Noviembre 2012 Universidad Nacional de Colombia Facultad de Ciencias Departamento de Biologa Curso de Bioqumica 2012-2 Profesor: Mara Helena

Ramrez

Metabolismo bajo efectos del LSD William Javier Albarracn, Miguel ngel Mndez, Hernn Daro Surez Rodrguez Que es el LSD? El LSD es una droga psicodlica semisinttica y hace parte de la familia de las triptaminas, derivados del hongo del cornezuelo del centeno (Claviceps purpurea). En su forma pura es incolora, inodora y levemente amarga adems es una sustancia muy sensible y se degrada fcilmente en contacto con la luz, el calor, el aire y la humedad. En 1918 Arthur Stoll (junto con su estrecho colaborador Albert Hofmann), de la compaa farmacutica suiza Sandoz, logr aislar la ergotamina pura como alcaloide.

Figura 1. Estructura bsica de los alcaloides del cornezuelo del centeno. Se puede considerar que se compone de dos partes, la parte de cido lisrgico y la porcin amida, estos ltimos son un pptido cclico compuesto por varios aminocidos. (Nunes, 1968) Luego por estudios degradativos de qumica clsica lograron asignarle una estructura al cido lisrgico. Luego de varios aos, en 1938, Stoll y Hofmann reportaron la preparacin de la dietilamida de cido lisrgico, pero solo fue hasta 1943, cuando Hofmann, quien volvi a trabajar con la sustancia, por equivocacin tuvo una experiencia, que volvi a repetirla para comprobar que fue ese componente lo que lo condujo a alucinaciones. El LSD se utiliz inicialmente para tratar pacientes alcohlicos y en estudios experimentales con las funciones mentales. Del uso clnico se pas paulatinamente al recreativo, al estimar algunos de los

investigadores de la sustancia que la misma poda servir para la imaginacin artstica de sujetos sanos. Serotonina: relacin Agnica La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es un neurotransmisor del sistema nervioso central (SNC), como tambin es un regulador de la funcin del msculo liso en los aparatos cardiovascular y digestivo, y un regulador de la coagulacin sangunea. Pese al conocimiento que se tiene al respecto de la influencia sobre los anteriores sistemas, debido a su gran nmero de subtipos de receptores (Figura 2) (Se conocen cuatro familias y muchos receptores clonados, 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4, los cuales se acoplan por medio de protenas G a diversos sistemas enzimticos y elctricos, a excepcin de la H-HT3 que tiene una topologa diferente) an no se ha podido definir a cabalidad los sitios precisos y modo de accin de la 5-HT, por lo cual enfocaremos nuestra atencin en los receptores 5-HT2 que son afectados agnicamente por el LSD (Gilman, 2007).

Figura 2. Dos receptores importantes de la serotonina Extrado de Gilman, 2007) La 5-HT se encuentra especficamente en las clulas enterocromafines del intestino con especial concentracin en el duodeno. Estas clulas a partir del triptfano sintetizan 5-HT (por una serie de reacciones catalizadas enzimticamente, de las cuales la hidroxilasa del triptfano es el punto de regulacin(Figura 3), ocurriendo parte en el citoplasma y parte en la mitocondria y la almacenan junto con otros autacoides (hormonas locales), como el pptido vasodilatador sustancia P y otras cininas (Gilman, 2007). En las plaquetas no sesintetizan 5-HT sino que estas las captan de la circulacin y la almacenan en grnulos secretores por medio de transporte activo. Cuando las plaquetas establecen contacto con el endotelio lesionado, descargan sustancias que promueven la adherencia plaquetaria y la liberacin de 5-HT, pero si el vaso sanguneo daado se encuentra lesionado hasta una profundidad en la que queda expuesto el msculo liso vascular, la 5-HT ejerce un efecto constrictor directo y, por tanto, promueve la hemostasia (la capacidad que tiene la sangre de permanecer en estado lquido, si hay un dao coagular y luego disolver el cogulo) (Figura 4) (Gilman, 2007).

Figura 3. Sntesis de la serotonina. Ntese algunas de las molculas de las que es precursora, como la melatonina, encargada de la regulacin del sueo y la vigilia (Extrado de Gilman, 2007) En el aparato cardiovascular la reaccin clsica ante la 5-HT, es la contraccin de los vasos, en particular de los vasos esplcnicos, renales, pulmonares y cerebrales, y adems induce reacciones en el corazn que resultan de la activacin de varios subtipos de receptor de 5-HT, como la estimulacin o inhibicin de la actividad autonmica; por tanto la 5-HT tiene efectos inotrpicos y cronotrpicos positivos en el corazn (ej. aumento de la frecuencia cardiaca). Por otra parte, la 5-HT amplifica la accin constrictora local de la adrenalina, la angiotensina II y la

histamina, lo cual refuerza la reaccin hemosttica a esta sustancia (Gilman, 2007).En el tracto digestivo, las clulas enterocromafines ya mencionadas, descargan la 5-HT en la sangre va vena porta y se metaboliza a continuacin en el hgado por accin enzimtica de la MAO-a, una monoaminaoxidasa, a varios intermediarios metablicos de los cuales los ltimos son productos de desecho. La motilidad del msculo liso gstrico e intestinal puede intensificarse o inhibirse a travs de, por lo menos, seis subtipos de receptores de 5-HT, como el 5-HT2A que influye en los movimientos musculares en el fondo gstrico, entre otros (Gilman, 2007).

Figura 4. Regulacin de la coagulacin sangunea de las plaquetas por accin de la serotonina en los vasos sanguneos y el trombocito (Extrado de Gilman, 2007). La descarga de 5-HT intestinal ocurre en respuesta a la acetilcolina, la estimulacin de los nervios noradrenrgicos, los incrementos de presin intraluminal y el pH disminuido. En el SNC la 5-HT influye en una gran variedad de funciones cerebrales, entre ellas sueo, funcin cognoscitiva, percepcin sensorial, actividad motora, regulacin de la temperatura, nocicepcin, apetito, conducta sexual y secrecin de hormonas. Los principales cuerpos celulares de las neuronas de la 5-HT se localizan en los ncleos del rafe del tallo enceflico, y se proyectan por todo el cerebro y la mdula espinal (Gilman, 2007).

Figura 5. Estructura qumica de la serotonina y el LSD. Ntese la similitud de sus anillos aromticos. La serotonina es hasta el momento un protagonista de una serie de eventos fisiolgicos de gran importancia a todo nivel; gstrico, cardiovascular, y cerebral. El papel concreto del LSD en el cuerpo es ser la molcula agonista de la serotonina, es decir, es una sustancia que es estructuralmente similar a otra sustancia y gracias a ello puede estimular a nivel parcial o completo el receptor de la sustancia anloga, en este caso la 5-HT (Figura 5), especficamente sobre los receptores de la 5-HT en las clulas del rafe (agregados celulares que conforman la

columna medial deltallo enceflico) produciendo una gran disminucin de la velocidad de activacin de las neuronas serotoninrgicas, por lo cual se ve afectada la liberacin de serotonina al resto del cerebro (Gilman, 2005). Ahora bien, los efectos alucingenos estn ligados a la accin agnica del LSD sobre los receptores 5-HT2a y 5-HT2c. Todo esto en conjunto contribuye en las alteraciones conductuales de las cuales la serotonina es moduladora: adiccin, apetito, ansiedad, motilidad gastrointestinal, nimo, ereccin peneana, comportamiento sexual, termorregulacin, percepcin, sueo y vasoconstriccin. Implicaciones Metablicas Cuando la serotonina se acopla a su receptor, genera una serie de seales que inducen la produccin de catecolaminas en la mdula suprarrenal y endorfinas en la glndula pituitaria y el hipotlamo (Gilman, 2007). Las endorfinas son las encargadas de inducir estados de excitacin y euforia relacionados en parte con reacciones ante estmulos externos e internos, como el miedo, la angustia o la agresin;las cuales son conductas biolgicamente conservadas y que requieren un consumo energtico alto y de corto plazo (Gilman, 2007). Las catecolaminas en particular estimulan la secrecin de tirotropina (TSH) que estimula a la glndula tiroides para la produccin de las hormonas H3 y H4, que activan todo el metabolismo catablico basal en los diferentes rganos implicados (hgado, pncreas, msculo), a saber: lipolisis, glucogenolisis, gluconeognesis y produccin de glucagn, entre otras (Colin, 2005. Lehninger, 2009). La sealizacin involucrada entre todos estos neurotransmisores y hormonas es compleja, pero todas apuntan a un consumo de nutrientes para generar energa en el cuerpo (Figura 6). La funcin de la serotonina en el cuerpo est regulada por diversos factores, es decir, dependiendo de la situacin fisiolgica y metablica del cuerpo sus niveles estarn regulados endgenamente. Como el LSD es un agente exgeno al cuerpo y su dosis depende de la sntesis de la molcula o de la ingestin misma, su regulacin a nivel corporal no se da (Gilman, 2007). Dado que la serotonina y el LSD tienen tan estrecha relacin agnica por el receptor de serotonina y la funcin que ello involucra se presentan dos fenmenos: Primero, ambas son metabolizadas y excretadas de la misma manera y segundo, la presencia del LSD no slo bloquea la accin de la serotonina, sino que disminuye su produccin en las clulas enterocromafines y en el tejido neuronal serotoninrgico, ya que sus niveles en el cuerpo son ledos como altos niveles de serotonina (Gilman, 2007).

Figura 6.Sealizacin involucrada en el metabolismo y la fisiologa generada por la serotonina. Ntese la retroalimentacin estmulo externo-produccin de endorfinas y la produccin de catecolaminas para la estimulacin de produccin de la hormona TSH en la glndula pituitaria, que activa toda la va hormonal de las hormonas H3 y H4 de la tiroides, activando el metabolismo cataltico del cuerpo. Cuando el LSD es metabolizado del cuerpo este genera cierta tolerancia a su presencia, ya que se mantiene una supresin parcial de produccin de serotonina a raz de la alta dosis de LSD que fue consumida, generando trastornos caractersticos en el cuerpo o sndrome de abstinencia a la serotonina y al LSD como neurotransmisores de seales fisiolgicamente cruciales ya mencionadas. Aunque no se ha realizado estudios sobre sndrome de abstinencia o adiccin al LSD, la tolerancia a este y la supresin de la produccin de serotonina si ha sido estudiada (Gilman, 2007). Por ejemplo, la sntesis de melatonina, una hormona encargada de la regulacin del sueo y la vigilia, requiere a la serotonina como precursor, que al estar ausente genera trastornos de sueo (Figura 3). Como un crculo vicioso, el consumo continuo del LSD reemplaza casi por completo a la serotonina, pero en cantidades mayores a las cuales normalmente esta se encuentra en el cuerpo, lo que genera una produccin mayor de endorfinas, catecolaminas y hormonas tiroideas. A grandes rasgos, el cuerpo cae en un estado de metabolismo negativo, donde el consumo de nutrientes es mayor a su ingreso en el organismo (Lehninger, 2009).

Figura 7. Metabolismocataltico a partir de la estimulacin de catecolaminas y hormonas tiroideas en el organismo. Ntese la produccin de glucagn, cidos grasos libres y en especial, glucosa (extrado y modificado de Colin, 2005). Se da entonces un aumento en los niveles de azcar en la sangre o hiperglicemia, junto con elevados niveles de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos fruto de una degradacin de carbohidratos, lpidos y protenas en el cuerpo de manera simultnea gracias a la accin de todas estas hormonas que inducen un metabolismo catablico total en el cuerpo frente a un estado de gasto de nutrientes (Figura 7) (Lehninger, 2009). A largo plazo esto genera un estado de emergencia energtica, ya que la serotonina tambin genera saciedad, y ante el cual el cuerpo reacciona por medio de un metabolismo graso, y lo hace almacenando cualquier fuente de nutrientes en forma de trigliceroles en los hepatocitos del hgado, intentando regular los niveles de azcar en la sangre y almacenar energa de manera simultnea. En algn punto del consumo continuo de LSD el cuerpo ha llegado a un desgaste tal que no hay forma de contrarrestar el consumo de materia prima para los diferentes requerimientos nutricionales y se entra a un estado de inanicin endgena (Lehninger, 2009). Consecuencias Fisiolgicas

Adicional al amplio problema metablico que ocasiona, el LSD tambin genera trastornos fisiolgicos que acompaan a los trastornos metablicos ya mencionados. La serotonina activa mediante su receptor la produccin de catecolaminas, lo que aumenta a su vez el pulso cardiaco, las contracciones musculares y genera vasoconstriccin en las venas y arterias en el cuerpo (Colin, 2005). Cuando el LSD interfiere en sus receptores, esta respuesta fisiolgica se incrementa y perdura ms de lo que normalmente lo hace, generando taquicardia y diuresis. La diuresis produce una considerable deshidratacin del cuerpo, esto gracias a los elevados niveles de agua que requiere la excrecin de los excesos de glucosa en la sangre, entre otros solutos y sales y que se ve afectado por la vasoconstriccin de los vasos sanguneos (Figura 8).

Figura 8. Esquema general del sistema circulatorio humano. Bajo efectos de la serotonina o del LSD, este proceso se aumenta, gracias a un aumento de los latidos cardiacos, vasoconstriccin y mayor absorcin de nutrientes en el intestino, trayendo consigo diuresis dada por el aumento en la concentracin de glucosa en la sangre, que obliga a excretar una mayor cantidad de orina del cuerpo, con una expulsin considerable de agua (extrado de Kontalari: el cuerpo humano). Como en el torrente sanguneo tambin hay altos niveles de cidos grasos libres y una severa vasoconstriccin, esto puede generar problemas circulatorios y cardacos a largo plazo e incluso formacin de cuerpos grasos peligrosos, adicionales a los que el propio cuerpo forma en los hepatocitos. La produccin de hormonas tiroideas tambin genera una mayor absorcin de carbohidratos a nivel intestinal. Adicionalmente, la presencia de cuerpos cetnicos en la sangre y el aumento de radicales libre OH- producto de la liplisis aumenta an ms la diuresis y genera cambios en el pH sanguneo, alterando todas las funciones sanguneas (Lehninger, 2009). Bibliografa
Colin, Rene D. Fisiologa Medica. Editorial Manual Moderno. M xico. 2005. Gilman, Goodman E. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 11a Edicin. McGraw -Hill Interamericana. 2007. Kontalari: el cuerpo humano http://kontalari.blogspot.com/2010/11/el-cuerpo-humano.html. 2010. Lehninger, Albert L. Lehninger principios de bioqumica. 5a Edicin. David L. Nels on, Michael M. Cox ; tr. Claudi M. Cuchillo Foix, Pere Suau Len, Josep Vendrell Roca. Editorial Omega, Barcelona. 2009. Nunes F. LSD - An historical reevaluation, J. Chem. Educ., 1968, 45 (11), p 688. Sol, J. 2003. LSD yalucingenoss. Adicciones, vol 15: 178.198.