1.

Inflamatia – definitie, agenti etiologici, etape de desfasurare, clasificarea celulelor proinflamatorii Inflamaţia este o reacţie tisulară de apărare locală cu participarea întregului organism; această reacţie are caracter nespecific şi este constituită din ansamblul de modificări vasculare, celulare şi umorale care au ca scop asanarea şi vindecarea leziunilor tisulare produse de diferiţi agenţi agresogeni (leziunile pot fi la nivelul celulelor proprii, matricei celulare sau la nivelul endoteliului vascular). Procesul inflamator limitează, intr-o prima etapa, efectele lezionale ale agentului agresor. În etapa secundă contribuie la refacerea structurilor lezate. Procesul inflamator nu este un proces generator de leziuni tisulare(cu o excepţie – nu sunt considerate reacţiile de inflamare generate de procese imune patologice); Inflamaţia este perfect adaptată cantitativ şi calitativ în raport cu intensitatea şi întinderea leziunilor tisulare; Agenţii etiologici ai inflamaţiei sunt: A.Agenţi infecţioşi (septici): bacterii, virusuri, ricketsii, fungi, paraziţi. B.Agenţi neinfecţioşi: •Mecanici (traumatici); •Termici (arsuri, energia electrică, energia radiantă); •Chimici: •Exogeni: substanţe de natură acidă sau bazică; •Endogeni: sărurile biliare care vin în contact cu alt ţesut decât cel de origine, cum ar fi peritoneul, produc o inflamaţie foarte gravă. Aspectul histopatologic al leziunii inflamatorii: •În centrul focarului → celule necrozate; •La periferie → celulele prezintă importante alterări metabolice şi ale aspectului microscopic; Etapele reacţiei inflamatorii: A.Etapa vasculară este reprezentată de un aflux puternic de celule proinflamatorii (PMN, monocite, eozinofile) la nivelul peretelui vascular din aria inflamată. Acest aflux se desfăşoară sub acţiunea unor mediatori solubili formaţi şi eliberaţi din focarul inflamator. Efectele acestor mediatori se pot împărţii în: •Efecte vasculare: vasodilataţie; creşterea permeabilităţii capilarelor; modificări funcţionale la nivelul celulelor endoteliale (stimulează expresia unor receptori); •efecte chemotatctoare de leucocite şi activarea metabolică a acestora. B.Etapa celulară cuprinde activarea metabolică completă a celulelor proinflamatorii chemoatrase şi migrarea lor prin peretele vascular până în centrul focarului inflamator unde îşi exercită funcţiile: •Fagocitoză; •Citotoxicitatea oxigen dependentă. C.Etapa de reparaţie tisulară, cuprinde următoarele sub-etape: a)Fibroplazia → refacerea structurii matricei extracelulare; b)Angiogeneza→ refacerea structurilor vasculare; c)Remodelarea tisulară locală (etapa cicatricială). Clasificarea celulelor proinflamatorii A.Celule proinflamatorii profesionale: PMN, monocite, macrofage, eozinofile; acestea au câteva caracteristici comune: - Au capacitate de fagocitoză şi citotoxicitate; - Nu sunt celule perfect autonome; funcţiile lor depind de participarea unor celule cu rol accesor: celule endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile. B.Celule profesionale care intervin în reparaţia tisulară: •Fibroblaşti → produc colagen ⇒ refac matricea extracelulară; •Celule endoteliale → iniţiază angiogeneza; •Celulele epiteliale → refac stratul epitelial al mucoaselor acolo unde acesta este lezat; Funcţiile acestor celule depind de activitatea celulelor proinflamatorii ⇒ refacerea tisulară depinde de calitatea reacţiei proinflamatorii.

2.Aderarea reversibila la endoteliul vascular a celulelor profesionale proinflamatorii; rolul selectinelor Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea ireversibila; c) pe cale de diapedeza.

Aderarea reversibila. Se stabilesc contacte mobile si permanente, laxe, intre leucocitele marginale si endoteliul vascular (rolling leucocitar). Aceste contacte sunt mediate receptorial prin selectine. Fenomenul de rolling este un proces pasiv (determinat de forta fluxului sangvin). Acest fenomen are loc in tot organismul in conditii fiziologice. Rolul acestui fenomen este de a permite activarea metabolica a leucocitelor aderate prin diferiti mediatori solubili (inclusiv citokine) eliberati din tesuturi; de asemenea, asigura o supraveghere continua a tuturor tesuturilor pentru depistarea unui eventual focar inflamator. Aderarea reversibila este mediata de selectine. Selectinele – lipoproteine transmembranare care în segmentul extracelular conţin trei domenii: un domeniu lecitinic, un domeniu EGF-like şi un domeniu alcătuit din mici secvenţe repetitive de aminoacizi. Lectine sunt receptori ce recunosc structuri glucidice; domeniul lectinic al leucocitelor recunoaşte structuri glucidice din glicoproteinele care pot fi: •intens glicozilate; •intens sializate; •au conţinut ridicat de creonină şi serină; Aceste glicoproteine se numesc si sialomucine; reprezinta contraliganzii selectinelor. Exemple de receptori: •Selectina L (aflată pe leucocite ) şi contraligandul său GLICAM1 (moleculă de adeziune, glicozilată) – legătură specifică pentru procesul de Rolling. Atât selectina L cât şi GLICAM 1 sunt molecule constitutive de pe leucocite şi endotelii. •Selectina E – se află pe celulele endoteliale dar nu în mod constitutiv; exprimarea sa este indusă de anumiţi factori puternic reprezentaţi în focarul inflamator: TNF, hipoxie locală, Ag bacteriene; contraliganzii ei sunt reprezentaţi de glicoproteine sializate care se află în mod constitutiv pe leucocite: •oligozaharid Lewis; •ESL (ligand pentru selectina E ); •N-ALG (N-acetil lactozamina glicozilată). •Selectina P este prezentă pe plachete dar şi pe celulele endoteliale; exprimarea acestei molecule se face datorită unor mediatori eliberaţi în focarul inflamator: trombină, histamină, bradikinină. Această moleculă este un receptor de apărare, de alarmă. Contraligandul său este reprezentat de PSGL (ligand granular pentru selectina P). 3.Rolul integrinelor la reactia inflamatorie Aderarea leucocitara la endoteliul vascular are urmatoarele etape: a) aderarea reversibila; b) aderarea ireversibila; c) pe cale de diapedeza. Aderarea ireversibila se realizeaza prin integrine (leucocitare) si ICAM (endoteliali). Integrinele sunt glicoproteine heterodimerice formate dintr-un lanţ α şi un lanţ β; deoarece lanţul β este mai constant decât α, acesta este folosit drept criteriu de clasificare al integrinelor a.î. vom avea integrine β1 , β2 şi β3; mai importante pentru reacţia inflamatorie sunt β1 şi β2. •Integrinele β2 sunt receptori leucocitari prin care leucocitele angajează legături heterotipice (cu celule de alt tip): •β2 + α2a = LFA1 (Ag asociat funcţiei leucocitare); •β2 + α2b = CR3 – receptor pentru complement; •β2 + α2c = CR4 – receptor pentru complement; •Integrinele β1 intervin în migrarea leucocitului până în centrul focarului inflamator. Ex.: •VLA4 – este situat pe membrana pseudopodului şi recunoaşte secvenţe de 3-4 aminoacizi (Arg-Gli-Asp sau Arg-Gli-Asp-Ser); Rolurile integrinelor: 1Adeziune intercelulara 2Captarea si fagocitoza unor particule 3Locomotia (chemokinezia) leucocitelor 4.Mecanismul general de activare a celulelor profesionale proinflamatorii la nivelul focarului inflamator Leucocitele aderate sunt activate metabolic sub acţiunea unor mediatori (factori chemoatractanti) reprezentaţi de: •Componente ale complementului; •Diferite oligozaharide sau glicoproteine bacteriene; •Leukine şi citokine;

•Proteine denaturate; Pe suprafaţa leucocitelor există în mod constitutiv receptori pentru aceşti factori; receptorii au în domeniile extracelulare situsuri combinative pentru factorii chemotactici; tot în segmentul extracitoplasmatic receptorii vin în contact cu un mesager secund: proteina G care se activează ⇒ activarea PLC ⇒ activarea căii PIP2 ⇒ DAG + IP3. DAG: •Fosforilează alte enzime celulare, activându-le; •Stimulează protooncogene responsabile de producţia de citokine; •Activează NADPH – oxidaza cu rol în iniţierea producţiei de radicali liberi de O2. IP3 – mobilizează Ca2+ din depozite ⇒ creşte concentraţia intracelulară de Ca2+⇒ se activează miozin-lightchain-kinaza (MLCK) ⇒ se activează profilina care este responsabilă de polimerizarea moleculelor de actină ⇒ gel de actină ce stă la baza formării pseudopodelor. •MLCK activează contractilitatea actino-miozinică a leucocitului, determinând migrarea acestuia până în centrul focarului inflamator. •În concluzie, activarea leucocitară determină: •Stimularea chimokineziei; •Stimularea fagocitozei; •Stimularea citotoxicitatii O2 dependentă. 5.Mecanismul emiterii pseudopodelor celulelor profesionale proinflamatorii si fenomenele asociate Deplasarea directionata a celulelor fagocitare spre centrul focarului imflamator include doua procese simultane: emiterea de pseudopode si activarea contractilitatii actino-miozinice a citoscheletului celulei fagocitare. Emiterea de pseudopode – are la baza polimerizarea moleculelor de actina solubila (globulara, sub forma unui gel de actina) sub forma filamentoasa. Formarea gelului de actina are loc la nivelul unei zone submembranare unde concentratia de proteine creste foarte mult ( datorita polimerizarii ) si deci cresterea presiunii coloid-osmotice, gelul de actina imbinandu-se cu apa, isi creste volumul si exercita o fprta pe suprafata membranei, rezultand un pseudopod. Formarea gelului de actina este controlata de inhibitori si stimulatori ca: 1Profilina – proteina bazica (20.000 kd), localizata pe fata interna a membranei; poate lega, transporta si ceda monomerii de actina din citoplasma pina la nivelul situsurilor membranei de polimeri; are activitate ciclica ( este activa cand celulele fagocitare se activeaza ); activarea profilinei se face tot pe calea PL-C. 2Gelsolina – proteina bazica (20.000 kd), localizata citoplasmatic; are activitate opusa fata de profilina (se opune formarii filamentelor de actina, dar favorizeaza si depolimerizarea filamentelor de activa deja formate); are activitate ciclica inversa fata de profilina (cand celulela fagocitara e activata, gelsolina este inhibata; cand celula fagocitara este in repaus, lipsa de activare a PL-C permite activarea gelsolinei). 2Actin-binding-protein (ABP) – este localizata submembranar; se comporta ca punte nodala unde se insera toate directiile filamentelor de actina formate (gelul ia aspectul unei retele tridimensionale). Emiterea de pseudopode se asociaza cu: 3repozitionarea receptorilor membranari ai fagocitelor pentru substantele chemoatractante. Cand celula fagocitara vine in contact cu substantele chemoatractante si incepe sa se activeze, receptorii se concentreaza in zona membranei care vine in contact direct cu substantele chemoatractante. Concentratia receptorilor sub forma unei calote se numeste capping. Prin capping, celula fagocitara poate sesiza concentratii foarte mici de substante chemoatractante. Prin stimularea receptorilor concentrati intr-o anumita arie membranara se transmit prin segmentul transmembranar al acestor receptori o modificare conformationala pina la PL-C aflata sub aceasta arie membranara, gelul de actina formandu-se in zona submembranara adiacenta calotei de receptori (celula fagocitara emite pseudopode in directia focarului inflamator). 4Fixarea pseudopodelor de diferite tri/tetrapeptide continute in substanta fundamentala a tesutului respectiv. 6.Captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate de catre celulele fagocitare Prima etapa a fagocitozei o reprezinta captarea particulelor ce urmeaza a fi fagocitate la suprafata membranei celulei fagocitare. Celula fagocitara capteaza pe suprafata celulei straine (bacterii, virusuri) fie celule proprii alterate structural sau functional. Aceste particule sunt captate deoarece pe suprafata membranei celulei fagocitare exista receptori care recunosc si leaga factorii solubili depozitati in prealabil pe suprafata diferitelor particule (opsonine). Principalele opsonine sunt: C3b si IgG. C3b se gaseste in mod continuu la nivel tisular; este generat prin functia continua a caii alterne a complementului. In inflamatii cantitatea de C3b creste foarte mult. C3b se poate atasa de membranele celulare, avand in structura sa o grupare tiolesterica electronofila (leaga foarte usor grupari nucleofile care cedeaza electroni: gr. HO, NH2). C3b se leaga de membrana daca structura respectiva nu contine receptori specializati sa se opuna acestei actiuni. Bacteriile, virusurile nu contin asemenea receptori. Particulele opsonizate cu C3b sunt captate la suprafata celulei fagocitare deoarece acesta are receptori pentru C3b (beta-2 integrine: CR-3 si CR4).

Ig G – recunoaste si se leaga de anumite structuri antigenice de suprafata ale bacteriilor sau virusurilor sau recunoaste si se leaga de unele antigene expuse dupa alterarea celulelor respective. Ig G se leaga de aceste particule prin capatul fab. Prin capatul FC se leaga de celula fagocitara care are receptori specializati (FCγR) Legarea Ig G de celula fagocitara determina activarea celulei fagocitare (prin capatul intracitoplasmatic al FCγR se transmit semnale tot la PL-C). 7.Endocitarea si prelucrarea oxigen-independenta a particulelor captate de celulele fagocitare A doua etapa a fagocitozei este reprezentata de endocitarea particulelor captate. Endocitatea se realizeaza prin invaginari ale membranei care inglobeaza particulele captate si formeaza fagozomi. Mai multi fagozomi se unesc si formeaza endozomi, initial periferici, avansand progresiv spre centrul celulei unde se cupleaza cu lizozomi, formand endolizozomi. Endolizozomii au rolul de a transporta materialul captat de la periferia celulei la lizozomi; asigura prelucrarea slaba si nespecifica a materialului continut (au un pH acid deoarece in cadrul activarii metabolice a celulei fagocitare este activata glicoliza care genereaza acid lactic). Cea de-a treia etapa a fagocitozei este prelucrarea (degradarea) materialului fagocitat. Digestia enzimatica este specifica. Monocitele si macrofagele au si enzime specifice, ca nuleaze, glicozidaze, sulfataze, fosfataze. Lizozomii se numesc si granulatii primare (azurofile). Celula fagocitara contine si granulatii secundare (acestea nu contin enzime, ci sunt depozite de receptori CR3 si CR4, sau depozite de citocrom B205). Cand deversarea continutului lizozomal este foarte intensa, enzimele digera particula fagocitata, dar pot distruge si structura proprie a celulei fagocitare. Dupa distrugerea celulei fagocitare, enzimele ajung in tesuturi, dar nu distrug semnificatia tesutului respectiv, deoarece aici ajung din sange proteine (antiproteaze: alfa1-antitripsina, alfa2-macroglobulina) datorita cresterii permeabilitatii vasculare. Aceste proteine se numesc proteine reactive de faza acuta.

8.Citotoxicitatea oxigen-dependenta Citotoxicitatea oxigen-dependenta are la baza generarea unor radicali liberi ai oxigenului care invervin in interiorul celulei fagocitare in degradarea nespecifica a unor structuri cheie ale materialului fagocitat. Exista scurgeri de radicali in exteriorul celulei fagocitare care pot produce leziuni tisulare in zona respectiva; aceste leziuni nu sunt semnificative deoarece organismul are mecanisme antioxidante (enzime antioxidante care ajung din circulatie in focarul inflamator). Radicalii liberi sunt foarte reactivi si se pot lega rapid de structuri proteice, lipidice, glucidice pe care le distrug. Citotoxicitatea oxigen dependenta are urmatoarele etape: 1.activarea NADPH2-oxidazei 2.activarea mieloperoxidazei (MPO) 3.generarea unor radicali liberi ai O2 si N2. 1. NADPH2-oxidaza este localizata intramembranar si are 5 componente (membranare si submembranare). Componentele membranare sunt α (21 kd) si β (91 kd). Alcatuiesc impreuna citocromul B205, ce are situsuri de legare pentru doua coenzime (FAD si NADP). Componentele submembranare sunt glicoproteina 67 (se leaga de componenta α), glicoproteina 47 (se leaga de componenta β) si compoenta asociativa a raspunsului. Cand celula fagocitara este in repaus aceste componente sunt separate, nefacand parte din membrana celulara, ci se gasesc in granulatiile secundare. Dupa activarea celulei fagocitare se asambleaza mai intai α si β : PL-C activeaza o proteina (cidescina) care leaga componentele din α si β din granulatiile secundare, le transporta pana la membrane unde le fixeaza. PL-C activeaza si componentele submembranare care se ataseaza componentelor membranare. Cand NADPH2-oxidaza devine activa, componenta β enteriorizeaza situsurile pentru FAS si NADP rezultand primul radical liber al oxigenului (ion superoxid) din care se formeaza radicalul hidroxil, apa oxigenata, peroxizii. 2. Activarea MPO. Mieloperoxidaza este o enzima lizozomala care intra in actiune odata cu deversarea continutului lizozomal in endozomi. In prezenta clorului, transforma peroxizii in niste compusi si mai citotoxici (cloramine, acid hipocloros). Activarea metabolica a celulei fagocitare cu generarea radicalilor liberi se numeste activare exploziva. 3. Generarea radicalilor liberi ai O2 si N2: monoxid de N (NO) are aceleasi efecte nocive ca ale radicalilor O 2; se formeaza in special in celulele endoteliale in prezenta NO-sintetazei stimulate de IL1, TNF.

9.Complementul si histamina in inflamatie Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine). Sistemul complement – mediatorii de linia I sunt in general performanti, dar trebuie activati (in general de actiunea agentului etiologic al inflamatiei: septic sau aseptic). Cauzele septice ar fi: bacteriile, virusurile – opsonizate de C3b si Ig G. C3b poate activa complementul pe cale alterna. Ig G poate activa complementul pe cale clasiva (prin C1s) rezultand componente active (anafilatoxine: C3a si C5a) cu efect direct vasodilatator si de crestere a permeabilitatii vasculare locale si efect indirect de stimulare a receptorilor prezenti pe mastocite si bazofile rezultand degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei (efect de vasodilatatie si crestere a permeabilitatii). Cauze aseptice: factori mecanici, termici, chimici care produc alterari ale celulelor somatice ce vor fi opsonizate de C3b si Ig G. Prin C1s, ce apartile caii clasice, exista o legatura cu sistemul de coagulare. Histamina – este preformata in granulatiile mastocitelor si bazofilelor. In general exista doua categorii de factori care determina degranularea: factori specifici (anafilatoxine, Ig E [se fixeaza pe mastocite si bazofile in reactiile alergice], histaminreleasing-factor (HRF) [eliberat din mastocite, macrofafe activate], IL3, IL5, substanta P (NT aflat si in terminatiile nervoase perivasculare)) si factori nespecifici (mecanici, termici, chimici [veninuri]). Proprietatile histaminei: 1.efecte proinflamatorii 2.efecte de reglare a anumitor verigi ale reactiei inflamatorii 3.efecte antiinflamatorii (de reducere a intensitatii efectelor inflamatorii) 1. Efectele proinflamatorii se realizeaza prin vasodilatatie (se produc incetinirea locala a circulatiei cu timp crescut pentru leucocite sa adere si sa migreze in tesut). Vasodilatatia se produce prin stimularea receptorilor H1 si H2 de pe celulele musculare netede. Histamina elibereaza si inactiveaza rapid, dar efectul vasodilatator se mentine. 2. Efectele de reglare: a) cresterea permeabilitatii vasculare locale – prin stimularea receptorilor H1 de pe celulele endoteliale se produc contractii ale celulelor endoteliale si deschiderea jonctiunilor interendoteliale. Datorita permeabilitatii crescute din circulatie trec in interstitiu diferite proteine (inclusiv proteinele de faza acuta) si creste presiunea coloid-osmotica a interstitiului, atragand apa, rezultand un edem inflamator. Prin edem se produce dilutia particulelor ce urmeaza a fi fagocitate si acestea vor fi mai usor captate si fagocitate. b) stimularea neutrofilelor prin receptorii H2 (creste chemotactismul, citotoxicitatea oxigendependenta, creste producerea de interleukine). c) stimularea eozinofilelor prin receptorii H2. 3. Efecte antiinflamatorii – datorate stimularii receptorilor H2 de pe suprafata unor celule, cand cantitatea de histamina eliberata este foarte mare.

10.Sistemul activarii de contact in inflamatie

Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine). Sistemul activarii de contact este alcatuit din 4 factori din circulatie, sintetizati in ficat: factorul XII al coagularii, factorul XI, prekalikreina, un kininogen cu greutate moleculara mare (HWMK). Factorul XII – molecula proteica, formata dintr-un singur lant polipeptidic (11 kd); spre capatul C-terminal exista o punte disulfidica. Spre capatul N-terminal exista o zona foarte intens electropozitiva (secventa de legare este alcatuita din His, Lys, Gly). Prin secventa de legare factorul XII se ataseaza usor de suprafetele electronegative (colagenul din peretele vascular, expus ca urmare a unei leziuni endoteliale). Simpla atasare de colagen determina o activare slaba a factorului XII. O activare mult mai intensa se obtine prin scindarea lantului popipeptidic in zona legaturii disulfidice, rezultand un fragment numit factor XII-alfa. Aceasta scindare cu efect intens activator al factorului XII este realizata de kalikreina (enzima proteolitica) si/sau plasmina. Factorul XII poate fi activat si prin scindarea lantului polipeptidic in afara legaturii disulfidice, rezultand factorul XII-beta (sub actiunea complementului C1s). Intre XII si complement exista potentari reciproce. Cel mai puternic activator este factorul XIIalfa. HWMK – un singur lant polipeptidic in forma de bucla. In zona capetelor N si C-terminale este unit prin 2-3 punti disulfidice. Are in portiunea centrala o secventa de legare intens pozitiva prin care se ataseaza usor de colagenul vascular expus in leziunile endoteliale. Simpla atasare a HWMK produce modificari ale lantului care exteriorizeaza 2 situsuri de legare: pentru factorul XI si pentru prekalikreina. Initial pe colagenul expus se ataseaza factorul XII si HWMK (ultimul exteriorizeaza si situsurile pentru factorul XI si prekalikreina). Activarea factorului XII este suficienta pentru ca factorul XII sa actioneze pe prekalikreina pe care o transforma in kalikreina. Kalikreina amplifica activarea factorului XII. XII-alfa actioneaza pe XI pe care il activeaza, rezultand activarea cascadei coagularii (cale intrinseca). XII-alfa actioneaza pe noile molecule de prekalikreina si cresc nivelul de kalikreina local, scindand alte molecule de XII-alfa. Consecintele activarii sistemului de coagulare in inflamatii: 1.se formeaza la nivelul leziunii endoteliale microtrombusuri fibrinoplachetare, ce au doua roluri: tapeteaza leziunea vasculara impiedicand sangerarea in focar si realizeaza circumscrierea focarului inflamator (prin tapetare fibrinoplachetara), formand o bariera de fibrina care impiedica extinderea inflamatiei la tesutul sanatos) 2.trombina si fibrinopeptidul III au ca efecte proinflamatorii: efectul chemotactic, stimularea expresiei pe celulele endoteliale locale a selectinei P (maresc aderarea leucocitara in mod indirect); stimuleaza local celulele endoteliale sa sintetizeze PG-I2 (prostaciclina) si PDGF. PG-I2 are efecte vasodilatatorii si antiagregante plachetare. 3.factorul XII-alfa stimuleaza agregarea complementului (actiune pe C1s) rezultand noi cantitati de anafilatoxice, factori chemotactici.

11.Lipidele biologic active in inflamatie Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine). Sunt reprezentate de factorul de activare plachetara (PAF), PG si LT. Se numesc si autocoizi (!?) (auto-amplification-celleicosanoids). Eicosanoizii sunt derivati ai acidului eicosanoidic si apar in cursul formarii PG si LT. PAF – produs de celulele endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, dar si de catre fagocite si limfocite. Are puternice efecte proinflamatorii: a)actiunea de crestere a permeabilitatii vasculare este de 100 ori mai puternica decit a histaminei; b)stimuleaza fagocitele (neutrofile si eozinofile) pe toate cele trei functii majore (chemotactism, fagocitoza, citotoxicitate oxigen-dependenta); poate stimula si limfocite; c)intervine in agregarea trombocitelor aderate local. PG si LT – sunt eicosanoizii p-z. Sunt sintetizati in foarte multe tipuri celulare care participa la reactia inflamatorie. Metabolismul lor este pluri si transcelular (anumite tipuri de celule, care singure nu pot sintetiza anumiti compusi de pe carea sintezei de PG si LT, pot prelucra acesti compusi de la alte tipuri de celule si le transforma in compusi pe care nici unul din cele doua tipuri de celule nu le-ar fi putut produce singure). Sinteza de PG si LT porneste de la acidul arahidonic. Odata cu activarea metabolica a celulei inflamate se activeaza si PL-A2 care desprinde din membrana acidul arahidonic. In prezenta ciclooxigenazei se formeaza PG-G2. Din ea se formeaza PG-

H2→PG-A2, PG-E2, PG-D2, PG-F2α. Acesti PG se formeaza in majoritatea tipurilor de celule. Numai in celulele endoteliale din PG-H2 se formeaza PG-I2 in prezenta prostaciclinsintetazei. Numai in monocit din PG-H2 se formeaza TX-A2 in prezenta TXsintetazei. PG-A2, PG-D2 si mai putin PG-E au efecte vasodilatatorii locale, cresc permeabilitatea vasculara si au slabe proprietati chemotactice. PG-F2α are efecte vasoconstrictorii (acestea nu se simt deoarece in focarul inflamatiei predomina vasodilatatia). Din acidul arahidonic in prezenta lipooxigenazei se formeaza acidul hidroxiperoxieicosatetraenoic din care se formeaza LT-A4 care genereaza LT-B4 (ce au efecte puternice chemostatice mai ales pentru neutrofile pe care le si activeaza; inhiba partial in celulele endoteliale sinteza de PG-A2), LT-C4, LT-D4, LT-E4. Amestecul LT-C4 + LT-D4 formeaza slow reaction substance of anaphilaxy (SRSA) (aceleasi proprietati cu anafilatoxinele C5a si C3a): degranularea mastocitelor si bazofilelor cu eliberarea histaminei. Din acidul tetraenoic se ajunge la acidul 5-hidroxi-eicosan-tetraenoic (HETE) care poate fi prelucrat de neutrofile si metabolizat la 5-12-HETE si 10-20-HETE. Acestia au aceleasi efecte dar sunt mai putin activi.

12.Citokinele in inflamatie – exemple, roluri Mediatorii solubili ai inflamatiei au in general urmatoarele proprietati: atrag celulele proinflamatoare in focar, le activeaza metabolic; unii au proprietati vasculare (vasodilatatie, cresterea permeabilitatii vasculare locale). In functie de momentul aparitiei se clasifica in: mediatori de linia I (sistemul complement, histamina si sistemul activarii de contact [sistemul kininelor si sistemul coagularii]), mediatori de linia II (lipide biologic active) si mediatori de linia III (citokine). Mediatorii de linia III sunt reprezentati de citokine. IL-1 – eliberata mai des din limfocitele activate local, macrofage. Din punct de vedere al reactiei inflamatorii, are urmatoarele proprietati: a) favorizeaza vasodilatatia locala prin actiune directa (slaba) si prin stimularea celulei endoteliale care va produce PC. b) efecte chemotactice si activatoare asupra celulelor proinflamatorii c) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAM-urilor). d) inhiba expresia pe celulele endoteliale a trombomodulinei (receptor pentru trombina) astfel incat coagularea este reglata; se evita formarea unor cantitati mari de fibrina; are deci actiune procoagulanta indirecta). e) stimuleaza producerea de factori de agregare plachetara f) stimuleaza sinteza de factor von Willebrand in celula endoteliala g) in circulatie stimuleaza centrul de termoreglare din hipotalamus si declanseaza reactia febrila h) intervine indirect in fenomenul de reparatie tisulara (atrage si activeaza fibroblastii). TNF – eliberat din limfocite si macrofage (surse principale). Efecte: a) efecte chemotactice si activatoare pe celulele inflamatoare b) stimuleaza aderarea leucocitara la focarul inflamator (stimuleaza expresia selectinelor si integrinelor si ICAM-urilor) c) stimuleaza foarte intens capacitatea citotoxicitatii oxigen-dependente a fagocitelor d) favorizeaza reparatia tisulara (atrage si activeaza fibroblastii) IL-8 – produsa de celule endoteliale activate sub actiunea IL-1 si TNF, de fibroblasti si LTh. Este un puternic factor chemotactic si activator pentru celulele inflamatorii. Stimuleaza expresia de integrine si ICAM-uri. IL-6 – eliberata de LTh, fibroblasti, fagocite. Principala proprietate consta ca dupa ce ajunge in circulatie, stimuleaza sinteza hepatica a proteinelor reactive de faza acuta care vor fi excretate de ficat in circulatie si ajung la focarul inflamator. Aceste proteine inactiveaza enzimele proteolitice iesite din circulatie (ex: alfa1-antitripsina); chiar fibrinogenul este o proteina reactiva de faza acuta (ajuta la circumscrierea focarului inflamator). IL-6 stimuleaza sinteza de glucocorticoizi care ajung in focarul inflamator avand efect antiinflamator (inhiba degranularea mastocitelor, stabilizeaza membranele lizozomale).

13.Fibroplazia in reactia inflamatorie Indiferent de tesutul afectat, reparatia tisulara are 3 faze: fibroplazia, angiogeneza, remodelarea cicatriciala. Fibroplazia reprezinta refacerea structurii matricei extracelulare a tesutului lezat. Tipul de celula implicata este fibroblastul (de origine mezenchimala). Normal, fibroblastul asigura permanenta reinnoire a tesutului conjunctiv imbatranit prin: a)recunoasterea si degradarea tesutului conjunctiv imbatranit; b)sinteza componentelor fibrilare ale tesutului conjunctiv (fibre de colagen, elastina, reticulina) si a componentelor amorfe. In conditii patologice, fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara degradata sub actiunea agentilor etiologici. Aceasta reconstructie se realizeaza in 3 faze: i)migrarea fibroblastilor din zonele vecine sanatoare in focarul inflamator ii)activarea si proliferarea fibroblastilor din focar iii)sinteza unei noi matrici extracelulare (a componentelor fibrilare si amorfe) Migrarea se realizeaza sub actiunea unor factori nespecifici (chemoatractanti pentru fibroblasti) (fragmente de tesut conjunctiv degradate) si specifici (PDGF, FGF- din macrofage). In principiu migrarea fibroblastilor pana in centrul focarului inflamator se realizeaza prin emiterea de pseudopode si fixarea lor de structurile tri/tetrapeptidice aflate in componenta colagenului. Pana la periferia focarului inflamator fibroblastii folosesc acest substrat de fixare, dar in focar acest suport nu mai exista (tesutul conjunctiv, si deci colegenul este puternic distrus si fragmentele rezultate sunt dispersate in jurul edemului inflamator). Sub influenta acelorasi factori (eliberati din centrul focarului inflamator) fibroblastii se activeaza suplimentar si secreta o matrice de migrare cu care se inconjoara (rudiment de tesut conjunctiv). In continuare fibroblastii se deplaseaza pana la capatul acestor matrici. Ajunsi in centrul focarului inflamator, fibroblastii isi definitiveaza activarea sub actiunea factorului de crestere transformant (TGF) eliberat din macrofage. Fibroblastii incep sa sintetizeze un colagen nou si componenta amorfa. Din acest moment incepe maturarea aceste matrici, in sens invers spre periferia focarului. Aceasta matrice nu contine vase si se numeste tesut de granulatie imatur. Fibroblastii pot regla producerea de colagen. In lipsa acestui sistem de reglare s-ar produce o mare cantitate de colagen, ajungandu-se la fibroza leziunii respective. Formarea colagenului nou este favorizata si de inactivarea prealabila a enzimelor proteolitice deversate. 14.Angiogeneza si remodelarea cicatriciala in reactia inflamatorie Angiogeneza presupune o neovascularizatie a zonei focarului inflamator. Se pleaca de la celulele endoteliale ramase intacte (de la marginea leziunii). Ele sunt stimulate (IL-1, TNF, factorii de crestere specifica: VEGF [vascular endotelial growth factor]) sa elibereze o procolagenaza care actioneaza local pe plasminogenul plasmatic pe care-l transforma in plasmina. Plasmina transforma procolagenaza in colagenaza activa. Colagenaza actioneaza pe membrana bazala capilara intacta rezultand fenestratii prin care celulele endoteliale activate incep sa emita pseudopode. Celulele endoteliale incep sa migreze spre focarul inflamator, la migrare contribuind fixarea pseudopodelor de structurile tri/tetrapeptidice din colagenul nou, rezultand cordoane radiare de celule endoteliale spre centrul focarului inflamator. Ulterior aceste cordoane se transforma in structuri tubulare prin: vacuolizarea celulelor endoteliate centrale, - apoptoza celulelor endoteliale centrale. Tesutul conjunctiv nou cu vase noi se numeste tesut de granulatie matur. Remodelarea cicatriciala. Fibroblastii complet activati devin foarte subtiri si efiliati; scade aparatul Golgi, scade reticului endoplasmatic, creste enorm cantitatea de actina si miozina, rezultand miofibroblasti. Miofibroblastii se contracta determinand contractia tesutului conjunctiv de care sunt fixati local. Prin contractia tesutului conjunctiv, densitatea tesutului nouformat se apropie de densitatea normala. Treptat rana se inchide si se constata cicatricea. 15.Mecanismele si consecintele activarii plachetare la nivelul unei leziuni vasculare Hemostaza primara are ca produs final formarea unui dop strict plachetar in conditiile in care fluxul sangvin la nivelul vasului lezat este diminuat sau sistat. Hemostaza are ca faze: modificarile hemodinamice locale, aderarea plachetara la locul leziunii primare, agregarea plachetara, metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate. Aderarea plachetara – este un proces pasiv, ce consta in atasarea la colagenul din peretele vascular expus prin leziunea endoteliului a unui numar de trombocite. Atasarea se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrandt (factor proteic) – sintetizat in principal in celulele endoteliale, in hepatocite si foarte putin in megacariocite. Factorul von Willebrandt este liber in circulatie (complex proteic trimolecular numit factor VIII al hemostazei). Factorul VIII contine: 5factorul von Willebrandt – leaga si transporta si componenta VIIIc 6componenta VIIIc – intervine in calea intrinseca a coagularii

7componenta antigenica Factorul von Willebrandt are structura polipeptidica (1 singur lant); ambele capete sunt libere; componenta antigenica unica si VIIIc au situsuri la mijlocul lantului polipeptidic. Cand apare o leziune endoteliala factorul von Willebrandt se ataseaza cu un anumit capat de colagenul vascular (acest capat are o afinitate crescuta pentru anumite structuri receptoare de pe colagenul vascular, bogate in hidroxi-Lys si hidroxi-Pro). Dupa fixare, factorul von Willebrandt sufera modificari conformationale care determina afinitatea crescuta a factorului von Willebrandt pentru receptorii specifici de pe membrana trombocitara. Structura receptoare este reprezentata de GP-1b (ce face parte din GP-9 dintr-un complex membranar=glicocalcina; GP-1b si GP-9 sunt legate covalent). Structura receptoare p-z pentru factorul von Willebrandt este GP-1b. Fixarea factorului von Willebrandt pe GP1b produce modificari conformationale care se transmit prin segmentul transmembranar pina la diferite sisteme enzimatice trombocitare, declansandu-se activarea metabolica a trombocitului. De la GP-1b se transmit modificari conformationale si la GP9 care devine un receptor membranar capabil sa fixeze factorul XI din circulatie. 16.Vasculopatii dobandite Vasculopatiile dobândite: a.Purpura anafilactică – apare la copii sau tineri şi este legată de prezenţa unei infecţii cu streptococ β hemolitic (angină, RAA); Clinic: erupţie purpurică, febră, dureri articulare, dureri abdominale cu caracter colicativ, posibilitatea apariţiei unei insuficienţe de organ (cel mai frecvent apare Insuficienţa Reanală Acută). Patogenia este de tip imun şi se caracterizează prin prezenţa complexelor imune circulante care sunt formate din Ag streptococic şi IgG şi au dimensiuni mici a.î. există posibilitatea să părăsească vasul şi să se localizeze perivascular determinând o inflamaţie acută (angeită/capilarită) ce explică durerile pe care le acuză bolnavii. În acelaşi timp, complexele imune determină activarea complementului ⇒ apariţia de anafilatoxine ce au drept efecte: •Degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de histamină ⇒ creşte permeabilitatea vasculară şi se produce vasodilataţie; •Efect chemoatractant – atragerea în focar a celulelor proinflamatoare şi activarea acestora⇒eliberarea de enzime cu efect litic manifestat asupra peretelui vascular şi asupra parenchimului respectiv⇒apariţia insuficienţei de organ. Leziunile de la nivelul peretelui vascular determină apariţia unor microtrombi ce pot deveni obstruanţi ⇒microfocare de necroză ⇒ insuficienţă de organ. b.Scorbut = carenţă în vit. C. Vitamina C intervine în procesul de sinteză al colagenului vascular; în scorbut ⇒ pereţi vasculari friabili ⇒apariţia unui proces hemoragipar. c.Purpura simplex – apare frecvent la femei fiind legată de excesul de estrogeni. d.Purpura mecanică – apare la persoanele cu o oarecare fragilitate vasculară, după un ortostatism prelungit; apare datorită creşterii presiunii hidrostatice consecutivă stazei. e.Purpura senilă – apare în contextul proceselor degenerative. f.Purpura hiperglobulinemică este o manifestare purpurică a bolilor cu o patogenie autoimună (ex.: LES, sclerodermie, spondilită anchilopoetică), în care apar IgG anormale ce se manifestă ca Ac împotriva Ig normale ⇒ formarea de complexe imune. 17.Vasculopatii ereditare Vasculopatiile ereditare: a. Sindroamele Ehler-Danlos sunt în număr de 11 şi au câteva caracteristici comune: •Hipermobilitate articulară ca urmare a unei hiperlaxităţi ligamentare; •Hiperelasticitate tegumentară; •Manifestări hemoragice datorită unor anomalii vasculare ( sunt afectate vase de calibru mare); Tipul 4 – evoluează cu vasculopatie şi se caracterizează printr-un defect major în sinteza de colagen tip III (conţinut în structura peretelui aortic şi a pereţilor vaselor intestinale) ⇒ anevrisme aortice, perforaţii intestinale, peritonite, hemoragii interstiţiale. Tipul 6 – se caracterizează prin absenţa enzimei lizil-hidroxilază a.î. pe lângă vasculopatie mai apare şi o tulburare în agregarea plachetară. b. Telangiectazia ereditară hemoragică – se transmite autozomal dominant şi constă într-un defect de angiogeneză a vaselor de calibru mic ce are un caracter generalizat dar apare în special la nivelul membrelor. La nivelul zonelor afectate peretele este foarte subţire şi pot apare ulceraţii care se rup foarte uşor. Modificările care apar, pe anumite zone, constau în lipsa tunicii musculare şi uneori absenţa colagenului Pacientul prezintă tulburări de aderare şi lipsa reactivităţii vasului (lipseşte vasoconstricţia). 18.Trombopatii ereditare Trombopatiile ereditare sunt:

A.Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier); B.Boala von Willebrand; C.Pseudoboala von Willebrand; D.Trombastenia Glanzman; E.Deficitul ereditar al reacţiei de eliberare. A. Distrofia trombocitară hemoragică (Sindromul Bernard-Soulier) Distrofia trombocitară hemoragică este o boală ce se transmite autosomal recesiv. Trombocitele sunt anormale din punct de vedere funcţional (trombopatie). Ele sunt mari (aspect limfocitoid) şi au granulaţii (dense şi clare) foarte bine dezvoltate situate central în celulă. Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii diferă hemoragiile fiind severe în forma homozigotă si moderate sau chiar absente în forma heterozigotă. În distrofia trombocitară hemoragică anomaliile funcţionale trombocitare sunt: 1. deficitul de glicoproteină Ib (receptorul trombocitar specific pentru factorul von Willebrand) determină defectul major de aderare plachetară. 2. deficitul de glicoproteină IX (receptorul trombocitar specific pentru factorul XI plasmatic, Rosenthal, al coagulării) determină tulburări ale procesului de coagulare (tromboplastinoformarea). 3. deficitul de trombostenină (factorul plachetar 7) determină un defect de agregare explicat prin: •reacţie deficitară de eliberare a mediatorilor; •emitere deficitară de pseudopode. 4. deficitul de glicoproteină V (receptorul trombocitar specific pentru trombină) determină alterarea metamorfozei vâscoase. B. Boala von Willebrand Boala von Willebrand se datorează deficitui ereditar de sinteză a factorului von Willebrand, care determină tulburarea aderării plachetare. Trombocitul este normal funcţional (boala nu reprezintă o trombopatie). Boala von Willebrand se asociază cu un deficit al factorul plasmatic VIII (componenta de coagulare), ceea ce determină şi un grad de afectare a coagulării. C. Pseudoboala von Willebrand Pseudoboala von Willebrand este o afecţiune ereditară ce constă în formare unui număr excesiv de receptori trombocitari specifici de tip glicoproteină Ib. Afinitatea crescută a trombocitului pentru factorul von Willebrand, de care se leagă la un capăt, determină, în acelaşi timp, o scădere a afinităţii lui pentru colagen, la capătul opus, cu apariţia unui defect de aderare plachetară. D. Trombastenia Glanzman Trombastenia Glanzman este o boală ce se transmite autosomal recesiv, în care există următoarele anomalii funcţionale trombocitare: 1.deficit de sinteză a glicoproteinei IIIa-IIb (receptorul plachetar specific pentru moleculele de fibrinogen) cu apariţia unui deficit de agregare plachetară. 2.deficit al enzimelor implicate în glicoliza trombocitară (piruvatkinaza, gliceraldehid-3fosfatdehidrogenaza trombocitară) care determină un deficit al glicolizei (scăderea producţiei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente (reacţia de eliberare, emiterea de pseudopode, retracţia cheagului). 3.deficit de trombostenină care determină tulburarea reacţiei de eliberare şi emiterea de pseudopode. În trombastenia Glanzman există deci un deficit al agregării plachetare (al formării punţilor de fibrinogen) dar şi al celorlalte procese energodependente. Din punct de vedere clinic boala se manifestă prin apariţia de sindroame hemoragipare localizate cutanat sau la nivelul mucoaselor. E. Deficit ereditar al reacţiei de eliberare Deficitul ereditar al reacţiei de eliberare poate fi: 1.cu granulaţii absente; 2.cu granulaţii prezente şi anomalii ale activării. 1. deficit ereditar al reacţiei de eliberare, cu granulaţii absente = Sindromul plăcuţelor cenuşii În sindromul plăcuţelor cenuşii apar următoarele modificări caracteristice: •granulaţiile trombocitare lipsesc;

•trombocitele au dimensiuni crescute; •există trombocitopenie moderată. Consecinţe ale absenţei granulaţiilor: a) absenţa granulaţiilor alfa (clare) Granulaţiile alfa conţin: factorul plachetar 4 cu acţiune antiheparinică (procoagulantă), factor von Willebrand, fibrinogen etc. Absenţa granulaţiilor alfa se caracterizează prin: •deficit de aderare plachetară prin scăderea concentraţiei plasmatice a factorului von Willebrand (este eliberat şi din trombocite); •deficit de agregare plachetară prin deficit de exprimare a receptorilor plachetari specifici agregării (glicoproteinele IIIa-IIb); •afectarea coagulării prin deficitul de factor plachetar 3 (indispensabil funcţionării căii comune). b) absenţa granulaţiilor beta (dense) Granulaţiile beta conţin: calciu, ADP, serotonină, tromboxan etc. Absenţa granulaţiilor beta se caracterizează prin: •deficit de calciu plachetar ce duce la incapacitatea emiterii pseudopodelor; •deficit de ADP şi ATP care tulbură agregarea plachetară; •deficit de GTP care determină o scădere a răspunsului plachetar la tromboxan. 2. deficit ereditar al reacţiei de eliberare, cu granulaţii prezente şi anomalii ale activării În acest tip de afecţiuni ereditare, anomaliile activării plachetare pot fi: a)anomalii ale căilor acidului arahidonic; b)perturbarea cascadei fosfatidilinozitolului. a) anomalii ale căilor acidului arahidonic -Deficitul de fosfolipază A2 În această afecţiune, trombocitele nu agregă sub acţiunea inductorilor specifici (colagen, ADP). În laborator, defectul de agregare plachetară poate fi corectat prin adăugarea de acid arahidonic. -Deficitul de ciclooxigenază Deficitul de ciclooxigenază poate fi: - dobândit (exemplu: în tratamentul prelungit cu antiinflamatoare de tip Aspirină); - ereditar. În aceaste situaţii patologice trombocitele nu agregă, iar în laborator defectul de agregare poate fi corectat prin adăugare de prostaglandine. -Deficitul de tromboxansintetază În deficitul de tromboxansintetază trombocitele nu agregă, iar în laborator defectul se corectează la adăugarea de tromboxan A2. b) perturbarea cascadei fosfatidilinozitolului Această tulburare caracterizează prin absenţa / modificarea receptorilor specifici pentru IP3 de la nivelul granulaţiilor trombocitare.

19.Trombopatii dobandite Trombopatii dobândite se clasifica in: 1.Trombopatiile din insuficienţa renală cronică; 2.Trombocitemiile; 3.Trombopatiile din boli autoimune; 4.Trombopatiile din alcoolism; 5.Trombopatiile medicamentoase Trombopatiile din insuficienţa renală cronică Insuficienţa renală cronică se caracterizează prin prezenţa în circulaţie a unor cantităţi anormal crescute de produşi de metabolism, datorită reducerii filtratului glomerular. Acumularea în sânge a acestor produşi (ex: acidul guanidinsuccinic), care, în mod normal, sunt eliminaţi prin urină, are un efect toxic asupra trombocitelor, cu afectarea funcţionalităţii lor. Trombocitemiile

Trombocitemiile sunt afecţiuni maligne caracterizate prin proliferarea seriei megakariocitare (singură sau în asociere cu seria celulară albă sau roşie) la nivelul măduvei osoase hematopoietice. Numărul de trombocite din sângele periferic este foarte mare, ajungând la valori de peste 1 milion/mm cub. Aceste trombocite sunt anormale din punct de vedere funcţional. Pacienţii cu sindroame mieloproliferative pot avea manifestări hemoragice datorate trombopatiei. Tipuri de sindroame mieloproliferative ce pot evolua cu trombopatie: •Trombocitemia esenţială este o proliferare malignă, exclusiv a seriei trombocitare; •Leucemia granulocitară sau leucemia mieloidă cronică, asociată cu proliferarea seriei trombocitare; •Policitemia vera (proliferarea seriei eritroblastice) asociată cu proliferarea seriei trombocitare. Trombopatiile din boli autoimune În boli autoimune apar în circulaţie autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii trombocitari, blocându-le astfel funcţia. Trombopatiile din alcoolism Trombopatiile din alcoolism se datorează efectului toxic direct exercitat de alcool asupra trombocitelor. Trombopatiile medicamentoase Unele medicamente antiinflamatoare de tipul aspirinei au un efect inhibitor asupra ciclooxigenazei. Administrarea acestor medicamente determină scăderea producţiei de prostaglandine şi tromboxan, substanţe cu rol în reacţia de eliberare trombocitară. Aspirina afectează cel mai mult agregarea plachetară. Ea inhibă eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP, epinefrină, tromboxanA2), precum şi formarea de tromboxan A2.

20.Trombocitopenii centrale Trombocitopeniile de cauză centrală (prin scăderea producţiei medulare) pot fi: •ereditare; •dobândite. Trombocitopenii de cauză centrală ereditare -Aplazia medulară congenitală (Boala Fanconi) -Aplazia medulară congenitală este o afecţiune rară, datorată unui defect genetic al celulei stem pluripotente de la nivelul măduvei osoase hematoformatoare, care evoluează cu perturbarea severă a hematopoiezei pentru toate liniile celulare. -Boala Fanconi se caracterizează prin pancitopenie (anemie, leucopenie, trombocitopenie) severă şi malformaţii grave (cardiace, renale, scheletice), pacienţii având o durată de viaţă scurtă. Din punct de vedere clinic, se manifestă prin sângerări şi complicaţii infecţioase. Trombocitopenii de cauză centrală dobândite Trombocitopeniile de cauză centrală dobândite sunt mai frecvent întâlnite decât cele ereditare şi pot apare în diverse circumstanţe: * intoxicaţii diverse •intoxicaţii alcoolice (sub acţiunea toxică medulară a alcoolului este inhibată capacitatea de maturare a precursorilor medulari, în special a celor trombocitari); •intoxicaţia cu benzen, care produce alterări ale ADN-ului şi ale membranei celulelor stem pluripotente; •intoxicaţiile medicamentoase cu doze mari, administrate prelungit, de cloramfenicol, fenilbutazonă, diuretice tiazidice, determină pancitopenie. * radiaţii ionizante Acţiunea distructivă exercitată de dozele mari de radiaţii ionizante asupra măduvei osoase hematoformatoare determină pancitopenie. * citostatice Tratamentele citostatice administrate în doze mari un timp îndelungat determină scăderea sintezei de ADN. Citostaticele acţionează ca nucleotizi “frauduloşi” (mercaptopurina este un

analog al bazelor purinice, iar citarabina al celor pirimidinice), astfel încât, este afectată capacitatea de proliferare a precursorilor medulari. * înlocuirea ţesutului medular cu alte tipuri de ţesuturi Fibrozele, ţesutul gras, metastazele, leucemiile, diverse neoplazii, pot determina înlocuirea ţesutului medular normal, cu apariţia pancitopeniei. Exemple: invadarea măduvei cu celule neoplazice în leucemii acute sau cronice, limfoame, metastaze; invadarea măduvei (şi a splinei) cu monocite/ macrofage în boala Gaucher; invadarea măduvei în tuberculoză (forma miliară). * mecanisme imunologice Mecanismele imunologice pot fi declanşate de existenţa pe membrana celulelor stem pluripotente a unor antigene. Aceste antigene sunt recunoscute de sistemul imunitar ce elaborează autoanticorpi anti-celule stem pluripotente.

21. Trombocitopenii prin mecanism imun Trombocitopeniile de cauză periferică (prin fact. ce acţ. la nivelul sângelui periferic) •distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologic; •sechestrarea crescută intrasplenică a trombocitelor; •consumul exagerat de trombocite în sângele periferic, în coagularea intravasculară diseminată (CID). Distrugerea trombocitelor prin mecanism imunologic a) Purpura trombocitopenică autoimună Purpura trombocitopenică autoimună se caracterizează prin apariţia unor erupţii purpurice tegumentare, manifestări hemoragice mucoase diverse şi modificări paraclinice specifice tulburărilor hemostazei primare, printre care, scăderea numărului de trombocite sub 50.000/mm cub. Ac. modifi. se datoresc existenţei în circ. a autoanticorpilor antitrombocitari. Există două forme clinice de purpură trombocitopenică autoimună: acută si cronică. * Forma acută: Purpura trombocitopenică autoimună forma acută apare la copii în perioada de convalescenţă a unei viroze (rubeolă, rujeolă, mononucleoză infecţioasă, gripă etc.) şi se datorează existenţei unui mimetism molecular între anumite antigene virale şi unele componente ale membranei trombocitare. Anticorpii formaţi împotriva antigenelor virale reacţionează şi cu aceste componente membranare trombocitare, opsonizând astfel trombocitele. Acestea vor fi distruse prin mecanisme citolitice: - activarea cascadei complementului, cu formarea complexului citolitic; - captarea de către macrofagele care prezintă pe suprafaţa lor receptori pentr u imunoglobuline. Fagocitoza are loc în special intrasplenic. * Forma cronică: Purpura trombocitopenică autoimună forma cronică apare la adult, mai ales la femei, de cele mai multe ori ca boală autoimună. Printr-un mecanism puţin precizat, în această boală apar modificări ale receptorilor trombocitari, care devin astfel structuri nonself. Faţă de aceste structuri, sistemul imunitar elaborează anticorpi antitrombocitari. Trombocitele opsonizate sunt distruse prin activarea complementului sau prin fagocitare în splină. Trombocitele restante sunt hipofuncţionale (receptorii implicaţi în aderarea şi agregarea plachetară sunt blocaţi de anticorpi). Această formă de purpură trombocitopenică autoimună poate apare în contextul clinic al unei boli autoimune (lupus eritematos sistemic, anemie hemolitică autoimună, tiroidită autoimună), datorită scăderii toleranţei imunologice, fără o modificare prealabilă a structurilor receptoare de la nivelul membranei trombocitare. b) Trombocitopenia imunologică medicamentoasă Anumite medicamente (chinină, chinidină) pot determina o distrugere a trombocitelor prin mecanism imunologic. În principiu, există 2 posibilităţi: 1.Medicamentul se comportă ca o haptenă care, legându-se de receptorii trombocitari, formează structuri antigenice capabile să inducă sinteza de anticorpi specifici antitrombocitari. Complexul antigen-anticorp activează complementul, cu apariţia complexului de atac al membranei şi citoliză. 2.Medicamentul se cuplează în plasmă cu o structură proteică, formând o moleculă antigenică ce va induce formarea de anticorpi specifici. Complexele antigen-anticorp formate în plasmă se fixează pe membrana trombocitară, care prezintă receptori pentru imunoglobuline, determinând activarea complementului şi trombocitoliză.

Foarte rar, medicamentele acţionează direct asupra trombocitelor (mecanism toxic). c) Trombocitopenia prin izoimunizare: Izoimunizarea poate fi: * trombocitopenia prin izoimunizare post-transfuzională La aproximativ 90% din populaţie, pe suprafaţa membranei trombocitare există antigenul plachetar A1. La 10% din populaţie acest antigen lipseşte. Dacă un individ fără antigenul plachetar A1primeşte prin transfuzie sînge de la un donator cu antigen plachetar A1, în organismul primitorului se vor forma anticorpi anti-antigen plachetar A1. La o a doua transfuzie, realizată în aceleaşi condiţii, trombocitele donatorului sunt distruse şi eliberează în circulaţie structuri antigenice. Acestea se cuplează cu anticorpii şi formează complexe antigen-anticorp ce se fixează pe membrana trombocitelor primitorului, cu activarea complementul şi citoliză. * trombocitopenia prin izoimunizare feto-maternă Trombocitopenia prin izoimunizare feto-maternă apare dacă fătul prezintă pe membrana trombocitară antigen plachetar A1, iar mama nu prezintă acest antigen. La o a doua sarcină în aceleaşi condiţii apare trombocitoliză la amândoi, prin aceleaşi mecanisme descrise la izoimunizarea posttransfuzională. 22.Hemofilia A. Hemofilia A se caracterizează printr-un deficit genetic de FVIIIc (prin anomalii ale cromozomului 10) cu sinteză normală a factorului von Willebrand. Este afectat numai procesul de coagulare. Manifestările clinice hemoragice apar la valori ale FVIIIc plasmatic sub 20% din valoarea normală. Din punct de vedere clinic există o toleranţă destul de mare la deficitul de FVIIIc pentru că el este un cofactor, care nu participă direct la reacţiile enzimatice, pe care însă le favorizează (fixează FIX). Deficitul de FVIIIc duce la o fixare redusă a FIX, la o activare redusă a acestui factor, suficientă însă pentru activarea FX. La valori ale concentraţiei FVIIIc plasmatic sub 20% din valoarea normală, se formează cantităţi foarte mici de FIX activat, insuficiente pentru activarea FX, astfel încât apar sângerările caracteristice. Deficitul sever de FVIIIc determină formarea unor cantităţi insuficiente de protrombinază, care scindează o cantitate mică de protrombină, cu apariţia unei cantităţi reduse de trombină şi implicit de fibrină. Dopul plachetar este astfel slab ancorat la nivelul pertelui vascular, fiind mobilizat uşor odată cu reluarea fluxului sanguin (după dispariţia vasoconstricţiei). Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cromozomul X şi se manifestă la bărbaţi. La femei, gena de pe al doilea cromozom X este de obicei normală, astfel încât boala se poate manifesta doar dacă tatăl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cromozomului X (foarte rar). Forme clinice de hemofilie A: 1.Forma severă de hemofilie A, în care concentraţia plasmatică a FVIIIc este sub 1% din valoarea normală, se caracterizează prin sângerări spontane grave, apărute încă de la naştere (din cordonul ombilical). Localizări caracteristice ale sângerărilor la hemofilici: •hemartroze (frecvent la nivelul genunchilor). Repetarea sângerărilor articulare poate duce la modificări degenerative ale articulaţiei, cu instalarea ankilozei; •hematoame subcutanate întinse; •hemoragii intramusculare. Odată cu înaintarea în vârstă manifestările clinice se pot atenua, deoarece pacienţii învaţă să se protejeze. 2.Forma medie de hemofilie A se caracterizează printr-o concentraţie plasmatică a FVIIIc între 1-5% din valoarea normală, precum şi prin manifestări clinice de intensitate intermediară între forma clinică severă şi cea uşoară. 3.Forma uşoară de hemofilie A se caracterizează printr-o concentraţie plasmatică a FVIIIc peste 5% din valoarea normală. Manifestările hemoragice spontane lipsesc. Apar sângerări lungi şi abundente după extracţii dentare, operaţii diverse, accidente etc. Evoluţia hemofiliei A poate fi: •favorabilă, la pacienţi cu hemoragii de gravitate mică şi care, prin restrângerea sferei de activitate, pot avea o viaţă relativ normală; •agravată în timp de transfuziile repetate de sânge. Acestea conţin FVIIIc care poate determina apariţia de anticorpi anti-FVIIIc în circulaţia bolnavilor transfuzaţi.

23.Boala von Willebrand. Boala von Willebrand este o afecţiune genetică transmisă autosomal recesiv, caracterizată prin anomalii ale cromozomului 12, care determină scăderea sintezei de factor von Willebrand şi de FVIIIc. Factorul von Willebrand se sintetizează (sub controlul unei gene situate pe cr. 12) sub formă de monomeri, care se asamblează şi formează multimeri. Aceştia reprezintă forma activă a factorului von Willebrand. Între sinteza factorului von Willebrand şi cea a FVIIIc există în mod normal o perfectă sincronizare (monomerii factorului von Willebrand stimulează gena situată pe cromozomul X, care comandă sinteza FVIIIc). De aceea, orice scădere a producţiei de monomeri ai factorului von Willebrand este însoţită şi de o scădere a producţiei de FVIIIc. Tipuri de boală von Willebrand: * Tipul 1 de boală von Willebrand este deficitul global de FVIII, forma cea mai frecvent întâlnită. Celulele sintetizează FVIII dar sunt incapabile să-l elibereze, astfel încât, scade concentraţia plasmatică, atât a factorului von Willebrand, cât şi a FVIIIc. Consecinţe: •-scăderea concentraţiei factorului von Willebrand determină incapacitatea plachetelor de aderare la fibrele de colagen (afectarea hemostazei primare); •scăderea concentraţiei FVIIIc determină incapacitatea generării reţelei de fibrină (afectarea hemostazei secundare). Clinic acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii, precum şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor de hemostază primară (mucoase şi tegumentare). *Tipul 2 de boală von Willebrand are două variante: a)varianta în care există o sinteză normală de monomeri ai factorului von Willebrand şi de FVIIIc dar, asamblarea în multimeri este deficitară. Manifestările hemoragice se datoresc tulburărilor hemostazei primare. b)varianta în care există o sinteză normală de monomeri de factor von Willebrand şi de FVIIIc, dar asamblarea se realizează incorect. Apare în circulaţie un factor von Willebrand anormal din punct de vedere conformaţional, cu afinitate mare pentru receptorii trombocitari specifici (pseudoboala von Willebrand). Această afinitate mare a factorului von Willebrand pentru receptorii trombocitari tulbură secvenţa normală de ataşare a lui la colagenul vascular. El se leagă mai întâi de trombocit, astfel încât, nu se mai poate lega cu celălalt capăt de colagen. Manifestările hemoragice care apar se datoresc tulburărilor de hemostază primară. *Tipul 3 de boală von Willebrand este deficitul global de sinteză a FVIII. În acest tip de afecţiune există un deficit absolut de sinteză a factorului von Willebrand, datorat deleţiei genelor de la nivelul braţului scurt al cr. 12, care comandă sinteza factorului von Willebrand. Absenţa factorului von Willebrand din circulaţie determină supresia genelor care comandă sinteza FVIIIc (aflate pe cr. 10) ceea ce explică şi deficitul global de sinteză a FVIII. Consecinţele fiziopatologice ale deficitului global de sinteză a FVIII: •scăderea concentraţiei factorului von Willebrand determină incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (este afectată hemostaza primară); •scăderea concentraţiei FVIIIc determină incapacitatea generării reţelei de fibrină (este afectată hemostaza secundară). Din punct de vedere clinic acest tip de boală von Willebrand se manifestă prin hemoragii asemănătoare celor întâlnite în hemofilii, precum şi prin hemoragii caracteristice tulburărilor de hemostază primară (mucoase şi tegumentare).

24.Coagulopatii prin hipovitaminoza K. 1. Hipovitaminoza K prin tulburări de aport a)la copilul mic: Boala hemoragică a nou născutului Nou născutul are un aport de vitamina K exogen scăzut (laptele matern având o cantitate mică de vitamină K), dar şi un aport endogen scăzut (flora intestinală este absentă sau foarte redusă). De asemenea rezervele hepatice de vitamină K sunt inexistente. Riscul de boală hemoragică apare în special la: •nou născuţi prematuri; •nou născuţi care primesc direct sau indirect (de la mamă, prin secreţia lactată) antibiotice; •nou născuţi din mame epileptice (barbituricele administrate mamei până în ultimul trimestru de sarcină ajung prin circulaţia fetală şi prin secreţia lactată la făt, unde, determină o creştere a clearance-ului hepatic al vitaminei K). Profilaxia acestei afecţiuni se realizează prin administrarea la mamă a unor doze crescute de vitamină K, înainte de a naşte. b)la adult Hipovitaminoza K prin tulburări de aport la adult apare în următoarele situaţii: •persoane cu regimuri alimentare carenţiale (malnutriţie de diferite grade); •administrarea de antibiotice cu spectru larg (cefalosporine) determină sterilizarea intestinului prin distrugerea florei intestinale; 2. Hipovitaminoza K prin tulburări de absorbţie intestinală a)sindroamele de malabsorbţie; b)icterul obstructiv; c)deficitul de lipaze. b)sindroamele de malabsorbţie Leziuni întinse de tip inflamator sau de tip distructiv la nivelul mucoasei intestinale; Sindroamele diareice grave, apărute la pacienţi cu intoleranţe alimentare diverse, determină malnutriţie prin regimuri alimentare carenţiale. b)icterul obstructiv Cauze diverse: litiaza coledociană, cancerul de cap de pancreas, cancerul ampulei Vater etc. Icterul obstructiv explică absenţa sărurilor biliare din intestin, ceea ce duce la o scădere a absorbţiei intestinale a vitaminei K liposolubile. c)deficitul de lipaze Apare în forme grave de pancreatită cronică. 3. Hipovitaminoza K prin tulburări de transport În hipertensiunea portală din ciroza hepatică se deschid şunturile porto-cave, ceea ce face ca sângele să treacă din circulaţia portă direct în circulaţia sistemică, scurt-circuitând astfel ficatul. Efectul de diluţie a vitaminei K (scăderea concentraţiei sanguine) este însoţit şi de alte efecte: •vitamina K rămâne inactivă, deoarece nu trece prin ficat; •vitamina K ajunge cu întârziere la ficat, prin artera hepatică, în cantitate mică/unitatea de timp. Rezultatul este o depleţie a rezervoarelor hepatice. 4. Hipovitaminoza K prin tulburări de utilizare a)ciroza hepatică; b)formele supraacute de hepatită virală acută. Datorită leziunilor hepatocitare ficatul nu poate converti forma inactivă a vitaminei K în forma ei activă. Citoliza hepatică duce la scăderea rezervelor hepatice de vitamină K.

25.Sindromul hemoragic din insuficienta hepatica. Tulburările echilibrului fluidocoagulant se datoresc modificărilor hemostazei primare (tulburări trombocitare), ale hemostazei secundare (coagulopatii) şi ale fibrinolizei (CID, fibrinoliză patologică). Coagulopatia din insuficienţa hepatică, ce se caracterizează prin scăderea concentraţiei plasmatice a factorilor de coagulare, în mod gradat, corespunzător fazelor ei evolutive, are 3 mecanisme: 1.Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;

2.Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare; 3.Activarea fibrinolizei patologice. Timpul de înjumătăţire (T1/2) a concentraţiei plasmatice a factorilor de coagulare este dependent de 3 parametri: - rata sintezei hepatice; - consumul periferic; - durata de viaţă a factorului de coagulare respectiv. Durata de viaţă a factorilor de coagulare nu variază în situaţii patologice faţă de normal (factorii cu durată de viaţă scurtă au T1/2 scurt, iar cei cu durată de viaţă mai lungă au T1/2 mai lung). De aceea, acest parametru nu este luat în considerare în aprecierea mecanismelor patogene ale coagulopatiei din insuficienţa hepatică. 1. Scăderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare În ciroza hepatică primul deficit apărut este cel al FVII (hipo-proconvertinemie), acesta fiind un factor de coagulare cu T1/2 scăzut, a cărui sinteză necesită activitatea unui număr mare de hepatocite. Scăderea sintezei FVII arată debutul coagulopatiei (a scăderii capacităţii de sinteză proteică a ficatului) şi este evidenţiată de alungirea timpului Quick (timp de coagulare pe calea extrinsecă). Timpul Quick apreciază capacitatea de sinteză proteică a ficatului şi reducerea parenchimului hepatic, evoluţia valorilor lui în insuficienţa hepatică fiind următoarea: •în forme de debut ale insuficienţei hepatice timpul Quick este moderat alungit; •în forme medii timpul Quick este alungit suplimentar pentru că: •sinteza FVII scade şi mai mult; •apare şi o scădere a concentraţiei FV (hipopro-accelerinemie). FV are un T1/2 mai mare decât T1/2 al FVII, el fiind sintetizat şi de celulele Kupffer, care sunt afectate mai târziu în evoluţia unei boli hepatice. •în forme severe timpul Quick se alungeşte şi mai mult datorită apariţiei deficitului de sinteză a FI (hipofibrinogenemie) si deficitului de sinteză a FXII. 2. Creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut în insuficienţa hepatică şi datorită decompensării vasculare. Aceasta reprezintă un factor favorizant şi apare datorită hepatocitolizei, inflamaţiei şi răspunsului inflamator local. Decompensarea vasculară face ca patul vascular hepatic să se comporte ca un baraj, determinând apariţia hipertensiunii portale. Efecte: a)scăderea întoarcerii venoase la nivelul cordului drept (scăderea presarcinii) determină scăderea debitului cardiac, vasoconstricţie periferică, ischemie periferică, hipoxie şi leziuni ale endoteliilor vasculare, ce activează coagularea. Rezultatul este creşterea consumului periferic al factorilor de coagulare. b)trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct în circulaţia sistemică, prin şunturile portocave, determină leziuni endoteliale întinse care activează coagularea, cu acelaşi rezultat. 3. Activarea fibrinolizei patologice Mecanisme: a)Creşterea ratei de transformare a plasminogenului în plasmină Insuficienţa hepatică determină: •scăderea metabolizării hepatice a activatorilor direcţi şi indirecţi ai fibrinolizei (activatorul tisular al plasminogenului, produs de celulele endoteliale); •scăderea sintezei de antitrombină III care inhibă trombina. Aceasta activează transformarea plasminogenului în plasmină. b)Scăderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei Inhibitorii plasminici, a căror sinteză hepatică scade în insuficienţa hepatică, sunt alfa 1-antitripsina, alfa 2-macroglobulina,alfa 1-antiplasmina. Cantităţile crescute de plasmină din plasmă (hiperplasminemia) agravează coagulopatia: •plasmina lizează FI, FII, FV, FVIII. Din liza FI rezultă produşi de degradare ai fibrinogenului (PDF); •plasmina acţionează asupra fibrinei, rezultând fibrinolizopeptizi (FLP). PDF şi FLP inhibă trombina. 26.Coagularea intravasculara diseminata (CID) Definiţie: sindrom clinico-biologic plurietiologic de mare gravitate determinat de activarea coagulării la nivelul microcirculaţiei, în teritorii vasculare întinse. Caracteristici: •hemoragii severe datorate unei stări de hipocoagulare (agravată şi de hiperfibrinoliză). Aceasta este rezultatul unui consum exagerat de factori de coagulare (coagulopatie de consum), care depăşeşte capacitatea ficatului de a-i înlocui ; •apariţia unor trombi în microcirculaţie, care explică trombocitopenia severă prin consum crescut, prezenţa necrozelor în parenchimul unor organe (insuficienţe multiple de organ), anemia hemolitică microangiopatică prin efect mecanic, stare de şoc datorită eliberării de bradikinină cu

efect vasodilatator. În CID apare un dezechilibru, între proprietăţile procoagulante (care predomină) şi cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaţiei, datorită existenţei unor leziuni endoteliale. Leziunile endoteliale au 2 efecte importante: 1. Stimularea etapei de contact a coagulării CID poate fi activată pe calea intrinsecă sau pe calea extrinsecă. Activarea CID pe calea intrinsecă Leziunile endoteliale întinse apar în stările de şoc decompensat, cu acidoză metabolică gravă, septicemiile cu germeni care eliberează endotoxine, bolile infecţioase grave, cu apariţia de complexe imune circulante. Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici: I. Leziuni endoteliale minime: Celulele endoteliale aparent normale structural au tulburări funcţionale. Hipoxia locală gravă determină scăderea metabolismului energetic celular, care scade capacitatea celulelor de a menţine polaritatea normală a membranei endoteliale. Celulele devin electronegative pe suprafeţe mari şi astfel este favorizată adsorbţia pe suprafaţa lor a factorilor de contact de pe calea intrinsecă (FXII, FXI, HMWK, prekalicreina). FXI electropozitiv se fixează rapid pe suprafaţa celulelor endoteliale, activând coagularea pe calea intrinsecă în teritorii microvasculare întinse. II. Leziuni endoteliale severe: Celulele endoteliale sunt distruse, iar colagenul subendotelial este expus intravascular. El activează şi mai mult factorii de contact ai coagulării şi de asemenea contribuie la activarea căii intrinseci. Activarea CID pe calea extrinsecă. Are loc datorită eliberării în circulaţie a tromboplastinei tisulare produsă de majoritatea celulelor, în cantităţi diferite. Placenta este un organ ce conţine cantităţi mari de FIII, de aceea CID este relativ frecvent întâlnită în patologia placentei. Apare un dezechilibru între activatorii fazei de contact a coagulării pe calea extrinsecă şi inhibitorii acesteia: •factorul tisular activator (tromboplastina tisulară) produs de celulele endoteliale este expus pe membrană şi realizează legături cu FVII, activând calea extrinsecă; •inhibitorul proteic al factorului tisular este eliberat din celulele endoteliale şi inhibă activarea FX. Dezechilibrul între activatorii fazei de contact a coagulării pe calea extrinsecă şi inhibitorii acesteia poate apare în eliberarea unor cantităţi mari de factor tisular de la nivelul ţesuturilor distruse, eliberarea unor cantităţi mari de factor tisular din endotelii sub acţiunea citokinelor eliberate din focare parenchimatoase, scăderea capacităţii de sinteză a inhibitorului proteic al factorului tisular la nivelul endoteliilor. 2. Deprimarea proprietăţilor anticoagulante ale endoteliilor Mecanisme care conferă proprietăţi anticoagulante endoteliilor: a)Antitrombina III Antitrombina III plasmatică se fixează pe suprafaţa endotelială de proteoglicani (în special de heparansulfat), devenind astfel cofactor pentru trombină. Aceasta îşi pierde afinitatea pentru fibrinogen si isi pierde afinitatea pentru celulele endoteliale (de care se desprinde). Trombina va fi refixată de către trombomodulină (receptor endotelial pentru proteina C), care activează proteina C. Proteina C activă lizează FV şi FVIII, având efect anticoagulant. Existenţa unor leziuni endoteliale întinse afectează acest mecanism anticoagulant. b)Fibrinoliza Celulele endoteliale se opun mecanismelor coagulării prin activarea fibrinolizei, realizată de activatorul tisular al plasminogenului. Patologic, iniţial se produce ruperea membranei celulare endoteliale, cu eliberarea de activator tisular al plasminogenului şi intensificarea fibrinolizei, iar apoi se produce o scădere a sintezei acestui activator, cu reducerea fibrinolizei. c)Prostaglandine cu efect antiagregant Celulele endoteliale sintetizează prostaglandină I2 (prostaciclină), care are efect antiagregant plachetar. Lezarea celulelor endoteliale determină scăderea sintezei de prostaciclină, fiind astfel favorizată agregarea plachetară, cu apariţia trombilor în microcirculaţie.

27.Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii absolute. Hipotonia osmotica, teoretic, poate fi determinata de hiponatremie si hipoglicemie. Dar datorita ponderii mici a glucozei la

determinarea presiunii osmotice, absenta totala a glucozei (incompatibila cu viata) ar determina scaderea presiunii cu 5 mosm/l. Hiponatremia este scaderea Na extracelular sub 137 mEq/l. Poate fi absoluta sau relativa. Hiponatremia absoluta este pierderea din sectorul extracelular de apa si Na, predominant de Na. Se produc: •pe cale renala – nefrita cu pierdere de Na (alterarea ereditara sau dobandita a reabsorbtiei tubulare a Na); •prin hipoaldosteronism sever – pierdere predominanta de Na (apa mai putin); •folosirea abuziva de diuretici care stimuleaza eliminarea Na. Initial apare o deshidratare extracelulara hipotona. O parte din apa intra intracelular – rezulta tulburari hidrice mixte (deshidratare extracelulara cu hiperhidratare intracelulara). Hiperhidratarea intracelulara este periculoasa mai ales pentru tesutul cerebral (creierul nu are unde sa se dilate). Rezulta cresterea presiunii intracraniene cu tulburari grave neurologice prin compresiune pana la coma si moarte. Nu apare senzatia de sete datorita hiperhidratarii intracelulare. 28.Hipotonia osmotica extracelulara prin hiponatremii relative. Hiponatremia relativa se produce prin efect dilutional (predomina apa fata de Na). Acumularea de apa apare in: •administrarea gresita de perfuzii saline hipotone la bolnavii cu insuficienta renala in stadiul de oligo/anurie. Tot la acesti bolnavi se poate ajunge la hipotonie daca nu reduc corespunzator aportul de apa. •Sindromul de secretie inadecvata de ADH (secretie mai mare decat necesarul de apa din organism) – rezulta reabsorbtia exagerata de apa la nivel renal. Initial rezulta o hiperhidratare extracelulara hipotona. Hipertonia osmolara determina intrarea apei in sectorul intracelular – rezulta o hiperhidratare globala. 29.Hipertonia osmotica extracel. prin hipernatremii absolute. Hipertoniile osmotice extracelulare pot fi produse prin cresterea concentratiei plasmatice a Na, a glucozei sau a amandorura (Hipertonie mixta). Hipernatremia este cresterea concentratiei Na extracelular peste 147 mEq/l. poate fi absoluta sau relativa. Hipernatremia absoluta este cresterea concentratieiplasmatice de Na prin cresterea capitalului de Na extracelular, in conditiile acumularii extracelulare de Na si apa – predominant Na. Apare in: •ingestia unei cantitati mari de apa de mare; •administrarea gresita de perfuzii cu solutii saline hipertone la bolnavi cu insuficienta renala in faza de oligo/anurie; •hiperaldosteronism sever (stimularea la nivelul tubilor distali a reabsorbtiei Na si corespunzator a apei; rezulta o retentie hidrosalina disproportionata – se absoarbe mai mult Na decat apa); Initial, prin acumularea de Na si apa rezulta o hiperhidratare extracelulara hipertona. Astfel, o parte din apa intracelulara iese si tulburarea devine mixta (hiperhidratare extracelulara hipertona, hipohidratare intracelulara). Extracelular, hiperhidratarea provoaca cresterea volemiei, rezultand cresterea debitului cardiac, a tensiunii (uneori foarte mult), complicatii cardiovasculare: accidente vasculare cerebrale, precipitarea unei ICS, EPA. Intracelular, hipohidratarea provoaca tulburari metabolice uneori severe, inclusiv la nivelul cerebral. Deshidratarea intracelulara provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari care inregistreaza cresterea presiunii osmotice intracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). O deshidratare intracelulara importanta determina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza, prin scaderea secretiei sudorale. Determina uscaciunea mucoaselor – dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie. 30.Hipertonia osmotica extracelulara prin hipernatremii relative. In hipernatremii relative creste concentratia plasmatica a Na prin pierderea predominant de apa extracelulara sau prin scaderea aportului de apa cu eliminari hidrice normale. Pierderile predominant de apa extracelulara se produc: •digestiv – varsaturi, diaree, fistule digestive, aspiratii si spalaturi gastrice repetate; •renal – poliuria din faza poliurica a insuficientei renale cronice (rinichiul pierde capacitatea de a concentra urina), poliuria din diabetul zaharat stadiul 2 (este o poliurie datorata glucozuriei, in urina este atrasa si apa), poliuria din diabet insipid; •cutanat – transpiratii intense (stari febrile, hipertermii severe); •respiratie – hiperventilatie (acidoze severe, stari febrile, dereglarea centrului respirator prin tumori, accidente vasculare cerebrale); Scaderea aportului de apa: •lipsa apei potabile; •lipsa senzatiei de sete la cei cu leziuni ale centrilor setei; •imposibilitatea ingestiei unor cantitati adecvate de apa: plagi buco-faringiene, stenoze esofagiene, hidrofobie; Initial apare deshidratare extracelulara hipertona si o parte din apa intracelulara iese extracelular unde continua sa se piarda. Deshidratarea devine globala. Scade volemia, scazand astfel debitul cardiac, tensiunea, perfuzia sangvina a tesuturilor. Deshidratarea intracelulara provoaca senzatie de sete (neuronii centrali au receptori osmolari care inregistreaza cresterea presiunii osmotice intracelulare, rezultand stimuli catre scoarta si implicit senzatia de sete). O deshidratare intracelulara importanta determina hipertermie, datorita ruperii echilibrului intre termogeneza / termoliza, prin scaderea secretiei sudorale. Determina uscaciunea mucoaselor – dificultati de deglutitie, tulburari de fonatie. 31.Mecanisme generale de producere a edemelor. a. Creste presiunea hidrostatica capilara – creste reabsorbtia Na si H2O in aceeasi proportie (INSUFICIENTA CARDIACA si INSUFICIENTA HEPATICA cand concomintent cresc aldosteronul si ADH), crescand volemia;

b. c. d.

apare in sindrom nefrotic, insuficienta hepatica, etc; staza venoasa retrograda generala (insuficienta cardiaca dreapta) si locala (insuficienta venoasa cronica a membrelor inferioare – edeme doar la acest nivel datorita disfunctiei valvulelor venoase); Scade presiunea coloid-osmotica – hipoalbuminemie severa (ciroza, INSUFICIENTA HEPATICA, INSUFICIENTA RENALA, sindrom nefrotic, gastro-enteropatia exsudativa – pierderi digestive); inanitie prelungita; Scaderea drenajului limfatic a apei interstitiale – in general are caracter regional si se datoreaza blocarii unor statii ganglionare prin paraziti (filarioza), celule inflamate, leucemice, tumorale. Poate avea si caracter sistemic in insuficienta cardiaca dreapta (creste presiunea centrala) Se numeste limfedem; Creste permeabilitatea membranei capilare – regional, in focare inflamatorii datorate mediatorilor (PG, histamina, C3a, C5a, kinine, etc.); soc anafilactic;

32.Clasificarea edemelor – exemple si mecanisme. In functie de suprafata afectata: 1.edeme generalizate: a) cresterea presiunii hidrostatice capilare prin retentie hidrosalina renala importanta (insuficienta cardiaca stanga, insuficienta hepatica, sindrom nefrotic); b) crestere generalizata a presiunii hidrostatice ca urmare a stazei venoase retrograde – insuficienta cardiaca dreapta; c) scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice – insuficienta hepatica, sindrom nefrotic, inanitie prelungita, gastroenteropatie exsudativa; d) crestere generalizata a permeabilitatii capilare: soc anafilactic, hipovolemic, rezulta leziuni hipoxice generalizate ale peretilor capilari cu pierdere de compusi care cresc permeabilitatea . Edemele sistemice sistemice prin intrarea masiva a apei din vas in interstitiu determina hipovolemie, rezultand activarea sistemului renina-angiotensina, rezultand hiperaldosteronism, creste reabsorbtia de Na si apa, rezultand corectarea volemiei. Persistenta factorilor generatori scad volemia. Este necesara asocierea a cel putin 2 factori pentru aparitia edemului. 2.edeme regionale: e) ale membrelor inferioare – prin cresterea stazei venoase inferioare si prin scaderea regionala a drenajului limfatic (limfedem) f) ascita – insuficienta cardiaca dreapta, insuficienta hepatica; Edemele sunt determinate de cresterea presiunii hidrostatice in capilare peritoneale datorate hipertensiunii portale, hipoproteinemie, scaderea drenajului limfatic peritoneal 3.edeme locale: edemele inflamatorii (produse prin cresterea locala a permeabilitatii capilare ca urmare a unor mediatori hiperpermeabilizanti eliberati inflamator) 33.Hiperpotasemii – mecanisme si consecinte fiziopatologice. Peste 5,5 mEq/l. Mecanisme de aparitie a hiperpotasemiei: prin cresterea aportului, prin scaderea eliminarii renale, prin iesirea K din celula (acidoza, hipoinsulinism, distructia celulei). Cresterea aportului de K – depasind astfel capacitatea rinichiului de a elimina surplusul . Exemple: •administrarea in cantitati mari de sange conservat declanseaza hemoliza si duce la eliberarea K intracelular. •Administrarea abuziva de medicamente ce contin K: KCl pentru cei cu tendinta de pierdere a K, mai ales daca administrarea este brusca. Penicilina G potasica. Scaderea eliminarii renale de K (filtrare si secretie) •hipoaldosteronism; •diuretice antialdosteronice (spironolactona); •INSUFICIENTA RENALA acut/cronic (mai ales in oligo-anurie); Iesirea K din celule determinata de: •distructia masiva a celulelor (hemoliza, celule leucemice prin tratamente antileucemice brutale, politraumatisme severe -strivire-, necroza, arsuri intinse si profunde, hipoxie generala severa) •acidoza – H este tamponat de proteinatul de K intracelular, dar K este dizlocat si eliberat in sange. Acidoza severa inhiba Na/K ATP-aza. Insulinismul de asemenea inhiba Na/K ATP-aza. Consecinte – perturbarea excitabilitatii neuromusculare (cardiaca, musculatura neteda/striata);

e.

f.

g.

Cord – scade conducerea atrio-ventriculara, rezulta bloc atrio-ventricular; •la valori foarte mari – fibrilatie ventriculara si stop cardiac; •pe EKG – creste amplitudinea undei T (repolarizarea), QRS largi, P turtita; Musculatura striata – fatigabilitate, abolirea reflexelor osteo-tendinoase, paralizie functionala (neprovocata de leziuni nervoase) pe diverse grupa incepand cu membrele inferioare si terminand cu muschii respiratori.

34.Hipopotasemii – mecanisme si consecinte fiziopatologice. Sub 3,5 mEq/l. Mecanisme – Scaderea aportului (inanitie) sau absenta totala din alimentatie a fructelor si legumelor ; malabsorbtia; cresterea eliminarii de K: •pe cale digestiva – varsaturi, diaree, fistule intestinale, folosirea abuziva a laxativelor, tumori intens exudative; •pe cale renala – hiperaldosteronism, nefrita cu pierdere de potasiu ereditara – hipersecretia K indeplinita de schimbul cu Na; Alte mecanisme – intrarea K in celule: hiperinsulinism, perfuzie insulina+glucagon. Insulina stimuleaza atat pompa Na/K ATPaza, cat si absorbtia intracelulara a glucagonului, osmotic activa. Alcaloza: stimularea Na/K ATP-aza. Hipopotasemia determina: •pe cord – creste excitabilitatea (ES izolate, TPV, fibrilatie ventriculara si stop cardiac); pe EKG – aplatizarea pana la disparitie a T, U patologic (foarte amplu), QRS crescut ca durata; • musculatura scheletica – aceleasi efecte ca si in hiperpotasemii; •musculatura neteda – paralizia functionala a musculaturii netede mimand ocluzia intestinala (ileus dinamic); 35.Hiperaldosteronismul primar. Se datoreaza unei cauze din interiorul glandelor suprarenale (adenom hipersecretant, cu caracter autonom). Consecinte: Sindrom Cardiovascular determinat de hipertensiune arteriala (consecinta a hipervolemiei datorita reabsorbtiei Na), AVC, precipitarea intracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datorate hipopotasemiei. Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize de excitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimularea reabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare pentru Ca2+ (ionizat); Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie si deshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor renali. Initial, in retentia hidrosalina izotona nu exista edeme. 36.Hiperaldosteronismul secundar. Este datorat hiperreactivitatii sistemului renina-angiotensina-aldosteron, ce incepe odata cu scaderea presiunii in a. aferenta, ceea ce determina secretia de renina. Scaderea perfuziei in a. aferenta se datoreaza: •hipovolemiei (hemoragie, varsatura, poliurie, diaree), Insuficienta cardiaca stanga, tendintei de hipovolemie in cazul edemelor sistemice (Insuficienta cardiaca stanga, Insuficienta cardiaca globala); •stenoze ateromatoase sau congenitale ale vaselor renale; •comprimarea vaselor renale (tumori, chiste, hidronefroza); •mai rar, hipersecretia reninei se datoreaza tumorilor aparatului juxtaglomerular; Consecintele hiperaldosteronismului secundar: : Sindrom Cardiovascular determinat de AVC, precipitarea intracelulara prin suprasolicitarea de volum si presiune, tulburari datorate hipopotasemiei. Sindrom neuromuscular datorita hipopotasemiei, pe fondul fatigabilitatii pot aparea ocazional crize de excitabilitate neuromusculara (spasme, crize tipice de tetanie prin scaderea Ca plasmatic, prin suprastimularea reabsorbtiei Na, datorita schimburilor se produce deficit de H, deci alcaloza in care predomina? afinitate mare pentru Ca2+ (ionizat); Sindrom renourinar apare tardiv, constand in pierderea capacitatii de concentrare a urinei, rezultand poliurie si deshidratare globala. Se pare ca in timp hipopotasemia antreneaza modificari degenerative ale vaselor si tubilor renali. Exista o tendinta la hipovolemie 37.Excesul de mineralocorticoizi prin hipersecretie de deoxicorticosteron. Hipersecretia DEOXICORTICOSTERON se datoreaza unor defecte enzimatice congenitale – lipsesc 2 enzime implicate in sinteza hormonilor corticosuprarenalieni. Toate sintezele pornesc de la colesterol. La un moment dat, in prezenta 21dehidroxilazei se ajunge la DEOXICORTICOSTERON. In prezenta 11-hidroxilazei se ajunge la corticosteron. De la el sub actiunea angiotensinei 2 => Aldosteron. De la premenolol sub actiunea 17-cetohidroxilazei => progesteron. Din progesteron => testosteron si glucocorticoizi (21-dehidroxilaza si 11-hidroxilaza => cortizon). Excesul de DEOXICORTICOSTERON apare datorita deficitului de 11-hidroxilaza. DEOXICORTICOSTERON are efecte asemanatoare Aldosteron => are aceleasi consecinte fiziopatologice ca si aldosteronul. Totodata scade concentratiei plasmatice de cortizon care stimuleaza eliberarea de ACTH. Excesul de ACTH stimuleaza toate cele 3 linii hormonale, dar stimulii se blocheaza la DEOXICORTICOSTERON. Calea hormonilor sexuali nu este afectata (la copii cu deficit de 11hidroxilaza se observa maturizarea sexuala precoce). Deficit de 17-hidroxilaza – scade sinteza de progesteron si cortizol => creste ACTH – stimuleaza calea mineralocorticoida – hipersecretie de DEOXICORTICOSTERON si aldosteron. Cu timpul ramane doar hipersecretia de DEOXICORTICOSTERON,

hipersecretia de aldosteron duce la hipervolemie, creste perfuzia in a. aferenta – scade secretia de renina, rezultand normalizarea nivelului aldosteronului. 38.Hipoaldosteronismul primar si secundar. Hipoaldosteronismul primar are cauza interna – scaderea masei de tesut secretor, si defecte enzimatice congenitale. Scaderea masei de tesut secretor a corticosuprarenalei da hiposecretia tuturor celor 3 linii hormonale, ceea ce duce la insuficienta corticosuprarenaliana primara. Aceasta poate fi acuta sau cronica. Cea cronica se numeste boala Addison. Boala Addison se datoreaza distrugerii tesutului ganglionar prin TBC corticosuprarenalian, mecanisme autoimune, depuneri de Fe (hemocromatoze) si amiloid, tumori maligne bilaterale. Insuficienta corticosuprarenaliana acuta se datoreaza unei septicemii cu meningococ la persoane cu predispozitie pentru dezvoltarea leziunilor vasculare inferioare. Cantitatea mare de germeni din sange determina leziuni endoteliale in vasele corticosuprarenalei in principal, ceea ce duce la hemoragii intraglandulare mari si CID – trombii stopeaza circulatia si conduc la necroza glandei. Acest ansamblu se numeste Sindromul Waterhouse-Friedericksen. Deficitul de 21-OH da hiposecretie de deoxicortizol si cortizol, rezultand hipersecretie ACTH si hiperplazia corticosuprarenalei cu hiposecretie mineralo- si glucocorticoida.] Hipoaldosteronismul secundar este determinat de hiposecretia de renina, Exemple: - hipervolemie (presiune crescuta in a. aferenta) datorata hipersevretiei de mineralocorticoide diferita de cea a aldosteronului; •INSUFICIENTA RENALA cronic prin afectarea aparatului juxtaglomerular; •Disfunctia receptorilor de volum si presiune din peetele a. aferente; •Abuz de beta-blocante; 39.Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic. Hipersecretia de ADH apare in conditii compensatorii sau poate fi patologica. Stimulii fiziologici pentru hipersecretie sunt hipovolemia si/sau hiperosmolaritatea. In aceste cazuri secretia de ADH creste compensator. Cresterea patologica a secretiei nu este concordata cu necesarul de apa. Este provocata de alt fel de stimuli: g) dereglarea nucleilor SO si PV (creste sinteza ADH) prin tulburari cerebrale de vecinatate:tumori, accidente vasculare, abcese; h) stimularea sintezei ADH prin medicamente in doze mari (unele citostatice, antidiabetice, ocitocine, opiacee); i) tumori maligne , mai ales pulmonare, ce sintetizeaza compusi asemanatori ADH; j) dureri intense produc prin mecanism reflex srimularea nucleilor SO si PV; Hipersecretia de ADH se incadreaza in sindromul de secretie inadecvata a ADH. Reabsorbtia crescuta de apa renal da hiperhidratare extracelulara hipotona, rezultand hiperhidratare intracelulara. Risc mare cerebral. 40.Fiziopatologia diabetului insipid. Diabetul insipid se traduce prin scaderea drastica a reabsorbtiei tubulare a apei. Diabetul insipid poate fi : •neurogen (deficit de ADH datorat unor leziuni hipotalamo-hipofizare: tumori, abcese, meningita, traumatism); •nefrogen (secretie normala de ADH dar nu are efecte la nivel renal pentru ca scad numarul receptorilor tubulari pentru ADH). Scaderea receptorilor poate fi ereditara sau dobandita (leziuni tubulare prin nefropatii mai ales pielonefrita cronica grava, boli cu impact tubular – amiloidoza, sarcoidoza, mielom multiplu, intoxicatie cu fluoruri sau Li2CO3). Se pierde mai ales apa si initial rezulta o deshidratare extracelulara hipertona urmand deshidratare globala. Senzatia de sete este aproape permanenta, dar exista si polidipsie. Se mai compenseaza deshidratarea. Daca aportul de apa nu e corespunzator deficitului (mecanismul setei e afectat – comatosi) rezulta deshidratare rapida si moarte. 41. Clasificarea tulburarilor acido-bazice Tulburarile acido-bazice pot fi clasificate in functie de mai multe criterii,dupa cum urmeaza: 1)dupa acumularea sau deficitul de H+ avem acidoze si alcaloze 2)dupa compartimentul metabolic sau respirator care genereaza tulburarea acido-bazica avem a)tulb acido-bazice metabolice(modificarea % plasmatice a NaHCO3); b)tulb ac-baz respiratorii (modificari ale presiunii CO2 din sangele arterial=parametru respirator); c)tulb ac-baz mixte (tulb.acdo-bazice respiratorii si matabolice concomitente) 3)dupa valoarea pH-ului plasmatic avem: a)tulburari acido-bazice compensate(pH-ul in limite normale,chiar daca NaHCO3 sau CO2 sunt modificate.Interventia mecanismelor compensatorii este eficienta in acest caz); b)tulburari acido-bazice decompensate(pH-ul nu mai este normal deoarece macanismele compensatorii sunt depasite) 4)dupa caracterul patologic sau dupa compensare avem: a)tulburari primare(produse de o cauza patologica); b)tulburari secundare(produse prin interesarea mecanismelor compensatorii. Exemplu:In diabetul zaharat geneza corpilor cetonici determina acidoza primara.Se produce astfel un exces de H+ in plasma care stimuleaza centrii respiratori care vor determina hiperventilatie alveolara cu eliminare crescute de CO2.Se ajunge astfel la alcaloza respiratorie datorita scaderii cantitatii de CO2 din sange(alcaloza este secundara si intervine drept mecanism compensator). 42. Acidoze metabolice cu deficit anionic normal-exemple,mecanisme Sunt produse prin pierderi de HCO3- din organism,asociate cu cresteri ale nivelului de Cl-.Se inregistreaza in: a)sindroame diareice severe (se pierde mult HCO3- pe cale intestinala:suc intestinal,pancreatic,biliar,bogat alcaline.Celula tubulara preia din sange CO2 care impreuna cu apa formeaza H2CO3 ce va disocia la H+ si HCO3-. H+ se secreta activ in tubul contort proximal.In lumen,datorita filtrarii glomerulare ajunge si HCO3- care va fi distrus prin reactie cu H+. HCO3- si H+ vor duce la formarea de apa si CO2. CO2 este extras de celule si folosit.Na+ este transferat la polul opus cu HCO3- rezultand NaHCO3 sangvin.In tubul contort proximal se absoarbe si Cl-.Intre HCO3- si Cl- este o competitie permanenta pentru cuplarea cu Na.In acidoza metabolica scade nivelul de Na filtrat.HCO3- din tub este mai putin rezulta ca si CO2 este mai putin.Na+ se reabsoarbe cuplat cu Cl- ducand

la crestera Cl-. b)folosirea abuziva a unor diuretice de tipul acetazolamidei (inhiba activitatea anhidrazei carbonice ceea ce duce la scaderea productiei de acid carbonic in celulele tubilor renali.Scade si productia de HCO3- ceea ce duce la reabsorbtia Na+ impreuna cu Cl- rezultand cresterea nivelului Cl-.Concomitent scad eliminarea ionilor H+ si reabsorbtia ionilor bicarbonat). c)faze nu foarte avansate ale IRC (mecanismele de interventie in echilibrul acido-bazic sunt alterate .Acidoza apare prin scaderea activitatii anhidrazei carbonice inca din faza initiala a insuficientei.1)In stadii incipiente reabsorbtia de Na+ si Cl- nu e perturbata insa apare absorbtie crescuta de Cl- in detrimentul HCO3- ceea ce cauzeaza hiperclorurie.2)in faze avansate mecanismul reabsorbtiei este perturbat rezultand acidoza cu deficit anionic crescut. d)acidoza tubulara proximala (Boala ereditara sau dobandita caracterizata prin incapacitatea celulelor tubulare proximale de a reabsorbi bicarbonatii.Se numeste si acidoza tubulara de tip II. HCO3- se acumuleaza in celula tubulara si conform echilibrului reactiei chimice se produce o incetinire severa a disocierii H2CO3 la H+ si HCO3- ceea ce cauzeaza o scadere a secretiei de H+ in lumenul tubular.HCO3filtrat se elimina in urina definitiva,aceasta devenind alcalina.HCO3- nu trece in sange si prin urmare Na+ se absoarbe cu Clrezultand hiperclorurie.Na+ trece in urina impreuna cu o cantitate corespunzatoare de apa scazand volemia cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.Se instaleaza hiperaldosteronism secundar ceea ce induce pierderi de K+ din organism.Bicarbonatii sunt partial absorbiti in tubul contort distal,dar pierderea din nefronul proximal nu poate fi compensata.In acest caz nu apar hipocalcemie si nefrocalcinoza,aste vorba de o acidoza tubulara mai putin grava.e)acidoza metabolica din hiperparatiroidism (excesul de parathormon produce alterarea mecanismului de transfer al HCO3- din celula tubulara in sange.Rezulta ca Na+ se reabsoarbe cu Cl- iar HCO3- se pierde. 43. Acidoze metabolice cu deficit anionic crescut-exemple,mecanisme Sunt normocloremice rezultand cresterea deficitului anionic..Sunt produse prin consum exagerat de NaHCO3 inconditiile unei incarcaturi acide.Exista trei mecanisme principale care pot genera astfel de acidoze: a)scaderea eliminarilor renale de H+.se produce in: 1)acidoza tubulara distala.Este un un deficit al celulei tubulare distale caracterizat prinimposibilitatea secretiei H+ in tub.Defectul este congenital sau dobandit prin intoxicatie cu metale grele-Pb,Hg,Cd-,cu sulfamide tetracicline,pierderi masive de proteine pe cale urinara in mielom multiplu,sindrom nefrotic.Lipsa secretiei de H+ face sa se acumuleze mult H+ in celulele tubulare distale,incetinind pana la suprimare disociera H2CO3. H+ difuzeaza in sange si consuma NaHCO3 plasmatic.Consumul de NaHCO3 se se exagereaza prin faptul ca celulele distale nu mai genereaza HCO3-. Na+ se pierde in urina definitiva atragand apa.Rezulta poliurie,scaderea volemiei si activarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron.Excesul de aldosteron nu poate compensa pierderea de Na pentru ca Na+ nu se absoarbe la schimb cu H+.Nu poate fi compensata deci prin hiperaldosteronism.Na+ se reabsoarbe doar la schimb cu K+ provocand hipopotasemie.Cl- nu este afectat,el reabsorbindu-se doar la nivel proximal. Acdoza tubulara distala este mai severa ca cea proximala. 2)Insuficienta renala in stadii avansate. Scade aproape total activitatea anhidrazei carbonice;rinichiul nu mai recupereaza NaHCO3. HCO3- scade si datorita scaderii filtrarii glomerulare(oligourie sau anurie).In circulatie se scumuleaza produsi acizi(fosfati,sulfati,lactati) care consuma foarte mult NaHCO3 plasmatic.Uneori apare hipercloremie (nu mai poate fi reabsorbit nici Cl-). 3)Hiperaldosteronism sever.Scade reabsorbtia distala a Na.La schimb se reduce secretia H+ cu acumulare celulara de H+.Normal H+ intracelular poate fi tamponat de proteinatul de K ,Ca PO4 si CaCO3.Secretia de Ca2+ poate determina litiaza de Ca;la un moment dat bilantul Ca in Organism devine negativ rezultind decalcificari cu fracturi, deformari osoase etc.B). ingestia de substante acide(puternice:H2SO4,H3PO4,HNO3).Excesul de H+ prin circulatie detremina consumul de NaHCO3 rezultind acidoza cu deficit anionic normal.C). hiperproductie metabolica de H+ - induce consum exagerat de NaHCO3 cu deficit anionic normal.1). cetoacidoza diabetica -in organism se acumuleaza corpi cetonici prin cresterea sintezei lor la nivel hepatic in conditiile unui deficit sever de insulina. 2). acidoza lactica – se acumuleaza ac lactic ca urmare a cresterii sintezei sau ca urmare a scaderii utilizarii (in gluconeogeneza hepatica) sau prin ambele. 44. Acidoza tubulara proximala Acidoza metabolica tubulara proximala este un deficit al celulei tubulare proximale ereditar/dobindit (in unele intoxicatii medicamentoase-vitamina D,amfotericina B, boli autoimune cu impact renal).Defectul se caracterizeaza prin alterarea mecanismelor de transfer al HCO3 in singe⇒Na se absoarbe , scade secretia de H+ se pierde HCO3 in urina( urina devine alcalina ).Pierderea de HCO3 antreneaza pierdere de apa(Na+ atrage apa)⇒hipovolemie.Hipovolemia determina scaderea fluxului sangvin in arteriola aferenta rezultind stimularea secretiei de renina renala si activarea sistemului renina-angiotensinaaldosteron.Aldosteronul actioneaza la nivelul tubului distal si stimuleaza intens reabsortia Na ( se reduce pierderea de Na si H2O ) la schimb cu H+ sau K+. Apare hipopotasemie ; se compenseaza in mare parte acidoza initiala. Acidoza metabolica tubulara proximala nu este f severa. 45. Acidoza tubulara distala Este un defect al celulei tubulare distale , caracterizat prin imposibilitatea secretiei de H+ in tub. Defectul este congenital/dobindit(intoxicatii cu metale grele-Pb,Hg,Cd,intoxicatii cu sulfamide ,tetracicline ,pierderi masive de proteine pe cale urinara-mielom multiplu,sindrom nefrotic,etc). Lipsa secretiei H+ face sa se acumuleze mult H+ in celulele tubulare distale ,incetinind pina la suprimare disocierea H2CO3. H+ difuzeaza in singe si consuma NaHCO3.Consumul NaHCO3 se exagereaza prin faptul ca celulele distale nu mai genereaza HCO3 .Na + se pierde in urina definitiva atragind apa⇒poliurie⇒scaderea volemiei⇒activarea sistemului renina si aldosteron. Excesul de aldosteron nu poate compensa pierderea de Na pt ca Na+ nu se

poate absoarbe la schimb cu H+. Nu poate fi compensata deci prin hiperaldosteronism.Na+ se reabsoarbe la schimb cu H+⇒hipopotasemie.Cl- nu este afectat ,el se reabsoarbe doar la nivel proximal. 46. Fiziopatologia acidozei lactice Acidoza lactica-se acumuleaza acid lactic ca urmare a cresterii sintezei sau ca urmare a scaderii utilizarii(in gluconeogeneza hepatica), sau prin ambele. Acidul lactic este produsul final al glicolizei anaerobe care incepe cu glucozo-6-fosfat . G6F se obtine sub actiunea hexotrinazei sau prin liza gilcogenului ( doar in muschi si in ficat) sub actiunea fosforilazelor . De la G6F se ajunge la gliceraldehid3fosfat care prin dehidrogenare(sub actiunea gliceraldehid3P-DH) trece in acid gliceraldehid-3-fosforic care prin defosforitare trece in acid 2 fosforic + ADP→ATP ). Acidul 2-fosfogliceric→acid fosfoenolpiruvic→acid piruvic(rezulta ATP ). Normal o mica cantitate de acid piruvic trece in acid lactic(furnizorul de H este NaDH care trece in NAD+ ) sub actiunea lacticDH.Este o reactie revers si puternic deviata la dreapta. Cea mai mare parte din acidul piruvic intra in mitocit unde initiaza ciclul Krebs. Raportul acid lactic/acid piruvic < 10/1.In mitocit acidul piruvic se dehidrogeneaza sub actiunea pruvatdehidrogenazei (NAD+→NADH).CK are nevoie de NAD+ si de aceea NADH trebuie convertit permanent la NAD+. NADH este preluat in lantul respirator pe citocromi. H este preluat ca H+ si e ⇒energie(folosita pt formarea de ATP din ADP+P). H la capatul lantului respirator este oxidat la apa in prezenta O2. Acidoza lactica poate fi: a). cu raport acid lactic/acid piruvic >10(raport NADH/NAD >10). este produsa prin cresterea sintezei de acid lactic (creste glicoliza anaeroba in conditiile deprimarii CK. Deprimarea CK se produce in : 1. stari severe de hipoxie(scaderea cant de O2 tisular ) , origine pulmonara ,anemica,scaderea debitului circulator local.H2 nu mai poate fi oxidat corespunzator,se acumuleaza,nu mai este preluat de NADH.creste raportul NADH/NAD apoi apare deficit de NAD si scade activit CK⇒scade sinteza ATP-ullui mitocondrial ,scade conc ATP citoplasmatic cu activarea gliceraldehidei 3P-DH cu stimularea puternica a glicolizei anaerobe.Se consuma f mult NAD+.NADH este convertit la NAD+ in react acidului piruvic la ac lactic. 2). intoxicatia cu alcool . Metabolismul alcoolului presupune o DH sub act alcool dehidrogenazei (enzima mitocondriala) .Cresterea activit alcool dehidrogenazei conduce la un consum exagerat de NAD la niv mitocondrial.Se ajunge la deficit mitocondrial de NAD+ rezultind scaderea activit CK ce duce la acidoza lactica cu raport >10.b). cu raport ac lactic/ac piruvic normal.Pot fi produse prin:1). cresterea sintezei de ac lactic prin activarea glicolizei anaerobe ,activit CK fiind normala. La efort fizic intens: este stimulata fosforilaza musculara si hepatica ,creste cant de G6P cu activarea glicolizei anaerobe rezultind mult ac piruvic.O proportie normala de ac piruvic intra in CK si o proportie normala de ac Piruvic trece in ac lactic rezultind mult ac lactic, desi raportul ac lactic/ac piruvic e normal.Convulsiile din crizele epileptice –acelasi mecanism.Deficitul congenital de G6P determina eliberarea glucozei din ficat.Perfuzii excesive cu glucoza si insulina-insulina stimuleaza patrunderea glucozei in celule si activarea glicolizei anaerobe. 2). scaderea utilizarii ac lactic in gluconeogeneza hepatica.In ficat prin inversarea reactiilor glicolizei din ac lactic se ajunge la glucoza.Scaderea utilizarii ac lactic poate fi ereditara/dobindita(folosirea abuziva de antidiabetice ).Se acumuleaza ac piruvic etc. In stari hipoxice acidoza lactica se produce prin deprimarea CK si activarea secundara a glicolizei anaerobe,dar si prin scaderea utilizarii hepatice a ac lactic si piruvic in gluconeogeneza. 47. Alcaloza metabolica Alcalozele metabolice sunt mai rare .Ele se caracterizeaza prin cresterea nivelului bicarbonatilor plasmatici. Daca pH-ul depaseste 7,45 alcaloza este decompensata. Cresterea concentratiei plasmatice a NaHCO3 .Excesul de HCO3- determina supratamponarea H+ metabolic.Mecanisme:a). creste recuperarea NaHCO3 la nivel renal. 1). hiperaldosteronism-excesul de aldosteron stimuleaza reabsortia Na+ la nivel distal,la schimb cu H+ si K+. Hipersecretia H+ determina scaderea H+ intracelular rezultind generare mai mare de HCO3-. 2). folosirea abuziva de diuretice care inhiba reabsortia NA in segmentele tubulare superioare (furosemid); la nivel distal ajunge prea mult Na+ care suprastimuleaza schimbul cu H+ rezultind alcaloza . #). stari de hipopotasemie severa –celula tubulara distala contine mai putin K+ si echilibrul Na+/H+ se deplaseaza in directia scaderii H+ rezultind alcaloza. b). creste recuperarea NaHCO3 la nivel gastric. IN celula parietala gastrica se preia CO2 din singe ;in prezenta anhidrazei carbonice CO2 + H2O da H2CO3 care se descompune la HCO3 - si H+ . H+ este secretata activ in lumen la schimb cu Na ( din alimente ) care la polul bazal participa la sinteza NaHCO3. DIN singe se preia Cl la schimb cu HCO3 etc. aPrin Varsaturi abundente se pierde HCl si este favorizata secretia H+ astfel incit in celula scade conc H+ rezultind cresterea disocierii H2CO3 cu mai mult HCO3- care cauzeaza alcaloza.Alcaloza poate fi agravata de rinichi(se pierde si apa prin varsaturi) rezultind hipovolemie ,hiperaldosteronism si alcaloza. c). ingestie de cant mari de subst alcaline( NaOH concentrat) sau medicam alcaline folosite in ulcer.Se sintetizeaza mai mult HCO3. Cand HCO3->27mEq/l,axcesul se elimina renal ca atare. 48. Acidoza respiratorie Cresterea presiunii partiale a CO2 din sangele arterial peste 45mmHg(hipercapnie). Indiferent de cauza,orice hipercapnie se produce prin hipoventilatie alveolara generalizata(nu localizata deoarece CO2 are coeficient de difuziune ridicat). Hipoventilatia se produce prin: 1)deprimarea centrilor respiratori:intoxicatii(cu anestezice generale,barbiturice,opiacee),procese patologice de vecinatate(tumori cerebrale,abcese cerebrale,accidente cerebrale,trumatisme creniene). 2)obstructia majora a laringelui (tumora,corp strain,edem); 3)scaderea amplitudinii miscarilor cutiei toracice:in boli musculare sau neuromusculare(paralizii de muschi si muschi intercostali, paralizii de diafragm,miastenia gravis); 4)obstructie generalizata a cailor aeriene pulmonare (bronhio-bronhiolara):astm bronsic; 5)comprsia puternica a ambilor plamani in procese pleurale grave bilarerale:pleurezii masive bilaterale,pneumotorax masiv bilateral.

Dupa metoda de instalare acidoza respiratorie este:acuta-in intoxicatii;poate fi compensata mai greu(mecanismele renale de interventie in reglarea echil. acidobazic au nevoie de timp-cateva zile-); cronica. Acidoza respiratorie acuta poate fi compensata prin: a)CO2 sangvin crescut trece in tesuturi si in celule.H+ sunt tamponati de proteinatii de K.K este dislocat,trece in sange la schimb cu H+.In circulatie se poate produce hiperpotasemie(cand este importanta apar tulburari de ritm cardiac); b)CO2 sangvin crescut este preluat in cantitate mare de hematie.Hematia produce NaHCO3 care determina alcalozametabolica secundara;se incearca restabilirea NaHCO3/H2CO3. Acidoza respiratorie cronica poate fi compensata renal prinrecuperare masiva de NaHCO3. 49. Alcaloza respiratorie Scaderea presiuni partiale a CO2 dinsangele arterial sub 40mm Hg(hipocapnie). Indiferent de cauza mecanismul hipocapniei este hiperventilatia alveolara.Hiperventilatia alveolara este determinata de suprasolicitarea centrului respirator prin a)conditii hipoxice; b)conditii nehipoxice. Conditii hipoxice:centrul respirator are receptori sensibili la concentratia oxigenului.Scaderea concentratiei oxigenului tisular=hipoxie.Cand scade oxigenul tisular sunt stimulati chemoreceptorii cu stimularea centrului respirator.Conditii hipoxice: 1)scaderea presiunii oxigenului atmosferic(la altitudine); 2)boli pulmonare care afecteaza o parte din suprafata alveolara(pneumonie).Oxigenul este greu difuzibil si concentratia lui variaza rapid la o scadere mica a suprafetei de schimb.; 3)hipoxia anemica-in anemii severe; 4)hipoxia datorata scaderii debitului cardiac(insuficienta cardiaca stanga). Cauze nehipoxice: 1)dureri intense(acute ,cronice)-determina in mod reflex stimularea activitatii centrului respirator; 2)cresterea temperaturii corporale(stari febrile,incalzirea aerului)-centrul respirator este stimulat pentru a produce termoliza; 3)intoxicatii cu alcool,aspirina; 4)ultimile luni de sarcina. Alcaloza respiratorie poate fi acuta(urcare brusca la altitudine;mai greu de compensat,tot rinichiul fiind de vina) sau cronica. Compensarea alcalozei respiratorii acute: 1)deficitul de CO2 circulator determina deficit de H+;gradientul de concentratie intre tesut si sange favorizeaza transportul H+ tisular in sange. Acest transport este favorizat si de o pompa K+/H+ stimulata de H+ sangvin rezultand hipopotasemie(cand aste importanta cauzeaza tulburari de ritm cardiac); 2)deficitul de CO2 circulator determina functionarea pompei HCO3/Cl in sensul dscoaterii ClRezulta o scadere a nivelului NaHCO3 in sangecu normalizarea NaHCO3/H2CO3. Compensarea alcalozei respiratorii cronice se face prin mecanisme renale recuperandu-se mai putin NaHCO3.Rezulta acidoza metabolica secundara. 50. Consecintele fiziopatologice ale acidozelor si alcalozelor decompensate. Acidoza-1). severa: scade tonusul vascular ( vasele nu mai raspund la stimuli ) pt ca scade afinitatea proteinelor contractile pt Ca++ rezultind scaderea tensiunii arteriale cu perfuzie tisulara deficitara. 2). severa : scade contractilitatea miocardului. Debitul cardiac scade ; scade perfuzia tisulara si cerebrala.Tamponarea intracel a excesului de H+ determina mobilizarea K (din proteinat de K ) rezultind hiperpotasemie ce duc la tulburari de ritm cardiac. 3.). inhiba pompele membranare de Na si K rezultind cresterea potasemiei (prin nerecuperarea K in celula) ; Na intra in celula si nu mai poate fi expulzat in cant normale.In cazul celulelor excitabile se produc tulburari de electrogeneza ce duc la tulburari ale actvit cardiace si cerebrale. 4). severa : inhibitia majoritatii sistemelor enzimatice,pina la suprimarea activitatii metabolice a centrilor nervosi si cardiaci. Alcaloza-1). produce cresterea tonusului vascular datorit cresterii afinitatii proteinelor contractile pt Ca++. Se resimte mai ales la nivel cerebral(vasoconstrictie cerebrala). 2). cresterea afinitatii proteinelor plasmatice pt Ca++ rezultind scaderea nivelului Ca++ liber ce duce la crize de tetanie . 3). stimuleaza pompa membranara de H+ si K+ ( H+ este transferat din celule in singe;din singe intra in celule K rezultind perturbarea activitatii cardiace) 4). determina hipoglicemie cu afectarea activit cerebrale ( alcaloza stimuleaza in general glicoliza crescind consumul de G6P ceea ce duce la stimularea intrarii glucozei din singe in celule. 5). severa- inhibitie enzimatica pina la coma si moarte.

51. Clasificarea etiopatogenica a diabetului zaharat Se face in :clase clinice si clase cu risc statistic.Clase clinice: cuprinde urmatoarele categorii:A). diabetul zaharat clinic manifest(insotit de semne si siptome clinice;se caracterizeaza printr-o glicemie bazala peste limita normala superioara).Categorii:1) diabet zaharat tip I (insulinodependent)–deficit absolut de insulina;tratamentul se face prin substitutia cu nsulina exogena.Se numeste juvenil deoarece majorit cazurilor debuteaza sub 20 ani sau slab deoarece in lipsa tratamentului adecvat deficitul de insulina da topirea treptata a tesutului muscular si adipos. In general are determinism genetic ,macanismul patogenic este autoimun.2). Diabetul zaharat tip II ( insulino independent)-deficit mai usor de insulina ;tratamentul se face si fara insulina cu sulfamide antidiabetice.Are determinism genetic.Mecanismul patogenic nu este autoimun. Se mai numeste al adultului deoarece debutul sau este in jur de 45 de ani sau gras pt ca in majorit cazurilor se asociaza cu obezitatea.Diabetele zaharate tip I si II sunt primare (determinate genetic). 3). diabet zaharat de tip III (secundar)-asociat cu diferite sindroame sau conditii fara determinism genetic.Produs dupa endocrinopatii caracteristice ( prin exces de hormoni hiperglicemianti;hiperglicemia produsa solicita secretia de insulina care in timp-ani de zile- diminueaza prin epuizarea pancreasului) sau dupa tratament indelungat si doze crescute cu preparate pe baza de hormoni(cortizonice), asociati hormonale ( estrogeni+progesteron = anticonceptionale orale) si folosiri abuzive de diuretice tiazide.B).DZ cu scaderea tolerantei la glucoza( forma mai usoara)-in conditii bazale rezervele de insulina sunt suficiente si asigura o glicemie bazala normala dar in conditii de suprasolicitare pancreatica rezervele functionale de insulina nu mai sunt suficiente si glicemia creste cu mult mai mult ca la un

om sanatos. Suprasolicitarea secretiei pancreatice de insulina survine in glicemia postprandiala ,hiperglicemia posagresiva ( traumatisme severe,hemoragii,arsuri grave,infectii.Organismul descarca in circulatie hormoni de stres, glucagon,hormoni tiroidieni,majoritatea cu proprietati hiperglicemiante).Pacientii au deci toleranta scazuta la glucoza .practic se evidentiaza prin teste de hiperglicemie provocata.Glicemia nu va depasi pragul de 160-180 mg%.Daca depaseste pragul rezulta DZ tip III. C).DZ gestational –apare la unele femei in perioada sarcinii.In general dipare dupa terminarea sarcinii ;poate fi DZ clinic manifest sau DZ cu scaderea tolerantei la glucoza. Clase cu risc statisti crescut: se refera la indivizii fara pertirbari actuale de metabolism glucidic care au si toleranta la glucoza normala dar la un moment dat vor face sigur DZ.(fie doar cu scaderea tolerantei la glucoza ,fie DZ clinic manifest).Ei au factori de risc:antecedente de DZ ereditar ,obezitate consuma cronic medicam diabetogene,endocrinopatii care pot duce la epuizarea secretiei de insulina. 52.Etiopatogenia diabetului zaharat de tip i Se caract prin deficit absolut de insulina.Tratamentul:administrare de insulina.Debutul are loc in copilarie/adolescenta .In lipsa tratamentului se complica frecvent cu cetoacidoza diabetica ,coma diabetica cetoacidotica ducind la moarte.Deficitul sever de insulina determ topirea progresiva a tesutului muscular scheletic si a celui adipos.Frecvent apare triada simptomatica:poliuriepolifagie -polidipsie. Patogenie: mecanism autoimun.Histologic: exista o infiltrare limfoplasmocitara a tesutuluiβ pancreatic.Aparitia e determ. de factori genetici si f rar de factori de mediu.Factorii genetici:exista gene care determ predispozitia indivizilor la deficit absolut de insulina prin mecanism autoimun . Gene apartinind sistemului HLA(brat scurt cromozom 6 ) sunt responsabile si de sinteza CMH I si CMH II (unice dpdv structural pt fiecare individ).CMH I sunt prezente pe toate celulele nucleate din organism;proprii fiecarui individ.MHC II sunt prezente pe celulele prezentatoare de antigen.Indivizii cu DZ tip I sunt purtatori de gene HLA predispozante.Sistemul HLA, pe bratul scurt al cromoz 6,se imparte in 4 regiuni A,B,C,D.Aceste gene predispozante sunt:HLA-B8,HLA-B15,HLA-A1,HLA-DR3,HLA-DR4,HLA-DQW2,HLA-DQW4,HLLADQW7,HLA-DQW8. Riscul de face DZ tip I creste cu cresterea numarului de gene HLA predispozante.Acesti indivizi pot avea modificari structurale ale CMH I sau CMH II.Cei care au o astfel de configuratie au anomalie in sinteza CMH I de pe suprafata celulelor secretoare de insulina(β-pancreatice) si vor expune autoantigene.Treptat se produce o infiltratie limfoplasmatica a celulelor β,cu distrugerea progresiva autoimuna.Se poate declansa astfel un RIU cu formare de autoanticorpi anticelulari β-pancreatici,cay si un RIC cu activarea limfocitelor T citotoxice care invadeaza tesutul β-pancreatic.Deficitul de insulina devine progresiv si major.Factorii de mediu: infectiile viral(cu virusi cu tropism pentru tesutul pancreatic):v.urlian,v.rubeolei,v.CoxSacKie B,v.gripal si v.hepatice. Uneori aceste infectii virale pot produce alterari ele celulelor β-pancreatice,mai ales la nivel membranar,care duc la descoperirea unor antigene membranar normal mascate. Celulele β-pancreatice devin non-self rezultand RIU sau/si RIC.Datorita unor asemanari structurale intre antigenele virale si unele componente membranare β-pancreatice, anticorpii antivirali pot reactiona incrucisat cu celulele β-pancreatice.

53. Etiologia diabetului zaharat de tip ii Deficitul de insulina e mai putin sever.Se poate trata fara insulina cu antidiabetice orale .Etiopatologie:are componenta genetice certa,mai putin precizata.Nu apare infiltrare limfoplasmocitara .Nu are patogenie autoimuna.Se poate complica f rar cu cetoacidoza diabetica sau coma.Se asociaza frecvent cu obezitatea.In obezitate datorita unor factori ereditari neprecizati patrunderea glucozei din singe in celula adipoasa hiperplaziate este scazuta rezulta cresterea glicemiei cu stimularea secretiei pancreatice cu insulina.Initial are loc hiperinsulinismul care incearca anularea hiperglicemiei.In timp prin feed-back negativ scade expresia receptorilor tisulari pt insulina.Nu se mai realizeaza astfel efect biologic la nivel celular si apare insulino rezistenta tesuturilor.Glicemia creste in continuare si hiperglicemia creste in continuare secretia de insulina(cerc vicios,se inregistreaza suprasolicitarea pancreasului cu epuizarea capacitati sale secretorii si va interveni hipoinsulinismul caracteristic DZ II ). Reducerea nr de receptori tisulari determ o rezistenta tisulara la actiunea insulinei.Rar cresterea rezistentei tisulare la insulina e produsa de: 1). anomalii calitative ale receptorilor insulinici 2). anomalii ale mesagerilor secundari 3). existenta unor produsi anormali de secretie pancreatica cu afinitate f mica pt receptori insulinici:insulina anormala(defect de gena structurala),proinsulina(afinitate=5%).Mai rar DZ tip II se produce in afara obezitatii in unele anomalii ereditare care scad sinteza de insulina(anomaliile genei structurale a insulinei de pe cromozomul 11 ) sau de unele anomalii genetice care dau transformarea scazuta a proinsulinei in insulina activa.F f rar se produce prin cresterea rezistentei tisulare la insulina datorita unor anomalii calitative ale receptorilor tisulari pt insulina. 54.Mecanismele de actiune intracelulara ale insulinei Insulina isi exercita efecte dupa fixare pe receptorii specifici membranari.Efectele se exercita la nivelul tesuturilor insulinodependente :ficat ,tesut adipos,tesut muscular scheletic.Dupa fixarea insulinei de receptorii specifici de membrana apar doua categorii de consecinte:1). complexul receptori-insulina este internalizat sub forma de vezicule.Insulina internalizata isi exercita efectele pe un timp cu aiti mai lung cu cit persista legat cu receptorul.Treptat veziculele fuzioneaza cu lizozomii si sub actiunea proteazelor lizozomale insulina e detasata din complex si apoi degradata. Receptorul e recirculat spre suprafata membranei si reutilizat.Fixarea insulinei pe receptori determina activarea goanilatciclazei cu cresterea GMPC 2). activarea locala de proteaze membranare care pot desprinde din structura proteinelor membranare diferite peptide care patrund in celula si functioneaza ca mesageri secunzi ai insulinei,activeaza o serie de protein-kinaze implicate in reglarea unor alte sisteme enzimatice.GMPc

activeaza enzime implicate in sinteza(glicogen sintetaza ,sintetaze lipidice si proteice).Prin stimularea sintezelor insulina e considerata hormon anabolizant.Tot complexul receptor insulina activeaza local pompe de Na si K .Mai poate declansa eliberarea Ca ++ de pe unele structuri ale membranei interne.Creste concentratia intracitoplasmatica a Ca-ului ceea ce inhiba adenilatciclaza.Astfel insulina inhiba enzimele dependente de AMPc :fosforilaze (initiaza glicogenoliza),lipaze din tesutul adipos (hidroliza trigliceridelor la acizi grasi+glicerol). 55. Insulina si metabolismul glucidic in diabetul zaharat In organism exista tesuturi insulinodependente(muscular,adipos,hepatic) si insulinoindependente (SNC).Insulina este singurul hormon hipoglicemiant. La concentratii normale are ca efecte:1)stimularea patrunderii glucozei in celule ca glucozo-6-fosfat(deoarece activeaza hexokinaze din tesut adipos,muscular si glucokinaza din ficat) 2)stimuleaza consumul intracelular de glucoza[deoarece activeaza glicoliza anaeroba+ciclul Krebs.Glicoliza anaeroba e stimulata de activitatea fosfofructokinazei si piruvatkinazei rezulta activeaza suntul pentofosfatilor(prin activarea glucozo-6-fosfat dehidrogenazei).Prin suntul pentofosfatilor rezulta cantitati adecvate de riboza (pentru sinteza acizilor nucleici) si NADPH(coenzima indispensabila in sinteza de acizi grasi si colesterol).Ciclul Krebs e stimulat de activitatea piruvatdehidrogenazei,malat si citratsintetazei.] 3)stimuleaza la nivel hepatic si muscular glicogenogeneza(depune excesul de glucoza) deoarece sctiveaza glicogen-sintetaza. 4)inhiba glicogenoliza in ficat si muschi deoarece inhiba fosforilazele. 5)la nivel hepatic inhiba gluconeogeneza(din aminoacizi,acid lactic,glicerol) deoarece inhiba enzimele cheie:piruvat-carboxilaza,fosfoenol-piruvat-carboxikinaza,fructozo-1,6-difosfataza,glucozo-6-fosfataza. Prin aceste mecanisme se explica efectul intens hipoglicemic. In cazul diabetului zaharat toate cele 5 mecanisme sunt alterate si predomina Hiperglicemia.La depasirea valorii prag(180mg%) cantitatea de glucoza filtrata glomerular nu se mai reabsoarbe in totalitate(se depaseste capacitatea maxima de reabsorbtie) rezultand glicozuria.Datorita eliminarii urinare se elimina si apa(glucoza este osmotic activa).Rezulta poliurie.Datorita pierderii de apa, apare tendinta de deshidratare extracelulara Hipertona,apa este atrasa din sectorul intracelular in cel extracelular.Rezulta deshidratare mixta,globala.Datorita iesirii apei din sectorul intracelular apare senzatia de sete permanenta ,rezulta polidipsie.Polifagia apare mai ales la tipul I datorita scaderii concentratiei de glucoza din neuronii din centrul foamei.Spre deosebire de toti ceilalti neuroni,patrunderea de glucoza aici este influentata de insulina.Astfel scaderea glucozei in neuronii din centrul foamei duce la aparitia senzatiei de foame.Consecintele acestor perturbari di diabetul zaharat sunt: 1)Hiperglicemia; 2)Scaderea depozitelor de glicogen din ficat si din muschi; 3)Scaderea glucozei disponibile pentru oxidarile celulare. 56. Insulina si metabolismul protidic in diabetul zaharat In cadrul metabolismului protidic insulina are efect anabolizant.Creste sintezele proteice mai ales la nivel hepatic si muscular,dar indirect si in alte tesuturi.Efectul anabolizant e realizat prin mai multe mecanisme: 1)stimuleaza intrarea aminoacizilor in celule; 2)creste sinteza de acizi nucleici (DNA,ARN) deoarece stimuleaza DNA,ARN-polimeraza,dar si prin riboza produsa prin suntul pentozofosfatilor; 3)activeaza factorii de transcriptie care maresc copierea informatiei genetice de pe DNA pe ARNm(accelereaza transcriptia); 4)stimuleaza formarea legaturilor peptidice intre aminoacizi; 5)deoarece activeaza ciclul Krebs,creste ATP-ul necesar sintezei proteice. In diabetul zaharat(mai ales tipul I) sintezele proteice sunt mult scazute,predominand catabolismul proteic.Se observa: 1)topirea treptata a masei musculare avand ca rezultat cresterea nivelului plasmatic de uree,creatinina,acid uric(metaboliti proteici); 2)vindecarea lenta sau lipsa vindecarii plagilor si leziunilor inflamatorii ce duc la cronicizari ale focarelor inflamatorii; 3)scaderea sintezelor de imunoglobuline ce duce la scaderea imunitatii.Rezulta predispozitie la complicatia infectiilor,acestea inregistrand evolutii grave. 57. Insulina si metabolismul lipidic in diabetul zaharat In cadrul metabolismului lipidic insulina are efect anabolizant(mai ales la nivelul tesutului adipos si la nivel hepatic).Ea are urmatoarele actiuni: 1)creste sinteza de acizi grasi(prin activarea enzimelor cheie:acetilcoA,carboxilaza si prin activarea suntului pentozofosfati,ceea ce duce la cresterea NADPH).Acizii grasi sunt orientati spre formarea de trigliceride la nivel hepatic; 2)creste sinteza de trigliceride deoarece activeaza trigliceridsintetaza; 3)mai ales in ficat creste sinteza de colesterol deoarece activeaza enzima cheie a sintezei,hidroximetilglutamil-coenzima A-reductaza ; 4)la nivel hepatic insulina inhiba degradarea oxidativa a acizilor grasi,inactivand acil-carbitil-transferaza care preia acizii grasi din citoplasma si ii transporta in mitocondrii; 5)la nivel adipos inhiba lipoliza deoarece inhiba lipaza hormonosensibila; 6)creste sinteza hepatica a lipoproteinelor,care prezinta forma majora de transport a lipidelor prin plasma,fiind formate dintr-un miez lipidic hidrofob invelit la exterior de o proteina care este componenta hidrofila.Nu se produce hiperlipemie deoarece insulina stimuleaza si metabolizarea periferica a lipoproteinelor Exemplu:la nivelul endoteliului vascular de la nivelul tesutului adipos activeaza lipaza ceea ce duce la degradarea lipidelor bogate in trigliceride si acizi grasi prin hidrolizarea trigliceridol si prin trecerea acizilor grasi impreuna cu glicerolul in tesutul adipos In diabetul zaharat,datorita deficitului de insulina,toate aceste actiuni sunt inversate.Se produce o scadere a sintezei de acizi grasi,colesterol si trigliceride.In paralel deficitul duce la activarea lipolizei ceea ce duce la mobilizarea in circulatie a unor mari cantitati de acizi grasi si trigliceride care ajung la nivel hepatic.Aici acizii grasi sunt orientati spre degradare oxidativa(sunt βoxidati) si se produc mari cantitati de acetilcoenzima A care poate lua mai multe cai de metabolizare: 1)intrare in ciclul Krebs pentru producerea de energie; 2)initiaza sinteza de acizi grasi si trigliceride; 3)sinteza de colesterol; 4)sinteza de corpi cetonici,rezultand cetoacidoza. Primele trei cai sunt inhibate prin lipsa insulinei si astfel nu functioneaza datorita deficitului de insulina.Cea de-a patra esta insulino-independenta.Din acest motiv apare o productie mare de corpi cetonici la nivel hepatic,ceea

ce duce la cetoacidoza si cetonurie. In diabetul zaharat exista hiperlipemie cu hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie.Fenomenele se datoreaza scaderii catabolizarii periferice a lipoproteinelor prin scaderea receptorilor tisulari pentru LDL si prin inhibarea lipoproteinlipazei.Hiperlipemia contribuie la complicatiile diabetului zaharat si la ateroscleroza accelerata

58. Fiziopatologia comei diabetice cetoacidotice Apare frecvent in diabetul zaharat tip I ( cu deficit sever de insulina ). Daca apar factori care cresc deficitul de insulina se poate precipita cetoacidoza si coma . Factori precipitanti: 1)diferite conditii agresogene (reactie sistemica postagresiune, data de traumatisme mari , hemoragii mari , arsuri intinse si profunde , abdomen acut , interventii chirurgicale mari ) , 2) consumul in cant mare si pe termen lung a unor medicamente care au ca rezultat scaderea secretiei de insulina sau/ si cresterea rezistentei tisulare la insulina ( preparate cortizonice , diuretice tiazidice , β-blocante ), 3) sarcina la femei cu diabet zaharat tip I exista nivele crescute de hormoni antagonici insulinici ( glucagon, prolactina placentara , STH ), 4) emotii puternice, traume psihice( prin descarcare mare de hormoni de stres- glucagon ), 5) intreruperea tratamentului cu insulina sau doze insuficiente , 6) nerespectarea regimului hipoglucidic. Initial cetoacidoza este compensata prin : 1) tamponarea excesului de H+ prin baze tampon extra si intracelulare, 2) hiperventilatie determina eliminarea crescuta de CO2 si se produce alcaloza respiratorie secundara compensatorie, 3)interventia rinichiului-creste secretia si excretia H+ in paralel cu cresterea regenerarii si recuperarii Na2CO3 .Cind aceste mecanisme compensatorii sunt depasite starea de acidoza devine decompensata . Acidoza severa este responsabila de suferinta cerebrala( scade raspunsul vascular la stimuli vasoconstrictori cu scaderea tensiunii arteriale , scade cotractilitatea miocardului cu scaderea debitului cardiac , scade perfuzia tisulara inclusiv la nivel cerebral cu tulburari metabolice de natura hipoxica.Acidoza severa inhiba mecanismele sistemelor enzimatice inclusiv cerebrale rezultind tulburari metabolice cerebrale , inhiba si pompele membranare Na/K rezultind tulburarea procesului electrogen la nivel cerebral). Coma se instaleaza cind Ph-ul plasmatic scade sub 7,2.Coma este favorizata si de hiperglicemia foarte mare,tulburari hiperosmolare si tulburari ionice(ale K,Na). Hiperglicemia ajunge la peste 400-500mg/100ml.In coma ajunge la 10001200mg/100ml Hiperglicemia crescuta este insotita de glucozurie importanta cu pierderi foarte mari de apa. Pierderile de apa prin poliurie sunt agravate si pe cale digestiva prin varsaturi.La un moment dat pierderea de apa este atat de mare incat mecanismul setei si polidipsia nu mai compenseaza si deshidratarea devine manifesta.Deshidratarea extracelulara reduce si mai mult perfuzia cerebrala.Un timp creierul e protejat de deshidratare intracelulara pentru ca transferul de apa spre mediul extracel este blocat prin osmolii idiogeni(forta lor osmotica mentine apa intracel). Cand hiperosmolaritatea extracel e foarte mare,prin hiperglicemie si hipernatremie relativa, osmolii sunt depasiti si rezulta deshidratare cerebrala.Odata cu instalarea comei deshidratarea devine f grava si survine moartea( prin pierderea costientei dispare senzatia de sete ). K+ se pierde in cant mare pe cale urinara dat poliuriei osmotice,dat hiperaldosteronism secundar .Desi pierderile de K sunt mari,in stadii initiale potasemia e crescuta dat iesirii K din sectorul celular.Iesirea e det de acidoza pt ca :1)proteinatul de K fixeaza excesul de H+, K e mobilizat si iese din celula conform gradientului de conc. 2) acidoza inhiba pompele Na/K. Treptat pierderile urinare de K ( pe seama K intracelular ) ,det scaderea potasemiei. Hiperpotasemia initiala si hipopotasemia accentueaza suferinta cerebrala prin tulburari de ritm cardiac si prin perturbarea electrogenezei neuronale. Na are in starea de cetoacidoza initiala valori crescute dat pierderii de apa.Hipernatremia si hiperglicemia det hiperosmolaritate extracelulara rezultind deshidratarea celulara.In acidoza severa natremia scade rezultind hiponatremie cu reducerea hiperosmolaritatii extracelulare ai transferul de apa din celule spre sectorul extracelular se reduce f mult .Hiperosmolaritatea ramine crescuta dat hiperglicemiei.Hiponatremia se dat reducerii activitatii pompelor Na/K ( Na nu mai poate fi scos din celule ) si pierderilor mari de Na prin cale urinara in acidoza f severa ( sarurile acizilor ).In suferinta cerebrala profunda se produce moartea prin paralizia centrilor vitali 59. Fiziopatologia comei diabetice hiperosmolare fara cetoacidoza Este rara.Apare in diabetul zaharat tip II .Se caract prin: hiperglicemie crescuta (mai mare de 400-500 mg/100ml ),hiperosmolaritate extracelulara (mai mare de 340mosm/l) si deshidratare profunda.Lipseste starea de cetoacidoza pt ca deficitul de insulina nu e atit de sever incit sa det cresterea cetogenezei dar este sufic pt a produce hiperglicemie importanta,glicozurie crescuta si pierderi hidrice mari care prin deshidratare produc suferinte cerebrale.Instalarea comei fara cetoacidoza este favorizata de factori care maresc deficitul hidric al organismului.Dupa mec de act acesti factori sunt: indirecti-maresc suplimentar glicemia cresc glucozuria cresc poliuria.ei pot act prin urmatoarele mecanisme 1)scad suplimentar secretia de insulina:intreruperea antidiabeticelor orale,tratam cu medicam care au ca raspuns scaderea secretiei de insulina(diuretice tiazidice ) ,pancreatite acute care intereseaza tesutul β-pancreatic.2)cresc productia endogena de glucoza prin cresterea niv de glucocorticistreroizi( hipercorticism,administrare de cortizoni),3) scad utilizarea glucozei la niv tisular prin anestezie generala sau prin hipotermie, 4) aport crescut de glucoza prin nerespectarea regimului hipoglucidic sau iatrogen prin administrarea de perfuzii cu glucoza la pacienti care nu stiu ca au diabet zaharat . directi-gastroenterite cu varsaturi,sindrom diareic ,boli febrile cu hipersudoratie,arsuri intinse profunde cu pierderi hidrice la nivelul zonelor arse. Pierderile hidrice devin atit de mari incit tendinta la deshidratare nu mai poate fi compensata, razultind deshidratere manifesta

care det suferinta cerebrala prin:1)hipovolemie rezultind hipoperfuzie; 2)hiperosmolaritate compensata rezultind deshidratare celulara 3)tulburari electroneurologice. Coma fara acidoza este favorizata si de tulburarile Na/K. K:pierderile mari urinare (prin hiperaldosteronism si poliurie hiperosmolara).Initial creste datorita K intracel.(cu transferul de apa intracel spre extracel ).In timp K intracel scade ,si scade si K plasmatic rezultind hipopotasemie.Hiper si hipopotasemia accentueaza suferinta cerebrala prin tulburari de ritm cardiac si perturbarea electogenezei neuronale. Na se mentine la nivele f mari in circulatie.Nu exista o tendinta de scadere a natremiei ca in coma acidotica (nu mai e acidoza,Na nu mai e tinut intracelular.In lipsa acizilor in urina Na nu se mai pierde prin urina).In coma fara cetoacidoza hiperosmolaritatea este mult mai mare. 60. Patogenia si consecintele macroangiopatiei diabetice Angiopatia diabetica consta in alterari vasculare determinate de tulburari metab cronice induse de deficitul de insulina.Macroangiopatia se refera la alterarea peretilor vaselor mari si mijlocii prin:1)alterarea metab lipidic prin cresterea lipemiei (deficitul de insulina scade metabolozarea tisulara a lipoproteinelor,creste nivelul lipoproteinelor bogate in colesterolLDL-si trigliceride –VLDL si kilomicroni-).Nivelul crescut de colesterol sangvin creste aterogeneza.Celulele endoteliale se incarca cu colesterolcare va fi incorporat in membrane.Incarcarea membranelor cu colesterol determina pierderea flexibilitatii.Rezulta endoteliu mai dur ,mai rigid si este supus mai usor fortelor mecanice ale fluxului sangvin rezultind microleziuni endoteliale pe care se produc retractii ale celulelor endoteliale cu marirea jonctiunilor intercelulare si cresterea permeabilitatii endoteliului vascular.Leziunile endoteliale sunt favorizate si de lipoproteinele bogate in trigliceride (dau lizolecitine care au potential citotoxic pt celulele endoteliale).Leziunile endoteliale stimuleaza agregarea si aderarea trombocitara rezultind microtrombusuri cu favorizarea aterosclerozei. Cresterea permeabilitatii endoteliale permite acumularea lichidelor subendotelial.Macrofagele vasculare au receptori pt LDL ,il capteaza,se activeaza metabolic si incep sa elibereze citochine ,factori de crestere (stimuleazahipertrofia tunicii musculare a vasului ),factori chemotactici pt trobocite si monocite care se transforma in macrofage,specii reactive de oxigen(determina leziuni endoteliale).LDL oxidat sub actiunea speciilor reactive de oxigen este mai usor captat de macrofage etc.(se declanseaza fenomene inflamatorii lezionale care intretin si agraveaza ateromatoza).Acumularea subendoteliala de lipide,hipertrofia tunicii musculare ,formarea de microtrombusuri duc la ingrosarea peretelui vascular si scaderea lumenului rezultind fenomene ischemice.Duc de asemenea la rigidizarea peretelui rezultind cresterea rezistentei vasculara arteriala cu hipertensiune arteriala care dupa instalare actioneaza pe perete producind noi leziuni care initiaza noi focare de ateromatoza. 2)glicolizarea colagenului din peretele vascular este intensa datorita hiperglicemiei-prin glicolizare se mareste reteaua de colagen(devine mai densa ) si ii scade solubilitatea rezultind perete mai gros si mai rigid.Unele reactii de glicolizare necesita specii reactive de O(glicoxidare).Aceasta afecteaza si LDL din struct vaselor .LDL glicoxidat se ataseaza usor la colagenul glicozilat rezultind cresterea rigiditatii peretelui.LDL glicoxidat stimuleaza agregabilitatea trombocitara.LDL glicoxidat are proprietati chemotactice.Proliferarea de natura inflamatorie mai ingroasa si ea peretele vascular. 3)celulele parietale folosesc pt metabolizarea glucozei cai insulino-independente in conditiile deficitului de insulina.Intrarea glucozei in aceste celule nu este dependenta de insulina. Hiperglicemia determina intrarea crescuta a glucozei in celulele care nu pot face fata prin cai insulino-dependente. Cai metabolice insulino-independente:a)calea poliol-metabolizarea glucozei la sorbitol si fructozo1fosfat.Sunt implicate aldozoreductaza si sorbitol-dehidrogenaza.Aceasta cale e posibila doar in tesuturile care au cele 2 enzime:vase mari,celulele tecii Schwann si cristalin.Poliolii determina hiperhidratarea celulelor vasculare (sunt osmotic activi) pina la degenerescenta hidropica rezultind cresterea in grosime a vaselor ,cresterea rigiditatii,scaderea lumenului. Degenerescenta hidropica apare si la nivelul cristalinului (cataracta) si tecii Schwann(neuropatia diabetica);b)calea acidului glucuronic-de la el se formeaza mucopolizaharide la nivelul peretilor vasculari.Acumularea lor in peretii vasculari duc la ingrosarea acestora,cresterea rigiditatii si scaderea lumenului. Manifestarile macroangiopatiei diabetice:fenomene ischemice ,hipertensiune arteriala.Forma de manifestare:sunt de tip ischemic:cardiopatie ischemica prin afectarea coronarelor putin ajunge la infarct miocardic acut ;AVC-ischemice sau hemoragice(ruperea vaselor cerebrale dupa cresterea f mare a tensiunii);c)hipertensiune arteriala produce AVC accelereaza procese de ateromatoza nefroangioscleroza si insuficienta renala.d)sindrom de ischemie periferica –afecteaza arterele mari ale membrelor inferioare pina la obstructie completa( cu necroza) 61. Patogenia si consecintele microangiopatiei diabetice Angiopatia diabetica consta in alterari vasculare determinate de tulburari metabolice cronice induse de deficitul de insulina.Microangiopatia se refera la alterarea vaselor mici(arteriole si capilare) prin : 1)folosirea de celulele vasculare a caii acidului glucuronic.Celulele vaselor mici nu au calea poliolilor.Rezulta ingrosarea peretelui,cresterea rigiditatii,scaderea lumenului.Cresterea rigiditatii il expune fortelor mecanice ce duc la formarea de microleziuni endoteliale care stimuleaza formarea microtrombusurilor care pot obstrua complet vasul pana la anoxie tisulara si necroza; 2)glicolizarea colagenului din peretii vaselor mici duce la cresterea rigiditatii vaselor; 3)glicolizarea hemoglobinei.Hemoglobina glicolizata isi mareste afinitatea pentru oxigen.Apare hipoxie relativa care conduce la stimularea glicolizei anaerobe in tesuturile insulinoindependente rezultandcresterea sintezei de acid lacticce cauzeaza capilarodilatatie importanta cu cresterea permeabilitatii capilarelor.Capilarodilatatia scade viteza de circulatie a sangelui.Cresterea permeabilitatii favorizeaza iesirea hidrica in interstitii rezultand crestera vascozitatii sangelui in capilare care scade si mai mult viteza de circulatie si este favorizata agregabilitatea.Se produce staza sangvina,se inrautateste aprovizionarea cu oxigen rezultand leziuni hipoxice endotelialece pot duce la formare de trombusuri care pot obstrua vasul,cu aparitia de focare necrotice.

Forme de manifestare:1)retinopatia diabetica pana la orbire; 2)glomeruloscleroza diabetica-se produce prin depunerea de mucopolizaharide in membrana de filtrare glomerulara.Poate merge pana la compromiterea filtrarii glomerulare.Este afectata si arteriola aferenta ceea ce duce la cresterea secretiei de renina ce duce la cresterea aldosteronului.Excesul de aldosteron prin retentie hidrosalina duce la cresterea tensiunii arteriale,care agraveaza ateromatoza si da alte complicatii.Cresterea permeabilitatii membranei glomerulare duce la proteinurie.In timp se poate instala insuficienta renala cronica; 3)neuropatia diabetica-are la baza afectarea vaselor mici care iriga nervul.Neuropatia este somatica si vegetativa.Neuropatia somatica este fie senzitiva (afecteaza sensibilitatea proprioceptiva) fie motorie(scade forta musculara,scad sau se abolesc reflexele osteotendinoase).Neuropatia vegetativa este cardiovasculara(cu tahicardie constanta, chiar si in repaus,hipotensiune ortostatica prin afectarea fibrelor nervoase ale reflexelor baroreceptoare),digestiva (scade motilitatea tubului digestiv –stazagastrica,intestinalavarsaturi,constipatie),urogenitala (scade motricitatea vezicii urinare ce duce la staza urinara vezicala cara favorizeaza infectiile.La barbati poate da impotenta.),tegumentara (scade secretia sudorala,apar tegumente uscate cu aparitia fisurilor tegumentare care se pot suprainfecta rezultand gangrena). 74. Faza anabolica a reactiei sistemice postagresive. Reactia sistemica postagresiva este o reactie generala,de natura neuroendocrina,cu caracter de aparare nespecifica.Se dezvolta in conditiile unor agresiuni puternice,avand ca scop reechilibrarea functionala a organismului dar si crearea premiselor pentru limitarea,corectarea si eliminarea efectelor negative ala agresiunii.Exista trei faze: 1)de dezechiibru imediat; 2)faza catabolica; 3)faza anabolica(apare numai daca in faza catabolica s-a reusit reechilibrarea functionala a organismului rezultand reechilibrarea hemodinamica).Faza anabolica se caracterizeaza prin activatatea parasimpaticului si prin dascarcari cu efect anabolizant.Astfel se explioca bradicardia usoara precum si hipotensiunea arteriala usoara.Dintre hormonii anabolizanti avem: 1)insulina-se datoreaza parasimpaticului.Excesul de insulina nu este contracarat,astfel ca isi exercita efectele anabolizante:stimuleaza glicogenogeneza,lipogeneza si sinteza de proteine (importana pentru reparatia tisulara). 2)STH-.secretat in hipofiza anterioara. Stimuleaza sintezele proteice,pozitiveaza bilantul azotat si al fosforului,creste glicemia; 3)hormoni sexuali-din hipotalamusul anterior se descarca un factor de eliberare pentru hormonii gonadotropi din hipofiza anterioara care stimuleaza sinteza de hormoni sexuali la nivelul gonadelor.Hormonii sexualistimuleaza sinteza de proteine(participa la reparatia tisulara). Daca agresiunea a fost puternica sau daca apararea organismului este proasta(sufera de boli cronice,diabet zaharat,insuficienta cardiaca,hepatica,respiratorie,renala) sau in cazul unor avitaminoze severe,varsta inaintata faza anzbolica nu reuseste echilibrul hemodinamic. Reducerea volumului sangvin si hipotensiunea arterialapersista(reprezinta stimuli pentru continuarea suprastimularii hipotalamice).Treptat insa perfuzia tisulara scade sub o anumita limita minima de la care se dezvolta grave tulburari metabolice, instalandu-se starea de soc.Starea de soc se caracterizeaza prin scaderea perfuziei sangvine tisulare sub o anumita limita minima ce nu mai este compatibila cu o activitate metabolica satisfacuta si prin agravarea perturbarilor hemodinamice,formandu-se astfel un cerc vicios din care bolnavul scapa cu greu.Exista trei feluri de soc: 1)hipovolemic – scaderea perfuziei este consecinta scaderii debitului cardiac datorita unei hipovolemii severe; 2)cardiogen; 3)toxicoseptic.

75. Stimularea simpatoadrenergica in reactia sistemica postagresiva Sunt stimulati nucleii din hipotalamusul posterior care induc descarcari mari de catecolamine. Acestea provin din: 1). terminatiile nervoase simpatice care elibereaza mai ales noradrenalina 2). glandele medulosuprarenale stimulate de nervii splanhnici care elibereaza mai ales adrenalina , mai putin noradrenalina si dopamina. Efectele activarii sistemului adrenergic: 1). creste frecventa si contractilitatea cardiaca produse prin receptorii beta adrenergici.Conduc la redresarea debitului cardiac.2). vasoconstrictie periferica selectiva(se produce in teritorii dotate ci alfa 1 receptori): tegumente ,tesut muscular scheletic, tesut adipos ,rinichi, viscere abdominale( tracturi gastrointestinale).Prin aceasta vasoconstrictie singele e redistribuit la teritorii ce nu au suferit vasoconstrictie , neavind alfa1receptori( organe vitalecreier,cord).Astfel se produce centralizarea circulatiei si chiar in conditiile scaderii volumului sangvin inima si creierul primesc singe.Vasoconstrictia afecteaza si teritoriile venoase. Se mobilizeaza in circulatia generala cant suplimentare de singe ce contibuie la refacerea volumului circulator . Vasoconstrictia creste rezistenta vasculara periferica.3). Stimularea secretiei de renina: se ajunge la activarea sistemului renina-angiotensina –aldosteron. Secretia de renina e stimulata in doua moduri: a). direct : stimularea adrenergica activeaza aparatul juxstaglomerular.Aceasta zona histologica are receptori adrenergici tip beta b). indirect – rinichii sufera f mult vasoconstrictie si scaderea perfuziei provoaca stimularea secretiei de renina. Hiperaldosteronismul secundar intervine in redresarea volemica prin stimularea reabsortiei de apa si Na.Astfel limitarea eliminarii hidrice participa la redresarea volemiei. Efectele metabolice ale catecolaminelor sunt executate de adrenalina in special. Ele sunt: 1). cresterea catabolismului- creste disponibilul de substante energetice (glucoza si acizi grasi pt cord si creier ). 2). pe metabolismul glucidic-adrenalina stimuleaza glicogenoliza prin activarea fosforilazei . La nivel hepatic prin glicogenoliza creste disponibilul de glucoza pe care ficatul il elibereaza in circulatie cu ajutorul G6P.Se produce o crestere a glicemiei.La nivel muscular creste disponibilul de G6P dar nu poate elibera glucoza in circulatie.Se activeaza calea glicolitica rezultind acid lacticCordul poate extrage ac lactic folosindu-l ca sursa de enegie. 3). pe metabolismul lipidic adrenalina stimuleaza lipaza la nivel adipos rezultind eliberarea crescuta de acizi grasi in circulatie( cordul foloseste ac grasi ca sursa de energie). 4). pe metabolismul proteic adrenalina stimuleaza catabolismul crescind proteoliza pina la niv aminoacizilor.Acestia ajung la ficat unde sunt folositi pt gluconeogeneza si cetogeneza. 76. ACTH-ul si hormonii glucocorticoizi in reactia sistemica postagresiva

De la nivelul nucleilor endocrini din hipotalamusul posterior se elibereaza un factor CRF. acesta ajunge in hipofiza anterioara si stimuleaza aici secretia de ACTH. ACTH eliberat ajunge la niv corticosuprarenalei unde exista receptori specifici pe membranele celulelor secretoare. ACTH stimuleaza adenilatciclaza care favorizeaza incoporarea de colesterol in mitocondriile acelor celule favorizind conversia colesterolului pina la pregnenolon.ACTH stimuleaza linia glucocorticoida prin activarea enzimelor acestor cai rezultind productie cresuta de glucocorticoizi. Principalul reprezentant este cortizolul.Cortizolemia e f crescuta in agresiuni, deoarece in RSPA secretia de ACTH continua in ciuda nivelului crescut al cortizolilor plasmatici. Efectele principale ale glucocorticoizilor: 1). efecte metabolice a). pe metabolismul glucidic – stimuleaza gluconeogeneza hepatica rezultand hiperglicemie agresiva.Participa si indirect la aparitia hiperglicemiei scazand glucozei in tesuturile insulino-dependente ceea ce are ca urmare cresterea glicemiei. b)pe metabolismul lipidic – stimuleaza lipoliza cu eliberare de acizi grasi. c)pe metabolismul protidic – stimuleaza catabolismul,crescand aminoacizii din circulatie(sunt folositi de ficat). 2)efecte cardiovasculare sunt indirecte si potenteaza toate efectele catecolaminelor pe sistemul cardio-vascular. 3)efecte antiinflamatorii limiteaza extinderea fenomenelor lezionale inflamatorii,stabilizeaza membranele lizozomale,limitand eliminarile de enzime lizozomale.Sunt cele mai puternice sisteme antiinflamatoare. 4)la nivelul maduvei osoase hematogene stimuleaza producerea de hematii,granulocite,fenomen util in agresiunile infectioase.Scad leucocitopoieza. 5)scad sinteza de anticorpi si formarea complexelor imune. 6)stimuleaza agregarea trombocitelor avand astfel efect trombotic. 77. Aldosteronul si ADH-ul in RSPA Aldosteronul se elibereaza in mod crescut in faza catabolica.Intervine redresarea volemica. la nivelul tubului contort distal stimuleaza si secretia la schimb a H+ siK+.Eliminarea crescuta de H+ limiteaza tendinta la acidoza produsa de hipoxia care apare in zona de vasoconstictie. Astfel se limitaeza efectele hipoxiei. ADH-ul este sintetizat in nucleii supraoptic si paraventricular din hipotalamus, apoi transportat in neurohipofiza ,de unde se elibereaza.Cresterea sintezei de ADH este urmata de un transport crescut al acestiua pe cale axonala pina in hipofiza posterioara.Sinteza si eliberarea sunt stimulate de hipovolemie si de hiperosmolaritate.Di hipofiza posterioara se elibereaza in cant crescute sub influenta diferitor stimuli: stimuli durerosi-produc descarcare de ADH, si stimuli medicamentosi – morfina si anxiolitici ( barbiturice care in doze mari stimuleaza sinteza/eliminarea ADH ). Daca agresiunea se insoteste de pierderi de apa eliberarea crescuta de ADH e provocata si de cresterea osmolaritatii. ADH-ul actioneaza la nivelul tubului contort distal si a tubului colector atasindu-se de receptori specifici. Se activeaza adenilat ciclaza rezultind cresterea ANPc si este stimulata o protein kinaza ANPc-dependenta ce creste permeabilitatea peretelui tubular pt apa. Apa intra in celule ,e atrasa de interstitii si tece in singe. Prin limitarea pierderilor de apa ADH-ul intervine in reglarea volemiei ,participa la vasoconstrictie in sist arterial contribuind la redresarea tensiunii arteriale . Alcoolul inhiba eliberarea de ADH. La bolnavul cu RSPA care a consumat alcool apare poliurie ,care contribuie la dezechilibrarea hidrica a organismului. 78.Hormonii tiroidieni si pancreatici in RSPA Hormonii tiroidieni: din hipotalamusul posterior se elibereaza TRF in conditii agresogene. TRF ajunge in hipofiza anterioara si stimuleaza secretia de hormoni tireotropi ( TSH) . Acestia ajung la nivelul tiroidei unde se sintetizeaza hormoni tiroidieni T3 si T4. Hormonii tiroidieni au efecte catabolice asupra metabolismului: 1). metabolismul glucidic- stimuleaza glicogenoliza (apare hiperglicemie ) , 2). metab lipidic- stimuleaza lipoliza (elib de acizi grasi). 3)> metab protidic- catabolism proteic cu eliberare de aminoacizi. Inhiba sintezele proteice iar aminoacizii sunt oxidati. 4). cresc oxidarile celulare . Este stimulat metab bazal si creste termogeneza. 5). indirec au efecte cardiovasculare potentind efectele catecolaminelor. Hormonii tiroidieni sunt stimulati si in cazul stresului psihic . Hormonii pancreatici: glucagonul se secreta la nivelul tesutului alfa-pancreatic in urma stimularii alfa-adrenergice. Are efcte catabolizante- pe metabolismul glucidic stimuleaza gluconeogeneza si glicogenoliza avin astfel efect hiperglicemiant iar pe metabolismul lipidic si proteic efecte asemanatoare cu hormonii tiroidieni.Stimuleaza contractilitatea miocardului redresind astfel debitul cardiac prin actiuni directe pe receptorii proprii. insulina se secreta in cant crescute stimulul principal fiind hiperglicemia. Exista un deficit de insulina din cauza nivelului f mare de hormoni antagonici insulinei. Prin aceasta tesutul insulinodependent capata o rezistenta crescuta in aceasta faza.Efectele insulinei : inhiba lipoliza si catabolismul proteic . Insulina e secretata de cel bata-pancreatice dar este inactivata in periferie prin actiunea mai puternica a hormonilor hiperglicemianti. 79.Evolutia fazei catabolice a RSPA Reactia sistemica postagresiva este o reactie generala,de natura neuroendocrina,cu caracter de aparare nespecifica.Se dezvolta in conditiile unor agresiuni puternice,avand ca scop reechilibrarea functionala a organismului dar si crearea premiselor pentru limitarea,corectarea si eliminarea efectelor negative ala agresiunii.Exista trei faze: 1)de dezechiibru imediat; 2)faza catabolica; 3)faza anabolica(apare numai daca in faza catabolica s-a reusit reechilibrarea functionala a organismului rezultand reechilibrarea hemodinamica).Infaza catabolica se mobilizeaza sistemele de aparare reprezentate de stimularea simpato-adrenergica si reactia endocrina catabolica.Hipotensiunea arteriala si scaderea volumului circulator stimuleaza baroreceptorii si chemoreceptorilor din hipotalamus si de la acesti receptori pornesc impulsuri intense ce stimuleaza in principal centrii secretori aflati in hipotalamusul posterior dar si o serie de centrii endodrini.Aceasta faza are originea in hipotalamusul posterior.Se caracterizeaza prin: a)stimularea crescuta simpato-adrenergica; b)reactie endocrina cu eliberare crescuta de hormoni cu efect catabolizant. (vezi subiectele 63,64,65 66).

80.Etiologia socului hipovolemic Soc-scade perfuzia sangvina tisulara sub o limita minima de la care activit metabolica tisulara nu esta satisfacatoare.Orice forma

de soc include tulburari hemodinamice si metabolice.Exista 2 tipuri de hipovolemii:absolute si relative.Hipovolemii absolutepierderi extravasculare de sange sau plasma sau lichid electrolitic.In aceste conditii scade atat volemia totala cat si volumul circulant.Hipovo;emia relativa nu se datoreaza pierderilor extravasculare ci sechestrarii sangelui in anumite teritorii vasculare.Prin aceste sechestrari scade volumul circulant iar volemia e nemodificata. Hipovolemiile absolute pot fi determinate mai frecvent de urmatoarele conditii: 1)hemoragii grave-pot fi produse de a)sectionarea unor vase de calibru mare; b)erodarea patologica a unor vase ajungandu-se la hemoragii digestive(melena,hematemeza), hemoragii pulmonare(hemoptizii). c)ruperea unor anevrisme arteriale/venoase(congenitale); d)diferite complicatii obstreticale(sarcini extrauterine,avort incomplet,rupturi uterine,decolari placentare); e)deficit de hemostaza. Masa de sange pierdut trebuie sa fie mai mare de 30% din masa totala(pentru a se instala socul). Daca hemoragia este foarte rapida si nu permite instalarea tuturor mecanismelor compensatorii ,socul hipovolemic se poate instala la o pierdere < de 30% din masa sangvina. 2)Plasmoragii severe.a)arsuri intinse si profunde;la nivelul tesuturilor afectate de arsura permeabilitatea peretelui vascular creste foarte mult atat prin leziuni produse de factori termici cat si de cantitati crescute de mediatori activi(chinine,histamina etc),eliberati de zona arsa.Astfel se produce o plasmexodie catre suprafetele arse. b)pancreatitele grave si necrotice- sunt deosebit de severe rezultand inflamatia tesutului pancreatic pana la necroza.Se elibereaza mediatori vasoactivi+ enzime(tripsina,chemotripsina) rezultand alterari,cresterea permeabilitatii care duce la plasmexodie,import care infiltreaza tesuturile din jur. c)peritonitele-consecinte frecvente ale unor perforatii de segmente digestive,fenomenele inflamatiei fiind initiate prin actiunea iritativa urmand ca in scurt timp sa devina infectios.Rezulta eliberarea mediatorilor vasoactivi. d)Sindromul de strivire(sindromul Bywaters)-apare la persoanele prinse sub daramaturi rezultand ischemia acuta a masei musculare prinse.Se elibereaza mediatori vasoactivi rezultand cresterea permeabilitetii vasculare.Cand persoana se ridica se produce plasmexodie. 3)Pierderea lichidelor electrolitice a)pierderi mari pe cale digestiva(varsaturi,diaree,in TIA). b)pierderi hidrice mari pe cale renala-poliurie(DZ,lipsa ADH); c)Ocluzii intestinale-se produce deasupra ocluziei o acumulare de alimente+apa+electroliti ce nu se absorb rezultand deficit in organism cu hipovolemie;apare staza intestinala+gastrica rezultand varsaturi.Pe masura ce se dilata peretele intestinal deasupra obstructiei creste presiunea intraparietala rezultand fenomen compresiv asupra vaselor din jur ceea ce duce la ischemie,laziuni hipoxice cu cresterea permeabilitatii vasculare rezultand mediatori. Hipovolemii relative: a)sectionarea maduvei spinarii(soc spinal)-aboleste inervatia vasculara in zona tisulara dependenta de inervatia ce-si are originea in segmentele medulare.Sub sectiune se produce o staza severa sangvina rezultand scaderea volumului efectiv circulant. b)abolirea tonusului muscular prin intoxicatii cu medicamente depresogene(barbiturice,diazepam,fenotiazina etc) sau medicamente cera deprima activitatea ganglionilor nervosi simpatici(ganglioplegice) c)soc anafilactic-datorita conflictului imunologic are loc eliberare de histamina din mastocite perivasculare rezultand vasodilatatie extrema si staza vasculara,scaderea volumului circulant;pot aparea fenomene de plasmexodie. 81. Reducerea dimensiunilor patului vascular in socul hipovolemic Mecanismele de refacere a volemiei in socul hipovolemic sunt de doua tipuri:tulburari vasculare si tulburari cardiace.tulburari vasculare-la niv vascular hipovolemia declanseaza mecanisme compensatorii care scad patul vasc si tind sa refaca volemia pt a proteja zonele vitale.Daca mecanism compensatorii sunt suprasolicitate si depasite apare hipoxie tisulara.A). scaderea dimensiunilor patului vascular (scade suprafata vasculara totala= suma suprafetelor luminale). Restabileste raportul intre capacitatea patului vascular si volumul sangvin.Se evita prabusirea tensiunii arteriale.Mecanisme:1). vasoconstrictie periferica realizata in special prin stimulare simpato-adrenergica;contribuie angiotensina vasopresina ,hormonii tiroidieni, glucagonul. Stimularea simpatoadrenergica e mai intensa decit in faza catabolica.Vasoconstrictia are caracter selectiv(alfa1 receptori din tegument,rinichi,muschi, tesut adipos,viscere gastrointestinale). Singele redistribuit catre organele vitale care nu sufera vasoconstrictie. 2). deschiderea sunturilor arteriolo-venulare in multe tesuturi.La nivelul portiunii terminale arteriolare este sfincterul precapilar iar la inceputul venulei esta sfincterul postcapilar.Sfincterul se contracta ,se inchide iar sangele intra decat in cantitate extrem de mica in reteaua capilara rezultand cresterea fluxului sangvin in amonte,forteaza deschiderea suntului arteriocapilar.Sangele ocoleste retelele capilare iar patul vascular scade.Dezavantaje:doar o mica cantitate de sange intra in capilare determinand o hipoxie importanta. . 3). stimularea adrenergica produce si venoconstrictie in unele teritorii considerate rezervoare sangvine(ficat ,splina,tegumente) rezultind cant suplimentare de singe. 82. Mecanisme de refacere volemica in socul hipovolemic Mecanismele de refacere a volemiei in socul hipovolemic sunt de doua tipuri:tulburari vasculare si tulburari cardiace.Tulburarile vasculare constau in: A)Scaderea dimensiunilor patului vascular realizata prin: 1)vasoconstrictie periferica cu caracter selectiv(tegument,rinichi,muschi, tesut adipos,viscere gastrointestinale) si 2) prin deschiderea sunturilor arteriolo-venulare).Vezi subiectul 69. B)Incercarea de refacere a volumului circulant(prin mecanisme compensatorii): 1)hipersecretie de aldosteron (hiperreactivitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron). Creste reabsorbtia tubulara de Na si apa(secundar) cu refacerea volemiei.Cresterea secretiei de renina e provocata atat directa (stimulare adrenergica) cat si indirecte(vasoconstrictie renala cu scaderea fluxului in arteriola aferenta). 2). ADH-creste reabsortia apei in tubul contort distal si in tubi colectori. 3). stimularea adrenergica produce si venoconstrictie in unele teritorii considerate rezervoare sangvine(ficat ,splina,tegumente) rezultind cantitati suplimentare de sange. 4)intravazarea de apa interstitiala-datorita hipovolemiei severa scade f mult presiunea hidrostatica la nivelul capilarelor.Se atrage apa interstitiala in vas.Cind hipovolemia e determinata de pierderi masive de apa fata de Na se produce hiponatremie relativa,crescind astfel tonicitatea osmolaritatii celulare iar apa e atrasa din sectorul celular.Tulburari cardiace:Fazele initiale ale socului hipovolemic nu afecteaza cordul datorita fenomenelor de centralizare a circulatiei (primeste oxigen,glucoza,acizi grasi).Sub influenta stimularii adrenergice creste frecventa cardiaca,creste contractilitatea.Rezultatul este

cresterea debitului cardiac(util in combaterea tendintei de hiperperfuzie tisulara).Cu timpul apar sechestrari la nivelul microcirculatiei;debitul cardiac scade,inclusiv cel coronarian iar treptat contractilitatea se reduce.Acidoza severa deprima contractilitatea ;datorita ei se produce o iesire masiva a K din celule (se datoreaza alterarii circulatiei hipoxice).Hiperpotasemia poate scadea si mai mult performanta cardiaca prin tulburari de ritm pe care le induce.Se mai descrie MDF(factor de deprimare al miocardului).Scaderea contractilitatii :se formeaza la nivel pancreatic prin actiunea unei enzime proteolitice(din lizozomi) care actioneaza asupra structurilor proteice din pancreas rezultand polipeptide,peptide de genul MDF.In final se ajunge la insuficienta cardiaca severa prin deficit energetic care prin scaderea debitului cerebral induce o suferinta cerebrala.Esta un factor de ireversibilitate a socului. 83. Cresterea dimensiunilor patului vascular in socul hipovolemic - mecanisme si consecinte Cind toate mecanismele de combatere a hipovolemiei sunt depasite datorita persistentei cauzei responsabile de scaderea volemiei perfuzia tisulara este din ce in ce mai mica iar in timp tulburarile hipoxice tisulare se agraveaza.In aceste cond se produce un fenomen vascular care consta in cresterea dimensiunii patului vascular.Factorii care produc deschiderea retelei capilare sunt: 1) acidoza severa( predomina glicoliza anaeroba). Se relaxeaza sfincterul precapilar cel postcapilar find mai rezistent, scade tonusul arteriolar si capilar singele intrind in capilare. 2). histamina eliberata din mastocite alterate hipoxic.Are proprietati vasodilatatoare si de crestere a permeabilitatii vasculare. 3).kinine –provin din kininogeni.Prin alterarea celulei hipoxice se elibereaza continut lizozomal in care se gaseste prekalikreina care trece in kalikreina ce actioneaza specific pe chininogenii tisulari si plasmatici transformindu-i in kinina. Kininele sunt vasodilatatoare si cresc permeabilitatea vasculara 4).prostaglandine se formeaza si se elibereaza in cant mare in cond de hipoxie severa.Sinteza porneste de la acid arahidonic.In hipoxii severe scade productia de ATP iar pompele membranare de Ca dependente de ATP nu mai functioneaza.Rezulta acumulare intracelulara de Ca iar prin intermediul proteinkinazei Ca dependente creste sinteza de prostaglandine rezultind vasodilatatie cu cresterea patului vascular 5). feritina produsa in celulele reticulohistocitare –ficat,splina,maduva osoasa- rezulta alterari ce permit iesirea in circulatie cu cauzare de vasodilatatie 6). endorfine- propr analgezice: din zona hipotalamo-hipofizara rezulta endorfine care contribuie la vasodilatatie. 7). endotoxine bacteriene-in circulatie ajunge o cant de endotoxine provenite din intestin datorita ischemiei si mucoase intestinale pot aparea alterari ale mucoasei.In fazele avansate de soc,ficatul nu mai intervine in neutralizare si acestea intra in circulatia generala.Contribuie la fenomenele vasodilatatorii (deprima CK stimulind glicoliza anaeroba). Acidoza are capacitatea de a contracta sfincterul precapilar dar nu si pe cel postcapilar care e mai rezistent.Singele intra in retelele capilare si ramine acolo,intoarcerea la inima scazind.Rezulta suferinta cardiaca cu scaderea debitului circulator si a celui coronarian.Volumul circulator scade si pt ca multi din mediatori cresc permeabilitatea capilara.Rezulta plasmexorie.Prin iesirea hidrica catre interstitii creste viscozitatea singelui,agravind astfel hipoxia.Apar leziuni hipoxice pe endoteliul capilar pe zone f intinse ,agravate de prezenta endotoxinelor.Rezulta declansarea coagularii intravasculare diseminate.Odata aparuta CID reteaua capilara se blocheaza cu fibrina iar intoarcerea venoasa la inima e compromisa.Scade debitul cardiac ,singele nu ajunge la inima rezulta factori de ireversabilitate a socului. Apare grav sindrom hemoragic prin: a). consum exagerat de factori ai coagularii si trombocite in CID b) hiperactivitate secundara a fibrinolizei ( activatori de plasminogen rezultind hiperplasminemie). Plasmina in exces lizeaza cheagurile de fibrina, favorizeaza hemoragia iar factorii coagularii accentueaza coagulopatia de consum.Rezulta fibrinolizopeptiza care inactiveaza trombina deprimind coagularea .84Socul cardiogen – caracterizare generala si factori etiopatologici In socul cardiogen scaderea perfuziei tisulare se datoreaza scaderii debitului cardiac insa nu consecutiv unei hipovolemii grave ci datorita modificarii functiei de pompa. Factorii etiologici in soc cardiogen: 1) infarct miocardic pe suprafata f mare- zona infarctizata nu e contractila;pe supr necrozata > 40% din ventricolul sting debitul cardiac scade f mult rezultind soc cardiogen. 2). tulburari de ritm cardiac cu frecventa f inalta si prelungita. Perioada diastolica scade f mult -hipodiastolie- . Debitul cardiac scade rezultind soc cardiogen . Tamponarea cardiaca: acumulare masiva in sacul pericardic de lichid. Pericardul fibros este inextensibil si lichidul comprima cordul care nu se poate destinde in diastola. Se produce o insuf cardiaca hipodiastolica cu scaderea capacitatii de umplere a ventriculului,scade debitul cardiac rezulta soc cardiogen 4). embolie pulmonara masiva –pe traseul comun al arterei pulmonare sau pe una din cele doua artere pulmonare se produce obstructie cu material embolic. Poate sa fie de natura cromogena ,fragmente de tesut gras,tesut umoral,aer. Obstacolul in circulatia pulmonara face ca intoarcerea singelui in teritoriul pulmonar prin venele pulmonare in inima stringa sa fie scazuta f mult. Rezulta scaderea debitului cardiac si soc cardiogen. 73.Socul toxico-septic –caracterizare generala si factori etiopatogenici Complicatia unor infectii mai ales cu caracter sistemic.Dpdv hemodinamic perfuzia tisulara in primele stadii ale socului toxicoseptic nu e inferioara celei normale, insa e insuficienta fata de necesitatile de O mult mai mari ale tesuturilor. Necesarul de O2 al tesuturilor e crescut prin afectiuni histotoxice bacteriene(exo sau endotoxine) care blocheaza enzimele metabolismului aerob ( O2 nu poate fi utilizat ), stimuleaza glicoliza anaeroba rezultind cresteri ale ac lactic si acidoza.Treptat, cu cresterea acidozei se produce o vasodilatatie extrema cu incetinirea vitezei fluxului sangvin rezultind hipoxie. Se elibereaza cant din ce in ce mai mari de mediatori rezulta volumul circulator se reduce cu instalarea socului hipovolemic(ca si in cazul socului cardiogen) .Factori etiologici:1). forme f grave-in diferite boli infectioase (febra tifoida ,holera ,stafilococi,streptococi,scarlatina). 2).peritonite complicate septic: prin flora din tubul digestiv(enterobacterii,sau anaerob). 3). infectia unor plagi( leziuni intinse) cu bacterii ale gangrenei gazoase. 4). diferite manevre de explorare/interventii chirurgicale pe cai urinifere in infectii urinare( cateterisme vezicale). 5). arsurile intinse se complica cu suprainfectii rezultind soc toxico-septic. 6). perfuzia cu diferite solutii necontrolate,contaminate ,transfuzii de singe cu singe necontrolat

74.Metabolismul glucidic in soc Tulburari: inca din faza catabolica a RSPA apare o hiperglicemie care continua in primele stadii ale socului.Hiperglicemia e utila pt ca tesuturile( mai ales cele care nu sufera vasoconstrictie-cord,creier- au nevoie de un disponibil energetic mare pt amplificarea mec de aparare. Hiperglicemia e det prin : 1). stimularea glicogenolizei hepatice( adrenalina,glucagon,hormoni tiroidieni).Acesti hormoni actioneaza pe receptorii specifici de pe membrana hepatocitului si activeaza sistemul adrenilat-cilcaza-ANP ciclic care activeaza o fosforilaz kinaza care activeaza fosforilazele ce scindeaza glicogenul.In hepatocit e eliberat G1P .sub actiunea unei fosfoglucomutaza se ajunge la G6P. Hepatocitul poate elibera glucoza in circulatie pt ca are G6P. Postagresiv este stimulata si glicogenoliza musculara dar muschii nu au G6P. Crescind disponibilul de G6P in celula musculara se intensifica glicoliza reazultind cresterea productiei de ac lactic.Ac lactic poate trece in circulatie si cit timp nivelul sau nu creste f mult poate fi folosit ca substrat energetic(cordul i-l introduce in CK iar ficatul i-l foloseste in gluconeogeneza). 2). intensificarea gluconeogenezei hepatice- ficatul poate sintetiza glucoza din ac lactic ,din glicerol,si din aminoacizi. Formarea de glucoza prin gluconeogeneza se realizeaza prin reactii inverse glicolizei;unele din reactiile glicolizei nu sunt reversibile si aceste etape vor fi ocolite pe alta cai metabolice sau sunt realizate sub actiunea unei alte enzime. 3). reducerea intrarii glucozei in tesuturile insulinodependente.EWxcesul de hormoni antagonici insulinei produce un deficit relativ de insulina;acest deficit determina reducerea intrarii glucozei in tesuturile insulinodependente.In stadii avansate de soc se produce treptat o hipoglicemie avansata(determina ireversibilitatea socului pentru ca tesutul nervos nu foloseste ca substrat energetic decat glucoza.Hipoglicemia din soc avansat este produsa de a)epuizarea rezervelor de glicogen hepatic; b)blocarea GNG prin deficitul sever de ATP(consecutiv hipoxiei hepatice). 75. Metabolismul protidic in soc Alterarea metabolismului protidic ce induce decompensare hemodinamica presupune: 1)intensificarea mobilizarii aminoacizilor de la nivelul tesutului muscular ischemic-datorita cresterii hormonilor catabolizanti(cortizon,glucagon,hormoni tiroidieni) rezulta creste deversarea aminoacizilor si a nivelului plasmatic aminoacidic datorita incapacitatii ficatului hipoxic de a prelua toti aminoacizii mobilizati.Catabolizarea aminoacizilor se realizeaza prin decarboxilare rezultand amine biogene(histamina,serotonina).Scade tonusul vascular si rezulta vasodilatatie.Aceasta cale nu e suficienta si rezulta hiperaminoacidemie.Hipoxia hepatica determina: scderea dezaminarii oxidative rezultand scaderea ureogenezei si scaderea GNG razultand hipoglicemie.Semne de insuficienta hepatica:hipoglicemia,scade ureea in sange,hiperaminoacidemie. 2)Intensificarea procesului de proteoliza.In socul ireversibil creste proteoliza in focarul lezional si-n tesutul muscular datorita:hipoxiei tisulare severe,acidozei locale,acumularii intracel de AGL. Socul ireversibil determina leziuni membranare cu eliberarea inzimelor litice razultand aparitia in circuit a oligopeptidelor cu efect defavorabil asupra mecanismelor compensatorii hemodinamice: a)factor depresor miocardic rezultand efect inotrop negativ produs de pancreas; b)factorul toxic cardiovascular rezultand scaderea tonusului vasomotor arteriolar si vasodilatatie periferica; c)factorul antisurfactant rezultand leziuni pulmonare ;d)kininele plasmatice(bradikinina) activate datorita stazei si acidozei rezultand vasodilatatie si cresterea permeabilitatii vasculare. 76. Metabolismul lipidic in soc In circuit sunt eliberati acizi grasi si glicerol. In stadii initiale glicerolul intra in GNG. Acizii grasi sunt preluati ca sursa energetica alaturi de glucoza.( cord: produce energie din acizi grasi prin degradarea oxidativa; ficatul preia o cant mare de acizi grasi din circuit si-i foloseste pt prod de energie prin degradarea oxidativa).Glicerolul este catabolizat in special in ficat ,care poseda o glicerol-kinaza f activa.Glicerolul e oxidat pt productia de ATP sau folosit pt GNG..In fazele avansate ale socului hipoxia tisulara afecteaza si metabolismul lipidic:1). scade utilizarea tisulara a lipidelor.In plasma cresc lipemia si acizi grasi.2). la nivel hepatic scad oxidarile si hepatocitele se incarca cu trigliceride si ac grasi.Se produce incarcarea grasa a ficatului.3). scade sinteza hepatica de apoproteine si consecutiv apar tulburari in metabolismul lipoproteinelor. In paralel la nivelul tesuturilor in suferinta se activeaza PL A2 care desprinde ac arahidonic din fosfolipidele membranare.Din ac arahidonic se produc lipidele biologic active,care intervin si in procesul inflamator.Cele mai importante sunt: a). PG A2, D2,si E2 cu efecte in principal vasodilatatorii si de crestere a permeabilitatii capilare; b). PG I2 ,numita si prostaciclina cu efect vasodilatator si antiagregant plachetar.; c). TX A2 stimuleaza agregarea plachetara si are efect bronhodilatator si vasoconstrictor.In soc predomina sinteza de TX A2 fata de PG I2 si este stimulata agregarea plachetara.; d). SRSA e un amestec de 3 LT: C4, D4, E4. Efectele SRSA sunt mai persistentesi sunt in principal vasodilatatia si cresterea permeabilitatii capilare. 77.Metabolismul hidroelectrolitic in soc Modificarile apei – Majoritatea agresiunilor se insotesc de pierderi lichidiene.Mecanismele de aparare tind sa conserve apa in organism si sa mentina volemia.Principalele fenomene sunt: 1)aldosteronul si ADH produc retentie hidrosalina la nivel renal , cu oligurie. 2). retentia de sodiu creste osmolaritatea extracelulara si atrage apa din celule.Se produce o deshidratare intracelulara.;3). hipovolemia scade presiunea hidrostatica intravasculara si lichidul interstitial este atras in vase pt refacerea volemiei. In stadiile avansate hipoxia tisulara si acidoza decompensata inhiba metabolismul energetic celular si pompele membranare ,mai ales pompa Na/K..Creste permeabilitatea membranelor celulare .In celule intra Na si apa care produc hiperhidratare intracelulara , cu balonizarea si in final moartea celulelor.Sunt lezate si membranele organitelor intracelulare. Dezorganizarea cristelor mitocondriale priveaza celula de productia de energie ,iar lezarea membranelor lizozomale duce la eliberarea unor enzime care amplifica distrugerile tisulare. Din celulele lezate se produc polipeptide anormale,cu efecte toxice asupra altor

organe.Modificarile electrolitice-intereseaza mai ales Na ,K, Ca , si Cl. Na:tendinta este de conservare a Na la nivel renal. In stadiile avansate poate apare hiponatremie prin migrarea Na in celule. K: tinde sa creasca in mediul extracelular prin iesirea din celule.Initial iesirea K e echilibrata prin eliminarea ranala datorata hiperaldosteronismului , dar cind apare IRA hiperkaliemia poate deveni periculoasa.Cresterea K peste 6,5-7 mEq/l poate produce tulburari de conducere si stop cardiac in diastola. Ca: inhibarea pompei membranare de Ca permite intrarea ionului in celule si duce la hipocalcemie.Aceasta nu se manifesta prin tulburari de excitabilitate neuromusculara si tetanie pt ca acidoza decompensata scade afinitatea albuminelor pt ionii de Ca.Acesr fenomen face ca in plasma cantitatea de Ca ionic sa ramina normala. Cl: urmeaza pasiv variatiile Na , in primul rind retentia la nivel renal. Varsaturile abundente pot produce hipocloremie asociata cu alcaloza metabolica 78. Echilibrul acidobazic in soc Din cauza hipoxiei tisulare se instaleaza o acidoza metabolica.In primele faze acidoza este lactica.Initial acidoza este compensata prin 3 mecanisme: 1). intervin sistemelor tampon,in principal sistemul bicarbonatilor plasmatici. 2). acidoza stimuleaza centrii respiratori. Hiperventilatia alveolara produce hipocapnie si alcaloza respiratorie. 3).la nivel renal cresc eliminarea acizilor si regenerarea ionului bicarbonat. Odata cu agravarea sindromului de soc creste productia tisulara de acizi,sistemele tampon sunt depasite , se instaleaza insuficienta renala si respiratorie.Acidoza se decompenseaza si are o serie de efecte nefavorabile. Efectele acidozei a). scade contractilitatea cordului prin scaderea afinitatii proteinelor contractile pt Ca.; b). scade tonusul vascular prin acelasi mecanism.Vasoplegia generalizata contribuie la prabusirea tensiunii arteriale. c). creste permeabilitatea capilarelor si permite plasmexodia care contribuie la hipovolemie. d). inactiveaza pompele ionice de membrana.Creste permeabilitatea membranelor celulare pt Na, K, Ca.intrarea Ca in celule are efcte complexe:activeaza PL A2, activeaza NO-sintetaza Ca-dependenta,scade productia de AMPc, blocheaza ATP in mitocondrii. e). Stimuleaza agregarea plachetara si microtrombozele f). favorizeaza eliberarea enzimelor lizozomale g). inactiveaza unele sisteme enzimatice

79.Cordul in soc In socul cardiogen afectarea cardiaca este primara si duce la scaderea severa a functiei de pompa.in celelalte forme de soc inima este afectata tardiv. La nivel cardiac actioneaza mai multi factori:1). acidoza deprima contractilitatea miocardului 2). hipoxia creste excitabilitatea si favorizeaza aparitia focarelor ectopice care produc extrasisitole sau tahiaritmii. 3).hiperpotasemia produce tulburari de conducere manifestate prin blocuri atrio-ventriculare si largirea complexului QRS , iar in unele cazuri grave stop cardiac in diastola 4). hipovolemia duce la scaderea debitului cardiac si a debitului in arterele coronare. 80. Plamanul si ficatul in soc Socul toxico-septic este insotit de fenomene tisulare foarte grave, determinate de patrunderea germenilor sau endotoxinelor in tesut. Se elibereaza citokine, interleukine, factori chemotactici; se activeaza complementul; toti acesti factori agraveaza tulburarile metabolice: unele citokine si interleukine determina sechestrarea sangelui in microcirculatie, unele citokine si 8interleukine stimuleaza centrul termoreglarii si apare reactia febrila care consuma multa energie metabolica, unii factori chemotactici activeaza celulele leucocitare, apar radicali liberi de oxigen si se accentueaza leziunile tisulare. Treptat tulburarile metabolice celulare produc suferinta accentuata a tuturor organelor si apar organele de soc. Evolutia este spre insuficienta multipla care este considerata factor de ireversabilitate. Plamanul initial are rol compesator. In soc avansat sunt puternic afectate schimburile alveolo-capilare ceea ce duce la agravarea acidozei. Deschiderea sunturilor capilare determina reducerea schimburilor capilare. Sangele este sechestrat in microcirculatie (chiar prin CID), creste permeabilitatea ceea ce duce la plasmexodie (?) cu EPA masiv (dar necardiogen). EPA (emfizem pulmonar acut ) se mai numeste si detresa respiratorie. El ingreuneaza schimburile alveolo-capilare deoarece creste foarte mult distanta capilare-perete alveolar si se ingreuneaza difuzia. Hipoxia, acidoza, factorii de lezare pulmonara determina leziuni ale epiteliului alveolar cu descuamare celulara in alveolele care sunt blocate si nu mai participa la schimburile gazoase. Factorul antisulfactant determina colabarea alveoleleor si scoaterea lor din schimb. Ficatul. Initial intervine pentru cresterea productiei energiei.In soc avansat hipoxia considerabila determina insuficienta hepatica cu: 80incapacitatea ficatului de a elibera glucide (datorita epuizarii rezervelor de glicogen si nefunctionarii GNG) 81scaderea sintezei de proteine cu afectarea hemostazei (cu CID) 82scaderea sintezei protein-enzimelor care se opun actiunii plasminelor 83afectarea funcrtiei anti-toxice 84dispare functia de ureogeneza 85afectarea productiei pigmentilor biliari (hiperbilirubinemia inhiba cordul) 81. Rinichiul si tractul digestiv in soc Socul toxico-septic este insotit de fenomene tisulare foarte grave, determinate de patrunderea germenilor sau endotoxinelor in tesut. Se elibereaza citokine, interleukine, factori chemotactici; se activeaza complementul; toti acesti factori agraveaza tulburarile metabolice: unele citokine si interleukine determina sechestrarea sangelui in microcirculatie, unele citokine si 8interleukine stimuleaza centrul termoreglarii si apare reactia febrila care consuma multa energie metabolica, unii factori chemotactici activeaza celulele leucocitare, apar radicali liberi de oxigen si se accentueaza leziunile tisulare. Treptat tulburarile metabolice celulare produc suferinta accentuata a tuturor organelor si apar organele de soc. Evolutia este spre insuficienta

multipla care este considerata factor de ireversabilitate. Functiile renale sunt de la inceput diminuate. Pe masura ce scade fluxul sanguin renal presiunea de filtrare glomerulara nu mai este suficienta si filtrarea se suprima. Agravarea hipoperfuziei renale duce la leziuni hipooxice renale,predominant tubulare, cu insuficienta renala organica. Hipozia determina dilacerarea membranelor bazale tubulare. Fragmentele de membrane bazale, celulele descuamate pot bloca lumenul tubular; permit si retroresorbtia totala a urinei primare. Anuria se produce prin: blocare tubilor, retroabsorbtie, hipoperfuzie. Ea amplifica hiperpotasemia, acidoza si creste nivelul sanguin al unor compusi toxici. Tractul digestiv este puternic afectat de la inceput de hipoxie. Apar rapid leziuni hipoxice si ulceratii care prin hemoragie scad volemia. Prin leziuni sunt absorbite substante toxice care in conditiile insuficientei hepatice ajung la tesuturi. 82. Socul. Definitie. Clasificare. Stadializare. Socul reprezinta un mod de reactie al organizmului la agresiune. Fata de o agresiune oarecare organismul raspunde printr-o reactie nespecifica de aparare si reechilibrare, reactie care se comporta in general identic, indiferent de natura si prorpietatile agentului cauzant. In functie de volumul sanguin implicat socul se clasifica in : soc hipovolemic (caracterizat de la inceput prin scadere volemica), soc normovolemic (initial volemia este normala). D.p.d.v. evolutiv poate fi soc reversibil precoce (cu tensiunea arteriala normala, vasoconstrictie si hipoxie celulara), soc reversibil tardiv (scade tensiunea arteriala, vasodilatatie si staza in microcirculatie, sechestrarea sangelui in organe), soc reversibil refractar ( apar coagularea intravasculara, insuficiente functionale grave ale organelor, acidoza) si soc ireversibil ( prabusirea tensiunii arteriale, grave tulburari circulatorii, acidoza, alterari celulare de proportii). Pe baza unor parametri clinici, hemodinamici si metabolici, se descriu: socul cardiogen, socul hipovolemic, socul septic si socul prin “baltire” (pooling). Stadializarea socului: stadiul I (de hipotensiune arteriala compensata): prin scaderea dimensiunilor patului vascular se evita prabusirea tensiunii arteriale care ar compromite de la inceput perfuzia tisulara. Stadiul II : incepe staza sanguina in microcirculatie. Are loc scaderea intoarcerii venoase la inima, cu scaderea debitului cardiac, si apar suferinta miocardica si cerebrala. Apare incapacitatea mecanismelor compensatorii de a asigura perfuzia adecvata pentru creier si cord. Stadiul III: hipoxia este atat de grava incat pe langa tulburarile de metabolism, apar si modificari structrale ale celulelor cu evolutie ireversibila (hipoglie, CID, acidoza, insuficienta de organe). 83.Forme fiziopatologice de insuficienta cardiaca. 86insuficienta cardiaca latenta: scaderea debitului cardiac este minima, astfel incat nu apar manifestari clinice. Scaderea minima de debit cardiac poate fi evidentiata prin teste speciale de explorare cardiovasculara. 87Insuficienta cardiaca acuta: apare rapid, uneori brutal, nu permite intrarea in functiune a mecanismelor compensatorii. 88Insuficienta cardiaca cronica: se instaleaza lent, progresiv. Permite intrarea in functiune a mecanismelor compensatorii. Tulburarile fiziopatologice si clinice se datoreaza insuficienteio cardiace si mecanismelor compensatorii. 89Insuficienta cardiaca retrograda: majoritatea tulburarilor fiziopatologice si clinice se datoreaza stazei venoase retrograde. Insuficienta ventriculara stg.: staza apare in teritoriile venoase pulmonare. In insuficienta ventriculara dr. staza apare in teritoriul sistemic. 90Insuficienta cardiaca anterograda: majoritatea tulburarilor fiziopatologice si clinice se datoreaza scaderii ejectiei ventriculare. In insuficienta ventriculara stg. datorita scaderii debitului sistemic, care determina hipoperfuzia tesutului muscular astenie, fatigabilitate. Scadere debitului renal determina retentia apei si a sodiului, favorizand edemele. In insuficienta cardiaca formele retrograde si anterograde se asociaza in diferite proportii. Insuficienta cardiaca stg. se poate manifesta predominant retro sau anterograd sau in proportii egale. Insuficienta cardiaca dr. clinic se manifesta predominant retrograd. Insuficienta cardiaca biventriculara in general apare ca extensie a insuficientei cardiace stg. si asupra ventricului dr. Insuficienta cardiaca congestive se refera la insuficienta cardiac dominata de semnele de staza venoasa retrograda: staza pulmonare in insuficienta ventriculara stg si staza sistemica in insuficienta ventriculara dr. Cordul pulmonary acut sau cronic este insuficienta cardiaca dr acuta sau cronica determinate de suprasolicitarea ventriculului dr in urma cresterii presiunii in teritoriul arterial pulmonar printr-o serie de boli bronho-pulmonare. Insuficienta cardiaca refractara este o forma terminala de insuficienta cardiaca dr care nu mai poate fi controlata cu tratament. 84.Insuficienta cardiaca secundara suprasolicitarilor ventriculare de volum sau de rezistenta. Se numeste si insuficienta cardiaca disdinamica. Suprasolicitarile cronice de presiune sau volum asupra ventriculilor determina treptat o scadere secundara a contractilitatii miocardului ceea ce duce la scaderea expulsiei. Suprasolicitarile acute de presiune sau volum pot determina insuficienta ventriculara chiar daca functia contractila a miocardului ramane nealterata. O embolie masiva pe traiectul arterei pulmonare determina cresterea presiunii in artera pulmonara ceea ce duce la o suprasolicitare acuta foarte intensa pentru ventriculul dr. Ventriculul dr se dilata compensator contractilitatea este buna dar ejectia este scazuta. Suprasolicitarile de presiune: 91cauze cardiace: defecte de mecanica valvulara (unele stenoze), defect septal ventricular (daca este congenital permite in sistola trecerea sangelui din ventriculul stg in ventriculul dr; in ventriculul dr apare suprasolicitare presionala si de volum.), hipertrofia marcata a fetei stg a septului interventricular (care ingusteaza foarte mult canalul de evacuare a ventriculului stg si duce la suprasolicitarea presionala a ventricului stg.) 92cauze extracardiace: hipertensiunea arteriala (pentru ventriculul stg) , hipertensiune pulmonara ( pentru ventriculul dr),

cresterea vascozitatii sanguine ( pentru ambii entriculi) Suprasolicitarile de volum: 93cauze cardiace: defecte de mecanica valvulara (insuficiente valvulare, care permit regurgitarea sangelui din aorta in ventriculul stg dupa terminarea sistolei ventriculului stg; la acesta se adauga sangele venit normal din atriul stg si ventriculul stg va trebui sa pompeze un volum sanguin mai mare), defect septal ventricular 94pauze extracardiace: hipervolemia, fistule arteriorvenoase 85.Insuficienta cardiaca prin afectarea primara a contractilitatii miocardice si sau prin scaderea eficientei contractiei. Scaderea primara a contractilitatii se datoreaza unor suprasoicitari sau altor factori cum ar fi: miocardite toxice infectioase, miocardite metabolice sau functionale, miocardite mioalergice, CMD, ischemie miocardica importanta, diferite plagi, traumatisme miocardice. Scaderea eficientei contractiei aapare atunci cand contractilitatea este buna dar randamentul este mic si scade expulzia. Se produce prin: 95deficit de masa musculara: infarctul miocardic extins (suprafata necrozata nu mai este contractila; chiar daca restul suprafetei contractile a miocardului este normala, prin scaderea suprafetei contractile eficienta contractiei e mica 96anomalii de mecanism si geometrie ventriculara:  dilataii venriculare foarte mari : determina la un moment dat si dilatarea inelului atrioventricular; aparatul valvular nu mai poate etanseiza perfect acest orificiu si in timpul sistolei ventriculare o parte din sangele care trebuie expulzat revine in atrii  asincronii mecanice ale peretelui ventricular: in infarctul miocardic acut zona necrozata mai pastreaza contractilitatea ceea ce duce la asincronismul contractiei peretelui ventricular si scade eficienta contractiei.  Dischinezii ventriculare: marea parte a peretelui ventricular se contracta , o alta parte se relaxeaza. In infarctul miocardic acut zona afectata sufera procesul de ramolisment; in sistemul ventricular cand presiunea intraventriculara creste foarte mult zona necrozata se destinde si apare un anevrism ventricular. In ejectie o parte din sangele ce trebuie expulzat ramane sechestrat in anevrism si scade eficienta contractiilor 97Tulburari functionale: tahicardie cu frecventa foarte mare si prelungita; prinj urmare scade diastola si scade ejectia. 86.Insuficienta cardiaca prin afectarea umplerii ventriculare. Reducerea umplerii ventriculare este produsa de: 1.factori miocardici: a. scaderea compliantei ventriculare: in boli infiltrative ale miocardului, tesutul cicatriceal bine reprezentat in urma unor multiple infarcturi miocardice, fibroza miocardului asociata hipertrofiilor excesive. b. Scaderea contractilitatii miocardului afecteaza indirect umplerea ventriculara; in miocardul contractil se acumuleaza energie elastica numita forta de resort intern. Cand se termina sistola ventriculara energia elastica este eliberata brusc, astfel incat relaxarea diastolica a ventricului se produce foarte energic. Cand un ventricul se destinde energic si rapid exercita o forta de suctiune a sangelui din atrii. Cand contractilitatea e slaba forta de resort e mica, scade si forta se suctiune si umplerea este redusa. 2.factorii pericardici: pericardita constrictiva, tamponada cardiaca. Exercita efect compresibil pe miocardul ventricular cu scaderea capacitatii de umplere. 3.factori endocardici: stenoze atrio-ventriculare stranse, trombi sau tumori intraventriculare 4.factori functionali: tahicardia, mai ales cand se asociaza disparitia pompei atriale (fibrilatia atriala) 87.Efectele favorabile si defavorabile ale stimularii adrenergice asupra cordului in insuficienta cardiaca Efectele pozitve se datoreaza descarcarilor crescute de noradrenalina din treminatiile nervilor simpatici intramiocardici. Noradrenalina activeaza sistemul adenilatcilaza / AMPc. Noradrenalina determina cresterea frecventei cardiace si a contractilitatii, ambele fenomene amelioreaza debitul cardiac. In timp noradrenalina stimuleaza hipertrofia miocardului. In timp se produce o hipertrofie excesiva care determina scaderea contractilitatii miocardului. Efectele negative sunt: 1.in timp concentratia intramiocardica de noradrenalina se reduce si scad toate efectele favorabile. La nivelul cordului scaderea cantitatii de noradrenalinba se explica prin a. “dilutia” terminatiilor nervoase simpatice intramiocardice in masa musculara hipertrofiata. b. Apuizarea secretorie in noradrenalina a terminatiilor nervoase simpatice intramiocardice indelung stimulate prin activarea adrenergica c. Nivelul intial crescut de noradrenalina determina printr-un mecanism de “down-regulation” reducerea receptorilor miocardici pentru noradrenalina 2.efectul toxic asupra cardiomiocitelor al excesului initial de noradrenalina se explica prin d. excesul de noradrenalina determina activarea foarte intensa a sistemului adenilatcilclaza/AMPc. Excesul de AMPc poate determina deschiderea excesiva a unor canale transmembranare de calciu cu cresterea concentratiei calciului din cardiomiocit. Astfel, se poate activa endonucleaza si unele enzime litice care duc la moarte celulara prin apoptoza si necroza celulara. e. Excesul de specii reactive formate postnecrotic determina transformarea noradrenalinei in produsi de oxidare cu

efect toxic direct pe cardiomiocite. 3.excesul de noradrenalina stimuleaza frecvfenta si contractilitatea cordului si creste consumul de oxigen. Miocardul nu poate suplimenta debite si apare o discrepanta foarte mare intre necesarul de oxigen al miocardului si oferata de oxigen. La un moment dat apare ischemia miocardica si scade contractilitatea. 4.stimularea drenergica excesiva stimuleaza glicoliza si creste sinteza de acid lactic cu scaderea contractilitatii 5.creste excitabilitatea miocardica si apar tulburari de ritm cu frecventa foarte ridicata, crescand consumul sinecesarul de oxigen si scazand eficienta contractiei.

88.Efecte favorabile si defavorabile ale stimularii adrenergice asupra circulatiei periferice. Efecte pozitive 1.Vasoconstrictie periferica selectiva: debitul cardiac se distribuie preferential spre miocard si creier. Un timp miocardul si creierul sunt perfuzate acceptabil. 2.Vasoconstrictia si cresterea rezistentei vasculare determina memtinerea tensiunii arteriale si mentinerea presiunii de perfuzie tisulara acceptabila. 3.Vasoconstrictia afecteaza si teritoriile venoase (chiar si rezervoarele de sange: ficat, splina, tegumente) si creste volumul circulant. Efecte negative: Creste rezistenta vasculara periferica prin vasoconstrictie si prin hipertrofia tunicii musculare arteriale si arteriolare indusa de excesul de noradrenalina si ade angiotensina II. Hipertrofia tunicii musculare determina permanentizarea cresterii rezistentei periferice. La aceasta contribuie si retentia hidrosalina renala care rigidizeaza peretele arterial. Cresterea rezistentei vasculare periferice perste o anumita masura determina cresterea considerabila a postsarcinii ceea ce duce la suprasolicitarea presionala a ventricului stang care grabeste evolutia insuficientei cardiace stg si decompensarea ventricului stg. Creste si consumul si necesarul de oxigen al miocardului. 89.Sistemul renina-angiotensina-aldosteron in insuficienta cardiaca Este activat intens in insuficienta cardiaca stg. Factorul principal care determina activarea secretiei de renina este scaderea fluxului sanguin in arteriolele aferente ale glomerulilor renali. Aceasta scadere este consecinta reducerii debitului sistemic si a vasoconstrictiei care afecteaza si teritoriul renal. Renina actioneaza pe angiotensinogenul plasmatic (?) sintetizat in ficat pe care-l transforma in angiotensina I care trece in angiotensina II sub actiunea EC (aflata in endoteliul vascular, mai ales pulmonar, renal si in creier). Datorita cresterii secretiei de renina se ajunge la productie credcuta de angiotensina II. Angiotensinogenul se poate transforma direct in angiotensina II sub actiunea a doua enzime (kinaza cardiaca si Cage). In insuficienta cardiaca activitatea celor doua enzime este crescuta si de aceea secretia de angiotensina II este si ea crescuta. Angiotensina II in exces poate avea efecte pozitive si negative. Efecte pozitive: 98efecte vasoconstrictoare: se mentine tensiunea arteriala si tensiunea de perfuzie tisulara la un nivel acceptabil 99intervine in mentinerea unei bune fioltrari glomerulare: produce o vasoconstrictie mai puternica pe arteriolele aferente decat pe cele eferente si creste presiunea de filtrare 100creste contractilitatea cardiaca 101stimuleaza hipertrofia miocardului Efecte negative 102vasoconstrictia creste rezistenta vasculara periferica, creste postsarcina si solicitarea functionala a ventricului stg 103hipertrofia excesiva duce la scaderea performatei cardiace 104stimuleaza apoptoza 105favorizeaza coronaroconstrictia fie direct fie prin eliberare de endotelina 106creste excitabilitatea miocardului Angiotensina II stimuleaza direct secretia de ADH si de aldosteron. Excesul de aldosteron intervine la nivel renal in cresterea reabsorbtiei sodiului si apei. Retentia hdrosalina este initial favorabila: creste intoarcerea venoasa la inima, umplerea diastolica e mai buna, si creste debitul cardiac. In timp se ajunge la hipervolemie cu suprasolicitare de volum a inimii. Este favorizata constituirea de edeme. Excesul de aldosteron stimuleaza excretia tubulara de potasiu si apare hipopotasemia cu tulburari de ritm cardiac.

90.Hormonul antidiuretic si peptidele natriuretice in insuficienta cardiaca. In insuficienta cardiaca exista un nivel crescut de ADH sanguin. Factorul principal care declanseaza cresterea secretiei de ADH este scaderea debitului sistemic si scaderea volumului efectiv circulant. Scaderea volemiei este perceputa de receptorii arteriali de la care pornesc impulsuri spre zona retrohipofizara si determina cresterea secretiei de ADH. ADH tinde sa refaca volumul circulant prin reabsorbtia paei la nivel renal. Volumul circulant se reface si treptat se ajunge la hipervolemie. Refacerea volemiei ar trebui sa stimuleze receptorii care sa determine impulsuri ce inhiba secretia de ADH, dar acestia continua sa trasmita informatii despre volumul mic pentru ca peretele arterial devine mai rigid datorita imbibarii lui cu apa si sodiu, si nu mau are variatii de distensie la cresterea sau scaderea volumului circulant. In plus hipovolemia persistenta determina pierderea sensibilitatii receptorilor. Adh continua sa se secrete in cantitati mari si datorita angiotensinei II care stimuleaza direct secretia de ADH. Peptidele natriuretice au caactiune principala cresterea natriurezei si a eliminarii de apa. Au si efect vasodilatator important mai ales pe arteriole. Efectul este direct (prin activarea guanilatciclazei si aproducerii GMPc) si indirect (prin contracararea actiunilor vasoconstrictoare ale noradrenalinei, angiotensinei II, endotelinei si vasopresinei). Stimularea eliberarii peptidelor este reprezentata de distensia peretelui atrial care determina stimularea unor mecanoreceptori din peretii atriali. Efecte favorabile: se opun retentiei hidrosaline exagerate, se opun vasoconstrictiei exagerate. Efectele favorabile nu se simt in insuficienta cardiaca pentru ca: 107nivelul crescut de peptide pe termen lung prin mecanisme de “down-regulation” determina scaderea expresiei receptorilor renali si vasculari pentru peptide. 108Distensia prelungita a peretilor caridaci determina pierderea progresiva asensibilitatii receptorilor de pe celulele granulate, care nu mai elibereaza peptide intr-o cantitate prea mare. 109Miocardul ar putea sintetiza si peptide inactive biologic. 91.Disfunctia endoteliala in insuficienta cardiaca. In insuficienta cardiaca apare vasoconstrictia periferica la care participa si disfunctia endoteliala. Disfunctia endoteliala reprezinta scaderea productiei endoteliului de factor vasodialtator si cresterea productiei de factor vasoconstrictor. Mecanismele disfunctiei endoteliale. 1.Scaderea productiei bazata pe NO. Productia bazala e asigurata de NO sintetaza tip III. Normal, cel mai important factor care regleaza productia bazala de NO este forta mecanica a fluxului sanguin prin mecanoreceptorii de pe celulele endoteliale. Cand forta fluxuklui sanguin e stimulata, mecanoreceptorii determina cresterea sintezei de NO sintetaza si creste activarea ei. Cresterea sintezei : de la mecanoreceptori prin mesageri secundari are loc activarea unor factori de transcriptie care cresc transcrierea informatiei genetice de pe gena de pe NO sintetaza pe ARN mesager. Cresterea activa: de la mecanoreceptori, printr-o proteina reglatoare se activeaza PL-C si are loc activarea unei TYR-kinaza care fosforileaza NO-sintetaza si o activeaza. In insuficienta cardiaca stg datorita scaderii debitului cardiac si afortei mecanice a fluzului sanguin nu mai sunt stimulati mecanoreceptorii si scade formarea de NO-sintetaza, scade activarea ei, si scade productia bazala de NO. 2.Cresterea degradarii NO formate. Chiar daca producerea stimulata de NO creste, nivelul NO scade pentru ca in acelasi timp se mareste degradarea NO. Degradarea NO se realizeaza sub actiunea unor radicali liberi ai oxigenului, din cauza excesului de angiotensina II. Aceasta stimuleaza o NADPH oxidaza din activitatea careia rezulta o cantitate mai mare de anioni superoxid. Anionul superoxid impreuna cu NO formeaza un radical peroxinitrit 3.Creste productia endoteliala de factori vasoconstrictori: endotelina, Tx-A2, PG-H2. 92.Anomalii ale metabolismului hidrosalin in insuficienta cardiaca. In insuficienta cardiaca se produce o crestere a reabsorbtiei renale de sodiu si apa (retentie renala hidrosalina). Factorul determinant al retentiei este scaderea debitului cardiac Mecanismele retentiei hidrosaline in insuficienta cardiaca stg: 1.anomaliile sistemului renina-angiotensina-aldosteron, ale ADH si peptidele natriuretice 2.tulburari de hemodinamica intrarenala Toti factorii vasoconstrictori produc op vasoconstrictie mai intensa pe arteriola aferenta decat pe cea eferenta. Prin urmare creste presiunea intraglomerulara, creste presiunea de filtrare la nivelul glomerulului si fractia de filtrare devine mai mare ca normalul. Fractia de filtrare este egala cu (filtratul glomerular X 100)/fluxul plasmatic renal. Fractia de filtrare araqta ce procent din fluxul sanguin ce iriga rinichiul pe minut este filtrat glomerular. Filtratul glomerular se imbunatateste; mai multa apa din sange trece in tubi, concentratia de proteine din arteriola aferenta creste si creste si presiunea coloidosmotica in arteriola eferenta. Astfel creste transportul apei din tubi in sangele peritubular si are loc retentia hidrica. Vasoconstrictia afecteaza predominant vasele din corticala renala si are loc redistribuirea sangelui spre medulara. Medulara are nefroni cu ansa Henle mare ceea ce determina reabsorbtie crescuta de sodiu si apa. Retentia hidrosalina favorizeaza edemele. 93.Efectele favorabile ale mecanismului diastolic in insuficienta cardiaca. Mecanismul diastolic este un mecanism compensator care are la baza distensia peretilor ventriculari prin marirea volumului telediastolic ventricular. Distensia peretilor ventriculari are doua consecinte importante:

1. alungirea unitatilor contractile cu cresterea fortei de contractie: mareste forta de contractie conform legii Frank-Harley: determina acumularea suplimentara interna a fortei elastice care mareste forta de contractie. Valoarea maximala optima de alungire este de 2,2-2,3 micro m. Peste aceasta valoare forta de contractie nu mai creste ci scade pentru ca elongatia suplimentara determina dezangajarea puntilor actina-miozina. O alungire mai mare nu este posibila si din cauza proprietatilor vascoelastice ale miocardului ventricular si datorita inextensibilitatii pericardului. Alungirea unitatilor sarcomerice poate intra in functiune imediat. Singura conditie este ca ventriculii sa aiba o capacitate buna. Sin in insuficienta cardiaca cronica exista un grad oarecare de dilatatie cardiaca dar dilatatia se face mai putin prin elongatia sarcomerilor ci mai ales prin adaugare de unitati sarcomerice dispuse in serie fata de celelalte. 2. efectul geometric dilatativ ventricular se refera la cresterea diametrului intern al ventriculilor. Permite mentinerea debitului cardiac cu o scurtare mica a fibrelor musculare in conditiile insuficientei cardiace cornice cand apare in urma suprasolicitarilor si scaderii contractilitatii. |Este un mecanism foarte avantajos. 94.Efectele defavorabile ale mecanismului diastolic. 3. o distensie crescuta a peretilor ventriculari determina cresterea tensiunii intraparietale. Tensiunea intraparietala crescuta se opune distensiei. Pentru a invinge tensiunea si apoi pentru a determina scurtarea fibrelor trebuie sa creasca consumul de oxigen. 4. Dilatatia cardiaca importanta poate determina largirea orificiului atrio-ventricular pana l un deficit de etanseizare. In sistola ventriculara o parte din sange revine in atrii si apare insuficienta contractiei. 5. de multe ori posibilitatea cresterii volumuli telediastolic ventricular este foarte redusa si nu se produce dilatatia. Cresterea volumului teledfiastolic ventricluar implica o buna umplere ventriculara. In insuficienta cardiaca, mai ales cronica, umplerea ventriculara este in general scazuta prin: complianta ventriculara scazuta, presiunea de umplere atrioventriculara scazuta si prezenta unor eventuale obstacole organice. 95.Rolul cresterii tensiunii intraparietale in dezvoltarea hipertrofiei ventriculare. Hipertrofia are la baza cresterea sintezei de noi unitati contractile. Cresterea sintezei este stimulata de: cresterea tensiunii intraparietale si cresterea concentratiei unor factori neuro-endocrini. Cresterea tensiunii intraparietale poate fi: de tip sistolic (suprasolicitare de presiune) si de tip diastolic (suprasolicitare de volum). Cresterea sistolica a tensiunii intraparietale se pare ca stimuleaza sinteza de noi unitati contractile cu dispunerea lor in paralel fata de cele initiale, realizand o hipertrofie concentrica. Crestrea diastolica a tensiunii intraparietale stimuleaza sinteza de proteine contractile cu dispunere in serie realizand o hipertrofie excentrica. Exista o relatie direct proportionala intre cresterea tensiunii intraparietale si grosimea peretelui ventricular. In suprasolicitarile de presiune exista o rezistenta la ejectia ventriculara. Presiunea din cavitatea ventriculara creste foartemult in sitola, valoarea tensiunii intraparietale devine foarte mare si hipertrofia e mare. In suprasolicitarile cronice de volum dupa adaptarea initiala prin dilatatie creste raza cavitatii care anuleaza cresterea presiunii datorita volumului telediastolic ventricular, deci tensiunea nu creste prea mult iar hipertrofia nu e importanta. Hipertrofia este dezvoltata pana cand tensiunea intraparietala revine la normal. Hipertrofia primara se produce prin dispunerea noilor unitati contractile atat in serie cat si in paralel. Cresterea tensiunii intraparietale determina deschiderea unor canale transmembranare de calciu, creste concentratia de calciu, care activeaza niste protein-kinaze calciu-dependente. Acestea stimuleaza factorii de transcriptie care cresc transcriptia genelor pentru sinteza unor factori de crestere celulara care stimuleaza sinteza de noi unitati contractile.

96.Rolul factorilor hormonali in dezvoltarea hipertrofiei ventriculare. Hipertrofia are la baza cresterea sintezei de noi unitati contractile. Cresterea sintezei este stimulata de: cresterea tensiunii intraparietale si cresterea concentratiei unor factori neuro-endocrini. Nivelul angiotensinei II este crescut pe seama celei circulante si pe seama productiei miocardice crescute, Angiotensina II determina hipertrofie prin: f. fixarea angiotensinei II pe recptori, determina activarea unei proteine membranare reglatorii,proteina Gs. Un subcomponent al proteinei Gs, Gq2 isi mareste afinitatea pentru GTP. Complexul Gq2 GTP activeaza PL-C care activeaza cascada IP3 din care rezulta IP3+DAG. IP3 mobilizeaza calciul intracelular si creste concentratia de calciu citoplasmatic. DAG si concentratia crescuta de calciu citoplasmatic activeaza protein-kinaza. Acestea activeaza prin fosforilare factorii de transcriptie care maresc transcriptia genelor pentru factorii de crestere. g. Fixarea angiotensinei II la receptori determina prin protein-kinaze stimularea unor protooncogene care cresc raspunsul celular la actiunea factorilor de crestere. h. Prin proteinkinaza angiotensina II determina cresterea expresiilor unor gene pentru factorii de crestere. Majoritatea factorilor de crestere produc si hipertrofie si hiperplazie. Endotelina si noradrenalina actioneaza prin intermediul cresterii concentratiei intracelulare de Ca. Angiotensina II, noradrenalina si endotelina stimuleaza si procesul de apoptoza miocardica declansat tot datorita cresterii nivelului calciului intracelular. Hipertrofia, hiperplazia, fibroza si apoptoza determina remodelarea cardiaca care daca devine excesiva isi pierde efectul adaptativ si scade performanta cardiaca. 97.Dezavantajele hipertrofiei ventriculare excesive. c. hipertrofia conduce la cresterea volumului celular care este mai mare decat cresterea suprafetei membranei celulare. Suprafata mica in raport cu necesarul crescut al celulei face ca aprovizionarea celulei cu oxigen si substante nutritive sa devina insuficienta, prin urmare scade contractilitatea.

d. Hipertrofia exagerata are efect compresiv pe vasele intramiocardice si aportul de oxigen si substante nutritive este scazut; scade productia energetica. Scade contractilitatea. e. Cresterea volumului celular determina cresterea distantei capilar-centru celular, difuzia oxigenului este dificila si scade contractilitatea. f. Sinteza de noi unitati contractile depinde de aportul energetic. Patul coronarian nu se dezvolta in acelasi ritm cu musculatura. Peste limita critica a acestei discrepante apare ischemia miocardica si hipertrofia nu mai poate continua. Cresterea tensiunii intraparietale se produce in continuare si are loc impiedicarea contractiilor. g. Fibroza intramiocardica determina scaderea distensibilitatii. h. Cresterea intracelulara a calciului limiteaza inactivarea contractiei, scade relazarea si scade distensibilitatea. i. Apoptoza conduce la scaderea masei contractile chiar dupa oprirea hipertrofiei; masa cardiaca este mai mare decat normal datorita fibrozei. 98.Cresterea desaturarii oxihemoglobinei si folosirea unui metabolism predominant anaerob ca mecanisme compensatorii in insuficienta cardiaca.\ Cresterea desaturarii oxihemoglobinei la nivel tisular: in insuficienta cardica stg se produce o extractie a oxigenului de pe hemoglobina la nivel tisular mai buna decat in conditiile fiziologice astfel incat se contracareaza in mare parte aportul redus de oxigen la nivel tisular datorat scaderii debitului cardiac. Datorita extractiei crescute a oxigenului diferenta arteriovenoase a presiunii partiale a oxigenului se mareste. Extractia oxigenului e mai buna pt ca oxigenul este cedat mai usor de pe hemoglobina. Cedarea are la baz atrei mecanisme a. incetinirea fluxului capilar permite contactul mai indelungat al eritrocitelor cu peretele capilar b. cresterea formarii intraeritrocitare a acidului 2,3 difosfogliceric se produce pe cale derivata a glicolizei formarea lui fiind crescuta datorita intensificarii glicolizei. Ph-ul intraeritrocitar creste datorita hipoxiei. c. Acidoza tisulara (mai ales de la nivelul tesuturilor unde s-a produs vasoconstrictie). In aceste tesuturi predomina glicoliza anaeroba, creste productia de acid lactic, si scade afinitatea oxigenului pentru hemoglobina. d. Folosirea de catre unele tesuturi a unui metabolism predominant anaerob este un avantaj pentru ca este economisit oxigenul necesar creierului si inimii. Glicoliza anaeroba determina acumularea acidului lactic care scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen. Treptat, glicoliza anaeroba sistemica determina acidoza cu: • scaderea afinitatii proteinelor contractile pentru calciu si astfel scade contractilitatea miocardului • scaderea tonusului vascular prin care se anuleaza efectele vasoconstrictoare selectiv 99.Mecanismele edemelor sistemice ininsuficienta cardiaca. 6. Retentia renala crescuta de sodiu si apa: creste progresiv volemia. La nivel capilar creste si presiunea hidrostatica care impinge apa spre interstitii si seroase. 7. Cresterea presiunii venoase in insuficienta cardiaca dr izolata sau in cea asociata cu insuficienta cardiaca stg: in insuficienta cardiaca dr. apare staza venoasa retrograda in circulatia sistemica, staza fiind principalul determinant al cresterii presiunii hidrostatice. In insuficienta cardiaca dr asociata cu cea stg la cresterea presiunii venoase se adauga si hipervolemia, venoconstrictia si scaderea compliantei venelor datorita cresterii rigiditatii peretelui prin imbibare cu apa(edem de perete). 8. hipoproteinemia favorizeaza transportul apei in interstitii. In insuficienta cardiaca stg hipoproteinemia apare prin dilutie. In insuficienta cardiaca dr apare datorita stazei venoase retregrade ce determina staza hepatica cu modificari degenerative ale hepatocitelor si in final ciroza cardiaca. Ficatul prezinta insuficienta de sinteza proteica. Staza venoasa retrograda afecteaza teritoriul portal si apare staza venoasa in peretii intestinului cu scaderea capacitatii de reabsorbtie a unor principii alimentare. 9. Scade drenajul limfatic al apei interstitiale in insuficienta cardiaca dr (apare staza venoasa retrograda care mareste presiunea venoasa centrala si deversarea limfei din canalul toracic in subclavia stg este scazuta. Scade reabsorbtia limfatica a apei intestinale) 10. Creste permeabilitatea capilara si apare hipervolemie exagerata datorita retentiei hidrosaline exagerate; se produce distensia peretilor capilari si cresc dimensiunile jonctiunilor dintre celulele endoteliale. SE favorizeaza transportul apei din vas in interstitii. Acest lucru se produce numai la nivelul capilarelor din seroase. 100. Mecanismele intime celulare ale scaderii contractilitatii in insuficienta cardiaca. Explica agravarea deficitului de contractilitate. Mecanismele primare sunt necunoscute. Exista anomalii structurale ale cardiomiocitelor si anomalii biochimice ale cardiomiocitelor. Anomaliile structurale. S-a incercat explicarea insuficientei cardiace prin elongarea excesiva a unitatilor sarcomerice care determina dezangajarea puntilor actomiozinice cu scaderea contractilitatii. Practic nu au fost evidentiate astfel de elongatii pentru ca pericardul nu este suficient de extensibil. Teoretic, aceasta extensibilitate s-ar produce in insuficienta cardiaca acuta dar ea practic nu are loc. Au fost evidentiate: scaderea sintezei de proteine contractile (in faze avansate ale insuficientei cardiace), scaderea masei mitocondriale cu reducerea capacitatii de a produce energie si anomalii calitatitve ale lantului greu al miozinei. Anomalii biochimice. a. Alterarea cuplajului excitatiei contractiei: in insuficienta cardiaca s-au constatat defecte ale eliberarii calciului din depozitele intracelulare concomitent cu defecte ale pomparii calciului in reticulul endoplasmatic la sfarsitul procesului contractil. Aceste defecte se datoreaza scaderii activitatii pompei sarcoplasmatice de calciu. Reticulul endoplasmatic nu se incarca suficient cu calciu, calciul eliberat este putin si nu poate declansa contractia. Nivelul calciului din cardiomiocit depinde si de activitatea unei pompe membranare de Na/Ca care functioneaza electrogenic. Nivelul calciului din cardiomiocit depinde indirect si de pompa membranara Na/K care in insuficienta cardiaca are o activitate mai mare. Tonicardiacele digitalice inhiba pompa Na/K si se amelioreaza contractia. In acelasi timp Na tinde sa intre in mitocondrie determinand iesirea Ca din mitocondrie. In timp, Ca din mitocondrie nu mai poate fi mobilizat (la microscopul electronic apar depozite electrono-opace). Din acest moment

insuficienta cardiaca nu mai raspunde la tonicardiacice digitalice. b. Scade utilizarea energiei in cardiomiocite: energia necesara contractiei este degajata din ATP sub actiunea unei ATP-aze. Initial, cand apar suprasolicitari de presiune sau volum, in cardiomiocite se sintetizeaza o miozina cu activitate ATP-azica crescuta. In timp persistenta solicitarii si cresterea travaliului cardiac determina scaderea activitatii ATP-azice si astfel scade capacitatea de utilizare a energiei. c. Scaderea productiei de energie. Apare in faze avansate si agraveaza insuficienta cardiaca. Apare atunci cand in miocard apar fenomene ischemice. In insuficienta cardiaca se reduce volumul si gradul de umplere al patului coronarian. Incarcarea excesiva cu Ca a mitocondriilor determina decuplarea fosforilarii oxidative cu scaderea productiei de energie. d. Extractia oxigenului din sangele coronarian diminua cand apar fenomene ischemice. e. Stocarea energiei sub forma de compusi macroergici este normala cu exceptia situatiilor cand in organism exista deficit de fosfor si fosfati. 101. Definirea IR si mec generatoare de hipoxie sistemica Def=alterarea procesului biologic care asigura aportul continuu de oxygen din mediu pana la nivelul mitocondriilor, in parallel cu eliminarea in mediu a CO2 produs prin activitea metab celulara s.n. insuficienta respiratory. Caract principala a IR este aportul scazut de oxygen la nivel tisular(hipoxie). Mecanismele producerii hipoxiei: 1.Scaderea pres partiale a oxigenului in sanghele arterial sistemic.S.n. hipoxemie si provoaca hipoxie hipoxica.Hipoxemia poate fi provocata in urmatoarele conditii: -scaderea pres partiale a oxigenului in are atmosferic prin scaderea drastica a pres barometrice((la altitudini foarte mari) sau prin reducerea concentratiei fractionate a oxigenului in are inpirat(vicierea aerului) -alterarea schimbului gazos intre aerul alveolar si sangele din capilarele pulmonare(IR de origine pulmonara=IRP).IRP poate fi provocata prin alterarea oricarei componente a apratului respirator(boli ale cutiei toracice, ale centrului respirator, ale parenchimului pulmonar) -amestecarea sangelui arterial sistemic cu sange venosla nivel intracardiac prin sunturi congenitale intracardiace dr-stg sau la nivel pulmonar prin sunturi vasculare intrapulmonare care ocolesc teritoriile alveolare. 2.Scaderea cantitatii de Hb din sange rezulta hipoxia anemica. 3.Incetinirea circulatiei sangvine la nivelul retelei capilare face ca transferul oxigenului spre tesuturi sa fie mult diminuat datorita extractiei crescute a oxigenului prin scaderea gradientului de concentratie ) rezulta hipoxia de staza.(in insuf card stg si hipovolemii severe) 4.Scaderea utilizarii oxig la nivelul mitocondriilor celulare duce la hipoxia histotoxica.Se datoreaza unor blocaje ale lantului respirator mitocondrial)intoxicatie cu cianuri,LSD). 102.Insuficienta respiratorie pulmonara - definitie si clasificare IRP este o forma de IR caracterizata prin scaderea pres partiale a oxig in sangele arterial , eventual asociatsi cu cresterea pres partial a CO2 in sangele arterial(hipoxemie si hipercapnie) datorita alterarii schimbului gazos intre capilarele alveolare si areul alveolar.Hipercapnia apare prin alterarea intregii suprafete de schimb(prin hiperventilarea compensatorie a teritoriilor neafectate CO2 poate fi eliminat normal sau chiar mai mult datorita coeficientului de difuzibilitate mare) Hipoxemie=pres partiala a oxig in sangele arterial mai mica decat dublul abaterii standard(10 mm Hg) fata de valoarea normala varstei Hipercapnie=pres partiala a CO2 in sangele arterial mai mare de 45 mm Hg Hipocapnie=pres partial a CO2 in sangele arterial mai mica de 40 mm Hg Clasificarea IRP: 1.Dupa valoarea pres partiale ale oxigenului si CO2: -IRP partiala-numai hipoxemie fara hipercapnie(normo sau hipocapnie) -IRP globala-hipoxemie +hipercapnie 2.Dupa nivelul metabolic la care se produce hipoxemia: -IRP manifesta-hipoxemie cu/fara hipercapnie si in repaus -IRP latenta-hipoxemie cu/fara hipercapnie numai la efort IRP manifesta poate fi: -Compensata-hipoxemia cu/fara hipercapnia din repaus se mentin la acelasi nivel si in efort fizic -Decompansata-alterarea gazelor sangvine este progresiva si uneori rapida IRP latenta –in functie de intensitatea efortului la care apare hipoxemia, poate fi: -Usoara-efort peste 100W/sec -Medie-efort intre 50-100W/sec -Severa-efort minim(mai mic de 50W/sec) In fuctie de explorarea ventilatorie pulmonara IRP este : 1.Obstructiva-sunt afectate caile intrapulmonare 2.Restrictiva-este afectat parenchimul pulmonar 3.Mixta 103. Insuficienta respiratorie pulmonara produsa prin inegalitatea raportului ventilatie/perfuzie

Printre mecanismele fiziopatologice de producere a IRP putem enumara: 1.Inegalitatea raporturului Ventilatie/perfuzie la nivelul unitatilor morfofunctinale pulmonare 2.Hipoventilatia alveolara generalizata 3.Tulburari de difuzie gazoasa prin membrana alveolara-capilara 4.Sunturi vasculare intrapulmonare 1 si 2 sunt cele mai frecvente. Plamanii sunt alcatuiti doin mai multe unitati morfofunctionale=alveola+capilarul care o deserveste.In plamanul ideal fiecare alveola este ventilata conform capacitatii ei si fiecare capilar este perfuzat conform capacitatii sale.Raportul ventilatie/perfuzie ar trebui sa fie egal pentru toate unitatile si ar trebui sa fie egal cu al plamanului intreg. V/Q=0,8-la aceasta valoare ventilatia este adaptata perfuziei si sangele capilar este saturat in oxigen, excesul de CO2 se elimina si transferul gazos pulmonar se realizeaza cu randament maxim(fiecare alveola nu este ventilata cu mai mult are decat necesarul pentru a oxigena complet sangele si fiecare capilar nu poate fi perfuzat mai mult decat poate fi oxigenat prin ventilatia paralela). Plamanul normal nu are raporul V/Q=0,8 si nici egale in toate teritoriile pulmonare (datorita gravitatiei).In ortostatism aerul si mai ales sangele se repartizeaza in teritoriile pulmonare bazale.(rap<0,8).La varful pulmonilor raporturile sunt >0,8.Normal aceste diferente ale raporturilor sunt minime si nu influnteaza pres partiala oxigenului din sangele arterial sistemic.Diferentele sunt minime pt ca intervin mecanisme reflexe de reajustare a raportului V/Q.In teritoriile hipoventilate in raport cu perfuzia se produce reflexul de arterioloconstrictie si rapotul ajunge la normal.In teritoriile hiperperfuzate se produce reflex de bronhioloconstrictie. Patologic:IRP prin inegalitatea rasportului V/Q implica diferente mult mai mari decat datorita gravitatiei si implica scaderea sau abolirea reflexelor de corectie a raportului Hipoventilatia se produce prin: 1.Inegalitatea distributiei ventilatiei 2.Inegalitatea distributiei perfuziei 3.Asocierea celor doua 1.Inegalitatea distributiei ventilatiei Are la baza expansionarea neuniforma a unitatilor morfofunctionale alveolare.Ex:BPCO-fenomene inflamatorii bronsice si bronhiolare determina fenomene obstructive pe bronhiole marind rezistenta la fluxul aerian.Este ingreunata inspiratia si expiratia.Alveolele se umplu bine cu are pt ca inpiratia este proces activ.Expiratia este ingreunata mai mult decta inbspiratia pt ca este proces pasiv.In timp alveolele deservite de bronhiolele obstruate se supradestind si peretii cedeaza rezultand emfizem.Procesele patologice din BPOC afecteaza inegal plamanii.Pt ca toate unitatile alveolare sa se extinda uniform trebuie sa aiba aceeasi constanta alveolara de timp: k=R*C R=rezistenta bronhiolara C=complianta spatiului alveolar deservit de bronhiola respectiva.In teritoriile afectate k este crescut pe seam aR si C .In diferite teritoriii afectate k este crescut inegal .Alveolele se umplu si se golesc mai greu , intr-un timp mai mare.K diferite intre ele si fata de teritoriile normale determina inegaltatea expansionarii alveolare si mai detremina “aerul pendulat”. 2.Inegalitatea distributiei perfuziei este determinata de: a. embolia/tromboza unor vase pulmonare b. ocluzia partial/completa a unor vase arteriale pulmonare prin porocese de endarterita c. obliterarea unor vase pulmoare prin fibroza interstitiala pulmonara(TBC, pneumoconioze) d. distorsionarea unor vase pulmonare prin procese compresive intrapulomonare(tumori pulm voluminoase) e. distrugerea unor capilare pulmonare in emfizem f. comprimarea unor capilare pulmonare de alveolele hiperinflate deservite de capilarele respective(BPOC) V/Q=0-ventilatia este suprimata, perfuzia exista, echivaleaza cu sunt vascular V/Q=infinit?-capilarul pulmonar este distrus, alveola este ventilata, echivaleaza cu spatiu mort alveolar V/Q mic=<0,8 V/Q mare= mi mare de 0,8 Efectele inegalitatii raportului V/Q asupra pres partiale a oxigenului in sangele arterial sistemic:Sangele arterial sistemic este un amestec de volum sangvin de la nivelul unitatilor pulmonare cu V/Q mic si cu V/Q mare.De la niveluol unitatilor cu raport mic(prost ventilate) sangele pleaca cu o pres partoal a oxigenului aproximativ egala cu cea venoasa.De la nivelul unitatilor cu raport mare(hiperventilate)sangele pleaca cu o pres partiala a oxigenului aproximativ egala cu cea a oxigenului din aerul alveolar.Pres partiala a oxigenului rezultanta depinde mai mult de unitatile cu raport mic.Aceasta dependenta se datoreaza curbei de disocierea a oxiHb. IRP prin inegalitatea raportului V/Q este partiala(hipoxemie fara hipercapnie).Nu sunt afectate toate unitatile morfofunctinale.In stadii avansate de BPOC cand apar procese patologice cuprinde toate unitatile, predomina unitatile cu raport mic. 104. Insuficienta respiratorie pulmonara produsa prin hipoventilatie alveolara generalizata. Printre mecanismele fiziopatologice de producere a IRP putem enumara: 1.Inegalitatea raporturului Ventilatie/perfuzie la nivelul unitatilor morfofunctinale pulmonare 2.Hipoventilatia alveolara generalizata 3.Tulburari de difuzie gazoasa prin membrana alveolara-capilara 4.Sunturi vasculare intrapulmonare 1 si 2 sunt cele mai frecvente.

IRP presupune in acest caz o expansionare redusa a tuturor unitatilor alveolare nu doar a unora.Produce IRP globala=hipoxemie +hipercapnie Mecanisme: a.deprimarea activitatii centrilor respiratori -procese patologice cerebrale-inflamatii, tumori -intoxicatii cu agenti farmacologici-morfina , barbiturice b.obstructia partiala a cailor aerifere superioare(in soc anafilactic, tumori, corp strain) c.scaderea excursiilor cutiei toracice -boli osoase-fracturi costale, malformatii, cifoscolioze -boli neuromusculare-paraliziide muschii intercostali, polio, miastenia gravis d.boli bronho-pulmonare sau pleurale care impiedicabilateral expansionarea normala:criza de astm bronsic, pleurezii masive bilaterale, pneomotorax IRP apare cand travliul muschilor respiratori nu mai poate contracara cauza care se opune expansiunii pulmonare.Daca nu e foarte grava hipoxemia si hipercapnia se mentine la acelasi nivel in efort si in repaus.Aceasta adaptare se datoreaza faptului ca sangele are pres partiala a oxigenului scazuta.Extractia dura a oxigenului determina o pres partiala a oxigenului scazuta in sangele venos, astfel incat in capilarele pulmonare incarcarea cu oxigen a Hb este buna daca alveola e slab ventilata. Datorita hipoventilatiei alveolare apare hipercapnia.Nivelul CO2 nu creste periculos pt ca creste gradientul de presiune al CO2 intre sangele din capilaru alveolar si.......Cand hipoventilatiase agraveaza acest echilibru nu mai poate fi mentinut rezultand IRP DECOMPENSATA, cu alterare progresiva a hipoxemiei si a hipercapniei.Hipercapnia la &5 mm Hg determina pierderea sensibilitatii centrului respirator la CO2 si controlul respirator se realizeaza doar prin hipoxemie(nu trebuie administrat oxigen pur si in cantitati mari pt ca creste pres partiala oxigenului detreminand pierderea sensibilitatii centrului respirator si hipoxemie, ducand la moarte prin stop respirator) Practic hipoventilatia alveolara generalizata apare in astmul bronsic in forme avansate mai ales si faza avansate de BPOC.

105. Insuficienta respiratorie pulmonara cauzata de tulburari de difuzie alveolo-capilara si prin sunt vascular intrapulmonar 1.IRP prin tulburari de difuzie-se refera la scaderea difuziei oxigenului din aerul alveolar in sangele capilar pulmonar.Aceasta scadere apare in conditii patologice care nu determina scaderea difuziei CO2, deoarece CO2 are coeficient de difuzibilitate de 20 de ori mai mare decat oxigenul.Acest mecanism produce doar hipoxemie fara hipercapnie.Exista modalitati directe si indirecte de scadere a difuzibilitatii oxigenului: A.Directe-rare, se realizeaza prin ingrosarea membranei alveolo-capilare prin fibroza interstitiala pulmonara(pneumoconioze,TBC) sau prin edem pulmonar interstitial(EPA cardiogen) B.Indirecte a.Scaderea suprafetei totale de shimb gazos prin rezectii pulmonare, emfizem pulmonar b.Inegalitatea raportului ventilatie/perfuzie-Cand raportul este egal cu zero, rezulta ca exiata unitati neventilate, scade difuzia oxigenului in ansamblu.Cand raportul este egal cu infinit, difuzibilitatea oxigenului scade in ansamblu c.Scaderea timpului de contact pulmonar.Fiziologic, timpul de contact=0,2-0,3, secundar cresterii vitezei de circulatie a sangelui prin capilare pulmonare, determina scaderea timpului de contact.Viteza de circulatie creste in in emfizem, datorita rupturilor de pereti ce antreneaza ruperea capilarelor, cu scaderea patului capilar.Volumul de sange expulzat de VD ramane acelasi, deci viteza creste.Scaderea timpului de contact este rar unic.se asociaza cu a) sau b) in gen. 2.Suntul vascular intrapulmonar-o prte din sangele trimis de VD pt a fi oxigenat la nivel pulmonar ajunge in circulatia venoasa pulmonara de intoarcere in VS neoxigenat, contaminand sangele arterial sistemic.Suntul se realizeaza pe cai vasculare anatomic normale sau anormale. A.Cai vsculare normale-suntul se intalneste in primele faze de evolutie ale unor afectiuni care produc suprimarea ventilatiei in anumite teritorii(atelectazii, pleurezii mari).In aceste V/Q=0, rezultand un efect de sunt vascular.In faze ulterioare acest sunt dispare/se reduce foarte mult prin redistribuirea sangelui catre teritorii sanatoase, ce se realizeza prin vasoconstrictie reflexa.Suntul se poate realiza prin deschiderea de anastomoze arteriolo-capilare prin cresterea pres in sistemul arteriolar pulmonar(emfizem. Staza venoasa pulm retrograda, IVS, stenoza mitrala stransa. B.Cai anormale-anevrisme congenitale arterio-venoase pulmonare.Produc doar hipoxemie, fara hipercapnie. In IRP prin sunt administrarea oxigenului nu corecteaza hipoxemia pt ca sangele arterial sistemic va fi in continuare contaminat

de sangele provenit din unitatile alveolare suntate 106.Mecanisme compensatorii in insuficienta respiratorie(IR) Sunt consecinta hipoxemiei si hipoxiei.Vizeaza ameliorarea oxigenarii tisulare. 1.Polipneea-indusa de supraactivarea centril;or respiratori de impulsuri venite de la chemoreceptori sinocarotidieni care sesizeaza scaderea concentratiei oxigenului, eventual cresterea concentratiei CO2.Centrii respiratori suprastimulati vor descarca o cantiate mai mare de impulsuri, crescand frecventa respiratiei si travaliul muschilor respiratori.Ventilatia se amelioreaza si oxigenarea la fel. 2.Activarea centrilor vegetativi simpatici-prin impulsuri de la chemoreceptorii care sesizeaza scaderea concentratiei oxigenului.Se activeaza si SNS periferic.Este stimulata frecventa si contractilitatea cardiaca, creste debitul cardiac, ameliorandu-se perfuzia si deci oxigenarea tisulara.Stimularea simpaticului determina si venoconstrictie cu mobilizarea sangelui din ficat, splina, creste perfuzia tisulara.Stimularea simpaticului produce arterio si arterioloconstrictie selectiva in teritorii cu alfa1 receptori, producandu-se fennomene de redistribuire preferentiala a sangelui.Creierul si miocardul nu sufera de hipoxie, pana la un punct.1) si 2) pot intra in functiune imediat.] 3.Poliglobulia-creste posibiltatea de transport a oxigenului pe Hb catre tesuturi.Hipoxemia este perceputa de chemoreceptori renali, stimuland secretia de erotropoietina care in maduva osoasa hematogena stimuleaza eritropoieza. 4.Cresterea desaturarii oxiHB la nivel tisular-prin urmatoarele mecanisme: -hipoxemia determina ca sangele sa ajunga in tesuturi cu pres partiala a oxigenului pe curba abrupta a disocierii oxiHb -hipoxia determina la nivel tisular cresterea productiei de acid lactic.Excesul de acid da la nivel tisular scade afinitatea Hb pt oxigen. -hipoxemia asociata cu hipocapnie-hematia sintetizeaza mai putin acid carbonic, rezulta alcaloza eritrocitara care altereaza enzimele glicolizei eritrocitare , asa crescand sinteza acidului 2,3 DPG care scade afinitatea Hb pt oxigen. 5.Cresterea adaptativa a activitatii unor enzime ale lantului respirator mitocondrial .Desi oxigenul ajunge in cantitati mici la nivelul tisular este utilizat mai economic. 107.Mecanisme obstructive bronsice si hipertensiunea pulmonara in BPCO BPCO-tulburari obstructive cronice ale ventilatiei pulmonare cu caracter progresiv si ireversibil determinate de procese patologice bronsice pulmonare de etiologie in general necunoscuta:Bronsita cr obstructiva si Emfizem pulmonar. Mecanisme obstructive bronsice si bronhiolare: 1.Ingustarea intrinseca a peretilor bronsici si bronhiolari prin edem inflamator al mucoasei, dar in timp si prin ingrosarea peretilor datorita hipertrifiei musculaturii bronsice si prin fibroza peretului bronsic 2.Obliterarea partiala si uneori totala a bronhiolelor prin hipersecretie de mucus-mediatorii proinflamatorii stimuleaza secretia celulelor caliciforme.Excesul de mucus poate ajunge la nivelul alveolelor si poate dizloca surfactantulAlveola are tendinta la colabare, mai ales in expiratie. 3.Spasmul muscular bronhiolar-pe cale umorala(prin mediatori proinflamatorii, PG, PAF, histamina, SRSA) si pe cale nervoasa reflexa, receptorii de iritatie pot fi stimulati usor de praf, fum, aer rece. 4.Scaderea reculului elastic pulmonar - in inspiratie fibrele elastice pulmonare se destind. In ele se acumuleaza o forta elastica ce se restituie dupa terminarea inspirului prin reculul pulmonar care determina pasivititatea expirului.In emfizem rupturile peretilor alveolari determina scaderea recului elastic si expirul este ingreunat.Bronhiolele terminale nu mai pot fi tinute in expir deschise si colabeaza. 5.Compresiunea unor bronhiole terminale - de catre alveolele pulmonare hiperinflate Suntul vascular se realizeaza prin deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare datorita cresterii pres in sistemul arterial pulmonar, apare HTP. HTP este generata de: a. Scaderea dimensiunii patului capilar b. Vasoconstrictia arteriolara pulmonara reflexa ca urmare a hipoventilarii unor capilare pulmonare. c. Cresterea pres intraparietale in vase arteriale pulmonare consecutiv vasoconstrictiei, stimuland hipertrifia tunicii musculare vasculare. d. Cresterea vascozitatii sangelui ca urmare a poliglobuliei determinata de hipoxie. 108.Mecanisme generale ale obstructiei bronsice si insuficienta respiratorie in astmul bronsic Astmul bronsic este o dezordine inflamatorie cronica a cailor aerifere intrapulmonare cu caracter difuz, de intensitate variabila, la care participa multe tipuri de celule proinflamatoriii, dar mai laes mastocite si eozinofile.Aceasta dezordine inflamatorie determina fenomene obstructive ale ventilatiei pulmonare cu caracter generalizat, dar reversibil spontan sau prin tratament.Aceasta dezordine se asociaza cu cresterea reactivitatii bronsice si bronhiolare la o varietate de stimuli. Mecanismele obstructive la fluxul de aer in astm sunt similare cu cele din BPOC: 1.Bronhiole-constrictia umorala si nervoasa 2.Edem inflamator-in timp se adauga ingustarea cailor aerifere prin ingrosarea peretilor,prin fibroza si hipertrofie musculara 3.Hipersecretie de mucus 4.Scaderea reculului elsatic-fenomenele obstructive genereaza la un moment dat hiperinflatie cu rupturi de septuri.

5.Compresiunea cailor aerifere in zona situata central fata de sediul obstructiei de catre alveolele hiperinflate Astmul bronsic poate fi: 1.Extrinsec=Alergic-determinat la personae predispuse la inhalarea unor alergeni(polenuri, par animal, fungi) 2.Intrinsec=Nealergic-determinat la personae predispuse la procese infectioase bronho-pulmonare, medicamente(dar nu prin mecanism alergic0, inhalare de iritanti(prf, fum, pulberi, are cald/rece), effort fizic, stress-uri emotionale

109.Anomalii imunologice de descarcare a unor mediatori proinflamatori in astmul bronsic Astmul bronsic este o dezordine inflamatorie cronica a cailor aerifere intrapulmonare cu caracter difuz, de intensitate variabila, la care participa multe tipuri de celule proinflamatoriii, dar mai laes mastocite si eozinofile. In patogenia astmului intervin: 1.Anomalii imunologice de descarcare a unor mediatori proinflamatori in astmul bronsic 2.Anomalii ale sistemului nervos vegetativ care inerveaza arborele bronsic Anomalliile imunologice intervin mai ales in astmul alergic(subiect 108), mai frecvent.Spre deosebire de celelalte procese inflamatorii, in astm are loc activarea puternica a mastocitelor bronsice, infiltrarea peretilor bronsici cu limfocite, prin alterarea si descuamarea epiteliului. Primul contact cu alergenul este asimptomatic=contact alergizant.Este activat LTh2ε, antigen specific, cu ajutorul macrofagelor ca APC. LTh actveaza LBε care se transforma in plasmocite secretoare de IgE corespunzator alergenului.IgE se fixeaza pe mastocite bronsice. Persoanele predispuse:au un nr exagerat de LTh2ε si Lbε, un numar insufucient de LTs si on configuratie particulara a MHC2.MHC2 cu alergenul au o capacitate foarte mare de a activa LTh2ε si se rupe usor echilibrul intre LTh2ε si LTs.La urmatoarele contacte alergenul se fixeaza direct pe IgE atasate anterior pe mastocite.Formarea complexelor Ag-Ac determina modificarile receptorilor pt IgE care prin segmentul intramembranar determina degranularea cu eliberare de mediatori inflamatori.Exista macrofage bronsice superficiale, la suprafata epiteliului bronsic, si profunde, sub membrana bazala a epiteliului bronsic. Prin degranulare se elibereaza un factor care deschide jonctiunea intre celulele celulele epiteliului bronsic si alergenul ajunge la macrofagele profunde. Prin degranulare se elibereaza: 1.Mediatori Preformati-Histamina, factoro chemotactic pt eozinofile, hidrolaze, proteaze, heparina 2.Mediatori Neoformati-PG si LT, SRSA, PAF,TXA2 Mediatorii se pot grupa in: 1.Mediatori cu proprietati bronhospastice 2.Mediatori cu proprietati chemoatractante 1.Au receptori specifici pe celulele musculare bronsice.Ei actioneaza prin actvarea guanilat ciclazei si creste productia de GMPc, rezultand SRSA, PAF, PGD2,PGF2, histamina si TXA2 2.a.Mediatori chemoatractanti pt eozinofile:ECFA, PGD2, PGF2.Ei determina enzime, RLO care agraveaza procesele inflamatorii.Este eliberat MBP care stopeaza miscarile cililor, formandu-se dopuri.MBP are si efect toxic cu descuamarea epiteliului si formare de dopuri b.Pt neutrofile:NCFA, LTB4, PGD2, PGF2.Se elibereaza RLO, enzime proteolitice care intretin fenomenele inflamatorii. c.Pt trombocite:PAF.Trombocitele atrase pot obstrua vasele, rezultand micronecroze ale peretelui bronsic.Sunt eliberati factori de crestere:TGFβ. Acesta stimuleaza un timp hipertrofia musculaturii bronsice, si este eliberat de macrofagele activate de alergen.Macrofagele elibereaza si FGF ce duce la fibrozarea peretelui bronsic si ingustarea bronhiilor suplimentar. SRSA, PGA2, PGE2 si histamina stimuleaza secretia de mucus si au efecte vasodilatatorii si de crestere a permeabilitatii vasculare favorizand edemul mucoasei bronsice

110.Anomaliile SNV in patologia astmului bronsic Astmul bronsic este o dezordine inflamatorie cronica a cailor aerifere intrapulmonare cu caracter difuz, de intensitate variabila, la care participa multe tipuri de celule proinflamatoriii, dar mai laes mastocite si eozinofile. In patogenia astmului intervin: 1.Anomalii imunologice de descarcare a unor mediatori proinflamatori in astmul bronsic 2.Anomalii ale sistemului nervos vegetativ care inerveaza arborele bronsic

Anomalii ale sistemului nervos vegetativ intervin mai ales in astmul intrinsec. Boala apare la persoane predispuse:ce au modificari genetice ce induc anomaliile SNV si ce au un raspuns inflamator exagerat la diferiti iritanti. Anomaliile SNV: a.Predominanta la nivel bronsic a fibrelor nervoase parasimpatice. Receptorii sunt inervati colinergic; cand predomina PS creste receptivitatea lor la diferiti stimuli b.Scade numarul de receptori adrenergici de tip β (bronho dilatatie) c.Creste numarul de receptori α (bronhoconstrictie) d.Anomalii ale fibrelor nervoase nonadrenergice-noncolinergice Se elibereaza mediatori cu efecte proinflamatorii(VIP) sau bronhoconstrictorii (tahichinine:neurochinine A si B, substanta P, Calcitonina). Ruperea echilibrului fiziologic intre mediatorii bronhodilatatorii si bronhoconstrictorii creaza predispozitia la astm bronsic.In crize de astm la persoanele tinere apare o relativa neuniformitate a distributiei ventilatiei pentru ca procesul inflamator nu este foarte intens si hipersecretia de mucus e neuniforma, bronhoconstrictia e neuniforma.Componenta emfizematoasa e neuniforma, rezultand constante mecanice diferite.Apare neuniformitatea ventilatie/perfuzie.Ruptura peretilor alveolare determina ruptura capilarelor.Deci in forme usoare si la tineri astmul este determinat de neuniformitatea V/Q. In crize grave, cu procese inflamatorii intense, mai laes la batrani cu multe crize anterioare, se produce uniformizarea obstructiei bronsice, uniformizarea ventilatiei.Mecanismul astmului bronsic este hipoventilatia alveolara, care determina si hipercapnia.Ventilatia se atenueaza, dar nu este reversibila scaderea difuziei Oxigenului.In timp se produce decompensarea VD cu ICD(cord pulmonar cronic)

111.Fiziopatologia edemului pulmonar acut cardiogen EPA este o complicatie grava a deficientei contractile a VS.Se caracterizeaza prin cresterea considerabila a pres hidrostatice in capilarele pulmonare, rezultand cresterea extravazarii lichidului in interstitiul pulmonar ce duce la inundare alveolara. Factorul determnant in EPA cardiogen este staza venoasa pulmonara inapoia VS. La cresterea pres hidrostatice contribuie si retentia hidrosalina din insuficienta cardiaca.Cand interstitiul pulmonar se satureaza cu apa, forteaza peretele alveolar, jonctiunile interalveolare ducand la inundare alveolara. EPA cardiogen apare mai usor daca VD are o functie contractila normala, pt ca VD pompeaza tot sangele primit in artera pulmonara.Cand ICS determina si ICD, EPA se constituie mai greu sau, daca deja s-a constituit, se amelioreaza. Factorii auxiliari in EPA cardiogen sunt: 1.Scaderea pres coloid-osmotice plasmatice in ICS datorita unui defect dilutional produs prin retentie hidrosalina.Cand se adauga ICD care determina ciroza cardiaca, mai scade si sinteza hepatica de albumina 2.Scaderea drenajului limfatic al apei din interstitiul pulmonar.Drenajul limfatic este ajutat de pompa respiratorie.In ICS, cu staza venoasa pulmonara plamanii devin mai rigizi datorita sangelui stagnant si miscarile respiratorii sunt mai reduse, toate ducand la scaderea pompei respiratorie.Daca la ICS se adauga ICD, se produce in vena cava, ducand la scaderea intoarcerii limfatice in sistemul cav, asa scade drenajul limfatic pulmonar. 3.Cresterea permeabilitatii capilare pulmonare in forme severe de ICS, cand apare hipoxie si acidoza, car efavorizeaza cresterea permeabilitatii pulmonare.Cand se produce EPA, hipoxia din ICS se agraveaza. Pe masura cresterii numaruui alveoloelor inundate, apare fenomenul de sunt dr-stg intrapulmonar si scaderea pres partiale a oxigenului in aerul alveolar ce determina reflex VON EULER(vasoconstrictie arteriolara, dar neselectiva, se produce si la nivelul alveolelor inca functionale).Astfel se reduce posibilitatea de incarcare cu oxigen a sangelui si se accentueaza hipoxemia. Prin vasoconstrictie arteriolara creste pres in arteriolele pulmonare, deschizandu-se anastomozele pulmonare care accentueaza fenomenul de sunt. Cat exista alveole aerate, se produce doar hipoxemie, nu si hipercapnie( pt ca CO2 se elimina mult mai usor, pt ca are coeficient de difuzibilitate mai mare ca al oxigenului)(hiperventilatia alveolelor functionale prin hipoxie asigura de asmenea eliminarea CO2).In faze avansate exista hipoxemie si hipercapnie.

La hipoxemie mai contibuie si pfaptul ca edemul interstitial face dificila difuzia oxigenului de la nivelul peretelui alveolar la peretele capilar. Cand se ajunge la hipoxemie si hipercapnie severa, se accentueaza deficitul de contractilitate miocardic, accentueaza acidoza respiratorie, apoi metabolica care scade mai mult contractilitatea miocardica.Moartea se produce prin sufocare. Acidoza si hipoxia determina cresterea permeabilitatii capilare , favorizand inundarea alveolara dar si trecrea hematiilor, ceea ce duce la eliminarea unei spute spumate rozate. In EPA centrul respirator este intens stimulat prin chemoreceptori(sesizeaza scaderea oxigenului , cresterea CO2, cresc protonii din sange.Prin receptori juxtacapilari, de distensie, se percepe distensia interstitiului consecutiv acumularii hidrice ducand la stimularea centrului respirator.Muschii respiratori sunt putenic stimulati de catre centrul respirator, travaliul lor creste prin cresterea stimularii si prin faptul ca trebuie sa se contracte impotriva unor plamani mai rigizi.Consumul de exagerat de oxigen determina agravarea hipoxiei. Stimulul principal in perceperea senzatiei de dispnee din EPA este reprezentat de dezalinierea fusurilor neuromusculare din muschii respectivi.Fusurile percep tensiunea din muschii respectivi in raport cu gradul de scurtare a fibrelor musculare. IN EPA tensiunea din fibrele musculare creste foarte mult datorita cresterii stimularii si datorita imposibilitatii scurtarii, prin rezistenta reprezentata de plamani. La dispnee contribuie si hiperactivitatea centrului respirator. Tahipneea, prin faptul ca este superficiala, accentueaza senzatia de lipsa de aer. 112.Metabolismul proteic si lipidic in insuficienta hepatica Insuficienţa hepatica reprezintă scăderea globala a functiilor hepatice, consecutiva unor afectiuni variate hepatice, mai rar acute si mai frecvent cronice si active, datorata alterarii severe a principalelor sectoare morfologice: parenhimatos, vascular si conjunctiv. Tulburarile nutritionale sunt dominate de scaderea in greutate, consecinta nu numai a reducerii aportului alimentar, dar si a dereglarii fct. de sinteza, de prelucrare, depozitare, si eliberarea de catre ficat a diferitelor principii alimentare . La acestea se adauga maldigestia datarita stazei biliare si malabsorbtia datorita stazei intestinale sanguine, consecinta a stazei in teritoriul port. 1)metabolismul proteic este influentat prin afectarea profunda a capacitatii de proteosinteza a ficatului (albumina, factori ai coagularii, unele enzime, apoproteine), evidentiate la nivel plasmatic prin hipoproteinemie, mai ales hipoalbuminemie. Scaderea sintezei de proteine va determina o predominanta a catabolismului proteic ce conduce la hiperaminoacidemie care caracterizeaza IHA si mai rar IHC. In IHA tulburarile metabolismului proteic are urmatoarele cauze: a)cauze hepatice,anume: scaderea captarii hepatice a Aa care este rezultatul scaderii masei de hepatocite si scaderii cantitatii de insulina fixata la nivelul hepatocitelor scaderea metabolizarii Aa ca urmare a deficitului sever de transferaze sau aa-oxidaze; acest deficit rezulta in urma hepatocitolizei mobilizarea cresterii de aa de la nivelul hepatocitelor, conscutiv hepatocitolizei Ficatul devine astfel o sursa de AA care se acumuleaza. b)cauze extrahepatice,anume: existenta unui aport endogen extrahepatic crescut de AA, dat cresterii conc plasmatice de cortizol si alti hormoni de stres. In IHC avem: la bolnavii cirotici exista un aport saczut de AA datorita: scaderii aportului endogen de AA dat scaderii conc plasmatice a hormonilor catabolizanti proteici si a cortizolului secundar aparitiei diverselor grade de ICSR scaderii aportului exogen datorita regimului alimentar hipoproteic dar normocaloric. Hiperaminoacidemia poate aparea accidental in: cresterea aportului endogen de AA in stari de hipercatabolism ce apar in caz de traumatisme, arsuri, infectii grave, stari febrile prelungite cresterea aportului exogen de AA dat nerespectarii regimului alimentar hipoproteic sau ca urmare a unor HDS In IH sinteza albuminelor este deficitara dar hpoalbuminemie apare doar in IHC.In IHC albumina elaborata se distribuie inegal in doua compartimente: 40% intravascular si 60% extravascular unde este utilizata de celule ca sursa de AA( acest stoc de albumina poate fi mobilizat prin drenaj limfatic aparand posibilitatea mascarii tendintei de scadere a conc plasmatice a albuminei. Consecintele hipoalbuminemiei sunt: apare un sindrom carential generalizat, apare un dezechilibru hidroelectrolitic si tulburari hormonale. 2)metabolismul lipidic este influentat prin modificarea lipidogramei serice, in sensul cresterii AG liberi si a TG si scaderii colesterolului. Datorita scaderii sintezei de proteine, scade si sinteza de apoproteine si implicit, formarea de lipoproteine, exceptie facand VLDL a caror sinteza este mai mare decat hiperinsulinismul prezent in IH. Cum VLDL traqnsporta in special TG apare o hiperTG. In cadrul deficitului de proteosinteza, se reduce si sinteza enzimei LCAT ceea ce explica scaderea nivelului plasmatic de colesterol esterificat. Colesterolemia totala poate fi scazuta din acest motiv, dar poate fi si normala sau chiar crescuta datorita cresterii colesterolului liber in urma deficitului de eliminare a acestuia prin bila. Scaderea capacitatii ficatului de a exporta lipide

in circulatie favorizeaza steatoza hepatica care agraveaza IH. De asememea IH determina steatoree importanta.

113.Metabolismul glucidic si deficitul vitaminic in insuficienta hepatica Metabolismul glucidic In stadiile mai putin grave de IH apare de obicei o hiperglicemie la care contribuie mai multe mecanisme: 1Cresterea rezistentei tisulare la actiunile insulinei datorita hpercorticismului si excesului de glucagon 2Cresterea gluconeogenezei hepatice datorita hipercorticismului, excesului de glucagon, in cdt in care aa sunt folositi mai mult pt formarea glucozi 3Distrugerea hepatocitelor afecteaza si depozitela hepatice de glicogen, eliberandu-se din acestea cantitati suplimentare de glu 4Stimularea glicogenolizei 5Scaderea capacitatii hepatocitelor insuficiente de a depozita excesul de glucoza 6Tratamentele cortizonice sau cu diuretice tiazidice Hiperglicemia stimuleaza secretia de insulina determinand aparitia hiperinsulinismului. In stadiile avansate ale IH, se produce o hipoglicemie datorita disparitiei aproape in intregime a depozitelor de glicogen si datorita alterarii gluconeogenezei. Deficitul vitaminic-liposolubile(A, D, E, K) si hidrosolubile(B, acid folic.) Vitaminele liposolubile: -scad digestia vitaminelor(deficit de saruri biliare) -scad absorbtia intestinala alipidelor(staza sangvina intestinala, malabsorbtie) Vitaminele hidrosolubile: -scad absorbtia intestinala(staza portala) -scad capacitatea de depozitare a acestor vitamine de catre ficat Mai intervin si alte mecanisme(pt ambele): -scad aportul alimentar -scad capacitatea de activare hepatica a unor vitamine(D,K,B12,ac foliuc) Deficitul de vit A duce la uscaciunea tegumentelor, mucoaselor, de vit D duce la osteoporoza, de vit K duce la sindrom hemoragic, de B12 si ac folic duc la anemii megaloblastice. 114.Metabolismul hidroelectrolitic in insuficienta hepatica Insuficienţa hepatica reprezintă scăderea globala a functiilor hepatice, consecutiva unor afectiuni variate hepatice, mai rar acute si mai frecvent cronice si active, datorata alterarii severe a principalelor sectoare morfologice: parenhimatos, vascular si conjunctiv. metabolismul hidroelectrolitic 1 metabolismul Na+apa: apar doua modificari: -cantitatea totala de Na este crescuta dat hiperaldosteronismului secundar 7conc plasmatica de Na este scazuta dat:regimului alimentar hiposodat exagerat, dilutiei Na absorbit intestinal dat hipervolemiei, dat faptului ca o parte din Na absorbit trece in lichidul de ascita, dat unor pierderi digestive si renale. Aceste modificari conduc la o hipoosmolaritate extracelulara ceea ce duce la trecerea unor cantitati mari de apa intracelular avand ca rezultat o hiperhidratare celulara. In metabolismul Na si apa se produce oretentie hidrosalina initiate prin cresterea nivelului De ADH si aldosteron care nu pot fi degradate de ficat..Apa totala din organism e crescuta, volumul circulator tinde sa se reduca, deoarece creste pres hidrostatica capilara , ceea ce favorizeaza trecerea apei in interstitiu, rezultand edeme..Reducerea volumului circulator determina activarea centrilor simpatici, ce stimuleaza cresterea secretiei de renina, se activeaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron, ceea ce va duce la un exces suplimentar de a aldosteron care va intretine si agrava formarea edemelor, ascitei. .2 metabolismul K: in stadiile mai putin avansate de IH exista o hipopotasemie, avand la baza hiperaldosteronismul. In stadiile avansate poate aparea hiperpotasemie datorita: 8scaderii eliminarilor renale, datorita aparitiei sdr hepato-renal 9iesirii k din celule la schimb cu H, datorita acidozei metabolice instalate consecutiv IR si a scaderii utilizarii ac lactic in procesul de gluconeogeneza 10hipercatabolismului proteic care determina o eliberare de K de pe proteine

115.Echilibrul acido-bazic in insuficienta hepatica Echilibrul acido-bazic: In fazele mai putin grave de IH exista o alcaloza metabolica datorita hiperaldosteronismului care stimuleaza la nivell tubilor contorti distali reabsorbtia de sodiu la schimb cu secretia K si H; I paralel poate aparea si o tendinta de alcaloza respiratorie prin scaderea PaCO2 dat unei hiperventilatii alveolare indusa de stimularea hipoxica a CR. In fazele avansate ale IH, apare o acidoza metabolica dat; -acumularii de ac lactic prin scaderea utilizarii lui in gluconeogeneza si dat hipoxiei hepatice semnificative produsa in urma tulburarilor circulatiei intrahepatice -cresterea relativa a productiei de corpi cetonici dat excesului de AG ce ajung la ficat -IR functionale in cadrul sdr hepato-renal, ce det reducerea importanta a secretiei tubulare a H, a aminogenezei renale si a recaptarii sau regenerarii renale a bicarbonatului. De asemenea apare si o acidoza respiratorie prin cresterea PaCO2 dat unei hipoventilatii alveolare prin deprimarea CR in cadrul deprimarii generale a SNC in encefalopatia portala. 116.Sisteme endocrine in insuficienta hepatica Principalele tulburari hormonale in IH vizeaza urmatorii hormoni: 1 Aldosteronul care in IH este crescut datotrita: 1deficitului de catabolizare hepatica a aldosteronului 11tendintei de reducere a volumului efectiv circulant ce det scaderea perfuziei renale si deci cresterea secretiei de renina, cu activarea sistemului R-A-A. Hiperaldosteronismul det in primul rand retentie renala hidrosalina care contribuie la formarea edemelor si ascitei; dee asemenea det eliminare renala excesiva de K cu hipopotasemie si secretie crescuta de H cu acidoza metebolica. 2 Glucocorticoizii: in IH avem un hipercorticism care det tulburari metabolice: stimulatrea lipolizei si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei. 3 steroizii sexuali: in IH scade catabolizarea hepatica a androgenilor si estrogenilor, testosteronul nu se acumuleaza insa deoarece este convertit in estradiol in tesuturile periferice iar scaderea catabolismului det acumularea estrogenilor care: 12labarbat det aparitia ginecomastiei, atrofiei testiculare si impotentei 13la femeie, tulburari de ciclu menstrual 14la ambele sexe, det un sdr circulator hiperkinetic 4 hormonii pancreatici: excesul plasmatic de glucagon din IH are la baza o secretie crescuta prin stimularea adrenergica a celulelor alfa-pancreatice iar iar hiperglucagonemia stimuleaza lipoliza, catabolismul proteic, glicogenoliza si gluconeogeneza.

117.Fiziopatologia tulburarilor echilibrului fluido-coagulant in insuficienta hepatica c. Sindromul hemoragic consta in tulburari ale hemostazei si fenomene de hiperfibrinoliza. Principalele mecanisme sunt: 1. scaderea capacitatii de proteosinteza a ficatului ce afecteaza si factorii coagularii produsi in ficat. Pe masura ce masa hepatocitara se reduce primele deficite de sinteza a factorilor coagularii care devin manifeste clinic sunt cele ale factorilor cu T1/2 scazut. Avem patru etape: in I etapa scade sinteza fact VII ceea ce duce la cresterea T Quick in a II a etapa scade sinteza de fact V deci T Quick creste si mai mult in a III a etapa scade sinteza fact X si de protrombina cea ce duce la o crestere suplimentara a TQ in a IV a etapa scade sinteza de fact I rezultand o crestere extrem de mare a TQ Cresterea TQ in IH are tripla semnificatie: este un indicator fidel al severitatii coagulopatiei este un indicator al alterarii proteosintezei este un indicator indirect al scaderii masei hepatocitare

2 2. deficitul de vitamina K, datorat: Scaderii aportului alimentar in conditiile malnutritiei bolnavului; Scaderea sintezei vit. K de catre flora bacteriana intestinala in cursul unor tratamente antibiotice intensive; Malabsorbtia vit. K dat deficitului de absorbtie a lipidelor, dar si dat stazei sangvine intestinale consecutive stazei portale ; Deficitului de activare a vit. K – deficitul reactiei de epoxidare; 3. trombocitopenia care este o consecinta indirecta a HT Portale ce determina ce determina splenomegalie insotita de hipersplenism 4. hiperfibrinoliza primara care se datoreaza urmatoarelor mecanisme: a)ficatul insuficient are o capacitate scazuta de inactivare a activatorilor tisulari ai plasminogenului (t-PA); b)scaderii capacitatii de proteosinteza, ceea ce duce la cantitati insuficiente de inactivatori ai plasminei, ca: α1 antitripsina, α2 antiplasmina, α2 macroglobulina; excesul de plasmina uneori in mare parte si unii factori ai coagularii (I, II, V, VIII) agravand astfel coagulopatia. 5.sdr CID apare rar si se dat unei hiperactivari a procesului de coagulare, cu caracter sistemic, declansat de aparitia unor leziuni endoteliale intime provocate de intrarea in circulatie a unei cantitati mari de endotoxine bacteriene de provenienta intestinala; se ajunge la un consum exagerat de factori ai coagularii si de trombocite, fenomene ce contribuie la aparitia unui sever sindrom hemoragic.La bolnavii cirotici, practic, nu se ajunge niciodata la un sd CID deoarece este activa si o fibrinoliza patologica. 6.ruperea unor dilatatii vasculare varicoase din anumite teritorii vasculare, determinand de ex o HDS de gravitate variabila, care se poate complica cu soc hipovolemicsi encefalopatie portala 118.Sindrom de colestaza si sindrom toxic in insuficienta hepatica Sindromul de colestaza (sdr excreto-biliar) are drept manifestare principala icterul. Exista doua procese patologice mari care intervin in generarea colestazei din cadrul IH: insuficienta hepatocelulara ce include si tulburarea procesului de eliminare a bilei din hepatocite in canaliculele biliare; obstructia in diferite grade a CBIH de catre procesele de remaniere fibroasa. Sdr. de colestaza are urmatoarele consecinte: 1malabsorbtia lipidica insotita de steatoree; 2deficitul de absorbtie a vit. liposolubile, consecinta a malabsorbtiei lipidice; 3sdr icteric reprezentat de coloratia galben-verzuie a tegumentelor si sclerelor; 4modificari de culoare a scaunului si urinii dat deficitului de eliminare a brb in intestin 5prurit det de depozitare sarurilor biliare in tegumente. La producerea sdr icteric din IH mai pot interveni si alte mecanisme ca: 1defecte de captare a brb neconjugate la nivelul polului sanguin hepatocitar; 2defecte ale transportului intrahepatocitar al brb indirecte (neconjugate): 3defecte de conjugare a brb indirecte prin deficit de UDP-glucuroniltransferaza 4hiperhemoliza dat splenomegaliei cu hipersplenism. Sindromul toxic este exprimat clinic printr-o gama larga de manifestari, de la astenie la coma. El se dat scaderii masei hepatocitare, pierderii de catre hepatocitele restante a capacitatii de a neutraliza si elimina reziduurile catabolice naturale si unele subst toxice exogene, ocolirii in mare masura a macrofagelor si a celulelor Kuppfer de catre diferiti compusi toxici de provenienta intestinala. In IH sunt afectate, atat procesul de oxidare cat si cel de glucuronoconjugare. 119.Clasificarea hipertensiunii portale. HTP este definita prin cresterea presiunii in sistemul venei porte peste 15 mmHg sau printr-un gradient presional porto-cav mai mare de 10mmHg. Sd de HT portala are o triada caracteristica de manifestari clinice: circulatie colaterala, ascita, splenomegalie. Clasificarea HT portale se face, in functie de sediul blocajului, in : 1) HT portala prin blocaj prehepatic Blocajul prehepatic se datoreaza unor cauze care interfera cu scurgerea sangelui in vena porta sau in una din ramurile sale. Cauzele cele mai frecvente ale blocajului prehepatic sunt: a) obstructia congenitala a venei porte in care blocajul consta intr-o atrezie limitata la un segment portal, sau o stenoza de-a lungul trunchiului venei porte. b) trombozele portale difuze sau splenoportale uneori apar ca urmare a infectiei unui organ al carui sange este drenat de vena porta, iar la sugar este consecinta unui proces infectios ombilical-omfalita neonatala, sau a PEV in vena ombilicala; mai poate aparea dat unui traumatism sau in cursul unor hemopatii care det cresterea vascozitatii sanguine. c) compresiunile splenoportale se dat unor formatiuni situate in vecinatatea axului splenoportal

d) cavernomul portal care poate fi -congenital - dobandit e) obstructiile venei splenice care se pot realiza prin compresiuni exercitate de pancreatite caudale, peripancreatite, tumori pancreatice, tumori retroperitoneale sau sa succeada propagarii unei tromboze portale. 2) HT prin blocaj intrahepatic. Este dat ingreunarii drenajului sanguin prin ramificatiile intrahepatice ale venei porte si poate fii: 15Ht prin blocaj intrahepatic presinusoidal 16HT prin blocaj intrahepatic juxtasinusoidal 17HT prin blocaj intrahepatic postsinusoid a) HT portala presinusoidala este caracterizata prin obstructii larg diseminate ale ramurilor mici intrahepatice ale venei porte si de aceea evolueaza rapid spre decompensare vasculara si complicatii hemoragice. Cauzele cele mai frecvente sunt: schistosomiaza, anevrismele arterio-venoase hepatice, granulomatoza hepatica, maladia Wilson, anumite steatoze si amiloidoze hepatice, scleroza hepatoportala, boala Goucher, histiocitoza X, Sd Felty. b) HT portala sinusoidala( jixtasinusoidala) este provocata de CIROZA, in special ciroza alcoolica. c) HT portala postsinusoidala poate fi produsa de : -endoflebita hepatica care poate obstrua venele suprahepatice( Sd Budd-Chiari cu blocaj extrahepatic) si care poate fi produsa prin: obstructie tumorala, policitemie, contraceptive orale. 18fibroza congenitala hepatica 19osteomieloscleroza care poate det bloc postsinusoidal prin compresia venulelor postsinusoidale de catre infiltratele portale fibrilare 20sarcoidoza Boeck si limfogranulomul Hodgkin care det comprimarea prin granuloamele periportale caracteristice lor. 3) HT portala prin blocaj posthepatic( suprahepatic) Este o HT portala prin blocaj postsinusoidal extrahepatic si poate aparea in: a) Sd Budd-Chiari care se caracterizeaza prin obliterarea partiala sau totala a trunchiurilor venoase suprahepatice, sau ramurilor lor principale. b) staza venoasa precardiaca ce apare in cadrul IC drepte si pericarditei cronice constrictive ce det cresteri presionale atat in VCI cat si in teritoriul venei porte. 4) HT portala idiopatica este o HT hiperdinamica, prin hiperaflux sanguin si se datoreste unor fistule arterio-venoase in teritoriul portal.

120.Fiziopatologia hipertensiunii portale. Hemodinamica HT portale Alterarile structurale cirotice si HT portala consecutiva, predominant prin blocaj sinusoidal, induc modificari hemodinamice in circulatia hepatica si in cea sistemica. 1) Circulatia hepatica Necrozele celulare hepatice sunt insotite de eliberarea din hepatocitele distruse de FGF si TGF care stimuleaza formarea de tesut fibro-sleros cu aparitia de septuri si membrane fibroase iar in acest proces, multe capilare sinusoide se obstrueaza sau sunt distruse si unele se transforma in cai vasculare care leaga direct circulatia portala de venele centrolobulare ceea ce det o privare a parenchimului hepatic de sange portal. De asemenea se formeaza si anastomoze arterio-portale prin care creste si mai mult presiunea in sistemul port. Scaderea perfuziei portale, bogata in substante nutritive, det si o atrofie hepatica care se adauga la cea indusa de distructia parenchimatoasa si proliferarea conjunctiva. 2) Circulatia sistemic In cursul cirozei exista un Sd circulator hiperkinetic, caracterizat prin cresterea DC si a timpului de circulatie in special la ciroticii la care s-a dezvoltat o importanta circulatie colaterala portocava. Cresterea vitezei de circulatie se datoreaza si scaderii rezistentei vasculareperiferice consecutiv deschiderii unor anastomoze arterio-venoase preexistente mai ales din rinichi, plamani, piele si TD. Constituirea rapida a edemelor si ascitei, ca si instituirea unui tratament diuretic abuziv, modifica distributia sangelui circulant si, prin reducerea volemiei, se poate ajunge chiar la o scadere a DC care poate induce o ischemie hepatica sau

renala( nefropatia ischemica) ce poate contribui la instalarea Sd hepatorenal. Alte consecinte ale HT portale 1.Creşterea presiunii hidrostatice în teritoriul mezenteric prin staza venoasă portala modifică condiiţiile de resorbţie nu numai la nivelul intestinului ci şi în peritoneu cu apariţia de meteorism, dispepsii, ascită. 2.Reducerea aportului sanguin portal privează ficatul de o serie de substanţe din teritoriul mezenteric. 3.Staza venoasa portala determina aparitia splenomegaliei hipervascularizata in care are loc o distrugere exagerata de leucocite, trombocite si hematii rezultand pancitopenie prin hipersplenism. 4.Dezvoltarea anastomozelor prtosistemice permite suntarea ficatului de catre produsi de metabolism intestinal, toxine bacteriene, substante vasoactive(histamine, serotonina, kinina, VIP), amoniac, aminoacizi, acizi grasi cu lant scurt care vor ajunge in circulatia sistemica si favorizeaza aparitia unor consecinte grave de exemplu encefalopatia portala. 5.Compensarea stazei si HT portala se face printr-o deviere a fluxului sanguin portal spre cel portal prin dezvoltarea mare, chiar varicoasa a unor anastomoze preexistente. Circulatia derivativa cea mai importanta este cea de la nivel gastroesofagian, atat prin frecventa ei mare, cat si prin riscul ↑ de rupere a venelor dilatate varicos; si la nivelul vv hemoroidale pot apare sangerari prin ruperea varicelor! COMPLICATIILE HT PORTALE 1HDS – complicatie majora prin ruperea varicelor esogastrice cu aparitia hematemezei si melenei. 2Ascita – acumulare de lichidtransudat in cavitatea peritoneala, rezultat al stazei, HTP, precum si al altor factori produsi de boala generatoare de HTP. Ascita este expresia decompensarii vasculare a cirozei. Mecanismele aparitiei ascitei : sunt implicati factori locali si sistemici. Factori locali : actioneaza prin 2 mecanisme : 21favorizeaza extravazarea lichidelor la nivel capilar 22limiteaza revenirea lichidelor Factori favorizanti ai extravazarii : 23diminuarea severa a concentratiei plasmatice a albuminelor  scade presiunea osmotica scade forta care mentine lichidele in vas 24cresterea presiunii hidrostatice la capatul venular, datorita hipertensiunii portale creste forta care se opune intravazarii 25cresterea exagerata a permeabilitatii capilare din teritoriul portal, prin : staza prelungita, hipoxie, hipoalbuminemie, hipovitaminoza. Factori care limiteaza revenirea lichidelor in vas : 26alterarea severa a ciculatiei limfatice intraabdominale : determinata de remanierile morfopatologice intrahepatice  baraj venos si baraj limfatic intrahepatic  exudarea limfei din sistemul hepatic superficial la suprafata capsulei hepatice (« ficat care plange »). Limfa se acumuleaza intraperitoneal. Retinerea apei exrtavazate in seroasa peritoneala e favorizata si de hipertensiunea portala care, prin cresterea presiunii hidrostatice, impiedica drenajul limfatic al lichidelor extravazate. Factori sistemici : conduc la o retentie hidrosalina crescuta datorita intensificarii retinerii renale de Na si apa. Mecanism : barajul venos constituit conduce la sechestrarea sangelui in teritoriul splanhnic  scaderea volumului de sange circulant eficace  hipovolemie pe versantul arterial al circulatiei  hipoperfuzie renala  redistributia sangelui dinspre corticala spre medulara, ceea ce duce la activarea nefronilor medulari cu anse Henle foarte lungi (deci cu capacitate crescuta de reabsorbtie a Na). Alti factori care favorizeaza retinerea de Na : 27cresterea activitatii sistemului renina – angiotensina II – aldosteron 28diminuarea metabolizarii hepatice a aldosteronului 29scaderea secretiei de factor natriuretic. Reabsorbtia de apa mai e favorizata si de scaderea metabolizarii hepatice a ADH. E favorizata distributia spre peritoneu. 3deschiderea unor sunturi porto-cave. Intre circulatia portala si cea sistemica se dezvolta 2 cai derivate : prin ramuri aferente ale portei (I) si unele canale embrionare orto-sistemice neobliterate (II). I. ramificatii ale portei : exista 2 cai derivate : 4venele gastrice (aflunte ale portei). In conditii de hipertensiune portala, sangele circula retrograd catre venele esofagiene -> vena azygos minor -> vena cava superioara. 5Vena mezenterica inferioara : catre venele hemoroidale -> vena cava inferioara II. vena ombilicala : conduce sangele dinspre vena porta, prin venele superficiale ale peretelui abdominal (desen vascular accentuat : « cap de meduza » ). Anastomozele splenorenale si porto-pulmonare sunt comunicari intre venele esofagiene si cele pulmonare. Consecintele deschiderii sunturilor : Avantaje : calea derivata a sangelui constituie sistemul vascular de depresurizare a circulatiei porte.

Dezavantaje : 6risc crescut de hemoragii prin ruperea venelor esofagiene  hemoragie digestiva superioara (hematemeza, melena), hemoragii rectale. 7Modificari hemodinamice : cardiace, respiratorii, renale 8Favorizeaza declansarea encefalopatiei.

121. Fiziopatologia ascitei. Complicatiile hipertensiunii arteriale sunt: ruptura mai ales a varicelor esofagiene care poate duce la soc hipovolemic, ascita si encefalopatia portala. Ascita este o acumulare de lichid, in general transudat, in cavitatea peritoneala. Nu este caracteristica insuficientei hepatice sau hipertensiunii portale. Apare si in peritonita. Principalel mecanisme de formare al ascitei in hipertensiunea portala sunt: a. cresterea presiunii hidrostatice in capilarele portale. La cresterea presiunii hidrostatice participa si retentia hidrosalina cand devine excesiva. b. Scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice, consecinta a hiperproteinemiei datorita scaderii functiei hepatice. c. Tulburari endocrine care maresc retentia renala de sodiu si apa: aldosteronul in exces, ADH in exces, exces de estrogeni d. Cresterea formarii de limfa in ficat si cresterea trasudarii in cavitatea periotoneala datoprita scaderii capacitatii de drenaj la nivel hepatic.

122. Fiziopatologia encefalopatiei portale. Encefalopatia portala este o forma particulara de encefalopatie hepatica. In geneza suferintei cerebrale din hipertensiunea portala intervin: a. Intoxicatia amoniacala : depasirea capacitatii mecanismului hepatic de detoxifiere a NH3. Surse de NH3 : 9celulele parenhimatoase (masa de celule e mare, dar sursa de NH3 e minora). Rezulta prin dezaminare si predominant prin transaminare. Rezulta cantitati mici, infime de NH3. ficatul nu-l lanseaza in circulatie ca atare, ci sub forma a 2 aminoacizi aspartat (transformat in uree) si glutamina (elibereaza NH3 la nivel renal). 10Intestinul : sursa foarte importanta (predomina dezaminare la nivelul florei intestinale). NH3 e liposolubil. Ajunge prin circulatia porta la ficat, unde : NH3 + CO2 + ATP  carbamil fosfat Carbamil fosfat + ornitina  citrulina Citrulina + aspartat  arginina. Arginina e scindata de arginaza in ornitina si uree. Cantitatea de uree in mod normal e foarte mare (20 – 40 g / 24 h). eliminare ureei se face 80% pe cale urinara si 20% pe cale digestiva. In insuficienta hepatica, desi parenhimul se reduce si ar trebui sa apara o hiperamonemie, totusi ea apare in formele acute. In insuficienta hepatica acuta urogeneza e sever deprimata, iar in insuficienta cronica, e deprimata, dar mai putin. Hiperamonemia apare accentuata episodic, in 4 conditii importante : 11cand in intestin exista o cantitate mare de material aminoformator si revarsate sg. 12La deschiderea sunturilor porto-sistemice, pt ca NH3 trece direct in circulatie, ocolind ficatul 13In sindromul hepatorenal, cand e imposibila eliminarea ureei pe cale renala, se face pe cale intestinala. In intestin, sub actiunea ureazei bacteriene, se elibereaza NH3 14Alcaloza metabolica severa : scade eliminarea renala de H+  e favorizata reabsorbtia de NH3 rezultat din scindarea glutaminei. NH3, la nivelul SNC, modifica profilul metabolic al celulelor nervoase (este aerob, dependent de Glc). NH3 in concentratii mari trece prin vasele cerebrale penetrand bariera hematoencefalica si se acumuleaza in celulele nervoase (intramitocondrial). In mitocondrii, NH3 deprima activitatea ciclului Krebbs (+ oxaloacetat  aspartat ; + α cetoglutamat  glutamat, glutamina), ceea ce duce la carenta de oxalacetati  deprimare ciclului Krebbs  decuplare glicoliza – ciclu Krebbs. Din aceasta cauza, piruvatul nu se mai metabolizeaza in ciclul Krebbs, ci e convertit in acid lactic, eliberandu-se astfel cantitati crescute de H+ (acidoza intracelulara) Deprimarea ciclului Krebbs scade concentratia locala de NADH2 si FADH2 intramitocondrial. Aceasta duce la scaderea activitatii lanturilor citocromiale  scaderea productiei de ATP. Carenta de ATP:

15altereaza functia celulelor nervoase 16altereaza activitatea pompelor Na / K, ceea ce duce la un influx masiv de Na si apa in celulele nervoase  hiperhidratare intracelulara  edem cerebral. Aceasta carenta intensifica glicoliza: intreaga cantitate de piruvat e convertita in acid lactic  modificari metabolice ca cele induse de hipoxie. b. Teoria falsilor neurotransmitatori. Acestia cun substante provenite in urma perturbarii metabolismului normal al fenil-alaninei ; au actiune slaba de transmisie sinaptica sau efect blocant. Aceste substante sunt octopamina si α metil noradrenalina. Fenil alanina, ca urmare a decompensarii parenhimatoase, nu pate fi metabolizata la nivel hepatic (se poate doar carboxila  tiramina). Tiramina, in terminatiile nervoase, se metileaza  octopamina  depletia din aceste terminatii a dopaminei. Octopamina se hidroxileaza  α metil noradrenalina. Aceasta inlocuieste noradrenalina. Consecinte asupra cailor dopaminergice : excesul de octopamina afecteaza caile tuberoinfundibulare (ceea ce duce la alterarea functiei axului hipotalamo – hipofizar) si caile mezolimbice (ceea ce duce la alterarea unor procese superioare corticale). Activarea cailor nigrostriate (dezinhibarea nigrostriatului) duce la exagerarea cailor extrapiramidale, clinic observandu-se modificari de tip parkinsonian. Consecinte asupra cailor noradrenergice : afectarea cailor din hipotalamus duce la modificari ale axului hipotalamo-hipofizar. Mai sunt afectate si relee din SRAA, sistemul limbic, chiar si unele arii din cortexul cerebral si cerebel  modificari neurovegetative si neuroendocrine  diminuarea raspunsului in stari de stress, soc etc. Se mai observa tulburari neurologice, de coordonare, precum si diminuarea activitatii cerebrale. c. Teoria excesului de acizi grasi cu lant scurt. Din digestia lipidelor din intestinapar acizi grasi cu lant scurt pe care ficatul insuficient nu-I poate folosi. Ei se acumuleaza in sange si datorita suntarii ficatului. Acidul butiric, valeric si octanoic pot trece usor prin bariera hematoencefalica si se pot atasa pe membranele neuornale unde fixeaza diferiti neurotransmitatori. Acizii grasi cu lant scurt pot intra in neuroni si inhiba activitatea lantului respirator. Cresterea raportului aminoacizi aromatici/aminoacizi cu catena lineara. Predomiannta aminoacizilor aromatici se datoreaza faptului ca ficatul nu-I mai foloseste in diferite cai metabolice; nu-I mai transforma in serotonina sau tiroxina. Aminoacizii aromatici tind sa intre in neuroni, excesul inhiband enzimele implicate in sinteza dopaminei si noradrenalinei. Compusi toxici de origine intestinala: imdoli, fenoili, scatoli, metilmercaptani. Unii au si efecte halucinogene.

d. e.

123. Patogenia IRC si caracterizarea fiziopatologica a stadiului de deplina compensare a IRC. IRC reprezinta scaderea globala a capacitatii rinichilor de a asigura in mod normal functiile, consecutiv unor leziuni ireversibile. Etiologia IRC: leziunile progresive renale pot fi produse de nefropatii: 1.nefropatii glomerurale: glomerulonefrita cronica este prima cauza generatoare de IRC. Glomerulonefritele cronice pot fi primitive sau secundare (unor diferite boli care implica si rinichiul; de ex. Glomerulonefrita lupica) 2.nefropatii tubulare: implica leziuni care altereaza mecanismele de transport tubulare, implica deficite enzimatice sau de receptori tubulari. Pot fi congenitale sau dobandite (ex intoxicatiile cronice cu metale grele: Pb, Hg) 3.nefropatii interstitiale: afecteaza predominant interstitiul renal. Pot fi infectioase sau noninfectioase. Infectioasa este nefropatia post-pielonefrita cronica. Noninfectioasa este nefropatia obstructiva, determinata de blocaje ale cailor urinifere extrarenale bilaterale (prin calculi); determina cresterea in amonte a presiunii hidrostatice cu dilatarea bazinetului, tubilor, calicelor. Cresterea presiunii hidrostatice favorizeaza edemul intersitial renal cu efecte compresive pe vascularizatia intrarenala; apar prin urmare fenomene ischemice cu alterarea parenchimului renal. Alte forme de nefropatii interstitiale noninfectioase: nefropatia interstitiala medicamentoasa (abuz de fenacetina), nefropatia interstitiala idiopatica ( nefropatia endemica balcanica). Morfologic apare scleroza interstitiuluiu renal; apare la populatii din jurul bazinului Dunarii 4.nefropatii vasculare: pot fi determinate de stenoze ale arterei renale, de tromboze ale vascularizatiei intrarenale sau cel mai frecvent de hipertensiune arteriala severa si indelungata (determina nefroangioscleroza) 5.nefropatii din cadrul unor afectiuni metabolice: glomerulonefrita diabetica, nefropatia prin hipercalcemie (hipercalcemia determina depunerea de Ca in parenchimul renal si apare nefrocalcinoza, sau poate produce calculi calcici cu fenomene obstrucive pe caile urinifere). Hipercalcemia apare prin mobilizarea exagerata a Calciului osos: hiperparatiroidie, tumori osoase maligne. 6.nefropatii din cadrul unor disproteinemii (mai ales paraproteinemii). Paraproteinemiile produc amiloidoza( in circulatie se gaeste o cantitate mare de amiloid care se depune in diferite organe) sau mielom multiplu (paraproteinele pot precipita in tubii renali cu fenomene obstructive) Indiferent ca agentul etiologic determina leziuni initiale tubulare, vasculare, interstitiale etc, in timp leziunile se extind la celelalte componente. In final IRC presupune alterari ale tuturor componentelor. Patogenia. 1.teoria nefronilor patologici: toti nefronii sunt alterati in grade variabile. Urina elaborata este o suma a urinilor patologice elaborate de fiecare nefron alterat in parte. Teoria este sustinuta de studii histologice dar nu poate explica mecanismele compensatorii care tin de rinichi. 2.teoria nefornmilor intacti: o parte din nefroni sunt complet afunctionali iar o parte sunt intacti. Nefronii restanti reusesc sa compenseze un timp distrugerea celorlalti nefroni prin faptul ca preiau si sarcina nefronilor distrusi. Nefronii restanti sunt hipersolicitati si se hipertrofiaza. Creste filtrarea si cresc functiile tubulare. Pe masura ce leziunile avanseaza scade nu arul nefronilor restanti si se intra in faza de decompensare a IRC. Stadiul de deplina compensare: Numarul nefronilor restanti e mai mare de 50%. Ei pot asigura functiile renale astfel incat diferitele constante sanguine raman normale atat in repaus cat si in efort. Sunt usor alterati unii indicatori functionali renali: 110creatinina si ureea sanguina sunt normale 111densitatea urinei > 1025 (normala) 112Cl uree = 70ml/min (normal) 113Cl creatinina =70-120 ml/min (normal/moderat scazut). Este cel mai fidel parametru al urmaririi capacitatii de filtrare glomerulara. 114Cl PAH = 650-325 ml/min (exprima fluxul plasmatic renal/minut) Nu apare anemia renala (eritrocite > 4 mil./mmc) 124. Stadiul de insuficienta renala compensataa IRC. Caracterizare fiziopatologica. Numarul nefronilor restanti este de 50-25 %. Diferentele homeostaziei se pastreaza doar in repaus (compensare partiala). Ureea sanguina si creatinina sanguina sunt la limita superioara sau usor crescute. Densitatea < 1022. Apar mecanisme compensatorii care tin de rinichi: a.hipertrofia nefronilor restanti, determinata prin suprasolicitare si prin factori de crestere celulara eliberati din nefronii distrusi. b.Hipertensiunea arteriala: leziunile renale afecteaza si vasele renale si apare ischemia renala. Scaderea perfuziei in arteriola aferenta stimuleaza secretia de renina care creste formarea de angiotensina care face vasoconstrictie si determina hipertensiune arteriala. Hipertensiunea arteriala este mecanism compensator pentru ca determina cresterea tensiunii defiltrare glomerulara. c.Poliuria. Rinichiul insuficient poate sa asigure eliminarea unei cantitati de rezidurimetabolice doar intr-un volum urinar mare. d.Retentia azotata fixa: normal, exista echilibru intre cantitatea de compusi azotati oferiti spre eliminare si cantitatea eliminata. Acest echilibru se stabileste lavalori minime. In stadiul de compensare rinichii reusesc sa elimine zilnic aceeasi cantitate de compusi azotati ca un rinichi normal, dar, prin cresterea nivelului lor sanguin. Acest nivel este fix, indiferent de aportul proteic. Este mecanism compensator pentru ca pe masura ce scade numkarul de nefroni restanti debitul eliminarii compusilor azotati se mentine doar pe seama nivelului lor

sanguin. Acest stadiu are doua substadii: 1.substadiul de poliurie: numarul nefronilor restanti: 35-50%, diureza >2000 ml/24h, densitatea <= 1022, creatinina si ureea sanguina la limita superioara. Cl uree scazut, Cl creatinina foarte scazut, Cl PAH scazut. Incepe sa apara anemia renala (3,5-4 mil. De eritrocite/mmc) 2.substadiul de retentie azotata fixa: numarul de nefroni restanti:25-35%, ureea crescuta, creatinina crescuta. Densitatea < 1017, Cl uree foarte scazut (25-20 ml/min), Cl creatinina 70-40 ml/min, Cl PAH 165-235 ml/min. Anemia devine grava (eritrocite 3-3,5 mil/mmc) 125. Stadiul de insuficienta renala decompensata si stadiul uremic in IRC. Stadiul decompensat. Numarul de nefroni functionali 10-25 %. Compusii azotati cresc mult: ureea 100-300 mg%, creatinina 4-6 mg%, densitatea < 1010-1011 (rinichiul si-a pierdut functia de concentrare). Cl uree 20-7 ml/min, Cl creatinina 4012 ml/min, Cl PAH 165-65 ml/min. Anemia este grava (eritrocitele 2,3-3mil/mmc). In acest stadiu diferitele homeostazii sunt alterate si in repaus. Stadiul uremic. Creatinina > 6mg%, ureea 300-500 mg%, Cl uree <7 ml/min, Cl creatinina <12 ml/min, Cl PAH < 65 ml/min. Anemia este foarte grava (eritrocite 2-2,5 mil/mmc). Filtrarea glomerulara este atat de redusa incat exista oligourie sau anurie. 126. Sindromul de retentie azotata in IRC. Ureea. Este principalul compus azotat rezultat din catabolismul proteic. Se formeaza in ficat din amoniacul rezultat din dezaminare aminoacizilor. Nivelul ureei sanguine depinde de: intensitatea catabolismului proteic, aportul proteic, functia hepatica, functia renala, gradul de hidratara al organismului. In IRC nivelul ureei creste prin scaderea filtrarii glomerulare. Intervine si un mecanism extrarenal cand intensitatea catabolismului creste, cand nu se respecta regimul hipoproteic, cand apare o deshidratare extracelulara. Pana la un anumit nivel (300mg%) ureea nu este toxica. Peste 300 mg% inhiba unele sisteme enzimatice, irita mucoasele producand leziuni ulcerative, inhiba MOH (mai ales pe serie rosie si trombocitara). Creatinina. |Rezulta din degradarea fosfocreatininei tisulare. Nivelul ei sanguin depinde de masa musculara, de functia renala si intensitatea catabolismului proteic. Nivelul ei nu depinde de aportul alimentar de proteine. Acidul uric. Provine din metabolismul nucleoproteinelor. Normal este de 1,5-5mg%. SE elimina renal prin filtrare glomerulara, crescand in IRC prin alterarea acesteia. In IRC au fost identificati mai mult de 200 de compusi azotati (toxine uremice): guanidine (cele mai toxice), indoxid. Cele cu greutate moleculara medie sunt responsabile de efecte toxice pe sistemul nervos.

127. Tulburari hidroelectrolitice in IRC: Na si apa: in general in IRC Na se mentine in limite normale. In faza de poliurie se pierde Na si apa in cantitati egale de unde rezulta ca exista tendinta de desahidratare extracelulara normotona. In fdaza oligoanurica se retine la fel apa si NA si rezulta hiperhidratare normotona extracelulara. La hiponatremie se poate ajunge prin: 1.intrarea NA in sectoarele celulare odata cu inhibarea pompelor membranare de Na si K cand acidoza este grava 2. pierderea predominanta de Na fata de apa pe cale renala cand tubii prezinta predominant alterari ale receptorilor pt aldosteron, si rezulta deshidratare extracelulara hipotona. Hipotonia extracelulara determina intrarea apei extracelulare in celula si rezulta o tulburare hidrica mixta. 3. dilutie – in faza de oligoanurie cand nu se restrange aportul de apa, apare hiperhidratare extracelulara hipertona urmata de hiperhidratare globala. Mai rar se ajunge la hipernatremie datorita pierderii predominante de apa, urmata de hiperhidratare hipertona si apoi de deshidratre globala. K: in stadiul de decompensare apare hiperpotasemie prin: scaderea eliminarii de K datorita scaderii filtrarii glomerurale, scaderea efectelor aldosteronului cand scade sensibilitatea receptorilor pt aldosteron, iesirea KK din celule datorita acidozei, nu se reduce corespunzator aportul de K mai ales in stadiul oligoanuric. Hiperpotasemia determina tulburari cardiace, paralizii musculare. Ca: scade in sange in fazele initiale datorita scaderii absorbtiei intestinale de Ca prin deficit de vitamina D. In timp hipocalcemia stimuleaza secretia de parathormonului care mobilizeaza Ca din oase. In stadii avansate de IRC apare hipercelcemia care agraveaza IRC prin depunerea de Ca in parenchimul renal. Fosfatii: cresc in sange datorita scaderii filtrarii glomerurale. Hiperfosfatemia stimuleaza secretia parathormonului. 128. Tulburarile acido-bazice in IRC Odata cu intrarea in faza de decompensare apare acidoza metabolica prin: 1.scaderea activitatii anhidrazei carbonice din celulele tubulare cu scaderea capacitatii de formare a H+ si scaderea generarii de acid carbonic. In stadii nu foarte avansate este reabsorbit Cl. Initial acidoza este cu deficit anionic normal. In stadii oligoanurice acidoza este cu deficit anionic scazut.

2.scaderea capacitatii de secretie tubulara a azotului 3.scaderea amoniogenezei 4.retentia urinara a unor valente acide (fosfrati, sulfati) Acidoza este initial compensat prin: hiperventilatie si sisteme tampon. Cand devine decompensata acidoza determina deficit anionic. Rar in IRC se ajunge la alcaloza metabolica datorita varsaturilor abundente (iritatie gastrica prin eliminarea crescuta de uree in stomac) 129. Tulburarile metabolismelor intermediare in IRC 1.Metabolismul glucidic. Creste usor glicemia datorita cresterii rezistentei tisulare la insulina, probabil sub actiunea unor toxice uremice. Hiperglicemia stimuleaza secretia de insulina si apare hiperinsulinismul. Rar se ajunge la hipoglicemie pentru ca exista rezistenta tisulara la insulina. 2.Metabolismul lipidic. Frecvent creste nivelul trigliceridelor plasmatice, datorita faptului ca hipersinsulinismul stimuleaza secretia de trigliceride la nivel hepatic si datorita paftului ca regimul alimentar este hipoproteic (pentru a corecta retentia azotata) in schimb creste aportul lipidic. 3.Metabolismul proteic. Regimul trebuie sa fie usor hipoproteic. Daca apare carenta alimentara de proteine organismul apeleaza la proteinele proprii si apare retentia azotata pe seama proteinelor proprii. Regimul hipoproteic trebuiesa fie si usor hiperlipidic si hiperglicemic pentru a asigura aportul caloric. Prin dializa se pierd aminoacizi si apare carenta proteica daca nu se suplimenteaza aportul. 130.Fiziopatologia tulburarilor endocrine in IRC. 1.Paratiroide. Hipocalcemia initiala stimuleaza secretia parathormonului si apare hiperparatiroidia secundara. Hipersecretia cronica determina hiperplazia paratiroidelor astfel incat hiperparatiroidismul se autonomizeaza (nu mai este influentat de calciul plasmatic) si apare hiperparatiroidismul teritar. Parathormonul in exces stimuleaza mobilizarea calciului osos si apare hipercalcemie. Fosfatii sunt si ei crescuti, rezultand depuneri de fosfati decalciu in tesuturi, inclusiv in parenchimul renal care agraveaza IRC, in articulatii, producand artrita si in plamani producand fibroza pulmonara ci disfunctie respiratorie. Mobilizarea crescuta a calciului osos determina osteodistrofia manifestata prin osteomalacie, osteoporoza, deminaralizari osoase, fracturi spontane. 2.Gonade. Scade sinteza hormonilor sexuali prin actiunea unor toxice uremice. Deficitul de hormon sexual explica tulburarile menstruale, impotenta si sterilitatea. 131.Fiziopatologia tulburarilor cardiovasculare si respiratorii in IRC. Tulburari cardiovasculare. 1.hipertensiunea arteriala. Este consecinta IRC. Initial este normovolemica prin exces de angiotensina II. In faze avansate este hipervolemica datorita retentiei hidrice. Agraveaza IRC prin nefroangioscleroza. 2.Insuficienta cardiaca. Poate fi precipitata in cazul IRC severe prin: suprasolicitarea ventriculului stg de tip presional sau prin acidoza grava (scade contractilitatea miocardului). Induficienta cardiaca stg poate sa se complice cu emfizem pulmonar acut, mai ales in hiperhidratare. 3.Tulburari de ritm cardiac. Generate mai ales de hiperpotasemie dar si de hipersi hipocalcemie. 4.Pericardita. Este uremica, determinata de iritarea pericardului prin nivelul crescut de uree din vasele sanguine pericardice. Tulburari respiratorii. In IRC exista dispnee (de la usoara senzatie de lipsa de aer pana la emfizem pulmonar acut). LA dispnee contribuie stimularea excesiva a centrilor respiratori prin exces de protoni (polipnee, respiratie superficiala cu senzatie de lipsa de aer), deprimarea centrilor respiratori cu hipoventilatie (cand apare intoxicatia uremica a sistemului nervos pana la coma), emfizem pulmonar acut(creste rigiditatea pulmonara si muchii respiratori trebuie sa faca un effort mai mare pentru a invinge rezistenta pulmonara. 132.Fiziopatologia tulburarilor digestive. Mucoasele au frecvent leziuni prin iritatia produsilor de eliminare a ureei prin mucoase. Ulceratiile produc disfagie. La nivelul stomacului apare gastrita uremica cu ulceratii produse prin acelasi mecanism. Ulceratiile pot sangera. Poate sa apara uneori ulcer gastric prin exces de gastrina care stimuleaza secretia de proton. Hipersecretia de gastrina apare prin hipercalcemie si atunci cand rinichiul insuficient nu mai degradeaza gastrina. Pot sa apara varsaturi care se datoreaza iritatiei prin uree si mecanismului SNC, La nivelul intestinului apare ulceratie prin iritatie, uneori sangerande., diare uremica sanguinolenta (creste peristaltismul sub actiunea iritativa a ureei). Uenori apare ileus dimanic (paralizie)determinata de hiperpotasemie. 133.Fiziopatologia tulburarilor hematologice. 1.Anemia. Apare prin: a. scaderea productiei medulare de eritrocite, prin scaderea secretiei de eritropoietina, intoxicatia cu toxice uremice, deficit de fier. Deficitul de fier se datoreaza scaderii aportului de carne, scaderiiincorporarii fierului in hemoglobina prin inhibarea unor enzime de catre toxicele uremice, sindroame hemoragipare. Anemia poate fi produsa si prin deficit de B12 si acid folic, prin scaderea aportului de carne. b. Scaderea duratei de viata a hematiilor prin actiunea toxica a unor toxice uremice si hemoliza intramedulara (deficit de

B12 si acid folic). c. Distrugerea mecanica in vase intrarenale lezionate ( au aspect rugos, datorita depunerilor de fibrina in urma distrigerii vasculare) d. Distrugerea hematiilor in aparatul de dializa 3.Leucocitoza. Are mecanisme necunoscute./ 4.sindroamele hemoragipare. Se datoreaza trombopatiei prin intoxicatie uremica cu acid guanidin-succinic, cuagulopatiei, vasculopatiei prin toxice uremice care fragilizeaza vasele. 134.Fiziopatologia tulburarilor neuropsihice. 1.tulburari neuromusculare: crampe musculare, parestezii, paralizii functionale, toate prin hiperpotasemie. Foarte rar pot aparea si crize de tetanie. 2.Neuropatia uremica. Apare alterarea musculaturii periferice p[rin alterarea tecii de mielina, prin toxice uremice. Este senzitiva (tulburari de perceptie ai stimulilor entero si interoceptivi) si motorii (abolirea reflexelor neuromusculare si paralizii mai laes la nivelul membrelor inferioare). 3.encefalopatia uremica. Pot aparea de la astenie neuropsihica, agitatie, confuzie, convulsii, cefalee intensa pana la coma uremica. Se datoreaza: acidozei, toxinelor uremice, hiperhidratarii celulare cu fenomene compresive intracraniene, tulburarilor de repartitie a Na si K cand sunt inhibate pompele Na/K cu afectarea proceselor de lectrogeneza cerebrala.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful