Posteriormente se presentaron 2 ensayos importantes de 1 año de duración en los que se comparó la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol frente a formoterol, budesonida y placebo. Los resultados mostraron que el tratamiento con budesonida/formoterol ofrece beneficios en la función pulmonar en comparación con la monoterapia. Además, las mejoras en el FEV1 fueron mayores en el tratamiento con terapia combinada. En el estudio TORCH, la terapia combinada mostró una reducción de 16 ml/ año en el descenso anual del FEV1 respecto al placebo (39 ml/año), mientras que estudios como el UPLIFT (25), que compara tiotropio con placebo pero que en un 60% de ambos grupos recibían tratamiento con combinación de ICS y LABA, no mostraron diferencias significativas en la función pulmonar.

mente con esteroides inhalados y salmeterol, aunque en el análisis se siguieron considerando por la intención de tratamiento como si estuvieran en el grupo placebo.

Efectos sobre la función pulmonar
Las principales guías definen la EPOC con criterios funcionales; el valor del FEV1 posbroncodilatador es el mejor índice de gravedad de la obstrucción al flujo aéreo. Desde entonces, el valor del descenso del FEV1 se ha convertido en una referencia estándar para valorar la progresión de la enfermedad. El Lung Health Study evaluó la evolución del FEV1 en los pacientes tratados con budesonida respecto a placebo y no encontraron diferencias significativas. En el ensayo ISOLDE se trataron enfermos con fluticasona frente a placebo, y tampoco se detectaron cambios sobre el deterioro del FEV1. En resumen, los ensayos clínicos de la década de 1990 no mostraron beneficio sobre la caída de la función pulmonar. Antes de la aparición de la combinación de fármacos, el estudio EUROSCOP mostró

Figura 3 Efectos de la combinación de salmeterol/fluticasona (SFC) frente a placebo sobre la mortalidad en el estudio TORCH.
18 16 Probabilidad de muerte (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Tiempo hasta la muerte (semanas)
Placebo 15,2% SFC 12,6%

p = 0,052 Reducción del riesgo: 17,5% Reducción absoluta: 2,6%

Calverley et al. (23).

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

27 por síntomas respiratorios, según se administrara terapia combinada (budesonida/formoterol), monoterapia o placebo. Los datos mostraron una reducción significativa de las exacerbaciones graves en los pacientes tratados con budesonida/formoterol comparado con placebo, pero no con budesonida. En el estudio de Calverley, el grupo de tratamiento con budesonida/ formoterol tuvo un tiempo de exacerbación significativamente prolongado y redujo el riesgo de sufrirla comparado con monoterapia; solamente la terapia combinada produjo una reducción significativa respecto al placebo. Los resultados de estos dos estudios ponen de manifiesto la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol en la reducción de las exacerbaciones y en la prolongación del tiempo de la primera exacerbación, lo que podría retrasar la progresión de la enfermedad y ayudar a mantener el estado de salud de los pacientes. Finalmente, el estudio TORCH (fig. 4) redujo un 25% la frecuencia global de exacerbaciones y un 17 % el número de hospitalizaciones. El análisis del número de exacerbaciones que requirieron corticosteroides sistémicos indica que el salmeterol las redujo en un 18%, la fluticasona en un 30% y la combinación en un 40%.

Efectos sobre los síntomas y la calidad de vida
La disnea es el principal síntoma que afecta al estado de salud del paciente, junto con la pérdida de tolerancia al ejercicio y otros síntomas respiratorios. Existe una baja correlación entre el grado de disnea y la obstrucción al flujo aéreo. En el estudio de Szafranski et al. (23), la puntuación de la sintomatología incluyó disnea, tos, opresión torácica y despertares nocturnos. En la primera semana del estudio, la administración de terapia combinada (budesonida/formoterol) demostró reducción de los síntomas con respecto a monoterapia o placebo. Calverley et al. (22) mostraron que tanto el grupo de tratamiento con budesonida/formoterol como el grupo con formoterol fueron más eficaces que el placebo en las puntuaciones totales. En relación con las puntuaciones estaba el empleo de la medicación de rescate, donde fue menor en el grupo de terapia combinada que en monoterapia y placebo. Los estudios más recientes, como el TORCH o el UPLIFT, muestran mejoría de los síntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud en el empleo de terapia combinada.

Efectos sobre las exacerbaciones
Las causas que predisponen a la aparición de una exacerbación son heterogéneas, al igual que sus manifestaciones, lo que dificulta la capacidad de intervenir de manera adecuada en un diagnóstico temprano. El EUROSCOP (16) no valoró exacerbaciones y el Copenhagen City Heart Study (15) no detectó efectos del tratamiento sobre síntomas ni agudizaciones. En el estudio de Szafranski se definieron los índices medios de exacerbaciones graves como las que precisaron tratamiento con esteroides orales y/o antibióticos y/o broncodilatadores

Figura 4 Efectos de la combinación de salmeterol/fluticasona frente a placebo sobre la tasa de exacerbaciones en el estudio TORCH.
Exacerbaciones/paciente/año 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
*p < 0,001

1,13

0,85*

Placebo

GCS + LABA
Calverley et al. (23).

28

Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria se han explorado algunos biomarcadores potencialmente capaces de predecir la respuesta al tratamiento con ICS. Una serie de estudios demuestran que la mayoría de los pacientes que responden a los corticoides presentan inflamación eosinofílica de las vías aéreas. Está ampliamente demostrado en asma, y también en EPOC, que la eosinofilia en el esputo inducido se asocia a la respuesta a corticoides sistémicos e inhalados a corto plazo (28, 29). En el estudio de Leigh et al. (30), que incluyó 40 casos con EPOC moderada-severa, hubo un 38% de pacientes con esputo eosinofílico (definido con eosinófilos ≥ 3%). En este grupo, el tratamiento con budesonida a dosis altas normalizó los eosinófilos, disminuyó la disnea y produjo un incremento pequeño, pero estadísticamente significativo, del FEV1 comparado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no mostraron beneficios. Teniendo en cuenta que el FENO se correlaciona con la inflamación eosinofílica de la vía aérea y que es una medición más simple y rápida que el esputo inducido, varios trabajos han explorado su valor como predictor de respuesta al tratamiento antiinflamatorio en EPOC. Si bien el FENO es un biomarcador eficaz en predecir la respuesta favorable en asma (31), los resultados en EPOC no son tan claros. Dummer et al. (32) estudiaron la potencialidad del FENO en predecir la respuesta a corto plazo a la prednisona (4 semanas), demostrando sólo un valor limitado en predecir un aumento del FEV1. El hallazgo más importante fue el valor predictivo negativo de un FENO bajo (87% para FENO < 25 ppb), una clara evidencia de que un valor normal es de utilidad en predecir la ausencia de resultados favorables. En la misma línea, un estudio reciente demuestra que niveles elevados de FENO bronquial pero no alveolar se asociaron a la disminución de síntomas y mejoría de función pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes EPOC (33).

EPOC y cáncer
El cáncer de pulmón es una causa frecuente de muerte en pacientes con EPOC y, de hecho, existe una creciente evidencia epidemiológica que demuestra la relación entre EPOC y cáncer de pulmón, independientemente del hábito del tabaco. En el análisis de 22 años de seguimiento de la cohorte poblacional del estudio NHANES I, los autores demostraron que la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva moderada-severa es un significativo predictor de la incidencia de cáncer de pulmón. Esta relación es dependiente de la gravedad, ya que el riesgo de cáncer aumenta con relación a la disminución del FEV1, y pequeñas diferencias de éste incrementan el riesgo de cáncer del 30 al 60%. En un reciente estudio transversal con controles ajustados por edad, sexo y carga de tabaco, la prevalencia de EPOC en pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón fue 6 veces mayor que en el grupo control, cifra aún superior a las previamente publicadas. Una serie de trabajos recientes sugieren que factores genéticos e inflamatorios tienen un rol crítico como nexo entre estas dos entidades. Los ICS podrían actuar como protección para el desarrollo de cáncer de pulmón en los pacientes con EPOC, según han sugerido recientes estudios. En un análisis de una cohorte de 10.474 pacientes seguidos durante 3,8 años, se encontró que los pacientes que recibían ICS de forma regular tenían menor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y que era dependiente de la dosis (26).

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC
La presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los ICS refleja probablemente la existencia de una variedad de fenotipos de enfermedad de las vías aéreas que se caracterizan por procesos patogénicos, expresión clínica y respuesta terapéutica diferenciados (27), como hemos explicado anteriormente. En este contexto

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

29 tivo es actuar sobre el órgano diana limitando sus efectos sistémicos. A continuación se describen los principales efectos adversos de dicho fármaco.

Tratamiento de la EPOC hiperreactiva
Como hemos mencionado, la hiperreactividad bronquial (HRB) es otro componente posible de la enfermedad de las vías aéreas. Es bien conocido que los pacientes asmáticos disminuyen la hiperrespuesta bronquial a estímulos directos e indirectos con los esteroides inhalados y que incluso la determinación de la dosis óptima para alcanzar el control de la enfermedad a largo plazo se logra más efectivamente con la medición de la HRB que sólo con la base de síntomas y valores espirométricos (34). Ahora bien, los estudios disponibles en EPOC son más difíciles de interpretar. El estudio de mayor envergadura que evaluó la reactividad bronquial a la metacolina como un objetivo secundario del tratamiento fue llevado a cabo por el Lung Health Study Group (17) con triamcinolona inhalada. El grupo tratado no evidenció cambios en la tasa de caída de la función pulmonar, aunque sí disminuyeron la HRB, los síntomas y la utilización de servicios médicos. En este estudio no se evaluó ni mortalidad ni exacerbaciones, ni estaba diseñado para evaluar la capacidad de la reactividad bronquial de predecir el tipo de respuesta al tratamiento. De todas maneras, diversos estudios con menor número de pacientes no demostraron cambios en la reactividad bronquial usando otros ICS. Un estudio reciente que evaluó la efectividad de la combinación budesonidaformoterol más tiotropio o placebo, y que no excluyó a pacientes hiperreactivos, demostró importantes efectos sobre la función pulmonar, síntomas y, sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar pacientes para este tipo de ensayos (35).

Disfonía, fragilidad vascular, candidiasis
No se dispone de información precisa sobre cuál es el mecanismo implicado por el que los ICS producen inflamación local. La disfonía y la faringitis podrían ser debidas a mecanismos irritantes de los sistemas presurizados y de la lactosa de los sistemas de polvo seco. También la dosis y la frecuencia de la administración de los ICS serían factores relacionados con la aparición de síntomas orofaríngeos. La candidiasis se debería a una disminución de la inmunidad local o a un incremento de la glucosa en la saliva, que favorecería el crecimiento de Candida albicans. En un metaanálisis se concluyó que la utilización de los ICS, con independencia del dispositivo utilizado, presenta mayor riesgo de candidiasis oral, disfonía y faringitis que el placebo. La utilización de dispositivos presurizados aumentó el depósito orofaríngeo y, por lo tanto, el riesgo de candidiasis y disfonía respecto a los de polvo seco (36). Otra cuestión es si todos los ICS producen efectos adversos locales con la misma frecuencia. Un metaanálisis concluyó que la fluticasona producía faringitis con más frecuencia que la budesonida y la beclometasona. La utilización de corticoides tópicos produciría atrofia cutánea, efecto que es dependiente de la dosis; cabe señalar que los efectos de los ICS en la piel son menos evidentes pero no inexistentes. Otro de los efectos secundarios es la aparición de equimosis, que se ha contemplado en varios ensayos clínicos, principalmente en el Lung Health Study II (37). La tasa de pacien-

Efectos adversos
En pacientes con EPOC, la existencia de una inflamación local ha hecho que cobren protagonismo fármacos como los ICS, dirigidos a un mejor control de la enfermedad. Su obje-

30

Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria los que cabe destacar la edad, el tabaquismo, la actividad física, la toma de corticoides y la presencia de enfermedades crónicas que cursan con inflamación sistémica de baja intensidad. Uno de los estudios más importantes en este campo es el TORCH (24), donde se siguieron de forma prospectiva a 658 pacientes con EPOC moderada-grave durante 3 años; los resultados fueron la densidad mineral del hueso medida mediante el sistema DEXA (dual-energy x-ray absorption) y la tasa de fracturas. Al inicio del estudio, la prevalencia de osteopenia y de osteoporosis fue alta (65%), y las mujeres presentaban una tasa mayor que los varones. Las conclusiones del estudio fueron que la prevalencia de osteoporosis y de osteopenia era muy alta en este grupo y, sin embargo, sólo el 10% de los pacientes recibían tratamiento con bifosfonatos u otros fármacos. Tras analizar toda la muestra del estudio TORCH, las fracturas fueron escasas, y con mayor frecuencia de origen traumático. El riesgo de fracturas en la EPOC puede ser clínicamente relevante para pacientes con riesgo alto, como lo serían los de edad avanzada, escasa movilidad, tabaquismo o bajo peso, circunstancias que se dan en la EPOC más grave. El riesgo es menor que el que está asociado con la medicación antipsicótica o hipnóticos.

tes que presentaron equimosis en el grupo tratado con ICS fue entre el 4,9 y el 7,9%. La presencia de equimosis es una cuestión estética; sin embargo, a la vista de estos datos se podría postular que las manifestaciones cutáneas apoyarían la existencia de una absorción y efectos sistémicos de los ICS. En resumen, podríamos decir que la utilización de ICS aumenta la frecuencia de efectos locales por mecanismos diversos.

Cataratas subcapsulares
Un estudio transversal de base poblacional concluyó que la administración de ICS se asociaba a un aumento de cataratas de localización nuclear y capsular posterior (38). Cuando se analizó por separado la presencia de cataratas, considerando que los pacientes habían sido tratados además con esteroides orales, se comprobó que los tratados con corticoides orales presentaban mayor frecuencia de cataratas. En otro estudio se demostró que la utilización de ICS aumentaba el riesgo de presentar cataratas, una vez ajustado por el empleo de corticoides sistémicos, y que existía una relación dosis-respuesta. En cuanto al mecanismo por el cual aparecen cataratas no está claro, y se especula con un efecto en la transcripción de genes específicos de las células epiteliales del cristalino por el efecto de los corticoides sobre receptores específicos o, también, por los efectos de la homeostasis interna de la lente. El efecto de los ICS no sólo se produciría a partir de su absorción sistémica, sino que también se debería a un depósito tópico ocular a partir del empleo nebulizado o desde los aerosoles presurizados.

Supresión del eje hipotálamo-hipofisario
La utilización de dosis altas de ICS se ha asociado a una supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal. Parece que este efecto es mayor con la fluticasona que con la budesonida (39). La supresión suprarrenal se considera un marcador del grado de absorción y de los potenciales efectos sistémicos de los ICS. La dosis, el sistema de administración y el tiempo de tratamiento son cruciales para que aparezcan efectos sistémicos de los ICS. Esta situación no se ha estudiado específicamente en

Disminución de la densidad ósea
La osteoporosis tiene un origen multifactorial; están implicados numerosos factores, entre

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC pacientes afectados únicamente de EPOC. Los niveles plasmáticos alcanzados tras la inhalación de fluticasona fueron significativamente mayores en sujetos sanos que en pacientes con asma moderada-grave, y existía una relación de la respuesta con la dosis. En el Lung Health Study II (37), la utilización de 1.200 µg al día de triamcinolona durante años en pacientes con EPOC no llevaba asociada ninguna supresión suprarrenal ni de la respuesta a la estimulación adrenal. Quizás no se pueden generalizar los resultados a todos los ICS debido a las características farmacológicas de cada uno de ellos.

31 fue que los ICS se asociaron a mayor riesgo de neumonía con respecto a los controles, pero no a un aumento de la mortalidad. Los mecanismos por los cuales los pacientes con EPOC tratados con ICS tienen más riesgo de neumonía podrían ser varios. Las células epiteliales de las vías aéreas, a partir de la liberación de mediadores, son las encargadas de reclutar los linfocitos y neutrófilos. Los ICS podrían inhibir la producción de estos mediadores. Las células dendríticas son las principales protagonistas como presentadoras de antígenos e intervienen en la activación de las células T efectoras. Es posible que los ICS bloqueen dicha respuesta inmunitaria y como consecuencia aumente el riesgo de infecciones. En resumen, parece que existe una relación entre los ICS y la neumonía.

Neumonía
Lo que se conocía sobre la relación entre EPOC y neumonía hasta que se publicaron los resultados del estudio TORCH (24) era que la EPOC era un factor de riesgo para padecer neumonía. El objetivo del estudio era demostrar que la utilización de salmeterol y fluticasona disminuía la mortalidad, pero presentaron una tasa de neumonía del 19% a lo largo de 3 años de seguimiento (tabla 5). En un metaanálisis dirigido a determinar el riesgo de neumonía en pacientes con EPOC (40), se estudiaron 18 ensayos clínicos, de los cuales sólo en 2 se utilizó budesonida; el resto empleó fluticasona. El hallazgo principal

Recomendaciones clínicas
Teniendo en cuenta los efectos discutidos anteriormente, las normativas internacionales sobre EPOC recomiendan la administración de ICS en combinación con un LABA en el tratamiento crónico de los pacientes que: a) presenten hiperreactividad bronquial (asmalike); b) tengan un grado severo de obstrucción crónica al flujo aéreo (FEV1 < 50%), y/o c) presenten más de 2 episodios de agudización cada año que precisen tratamiento con antibióticos o corticoides sistémicos.

Tabla 5 Neumonías en diversos estudios con corticoides inhalados
TORCH % pacientes N.o de muertes INSPIRE % pacientes UPLIFT % pacientes Placebo 12,3 7 Salmeterol 13,3 9 Fluticasona 18,3 13 Tiotropio 4 Placebo 13,9 HR 1,94 RR 0,96 Salmeterol/ Fluticasona 19,6 8

Salmeterol/fluticasona 8 Tiotropio 14,5

p
0,008

p
NS

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Módulo 1 Actualización de la terapéutica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria
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