BAB I PENDAHULUAN

Major Histocompatibility Complex (MHC) adalah sekumpulan gen yang ditemukan pada semua jenis vertebrata. Gen tersebut terdiri dari ± 4 juta bp yang terdapat di kromosom nomer 6 manusia.(6) Pertama kali terungkap pada pertengahan tahun 1950, ketika dalam serum penderita yang telah berulang kali mendapat transfusi darah dijumpai antibodi yang dapat menggumpalkan leukosit. Antibodi yang sama ternyata juga dijumpai pada 20-30% wanita multipara. Pada penelitian-penelitian selanjutnya dapat diketahui bahwa antibodi tersebut dapat bereaksi dengan sel yang berasal dari berbagai individu, sehingga diduga bahwa antigen tersebut merupakan alloantigen. Pengetahuan mengenai antigen ini bertambah ketika diketahui bahwa antigen ini dapat menyebabkan reaksi penolakan jaringan transplantasi, sehingga dianggap antigen transplantasi. Antigen transplantasi ternyata terdiri atas glikoprotein yang terdapat pada permukaan hampir semua jenis sel berinti, dan ekspresinya pada permukaan sel ditentukan oleh bagian kromosom tertentu yang terdiri atas serangkaian gen. Bagian kromosom ini disebut Major Histocompatibily Complex (MHC), yang selain mengandung gen yang mengatur ekspresi antigen transplantasi ternyata juga mengandung gen yang mengatur respon imun dan menentukan kepekaan terhadap kelainan-kelainan imunologik. Hingga sekarang telah diketahui bahwa MHC sedikitnya terdiri atas 200
1

gen Sistem MHC yang telah banyak diteliti dan diketahui perannya adalah MHC pada tikus yang disebut sistem H-2 dan pada manusia disebut sistem HLA (Human Leukocyte Antigen). Beberapa ciri penting dari gen MHC dan produknya diperoleh dari analisis genetika dan biokimiawi pada mencit dan manusia.(1) Beberapa ciri penting adalah:
1.

Kedua jenis gen MHC polimorfik, yaitu MHC kelas I dan MHC kelas II, menyandi 2 kelompok protein yang berbeda secara struktural tetapi homolog.

2. Gen MHC merupakan gen paling polimorfik diantara gen-gen yang ada. 3. Gen MHC secara ko-dominan diekspresikan pada setiap individu. Disamping dalam perannya untuk mempresentasikan menyebabkan antigen, fosforilasi

berbagai penelitian membuktikan bahwa MHC juga berperan meneruskan sinyal yang intraselular dan mengatur survival dan proliferasi sel.(2) Sifat molekul MHC secara umum dapat dirangkum sebagai berikut :
(1)

1. Setiap molekul MHC terdiri atas lekuk pengikat antigenpeptida ekstraseluler 2. Residu asam amino polimorfik terletak pada dan

bersebelahan dengan lekuk pengikat peptide
2

3. Domain molekul MHC non-polimorfik yang menyerupai immunoglobulin mengandung situs untuk mengingikat CD4 dan CD8 pada sel T. Gambar 1 memperlihatkan MHC kelas I dan II secara skematis sedangkan gambar 2 memperlihatkan interaksi antara MHC dengan sel CD4+ dan CD8+ dalam mempresentasikan antigen /peptide.

Gbr 1: Molekul MHC kelas I dan II secara skematis

3

Gambar 2: Interaksi antara MHC kelas I dengan CD8+ dan MHC kelas II dengan CD4+

BAB II MAJOR HISTOCOMPATIBILITY COMPLEX (MHC) KELAS I

I.

NOMENKLATUR DAN ORGANISASI GEN MHC Kelas I Protein MHC kelas I ditemukan pada semua permukaan sel berinti. Protein ini bertugas mempresentasikan antigen peptida ke sel T sitotoksik (Tc) yang secara langsung akan menghancurkan sel yang mengandung antigen asing tersebut.(6) Semua molekul MHC kelas I tediri dari dua rantai polipeptida yang terpisah, yaitu rantai α atau Hchain yang disandi oleh gen MHC dan rantai β yang tidak disandi oleh gen MHC tetapi disandi oleh gen diluar gen MHC. Rantai α terdiri atas polipeptida sebesar 40 kD dan
4

mengandung

satu

oligosakharida

yang

dihubungkan

dengan N. Setiap rantai α ditempatkan demikian rupa hingga ¾ bagiannya berada ekstraseluler, sebuah segmen pendek menembus membrane dan residu karboksiterminal yang terdiri atas 30 asam amino berada dalam sitoplasma. Rantai β berinteraksi secara nonkovalen dengan rantai α yang berada ekstraseluler dan tidak mempunyai kontak dengan membrane sel. Polipeptida yang menyusun rantai β identik dengan β2 mikroglobulin, karena itu rantai β MHC kelas I sering disebut β2 mikroglobulin. Berdasarkan sekuen asam amino molekul MHC kelas I, molekul ini dibagi N dalam 4 domain, yaitu domain mengikat domain ekstraseluler terminal domain yang berfungsi dan

antigen/peptida, domain ekstraseluler yang menyerupai immunoglobulin, transmembran sitoplasmik. Bagian molekul MHC yang mengikat antigen terdiri atas segmen α1 dan α2, sedangkan segmen α3 dan rantai β membentuk segmen yang menyerupai immunoglobulin yang disebut β2-mikroglobulin. Molekul MHC kelas I yang lengkap merupakan heterotrimer yang terdiri atas rantai α, β2 mikroglobulin dan peptide antigen yang terikat. Untuk ekspresi stabil molekul MHC kelas I pada permukaan sel diperlukan tersebut. keberadaan Alasannya ketiga adalah komponen heterotrimer

bahwa interaksi antara rantai α dan β2-mikroglobulin
5

distabilkan oleh pengikatan antigen peptide ada lekukan yang dibentuk oleh segmen α1 dan α2, dan sebaliknya pengikatan peptide diperkuat oleh interaksi β2 mikroglobulin dengan rantai α.(1,3) Mekanisme terjadinya polimorfisme molekul MHC kelas I masih diperdebatkan. Point mutations secara random berperan dalam menghasilkan produk alel dan berbagai alel MHC kelas I dan II menunjukan perbedaan dalam multiple residue, tidak seperti halnya protein alel lain yang hanya berbeda dalam residu tunggal. Mekanisme lain yang diduga adalah berperan gene dalam conversion menghasilkan atau copy polimorfisme

substitution dan rekombinasi.

Tabel 1: Gambar MHC kelas 1 (dikutip dari Abbas) Unsur Rantai Polipeptida
6

MHC kelas I α (44-47 kD)

β2-mikroglobulin (12 kD) Lokasi residu polimorfik Domain α1 dan α2 Situs pengikatan untuk ko- Region α3 mengikat CD8 reseptor sel T Besar cleft pengikatan Mengakomodasikan 8-11

peptida residu peptida Nomenklatur pada manusia HLA-A, HLA-B, HLA-C Nomenklatur pada mencit H-2K, H-2D, H-2L

Singkatan : CD = cluster of differentiation; H-2K, H-2D = gen diidentifikasi sebagai determinan penolakan jaringan pada mencit; HLA = human leukocyte antigen; MHC = major hostocompatibility complex

Hingga saat ini telah diketahui 23 alel yang berbeda satu dengan yang lain pada lokus HLA-A, dan sedikitnya 47 alel yang berlainan pada lokus HLA-B. Setiap alel menetukan produk mana yang dibentuk; produk HLA-A, -B, -C, -D, -DR, dan –DP adalah molekul-molekul pada permukaan sel yang membawakan ciri antigen. Baik alel maupun produknya disebut dengan istilah yang sama. Antigen HLA yang merupakan produk alel tunggal disebut antigen privat (private antigen). Antigen umum (public antigen) adalah antigen yang merupakan produk beberapa molekul HLA, tetapi masing-masing memiliki antigen privat yang berbeda. Contoh antigen HLA umum adalah HLA-Bw4 dan HLA-Bw6. Kadang-kadang antigen HLA yang semula diduga merupakan antigen privat, ternyata kemudian tediri atas 2-3 jenis antigen HLA yang
7

mempunyai sifat yang hampir sama, tetapi masingmasing mempunyai spesifitas yang lebih sempit. Antigen ini disebut split atau anak antigen yang mempunyai spesifitas yang lebih luas. Dalam menyebutkan nama antigen anak, nama itu diikuti dengan nomer antigen dari mana ia berasal, misalnya HLA-A25(10) dan HLA-A26(10) menyatakan bahwa HLA-A25 dan HLA-A26 anak dari HLAA10, dengan demikian dapat diartikan bahwa HLA-A10 adalah antigen umum yang membawa ciri antigen privat HLA-A25 dan HLA-A26. Kombinasi alel pada setiap lokus kromosom tunggal biasanya diturunkan sebagai satu unit, dan ini disebut haplotip. Setiap individu memiliki haplotip sesuai dengan kromosom yang diturunkan oleh orang tuanya, masing-masing satu haplotip dari ibu dan satu haplotip dari ayah. Sesuai dengan hokum Mendel, maka HLA pada 2 orang bersaudara menunjukan kemungkinan 25% identik (kedua haplotipnya sama), 50% semi identik (hanya satu haplotip sama) dan 25% non identik (tidak ada haplotip yang sama).(1)

II. DISTRIBUSI MHC KELAS I Berdasarkan distribusinya dalam jaringan dan

struktur molekul, antigen MHC pada manusia dibagi dalam 2 kelas utama, yaitu : antigen MHC kelas I dan MHC kelas II, selain itu masih ada kelompok lain yang disebut antigen
8

kelas III. Antigen MHC kelas I mencakup HLA-A, HLA-B dan HLA-C. Antigen MHC kelas I terdapat pada hampir semua sel pada berinti dengan jumlah bervariasi. Eritrosit dan spermatozoa hanya memiliki sedikit sekali antigen kelas I permukaanya, sedangkan permukaan sel-sel trofoblast plasenta pada manusia tidak menampilkan HLAA, B maupun C. Walaupun demikian, antibody terhadap HLA-A, B dan C sering dijumpai dalam serum wanita yang telah melahirkan berulang kali (multipara). Agaknya sensitisasi pada wanita ini terjadi pada saat persalinan yang memungkinkan antigen HLA bayi memasuki sirkulasi darah ibu. Antibodi terhadap HLA juga sering dijumpai pada mereka yang pernah mendapat transfuse berulang kali atau mereka yang pernah mendapat transplatasi organ.(1,4)

III.

PENGATURAN EKSPRESI MOLEKUL MHC KELAS I Ekspresi molekul MHC pada jenis sel yang berbedabeda menentukan apakah limfosit T dapat berinteraksi dengan antigen, antigen misalnya asing yang terdapat bila dalam sel virus bersangkutan. Sel T sitotoksik CD8+ dapat mengenali peptide virus, peptide tersebut terikat pada molekul MHC kelas I.(1)

9

Ekpresi molekul MHC kelas I diatur oleh diferensiasi spesifik sel atau jaringan dan oleh rangsangan ekstraseluler dan inflamasi. Ada 4 pola ekspresi molekul MHC kelas I, yaitu : (1)
1.

imun

Ekspresi terus menerus MHC kelas I, secara umum diekspresikan pada hampir semua sel berinti.

2. Ekspresi molekul MHC kelas I pada permukaan sel ditentukan oleh kecepatan transkripsi. Mungkin ada regulasi pasca transkripsi, tetapi efeknya kecil.
3.

Transkripsi dan ekspresi berbagai jenis gen dan molekul MHC kelas I diatur secara terkoordinasi. Pada banyak sel, β2 mikroglobulin diatur secara terkoordinasi dengan rantai α MHC kelas I, walaupun gen β2 mikroglobulin tidak terletak pada lokus MHC. Namun demikian, transkripsi molekul MHC kelas I dapat diatur dalam satu sel secara independen.

4.

Sitokin

merupakan

modulator

utama

kecepatan

transkripsi gen MHC kelas I dalam banyak jenis sel. Hal ini merupakan mekanisme amplifikasi respons imun sel T yang penting karena sebagian besar sitokin yang meningkatkan ekspresi MHC disekresi oleh sel T, dan MHC merupakan komponen dari ligand yang dikenal dan direspons oleh sel T.

10

Pada sebagian besar jenis sel INF-α, β dan γ meningkatkan ekspresi MHC kelas I. TNF dan LT juga dapat meningkatkan ekspresi MHC kelas I. Efek sitokin ini diperantarai oleh peningkatan transkripsi gen sebagai akibat pengikatan faktor transkripsi pada sekuen DNA gen MHC kelas I yang berfungsi sebagai regulator.(1)

IV.

FUNGSI MHC KELAS I MHC kelas I merupakan antigen utama yang

berperan pada proses penolakan jaringan transplantasi dan sitolisis sel yang terinfeksi virus; antigen inilah yang berperan sebagai antigen sasaran yang dikenal oleh limfosit T sitotoksik (CD8+). Baik antigen privat maupun antigen umum dapat dikenal oleh limfosit ini. Sel yang terinfeksi oleh virus hanya dapat dikenali oleh sel CD8+ kalau antigen sel T virus ditampilkan hanya sel pada akan permukaan sel bersama-sama dengan MHC kelas I. Dengan pernah demikian, sitotoksik apabila membunuh sel sasaran yang terinfeksi oleh virus yang mengaktivasinya sasaran mempunyai MHC kelas I yang sesuai. Sel T sitotoksik tidak akan membunuh sel sasaran yang menampilkan antigen virus yang relevan tetapi berbeda MHC, sebaliknya sel sasaran dengan MHC kelas I yang sesuai
11

tidak akan dibunuh oleh sel sitotoksik bila yang ditampilkan adalah antigen virus yang lain. Dengan demikian MHC kelas I berfungsi sebagai molekul sasaran.(5)

BAB III KESIMPULAN

Major

Histocompatibility

Complex

(MHC)

adalah

sekumpulan gen yang ditemukan pada semua jenis vertebrata. Berdasarkan distribusinya dalam jaringan dan struktur molekul, antigen MHC pada manusia dibagi dalam 2 kelas utama, yaitu : antigen MHC kelas I dan MHC kelas
12

II. Protein MHC kelas I ditemukan pada semua permukaan sel berinti. Protein ini bertugas mempresentasikan antigen peptida ke sel T sitotoksik (Tc). Sel T sitotoksik CD8+ dapat mengenali antigen, misalnya peptide virus, bila peptide virus tersebut terikat pada molekul MHC kelas I. MHC kelas I merupakan antigen utama yang berperan pada proses penolakan jaringan transplantasi dan sitolisis sel yang terinfeksi virus; antigen inilah yang berperan sebagai antigen sasaran yang dikenal oleh limfosit T sitotoksik (CD8+).

DAFTAR PUSTAKA

1. Szczepanski T. Willemse MJ, Bronkhof B, von Wering ER, van der Burg M, van Dongen JM. Comparative analysis of Ig and TCR gene rearrangement at diagnosis and at relapse of
13

childhood precursor-B-ALL provides improved strategic for detectionof stable PCR targets for monitoring of minimal residual disease. Blood 2002; 99(7): 2315-23
2.

Heda GD. Nothern blotting. The European Working Group on GFTR g.pdf expression 2003. Diunduh : http://central.igc.gulbenkian.pt/cftr/vr/a/heda_nothern_blottin

3. Emery P. RNase protection assay. Methods Mol Biol 2007; 362: 343-48
4.

Weissensteiner T, Griffin HG, Griffin AM. PCR technology: Current innovations. 2nd ed. Boca Roton. Florida, CRC Press 2003

5. Boedina Kresno Siti. Imunologi: Diagnosis dan Prosedur Laboratorium. Edisi kelima, cetakan ke-1: 2010. Badan Penerbit FKUI. Jakarta, 2010
6.

http://id.wikipedia.org/wiki/Kompleks_histokompatibilitas_uta ma
David S. Wilkes, William J. Burlingham (2004). Immunobiology of organ transplantation. Springer. ISBN 978-0-306-48328-8. Pandjassarame Kangueane (2009). Bioinformation Discovery: Data to

Knowledge in Biology. Springer. ISBN 978-1-4419-0518-5.

14