Dislipemias

EDUARDO ESTEVE Médico adjunto UDEN. Hospital Josep Trueta. Girona

Anatomía de la placa de aterosclerosis
Fibrous cap Lumen Intima
Media Elastic laminæ Internal External

Lipid Core

Shoulder

Curso en el tiempo de la arteriosclerosis
Cardiopatía isquémica Enfermedad Cerebrovascular Enfermedad vascular periférica

Iniciación lesión

No síntomsas

± Sintomas

Símptomas

Tiempo (años)

Estructura de Lipoproteínas
Superficie de fosofolípidos y ésteres de colesterol

Apoliproteína

Corazón hidrofóbico con triglicéridos y ésteres de colesterol

Lipoproteínas aterogénicas

QM

VLDL

IDL (VLDLR) LDL

Lipoproteínas ricas en TG
TG EC (%)

82 1

50 10

40-50 15-20

6 40-50
TG= triglicéridos EC=ésteres colesterol C=Colesterol

Lipasa pancreática

Triglicéridos dieta

Glicerol Ácidos grasos

Sales biliares

Ésteres colesterol

Colesterol Ácidos grasos
Coleteril esterasas pancreáticas

MICELA

Modified LDL Stimulate Expression of MCP-1 (proteína quimio atrayente monocitos ) in Endothelial Cells
Monocyte

Vessel Lumen

LDL
Endothelium

MCP-1 LDL

Modified LDL
Intima
Navab M, et al. J Clin Invest. 1991;88:2039-2046.

Differentiation of Monocytes into Macrophages
Monocyte

Vessel Lumen

LDL
MCP-1
Endothelium

LDL
Intima

Modified LDL
Modified LDL Promotes Differentiation of Monocytes into Macrophages

Macrophage

Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.

Modified LDL Induces Macrophages to Release Cytokines That Stimulate Adhesion Molecule Expression in Endothelial Cells
Monocyte Adhesion Molecules

Vessel Lumen

LDL
Endothelium

MCP-1

LDL

Cytokines

Modified LDL

Macrophage Nathan CF. J Clin Invest. 1987;79:319-326.

Intima

Macrophages Express Receptors That Take up Modified LDL
Monocyte Adhesion Molecules

Vessel Lumen

LDL
MCP-1
Endothelium

LDL

Modified LDL Taken Up by Macrophage Macrophage

Foam Cell

Intima

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

Mecanismos etiopatogénicos de la arteriosclerosis
Monocyte

Sangre

LDL
Adhesion Molecules

MCP-1 MCP-1
Modified LDL

LDL

Endothelium

Intima
Growth Factors Metalloproteinases

Cytokines

Macrophage

Foam Cell

Cell Proliferation Matrix Degradation

Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Fibrous cap Lumen Intima
Media Elastic laminæ Internal External

Lipid Core

Shoulder

Formación quilomicrones (QM)
Linfa Linfa Enterocito Enterocito Intestino Intestino

QM apoB48

Triglicéridos

Esteres colesterol

Catabolismo quilomicrones (QM)
Quilomicron Remanente QM Apo CII Apo E
Lipoprotein lipasa (LPL)

Apo CIII

TG

Endotelio

Catabolismo quilomicrones (QM)
Remanente QM LDL related receptor (LRP)

Apo E

Sintesis hepática de VLDL

LDL-R/ LRP
Remanente Quilomicron

FA

FA Oxidation LDL-R TG

CE

LRP

C

Apo B100

IDL
LPL CETP

VLDL

LPL

LDL
TG= triglicéridos EC=ésteres colesterol C=Colesterol
VLDL = very low-density lipoprotein lowIDL = intermediate-density lipoprotein intermediateLPL = lipoprotein lipase

Síntesis Lipoproteínas
Apo B48

Lipidos dieta
CM

CM

LPL

LDL-R LDL-R LRP LDL-R LDL-R LRP

CMR

VLDL

VLDL

LPL

lDL CETP

LPL

LDL

Lipoproteínas aterogénicas

QM

VLDL

IDL (VLDLR) LDL

Lipoproteínas ricas en TG
TG EC (%)

82 1

50 10

40-50 15-20

6 40-50
TG= triglicéridos EC=ésteres colesterol C=Colesterol

Metabolismo HDL. Transporte reverso colesterol
Higado

apo A1 HDL2 COL / TG HDL3 Endotelio
LCAT PLTP/ CETP VLDL / IDL

preβHDL

Colesterol

Metabolismo HDL colesterol
BILIS
Colesterol

Grasas dieta

VLDL

HDL

VLDL

lDL

Colesterol

LDL

Colesterol

Síntesis Lipoproteínas
Apo B48

Trigliceridos y grasa dieta
CM

CM

LPL

LDL-R LDL-R LRP

Hipercolesterolemia
LDL-R LDL-R LRP

CE
CMR

VLDL

Hipertrigliceridemia
VLDL

Apo C2

LPL

lDL

Hipercolesterolemia + Hipertrigliceridemia Apo C3

LDL

CLASIFICACIÓN DISLIPEMIAS FREDRICKSON
FENOTIPO Lipoproteínas aumentadas quilomicrones LDL LDL y VLDL IDL Aterogénesis No +++ +++ +++ COLESTEROL normal ↑↑↑ ↑↑↑ ↑↑↑ TRIGICÉRIDOS ↑↑↑↑ normal ↑↑ ↑↑↑

I IIa IIb III IV V

VLDL

+

normal

↑↑

VLDL y quilomicrones

+

↑↑

↑↑↑↑

DISLIPEMIA
PRIMARIA SECUNDARIA

Hipercolesterolemia

Dislipemia mixta

Hipertrigliceridemia

•Hipercolesterolemia Familiar heterocigota

•Hipercolesterolemia familiar combinada

•Hipertrigliceridemia familiar

•Hipercolesterolemia poligénica

•Disbetalipoproteinemia familiar

•Hiperquilomicronemia

•Déficit familiar apo B

Causas SECUNDARIAS de dislipemia
Hipertrigliceridemia
Alcohol* Diabetes* Obesidad* B-Bloqueantes Inhibidores proteasas Corticoides/ Cushing Hepatitis aguda Diuréticos Acromegalia

Hipercolesterolemia
Hipotiroidismo* Síndrome Nefrótico Obstrucción vía biliar Diuréticos Corticoides Anticonceptivos orales Anorexia

CLASIFICACIÓN DISLIPEMIAS PRIMARIAS
Gen Déficit LPL Déficit Apo CII Hipercolesterolemia familiar Disbetalipoproteinemia familiar Hiperlipemia familiar combinada Hipercolesterolemia poligénica Hipertrigliceridemia familiar LPL Apo CII Receptor LDL Apo E Tipo AR AR AD AR RCV No No Alto Alto Clase de partículas QM QM LDL IDL y QM R Tipo de DLP ↑ TG ↑ TG ↑ Col ↑ TG ↑ Col ↑ TG ↑ TG y Col ↑ Col ↑ Col Base metabólica ↓ Catabolismo QM ↓ Catabolismo QM ↓ Catabolismo LDL ↑ síntesis LDL ↓ Catabolismo QM e IDL ↑ síntesis ApoB

Desconocido

AD

Alto

LDL y VLDL

Desconocido

Alto

LDL

↓ Catabolismo LDL

Desconocido

AD

No

VLDL y QM

↑ TG

↓ Catabolismo VLDL ↑ síntesis LDL

HIPERCOLESTEROLEMIA
Apo B48

Trigliceridos y grasa dieta
CM

CM

LPL

LDL-R LDL-R LRP

Hipercolesterolemia
LDL-R LDL-R

CE
CMR

VLDL

VLDL

lDL

LDL

Modified LDL Stimulate Expression of MCP-1 (proteína quimio atrayente monocitos ) in Endothelial Cells
Monocyte

Vessel Lumen

LDL
Endothelium

MCP-1 LDL

Modified LDL
Intima
Navab M, et al. J Clin Invest. 1991;88:2039-2046.

Differentiation of Monocytes into Macrophages
Monocyte

Vessel Lumen

LDL
MCP-1
Endothelium

LDL
Intima

Modified LDL
Modified LDL Promotes Differentiation of Monocytes into Macrophages

Macrophage

Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.

Modified LDL Induces Macrophages to Release Cytokines That Stimulate Adhesion Molecule Expression in Endothelial Cells
Monocyte Adhesion Molecules

Vessel Lumen

LDL
Endothelium

MCP-1

LDL

Cytokines

Modified LDL

Macrophage Nathan CF. J Clin Invest. 1987;79:319-326.

Intima

Macrophages Express Receptors That Take up Modified LDL
Monocyte Adhesion Molecules

Vessel Lumen

LDL
MCP-1
Endothelium

LDL

Modified LDL Taken Up by Macrophage Macrophage

Foam Cell

Intima

Steinberg D et al. N Engl J Med 1989;320:915-924.

Mecanismos etiopatogénicos de la arteriosclerosis
Monocyte

Sangre

LDL
Adhesion Molecules

MCP-1 MCP-1
Modified LDL

LDL

Endothelium

Intima
Growth Factors Metalloproteinases

Cytokines

Macrophage

Foam Cell

Cell Proliferation Matrix Degradation

Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.

Fibrous cap Lumen Intima
Media Elastic laminæ Internal External

Lipid Core

Shoulder

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR HETEROCIGOTA / HOMCIGOTA (HFH)

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (HFH)

Herencia Prevalencia Aterogenicidad

Autosómico dominante (AD) Heterozigota 1/500 Homozigota 1/1.000.000 Alto riesgo CV CI 4ª década

Etiología

Mutación en receptor LDL

Esquema de la Base Metabólica de la Hipercolesterolemia Familiar
USA 14 USA SUDÁFRICA ESPAÑ A SUDÁFRICA ITALIA LÍBANO ARABIA SAUDÍ FRANCI A 4

EXO N

ITALIA

1

2

3

4

5

6

7

8 9 10

11 12

13 14

15

16

17

18

NORMAL

HFH

CARATERÍSTICAS CLÍNICAS DE HFH
Heterocigotos Homocigotos Desde nacimiento CT 600-1200 mg/dl

Colesterol Aterogenicidad

Desde niñez/pubertad CT 250-450 mg/dl

4ª década

Adolescencia

Arco corneal

Xantomas tendinosos

xantelasmas

DIAGNÓSTICO DE HFH
Sospecha Clínica
Hipercolesterolemia IIa > 300 mg/dl Familiares hipercolesterolémicos patrón AD Antecedentes de cardiopatía isquémica precoz Xantomas, arco corneal

• Criterios clínicos MED-PED • Determinación genética de mutaciones (LIPOCHIP)

Criterios Medped para el Diagnóstico Clínico de Hipercolesterolemia Familiar
Historia Familiar Familiar de primer grado con enfermedad coronaria Familiar de primer grado con C-LDL>P-95 (>210mg/dl) Familiar de primer grado con Xantomas y/o ArcoCorneal Niño menor de 18 años con C-LDL>P-95 (>150 mg/dl) Puntuación 1 1 2 2 2 1

Historia Personal Antecedentes cardiopatía coronaria precoz Antecedentes Enfermedad vascular perif. o cerebral precoz Examen Físico Xantomas Arco Corneal (<45 años) Analítica C-LDL>330 mg/dl C-LDL 250-329 mg/dl C-LDL 195-249 mg/dl C-LDL 155-194 mg/dl Análisis Genético Mutación funcional en el receptor LDL
Diagnóstico de HF: Cierto: >8 puntos

6 4 8 5 3 1

8

Probable: 6-7 puntos

Posible 3-5 puntos

Civeira F. Atherosclerosis 2004, 173:55-68

TRATAMIENTO HIPERCLESTEROLEMIA ASOCIADA A HFH
• Dieta • Estatinas
Hombres a partir de los 18 a Mujeres a partir de los 30 a Alto Riesgo CV Niños de 10 a Niñas tras la menarquia

• Ezetimibe / Resinas de intercambio iónico • LDL-aféresis (homocigotos)

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA
Herencia Etiopatogenia Aterogenicidad Clínica
Desconocida Prevalencia 5/100 No patrón AD Diversos defectos genéticos CI a los > 60años > 20 años
↑ Colesterol 250-350 mg/dl Xantelasmas No xantomas

Dislipemia mixta
Apo B48

Trigliceridos y grasa dieta
CM

CM

LPL

LDL-R LDL-R LRP LDL-R LDL-R LRP

CE
CMR

VLDL

Apo C2

VLDL

LPL

lDL

Hipercolesterolemia + Apo C3 Hipertrigliceridemia

LPL

CETP

LDL

HIPERLIPEMIA FAMILIAR COMBINADA
Herencia Etiopatogenia Aterogenicidad Clínica
AD prevalencia 1/100 inicio pubertad
Exceso VLDL (aumento apo B)

Desconocida

CI a los 40-50 años Fenotipo variable en caso y familiares
↑ Col (IIa) ↑ TG (IV) (200-400 mg/dl) ↑ Col y ↑ TG (IIb) mixta

(250-400 mg/dl)

No xantomas

DISBETALIPOPROTEÍNEMIA FAMILIAR
Herencia Etiopatogenia Aterogenicidad
AR (rara vez AD) prevalencia 1/10.000

Apo E2/E2 (+ Fact. externos) Exceso de IDL, remanentes QM

CI a los 40a
• Dislipemia siempre mixta • Xantomas tuberoeruptivos, arco corneal • Xantomas planos palmares • TG (300-600) y Col (300-600). • Colest-VLDL/TG> 0.3 diag

Clínica

Hipertrigliceridemia
Apo B48

Trigliceridos y grasa dieta
CM

CM

LPL

LDL-R LDL-R LRP LDL-R LDL-R LRP

CE
Hipertrigliceridemia
CMR

VLDL

Apo C2

VLDL

LPL

lDL

LPL
Apo C3

CETP

LDL

HIPERTRIGLICERIDEMIA
Hipertrigliceridemia familiar
• • • • • • • • Desconocida etiopatogénia Herencia AD Inicio 20 a Prevalencia 0.5-1/100 VLDL grandes (Apo B normal) Fenotipo IV-V ↑TG (200-700 mg/dl), ↓C-HDL, C-LDL normal No aumento RCV • • • • • • • •

PRIMARIA

Hiperquilomicronemia
Déficit genético LPL ó Apo C II Herencia AR Inicio infancia Prevalencia 1/1.000.000 ↓ catabolismo Quilomicrones Fenotipo I ↑ TG (1500-10.000 mg/dl) Dolores abdominales, hepatoesplenomegalia, xantomas eruptivos

Triglicéridos mayores de 1000 mg/dl (riesgo pancreatitis)
Descartar desencadenante: Alcohol Diabetes/obesidad Transgresiones dietéticas

TRIADA LIPÍDICA
↑ TRIGLICÉRIDOS ↓ HDL-C LDL PEQUEÑAS Y DENSAS

TRIADA LIPÍDICA
Hipertrigliceridemia

Mecanismos aterogénicos

LDL pequeñas y densas DM 2 /obesidad Insulinorresistencia Síndrome metabólico

Reducción HDL-C

Nuevos marcadores de riesgo cardiovascular
Dislipiemia Aterogénica Dislipiemia Aterogénica
Triglicéridos Triglicéridos HDL colesterol HDL colesterol apolipoproteína B apolipoproteína B LDLpequeñas y densas LDLpequeñas y densas Hiperlipiemia posprandial Hiperlipiemia posprandial

Inflamación

Resistencia a la insulina Resistencia a la insulina Hiperinsulinemia Hiperinsulinemia Hiperglucemia Hiperglucemia DM 2 DM 2
Estado protrombótico Estado protrombótico capa fibrosa Centro lipídico

PAI-1 PAI-1 Fibrinógeno Fibrinógeno PCR PCR Citoquinas Citoquinas

Atherosclerosis coronaria

Estado inflamatorio Estado inflamatorio

Obesidad Abdominal

Factores riesgo metabólicos

Riesgo síndrome coronario agudo

Adapted from Després JP, et al. Progress in Obesity Research: 9; 2003:29-35.

METABOLISMO LIPÍDICO EN LA DIABETES, OBESIDAD E INSULINORRESISTENCIA
Tejido adiposo
AGL

↑ TG
VLDL-1
↓ LPL

CETP

LH

Hígado

HDL

↓ C-HDL ↓ HDL2

CETP

LDL
LH

LDL pequeñas y densas

TRATAMIENTO DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA
DIETA ESTATINAS EZETIMIBE RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO ÁCIDO NICOTÍNICO

ESTATINAS
MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS ESTATINAS

LDL-C

LDL-C

HMG-CoA reduc

+

ESTATINAS

Colesterol

-

HMG-CoA reduc X

ESTATINAS Efectos sobre lípidos • C-LDL: ↓ 18-55% • C-HDL: ↑ 5-15% • Triglicéridos: ↓ 7-30%

3 Doblar dosis disminuye entre un 6-10% los niveles de C-LDL

ESTATINAS
EFECTOS ADVERSOS:
Miopatía(0,1-0,2%) y Artralgias Elevación enzimas hepáticas(0,1-2,5%)

CONTRAINDICACIONES:
Enfermedad hepática activa o crónica No contraindicado en I renal o síndrome nefrótico

Inhibidores absorción colesterol
LDL
HIGADO

Duodeno Duodeno
VLDL

Ezetimibe

X

Yeyuno Yeyuno

Ileon Ileon
Quilomicrones

Ezetimibe y Resinas

Colon Colon

TRATAMIENTO CON ESTATINAS ¿Hasta que nivel de LDL-C?

CARDS

NCEP, ATP III. Circulation 2002; 106: 3143

TRATAMIENTO DE LA HIPERTRIGLICERIDEMIA

• Dieta • Fibratos • Ácidos grasos omega -3

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO DISLIPEMIA
HIPERCOLESTEROLEMIA
De elección: Estatinas 2º: Resinas/ezetimibe o Estatinas + resinas/ezetimibe

HIPERTRIGLICERIDEMIA
De elección: Fibratos

FIBRATOS
• MECANISMO DE ACCIÓN Agonistas PPAR-α
↑ Actividad LPL ↑ Catabolismo VLDL y QM: ↓TG ↑ HDL-C

• EFECTOS ADVERSOS
Litiasis biliar, dispepsia y miopatía (R rabdomiolisis)

• CONTRAINDICACIONES
Insuficiencia hepática o renal (R rabdomiolisis)

FIBRATOS
Gemfibrozilo Fenofibrato Bezafibrato

Efectos sobre lípidos
C-LDL: ↓ 5-20% (puede aumentar en hiperTG) C-HDL: ↑ 10-35% TG: ↓ 20-50%

SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO DISLIPEMIA MIXTA C-LDL ↑, TG ↑, C-HDL ↓ Estatinas*

+ Fibratos

+ Ácido nicotínico

+ Omega 3

* Si TG > 1000 valorar 1º reducción TG

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