ABERATII CROMOZOMIALE Aberatiile cromozomiale sunt modificari ale numarului sau ale structurii cromozomilor.

Datele statistice arata ca aproximativ 7,5% din produsii de conceptie prezinta o aberatie cromozomiala, motiv pentru care se impune solicitarea testului cromozomial (cariotipul) in urmatoarele situatii:  avorturi spontane repetate  mortalitate perinatala (nascuti morti) si neonatala ( decesele intre 0-30 zile de viata) observata in fratrie si colaterali  copii nascuti cu malformatii congenitale multiple  indivizi cu retard mental in fratrie sau la eredocolaterali  greutate subponderala in raport cu varsta ontogenetica  tulburari mai mult sau mai putin severe ale dezvoltarii gonadelor  persoane supuse unui tratament indelungat cu citostatice sau radioterapie  persoane care accidental sau datorita mediului profesional au fost supuse unor surse radioactive sau unei toxicitati chimice ridicate  persoane cu modificari ale dermatoglifelor  persoane cu dereglari comportamentale pana la schizofrenie Aberatiile se pot clasifica in numerice si structurale sau in autozomale si gonozomale. Aberatiile numerice Aberatiile numerice constau in modificarea numarului normal de cromozomi ai unei celule somatice sau gametice si se impart in poliploidii si aneuploidii.  Poliploidia consta in multiplicarea exacta a setului haploid de cromozomi de un numar variabil de ori. Un set haploid suplimentar determina aparitia triploidiei, adica a celulei cu 69 de cromozomi. Formulele genetice fiind : 69, XXX; 69, XXY; 69, XYY. Tetraploidia determina aparitia celulelor umane cu 92 cromozomi ( 92,XXXX; 92,XXYY etc). Poliploidia nu este compatibila cu viata postnatala si este intalnita printre produsii de avort cu o frecventa de 10% triploidia si 5% tetraploidia. In mod normal organismul uman prezinta si celule poliploide precum celulele hepatice ( 4n) care apar prin procesul de endoreduplicatie adica are loc replicarea de 2 ori a cromozomilor si diviziunea decat o data a celulei ( membrana nucleara nu dispare si fusul mitotic nu se formeaza).

Un caz particular de celule poliploide il reprezinta celulele maligne care se caracterizeaza printr-un numar variabil de seturi haploide supranumerare. Mecanismele producerii poliploidiei. Poliplodia apare in urma unor accidente de fecundatie: dispermia ( fecundarea unui ovul de catre doi spermatozoizi) este cauza cea mai frecventa a triploidiei, fecundarea unui ovul fuzionat cu un globul polar de catre un spermatozoid normal sau lipsa unei diviziuni de maturatie a gametilor rezultand ovule sau spematozoizi diploizi care prin fecundare dau nastere unor zigoti tetraploizi.  Aneuploidia consta in modificarea numarului diploid de cromozomi si implica variatii numerice atat la nivelul autozomilor cat si gonozomilor. Cand ambii cromozomi ai unei perechi lipsesc, celulele respective se numesc nulisomice si prezinta formula 2n-2; cazurile de nulisomie au fost depistate doar printre produsii de conceptie avortati de timpuriu. Cele mai frecvente forme ale aneuploidiei sunt trisomiile si monosomiile: -in stare omogena (toate celulele organismului sunt trisomice sau monosomice) sau -in mozaic (coexistenta a 2 linii celulare, una normala si alta aberanta numeric: 2n/2n+1, 2n/2n-1).  Monosomia caracterizata prin prezenta unui singur cromozom la o pereche. Prezinta formula 2n-1. Monosomia autozomala este incompatibila cu viata postnatala; singura monosomie viabila identificata la om este monosomia X ( sindromul Turner; 45,XO).  Trisomia consta in prezenta unui cromozom suplimentar si are formula 2n+1. A fost identificata si trisomia completa si dubla cu formula 2n+1+1 care consta in prezenta suplimentara a 2 cromozomi din perechi diferite ( ex : 48,XXY,+21). Trisomiile afecteaza atat autozomii cat si gonozomii. Consecintele fenotipice ale aberatiilor autozomale sunt mai severe decat cele ale aberatiilor gonozomale. Trisomia autozomala se manifesta la aproximativ 50% dintre cazurile de anomalii cromozomiale ce provoaca moartea fetusului si avortul spontan. Majoritatea au caracter letal. Au caracter semiletal trisomiile18, 13, 8. Numai trisomia 21 este cea care permite supravietuirea persoanelor afectate pana la varsta adulta. Mecanismele de producere a aneuploidiilor. Aneuploidiile omogene apar in urma unor accidente din timpul meiozei : nondisjunctia cromozomilor in meioza primara, nondisjunctia cromatidelor in meioza secundara, intarzierea anafazica. Aneuploidiile in mozaic sunt consecintele erorilor mitotice. Aberatii structurale Sunt modificari ale numarului si pozitiei genelor dintr-un cromozom. Pot fi clasificate in aberatii:  A. intracromozomiale ( deletia, inversia, cromozomul inelar, izocromozomii) si

 B. intercromozomiale ( translocatia, duplicatia, cromozomul policentric). In functie de consecintele fenotipice pe care le produc, anomaliile de structura se impart in echilibrate ( cand nu se produce pierdere sau castig de material genetic, fenotipul e de regula normal) si neechilibrate ( cand exista material genetic in plus sau in minus, fenotipul e anormal). Aberatii intracromozomiale  Deletiile (del), anomalii structurale neechilibrate, reprezinta pierderea uneia sau mai multor gene dintr-un cromozom. Pot fi terminale ( consecinta unei singure rupturi in zona distala a bratului cromozomial) si interstitiale ( rezultatul a doua rupturi pe acelasi brat urmate de pierderea segmentului deletat si unirea capetelor ramase). Cele mai mici deletii interstitiale se numesc microdeletii. In practica sunt cunoscute deletiile terminale 4p-, 5p-, del 22q11.  Inversia ( inv) se formeaza prin ruperea cromozomului in doua puncte de pe acelasi brat al cromozomului, urmata de rotirea fragmentului intermediar cu 180 si apoi reunirea fragmentelor. Inversia implica un nou aranjament al genelor linkate. In functie de localizarea punctelor de rupture, inversiile se clasifica in pericentrice ( fragmentul rotit contine centromerul) si paracentrice (fragmentul rotit nu contine centromerul). Inversiile sunt anomalii echilibrate care nu produc, de regula, modificari fenotipice.  Cromozomul inelar (r) apare datorita ruperii cromozomului in doua puncte de pe ambele brate, la nivelul telomerelor, urmate de pierderea fragmentelor acentrice si unirea, sub forma circulara (de inel), a capetelor fragmentului cu centromer ramas. In anafaza mitotica, cromatidele cromozomului inelar fiind sudate la capete se pot rupe.  Izocromozomul (i) este un cromozom cu doua brate identice ce rezulta dintr-o diviziune gresita a centromerului ce se realizeaza intr-un plan perpendicular pe axul longitudinal al cromozomului. Astfel, intr-o celula va migra bratul lung si in cealalta celula bratul scurt; in faza S a ciclului cellular, pe matrita fiecarui brat se va sintetiza un brat identic rezultand un cromozom cu doua brate identice. Aberatii intercromozomiale  Duplicatia (dup) este o conditie neechilibrata caracterizata prin prezenta unui segment in dublu exemplar pe unul din cromozomi (un segment acentric este atasat omologului), cu aparitia unei trisomii partiale pentru fragmentul respectiv. Duplicatia poate fi in tandem ( fragmentul aditionat urmeaza ordinea genelor) sau in tandem invers ( fragmentul prezinta ordinea inversa a genelor suferind anterior o rotaie de 180). Cele mai frecvente sunt dup12q, dup17q.  Translocatia reprezinta schimbul de segmente cromozomiale intre 2 cromozomi neomologi. Translocatiile sunt de trei tipuri :  reciproce (t) apar prin ruperea in cate un punct a 2 cromozomi neomologi urmata de schimbul reciproc a fragmentelor acentrice. Fenotipul purtatorilor unor astfel de translocatii este de obicei normal dar pot prezenta tulburari de reproducere.

 robertsoniene (rob) se produc intre 2 cromozomi acrocentrici omologi sau neomologi; rupturile au loc la nivelul bratelor scurte in apropierea centromerului si bratele lungi se unesc rezultand cromozomi meta- sau submetacentrici. Sunt fara consecinte fenotipice pentru purtator dar cu risc pentru descendentii acestuia. Cele mai frecvente sunt 14/21 si 13/14.  nereciproce sunt aberatiile care implica transferul unui segment cromozomial de pe un cromozom pe un alt cromozom neomolog; consta in trei rupturi pe bratele celor 2 cromozomi implicati. Cromozomul policentric:  dicentric care rezulta prin fuziunea in regiunea telomerica a 2 cromozomi omologi sau neomologi; daca cei 2 centromeri sunt suficient de indepartati, unul dintre ei se inactiveaza rezultand cromozomul pseudocentric. Un cromozom dicentric cu ambii centromeri activi e eliminat in timpul diviziunii  policentric cand fuzioneaza mai mult de 2 cromozomi. Mecanimele producerii aberatiilor structurale  Apar datorita rupturilor cromozomiale si reunirii capetelor rupte ( uneori reunirea nu mai are loc si fragmentul rupt se pierde).  Cand suprafetele libere de ruptura se unesc si restabilesc integritatea initiala a cromozomului are loc fenomenul de restitutie.  Aberatiile de structura pot sa apara si in urma unei sinteze de reparare gresita ,in urma unui crossing over inegal precum si datorita factorilor mutageni din mediu. Cauzele aberatiilor cromozomiale:  constitutia genetica a genitorilor ( existenta la parinti a unor anomalii echilibrate sau neechilibrate)  varsta inaintata a mamei ( poate determina aparitia, in special, a aberatiilor numerice prin frecventa mare a nondisjunctiilor in ovogeneza; ex. riscul de aparitie a trisomiei 21, sindromul Down, creste cu varsta materna)  factorii mutageni ( fizici ca radiatiile, chimici ca medicamente, pesticide si biologici ca virusurile)  bolile materne  predispozitia familiala