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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO CENTRO DE CINCIAS DA SADE CURSO: BIOMEDICINA tcc Milena Sales Ferraz )

I) INTRODUO O cncer causado em todos (ou quase todos) os casos por mutao ou por ativao anormal de genes celulares que controlam o crescimento e a mitose celular. Esses genes anormais so chamados de oncogenes [1]. Carcinognese ou oncognese so termos que designam o processo de desenvolvimento de uma neoplasia, desde as alteraes mais precoces no DNA, que supostamente ocorrem em uma s clula ou em um pequeno grupo delas, at a formao de um tumor que pode destruir o organismo hospedeiro. Este processo neoplsico um processo dinmico, que evolui em muitas etapas [2]. Devido importncia epidemiolgica dos processos neoplsicos, inmeras abordagens teraputicas vm sendo propostas. As categorias bsicas para o tratamento so: cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Esta ltima apresenta desfavorvel aspecto, devido inespecificidade da droga e dificuldade em se estabelecer uma dose efetiva para destruir o mximo de clulas com o mnimo de efeitos colaterais para as clulas normais [3]. A maioria das drogas utilizadas atualmente no tratamento de cncer ou danificam o DNA ou inibem a sua replicao [4]. As clulas cancerosas, por crescerem mais rapidamente que as clulas normais da maioria dos tecidos, tm necessidades maiores de nucleotdeos como precursores na sntese de DNA e RNA, assim so, em geral, mais sensveis aos inibidores da biossntese de nucleotdeos do que as clulas normais [5]. A eficcia da presente quimioterapia do cncer est principalmente limitada pela toxicidade associada com as drogas anticancergenas nos tecidos normais [6]. Uma estratgia pode ser a associao de drogas antitumorais com nanopartculas coloidais visando sobrepor os mecanismos de resistncia celular e no-celular e aumentar a seletividade de drogas em clulas cancerosas enquanto reduz a sua toxicidade em tecidos normais [7]. Uma estratgia alternativa para a realizao mais seletiva de tratamento de cncer o desenvolvimento de drogas direcionadas especificamente contra os oncogenes que conduzem o crescimento do tumor [4]. As nanopartculas podem agir como um veculo de droga capaz de atingir tecidos tumorais ou clulas, em uma certa extenso, enquanto protege a inativao prematura da droga durante o seu transporte [7]. A encapsulao permite uma melhora da estabilidade da droga, em decorrncia da sua proteo (condies de estocagem) e reduo dos efeitos txicos ou adversos. O principal interesse desses vetores coloidais baseia-se na melhora do efeito teraputico pelo direcionamento das molculas ativas em seus stios de ao e pelo ocasionamento de uma elevada concentrao local [8 ]. Referencias Bibliograficas 1. GUYTON, A.C. & HALL, J.E. Tratado de Fisiologia Mdica, 10a ed. Ed.Guanabara Koogan S/A, Rio de Janeiro-RJ, cap.03, p.: 34, 2002. 2. MONTENEGRO, M.R. & FRANCO, M. Patologia Processos Gerais, 4a ed., Ed. Atheneu, So Paulo-SP, 1999. 3. SANTOS, N. P. Nanocpsulas de PLGA contendo cido snico de Cladonia substellata com potencial ao antitumoral., 2003. 124 p. Tese (Doutorado em Cincias Biolgicas), Universidade Federal de Pernambuco, Pernambuco, Brasil. 4. COOPER, G. M. A clula: uma abordagem celular, 2a ed. Ed. Artmed, Porto AlegreRS, cap.15, p.: 633-674, 2001.

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TRATAMENTOS CONVENCIONAL EFEITOS ADVERSOS,COLATERAIS E TXICOS. QUIMIOTERAPIA/RADIOTERAPIA


Quimioterapia/radioterapia,alm de atuar nas clulas cancerosas ficam livre na via sistmica acometendo clulas normais ( cel.no neoplsica ).

O objetivo do tratamento quimioterpico antineoplsico seria impedir que as clulas cancerosas se multiplicassem, invadissem estruturas, viessem a se metastatizar e, em ltima instncia matar o hospedeiro (paciente). A maioria dos agentes atualmente utilizados exercem seu efeito primariamente sobre a multiplicao celular e o crescimento tumoral. Como a multiplicao celular tambm representa uma caracterstica de muitas clulas normais, a maioria dos agentes antineoplsicos tambm exerce efeitos txicos sobre as clulas normais, particularmente

sobre aquelas que apresentam um alto ndice de renovao (turnover), tais como as clulas da medula ssea e as clulas das membranas mucosas.

TRATAMENTO COM FARMACOS CONVENCIONAIS

-Menor eficcia teraputica,com liberao de curta durao do frmaco,apartir da degradao da matriz; -Alta toxicidade e menor tempo de permanncia na circulao; -Natureza e composio com alto predomnio de mecanismo de instabilidade e decomposio do frmaco; -Baixa margem de segurana,alto nmero de doses; -Direcionamento a alvos especficos,com comprometimento de clulas bioativas; -Limitao na caractersticas de substncias.
Alvo Toxicidade Drogas Envolvidas

NANOENCAPSULAO Constutuio

A aplicao de nanoencapsulao de farmacos com materiais polimricos para propsitos mdicos est crescendo muito rpido. Sistemas polimricos de liberao de drogas so largamente utilizados e no s permitem uma liberao lenta e gradual do ingrediente ativo, como tambm podem possibilitar o direcionamento a alvos especficos do organismo, como stios de inflamao ou tumor. Polmeros biologicamente degradveis incluem portanto (28): i. Polmeros naturais: so sempre biodegradveis como, por exemplo, o colgeno, a celulose e a quitosana e so muito utilizados como matrizes em liberao de frmacos. Um exemplo a aplicao de quitosana enxertada com poli (cido acrlico), formando um copolmero, na confeco de nanoesferas para se estudar a liberao controlada em funo do tempo, utilizando-se de eosina, um corante solvel em gua, como marcador (29). ii. Polmeros naturais modificados: um problema encontrado em polmeros naturais que eles freqentemente levam muito tempo para degradar. Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares s cadeias, que por serem mais lbeis podem diminuir o tempo de degradao. Exemplos destas modificaes podem ser a reticulao de gelatina utilizando-se formaldedo, a reticulao de quitosana utilizando-se glutaraldedo, levar celulose a acetato de celulose. Modificaes enzimticas tambm so utilizadas, como a modificao de quitosana por tirosinase. iii. Polmeros sintticos: so tambm largamente utilizados, como, por exemplo,

poli(etileno), poli(lcool vinlico), poli(cido acrlico), poli(acrilamidas), poli(etilenoglicol), polisteres. No caso dos polisteres, estes so mais utilizados pelo qumico e tm no poli(glicolide) o polmero aliftico linear mais simples. O monmero glicolide sintetizado a partir da dimerizao do cido gliclico e a polimerizao por abertura de anel leva a materiais de alta massa molar, com aproximadamente 1-3% do monmero residual. Na prtica, copolmeros de glicolide com l-lactide e dl-lactide so os mais utilizados em sistemas de liberao controlada, com vantagens. Uma delas o menor tempo de degradao Este menor tempo de degradao se explica devido amorfizao provocada pela quebra da regularidade entre as cadeias na presena do monmero em copolmeros de l-lactide com 25 70% em glicolide. Uma estrutura tpica de um polmero biodegradvel a do poli(cido lctico), que est apresentada na Figura 6. So tambm preparados copolmeros-bloco compostos de PEO-PPO-PEO (Pluronic, um copolmero-bloco relativamente hidroflico) e poli( -caprolactona) (hidrofbico) obtido a partir da abertura de anel de -caprolactona na presena de PEO-PPO-PEO e catalisador octoato estanhoso, conforme esquematizado na Figura 7 (30)

. Nanopartculas lipdicas slidas (NLS), tambm chamadas de lipoesferas ou nanoesferas lipdicas slidas, apresentam um tamanho entre 50 e 1000 nm, e so preparadas usando uma grande variedade de cidos lipdicos, mono-, di- ou triglicerdeos, misturas de glicerdeos ou ceras, que so estabilizados por surfactantes biocompatveis aninicos ou catinicos(12). Essas A(a ) (Bb ) (cC) (Dd ) E(e ) (fF) (gG) nanopartculas apresentam elevada estabilidade no meio biolgico, uma vez que possuem um ncleo rgido que slido nas temperaturas ambiente e corporal, o qual rodeado por uma camada de fosfolipdeos. As NLS podem ser utilizadas para encapsular e transportar drogas lipoflicas, como por exemplo a doxorubicina e o paclitaxel. A liberao da droga (ou drug release) pode ocorrer seletivamente atravs de hipertermia (3), que provoca o rompimento da camada de fosfolipdeos e a liberao do agente teraputico. As nanopartculas lipdicas slidas utilizam o sistema de entrega passivo, ou seja, utiliza o efeito de permeabilidade e reteno aumentadas (EPR) para se acumularem no tumor. Lipossomas so vesculas concntricas bilamelares que possuem uma membrana fosfolipdica na parte externa. Essas nanopartculas podem ser utilizadas para transportar drogas hidroflicas no seu ncleo hidroflico ou de drogas hidrofbicas em sua camada fosfolipdica(3). A natureza anfiflica, a facilidade de modificao superficial, como por exemplo o revestimento com polietilenoglicol, e a boa biocompatibilidade possibilitam a utilizao dessas nanopartculas como carregadores de drogas em terapias qumicas, tanto que a primeira droga baseada em nanopartculas aprovada pelo FDA trata-se de uma formao lipossomal contendo o agente teraputico doxorrubicina (Doxil), utilizado no tratamento de AIDS e sarcoma de Kaposi(13)

Micelas Micelas so supramolculas que podem ser baseadas em copolmeros anfiflicos e podem apresentar uma estrutura de casca e caroo (Figura 16), com tamanho variando entre 10 e 100 nm. O ncleo um espao vazio, no qual podem ser colocadas drogas hidrofbicas, e a casca composta de uma superfcie de

organelas hidroflicas formando uma micela solvel em gua, possibilitando o transporte de drogas pouco solveis em meios aquosos (5). Figura 16. Representao da estrutura de uma micela utilizada em sistemas entregadores de drogas (5). Micelas contendo paclitaxel (PTX) encapsulado foram sintetizadas pelos mtodos de nanoprecipitao e emulso, e seu comportamento frente s clulas cancerosas foi avaliado pelo controle no crescimento de tumores em ratos(48). No mtodo de nanoprecipitao, uma soluo orgnica acetonada contendo poli(lactato-coglicolato) (PLGA), PLGA-PEG, poli(crapolactona-coetilenoglicol) (PCL-PEG) e o PTX, foi adicionada em gua sob agitao magntica por uma noite permitindo a completa evaporao da acetona. Na tcnica de emulso, o PLGA e o PTX foram adicionados uma soluo de PLGA-PEG em dicloroetano sob agitao, sendo posteriormente adicionado uma soluo de colato de sdio, e a realizado um procedimento de sonicao. A emulso formada foi colocada lentamente em uma soluo de colato de sdio sob agitao magntica 37oC para a evaporao do diclorometano. Para remover a droga (PTX) no encapsulada, as suspenses foram filtradas e ultracentrifugadas em baixas temeraturas, sendo os pellets suspensos em gua ultra-purificada. A tcnica de nanoprecipitao apresentou maior eficincia de encapsulamento, com cerca de 70% do PTX encapsulado, resultando em micelas com dimetros de 112nm (medida realizada por espectroscopia de correlao de ftons, tambm chamada de espalhamento de luz dinmico). Os valores de potencial zeta encontrados foram prximos da neutralidade, condizente com a presena do PEG que blinda as cargas negativas presentes na superfcie da nanopartcula. Resultados in vitro e in vivo mostraram um aumento na atividade antitumoral do PTX encapsulado em micelas em relao droga livre e aumentando o tempo de vida dos animais submetidos aos testes, indicando que este sistema pode ser considerado um sistema entregador de droga em quimioterapias. Em outro trabalho, o paclitaxel tambm foi encapsulado em uma micela conjugada com Herceptina, um anticorpo monoclonal, e sua citotoxicidade foi avaliada em algumas linhagens de clulas cancerosas40. Foi observado que o complexo formado pelo agente ativo (PTX)-micela-anticorpo monoclonal (Herciptina) apresentou um maior grau de internalizao nas clulas, quando comparado Herciptina sozinha e Herciptina encapsulada em um lipossoma comercial (BioPorter) (Figura17). As clulas tratadas com o conjugado BioPorter/Herceptina (produto comercial) no apresentaram nenhum aumento na citoxicidade quando comparada s tratadas apenas com a Herceptina, por causa da baixa taxa de penetrao celular. Em contraste, quando a Herceptina foi carregada pelas micelas, ocorreu um aumento considervel na citotoxicidade. Os resultados de citotoxicidade mostraram que a eficincia no combate s clulas aumenta quando a entrega da droga, no caso o PTX, ocorre de maneira conjunta com um anticorpo monoclonal. Figura 17. Distribuio celular (A) da fluorescncia associada Herceptina, (B) do conjugado PTX-micela-Herceptina e (C) do complexo BioPorter/Herceptina. Os ncleos foram corados de azul. A fluorescncia vermelha mostra a presena de Herceptina no citosol e prpura no ncleo(40). Alguns estudos para o desenvolvimento de sistemas carregadores de drogas combinam o uso de micelas conjugadas com a utilizao do ultrassom como fonte de energia externa. As ondas de presso provocadas pelo ultrassom causam uma compresso e uma expanso do meio em que esto passando. Esse movimento gera um stress que pode provocar a ruptura da micela e a liberao da droga, alm de contribuir para a entrada da micela para dentro da clula pelo aumento da permeabilidade, sendo que alguns estudos relatam valores 20 vezes maiores em relao queles utilizados sem ultrassom(49). sistema de liberao

Os sistemas de liberao controlada do tipo polimrico so classificados de acordo com vrios mecanismos, j conhecidos h algum tempo (26). Os sistemas controlados por difuso so os mais comuns e dois tipos so descritos. No primeiro, o agente bioativo (frmaco) forma uma partcula interna (caroo) envolvida por uma barreira de difuso inerte. Estes sistemas incluem membranas, cpsulas, nanocpsulas, lipossomas e fibras ocas. O segundo tipo um slido monoltico no qual o agente ativo disperso ou dissolvido em um polmero inerte e a difuso do frmaco a etapa limitante, sendo a taxa de liberao dependente da escolha do polmero. Os sistemas controlados quimicamente fazem uso da bioeroso de polmeros, resultando na absoro dos resduos pelo organismo. Bioeroso polimrica pode ser definida como a converso do material insolvel em gua em um material solvel. A droga tambm pode estar ligada covalentemente ao polmero e ser liberada por ciso da ligao por ao da gua ou de enzimas. Nos sistemas controlados por solvente o agente ativo est dissolvido ou disperso na matriz polimrica e no se difunde atravs da matriz. Para que ocorra a difuso, o polmero deve se intumescer (por exemplo, com gua), abaixando a temperatura de transio vtrea (Tg) e tornado o material mais plstico. Deste modo, o frmaco contido na matriz pode se difundir para o meio externo. As diferentes formas de liberao controlada mencionadas esto sumariadas na Figura 5 (27). Colocar a figura numero 5. FUNO A tecnologia de liberao controlada de frmacos representa uma das fronteiras da cincia, a qual envolve diferentes aspectos multidisciplinares e pode contribuir muito para o avano da sade humana. Os sistemas de liberao, freqentemente descritos como drug delivery systems, oferecem inmeras vantagens quando comparados a outros de dosagem convencional. Em termos gerais, uma partcula considerada nanomtrica quando apresenta um tamanho inferior a 100 nm (1 nm corresponde a bilionsima parte do metro), no entanto, para aplicaes farmacuticas ou biomdicas, a faixa de tamanho adotada de 5 1000 nm(3,4). A evoluo nos mtodos de sntese e no entendimento das propriedades das nanopartculas tem possibilitado o desenvolvimento de sistemas exatos de diagnsticos e de terapia do cncer, como a entrega da droga diretamente na clula cancerosa (Drug Delivery Systems), diminuindo os efeitos colaterais e potencializando a ao do princpio ativo. Estima-se que os sistemas entregadores de drogas utilizem uma quantidade 100 vezes menor do agente ativo e sejam 100 vezes mais eficientes(5). Os sistemas nanomtricos utilizados nos Drug Delivery Systems oferecem como grande vantagem a reduo ou eliminao dos severos efeitos colaterais da quimioterapia, pois atuam diretamente nas clulas cancerosas e no ficam livres na via sistmica. A possibilidade de diagnsticos em estgios iniciais da doena e de drogas precisas (no sentido de atingir um alvo desejado, no caso a clula do cncer) tem contribudo para o desenvolvimento da medicina personalizada com o tratamento de cada paciente de forma individualizada. Embora o termo Drug Delivery Systems esteja sendo extremamente utilizado nos ltimos anos, o que de certa forma pode gerar uma impresso equivocada de esta idia seja muito recente, a proposta de um sistema direcionado que pudesse entregar uma droga em um local especfico datada do incio do sculo XX, precisamente em 1906, quando o bacteriologista judeu-alemo Paul Ehrlich props

a idia do Zauberkungel, termo que foi traduzido para o ingls como Magic Bullet, ou bala mgica. No modelo proposto por Paul Ehrlich, o frmaco ligado a um agente transportador e ter sua ao teraputica apenas no alvo, ou seja, nas clulas do cncer(6). Classicamente, os tratamentos envolvendo os sistemas entregadores de drogas podem ser divididos em duas categorias: passivo e ativo. No tratamento passivo o agente teraputico incorporado dentro de uma macromolcula ou de nanopartcula (podendo receber tambm o nome de nanocpsulas), que circulam na corrente sangunea e so acumuladas dentro do tumor atravs do efeito de permeabilidade e reteno aumentadas (do ingls Enhanced Permeability and Retention, ou EPR). Para que as nanopartculas possam circular o tempo suficiente dentro do organismo elas devem ser biocompatveis, ou seja, elas no podem ser reconhecidas como um corpo estranho. Uma das tcnicas mais utilizadas para aumentar o tempo de circulao no corpo a realizao de um coating com polietilenogligol nas nanopartculas, em uma tcnica chamada de PEGlao. Alternativamente, cateteres podem ser utilizados para injetar as nanopartculas contendo o agente teraputico diretamente no tumor. No tratamento ativo, o agente teraputico conjugado com uma nanopartcula que possui um ligante (anticorpo) que reconhece especificamente os antgenos relacionados s clulas do cncer(7,8). A liberao da droga no alvo especfico ocorre em resposta a certos estmulos, que podem ser biolgicos ou externos. Esses estmulos atuam como se fossem verdadeiros gatilhos que disparam a bala, em uma analogia com o termo Magic Bullet desenvolvido por Paul Ehrlich. Exemplos de estmulos so as variaes de pH e de temperatura. O pH extracelular e intracelular em sistemas biolgicos so extremamente afetados por doenas. O pH extracelular em um tumor slido tende a ser mais cido (6,5) do que o pH do sangue (7,4) a 37oC. Em vista disso, sistemas entregadores de drogas que sejam sensveis variaes de pH podem ser utilizados para transporte e liberao da droga no local especfico. A temperatura outro agente que pode ser utilizado para a liberao da droga em local especfico, uma vez que podem ser desenvolvidas nanopartculas que liberem o agente teraputico apenas em temperaturas superiores a 37 oC. A droga encapsulada estar circulando na via sistmica, no entanto, a aplicao do estmulo hipertrmico ir ocorrer apenas na rea do tumor, causando a liberao apenas nesta regio. Outros possveis estmulos externos so o campo magntico e o ultrassom. Esses estmulos podem ser utilizados, respectivamente, em nanopartculas magnticas transportadoras de drogas que podem ser direcionadas para locais especficos com o auxlio de um campo magntico, e em micelas encapsuladoras de drogas que, aps injetadas em um tumor, podem ser submetidas sonicao, permitindo a liberao do agente teraputico(9). A incorporao das drogas s nanopartculas pode ocorrer por diversos mtodos, que em muitos casos utilizam mecanismos de auto-organizao. As drogas podem, por exemplo, ser dispersas em uma matriz polimrica, encapsuladas no ncleo ou adsorvidas na superfcie das nanopartculas(10).

Quanto motivao que levou descoberta e ao estudo dos sistemas de liberao controlada de frmacos, como j vimos, deve-se lembrar que, do ponto de vista do tratamento clnico, o controle de concentrao teraputica importante, e foi, ao lado do direcionamento do frmaco a alvos especficos, um dos principais objetivos de todas estas pesquisas. Exploremos este conceito de concentrao teraputica. Para termos uma idia do grau fundamental que uma liberao sustentada possui, imaginemos uma situao bastante comum da administrao de analgsicos em pacientes com cncer terminal: nos casos em que a concentrao da droga estiver

abaixo da concentrao teraputica, o que inerente a sistemas convencionais, o paciente experimentar dor ( a fase em que temos os vales como visto no grfico da Figura 1). Por outro lado, os picos de concentrao so prejudiciais em outro sentido: conferem uma dose que atinge nveis txicos no plasma. Portanto, em primeira instncia, sistemas nanoparticulados so muito teis na manuteno da dose teraputica em nveis seguros, da diminuio dos picos e vales plasmticos, alm de conferir proteo e economia de frmaco. Neste contexto, como bem frisado na introduo, sistemas de liberao controlada representam um desenvolvimento relativamente novo e, quanto suas necessidades, tm o objetivo de prolongar e melhorar o controle da administrao de frmacos. A preparao de nanopartculas passa a ser crucial e se concentra em dois pontos: modificaes (aprimoramentos) que criem novas rotas ou melhorem outros mtodos e funcionalizao qumica das partculas. No primeiro caso, um mtodo de preparao interessante foi patenteado no Brasil (31). Trata-se da aplicao da tcnica de Spray Drying envolvendo a adio de partculas de SiO2 antes da secagem, na preparao de nanocpsulas ou nanoesferas para encapsulao de diclofenaco, conhecido antiinflamatrio. Com isto se consegue maior estabilidade da disperso, melhor distribuio do tamanho das partculas, e uma viabilidade industrial para a produo das nanopartculas, evitando-se o processo de liofilizao.

VANTAGENS

i. Maior eficcia teraputica, com liberao progressiva e controlada do frmaco, a partir da degradao da matriz; ii. Diminuio significativa da toxicidade e maior tempo de permanncia na circulao; iii. Natureza e composio dos veculos variada e, ao contrrio do que se poderia esperar, no h predomnio de mecanismos de instabilidade e decomposio do frmaco (bio-inativao prematura); iv. Administrao segura (sem reaes inflamatrias locais) e conveniente (menor nmero de doses); v. Direcionamento a alvos especficos, sem imobilizao significativa das espcies bioativas; vi. Tanto substncias hidroflicas quanto lipoflicas podem ser incorporadas; especficos, sem imobilizao significativa das espcies bioativas; vi. Tanto substncias hidroflicas quanto lipoflicas podem ser incorporadas.

DESVANTAGENS -Possivel toxidez dos polmeros e seus produtos; -Elevado custo; -Dificuldade em interomper a ao farmacolgica no caso de intoxicaes ou intolerncia ao frmaco; -Ausncia de biocompatibilidade dos materiais utilizados; -Poucos estudos relacionados a eliminao pelo organismo de residuos do material usado na encapsulao de frmacos.

CONCLUSO A utilizao de nanopartculas no diagnstico e terapias do cncer tem possibilitado o desenvolvimento de tratamentos mais eficientes e com enorme reduo dos efeitos colaterais, que so os principais responsveis pelo sofrimento causado pelas quimioterapias. Esses efeitos so causados devido baixa seletividade das drogas convencionais, tornando necessria a utilizao de uma grande quantidade de medicamento para se atingir o resultado esperado. A baixa seletividade ainda faz com que os agentes quimioterpicos ataquem no somente as clulas ou tecidos cancerosos como tambm as clulas sadias, principalmente aquelas com crescimento acelerado, como o caso das clulas do cabelo, resultando na queda capilar. Estima-se que os sistemas entregadores de drogas (Drug Delivery Systems) possam utilizar uma quantidade 100 vezes menor de princpio ativo e apresentar uma eficincia aumentada em 100 vezes (5). Multiplicando os valores, trata-se de um aumento no rendimento de cerca de 4 ordens de grandeza. Nos ltimos anos tem havido uma tendncia no desenvolvimento de sistemas que entreguem as drogas nas clulas cancerosas de forma ativa ao invs da passiva Isso tem sido realizado pelo desenvolvimento de sistemas multifuncionais, em que as partculas funcionam como plataformas de construo de dispositivos contendo o agente teraputico, um agente de contraste e um ligante (anticorpo) que reconhece de forma especfica as clulas do cncer, aumentando a especificidade do Tratamento e, por conseguinte a reduo dos efeitos colaterais. O universo das nanopartculas utilizadas em terapias qumicas tem crescido rapidamente. . Entretanto, os estudos nanotoxicolgicos desses sistemas no acompanham a velocidade com que os artigos que exploram os benefcios das nanopartculas so publicados. O que se percebe uma significativa discrepncia entre o nmero de publicaes envolvendo as vantagens das nanopartculas e seus riscos sade. Os estudos toxicolgicos das nanopartculas que so apresentados, na maioria das vezes, so pouco especficos, e geralmente so limitados tradicional mortalidade dose-dependente. Alm disso, a maioria dos estudos nanotoxicolgicos realizada in vitro, no fazendo nenhuma referncia complexidade das interaes in vivo. Isso pode ser interpretado como uma infncia relativa deste campo de pesquisa(57,58). Somado essas questes, alguns testes toxicolgicos de nanopartculas apresentam resultados controversos. Outra preocupao com o crescente aumento na utilizao das nanopartculas em medicina a falta do estudo de seu ciclo de vida. Nos poucos trabalhos em que a toxicidade avaliada in vivo, os animais so sacrificados aps um perodo determinado (geralmente poucos dias) para investigar o acmulo das nanopartculas em determinados rgos. No foram observados trabalhos em que os animais foram mantidos vivos por um longo perodo de tempo, com o intuito de avaliar se o organismo capaz de eliminar as nanopartculas ou se este animal ir desenvolver com o tempo alguma anomalia crnica. Esta observao surgiu das seguintes indagaes: Aps a terapia qumica ser concluda em um paciente, para onde vo as nanopartculas? O organismo capaz de elimin-las em sua totalidade? Devido ao tamanho reduzido, elas no podem percorrer o corpo, inclusive ultrapassar a barreira de sangue do crebro causando anomalias no sistema nervoso central? sobre as vantagens das nanopartculas e a falta de estudos sobre os seus riscos. Fica, desta maneira, evidente a necessidade rpida do desenvolvimento de pesquisa sistemtica de riscos, uma vez que muitas dessas nanopartculas j esto disponveis no mercado. 4. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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