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Liofilización

Liofilización fl ó Etapas Control de calidad de un producto liofilizado Problemas durante la liofilización

LIOFILIZACION
La liofilización o secado en estado congelado es otro proceso de secado, en el cual el g p , agua es sublimada directamente de un material previamente congelado; esta técnica se aplica cuando el producto en solución es químico, biológico, y térmicamente inestable en condiciones normales de almacenaje. Las ventajas de este proceso son: la relativa facilidad de procesar un líquido, la estabilidad mejorada de un polvo seco, y la rápida disolución que ocurre después de la reconstitución (reconstitución) de la pastilla liofilizada. Además de respetar en grado sumo l propiedades organolépticas y nutritivas d l alimento procesado. las dd lé del l d Otra ventaja asociada a esta técnica es la porosidad del producto tratado, que le confiere una muy buena rehidratación. La liofilización exitosa depende del conocimiento acerca del comportamiento del producto, sus condiciones de manufactura, etc. Cualquier aditivo, agente formador (relleno), estabilizador, etc. Altera las q , g ( ), , características de la etapa de congelación, la velocidad de liofilización (sublimación), los cambios de temperatura en todas las etapas del proceso y el contenido final de humedad.

Para llevar a cabo la liofilización es necesario aplicar bajas temperaturas para congelar el producto. En la industria alimenticia se aplica al tratamiento de: café soluble. j . ciertas setas. luego efectuar un vacío que permita la sublimación del hielo hielo. Este polvo liofilizado suele ser un producto muy poroso puesto que la sublimación del hielo deja progresivamente libres los espacios intermoleculares sin provocar concentraciones ni alteraciones. etc. volátiles a las q p q . gambas o langostinos.g g . temperaturas empleadas en la desecación por calor o que alteren alguna de sus características incluso organoléptica deben secarse a bajas temperaturas. y el agua que pueda llevar. . La liofilización se utiliza para secar disoluciones o suspensiones de fármacos muy inestables en presencia de agua con el fin de obtener un polvo liofilizado. j g jugos de naranjas. extractos de café concentrado. carne en determinados casos.LIOFILIZACION Todos aquellos productos medicamentosos que sean termolábiles. algunas frutas y verduras. constituido por todas las sustancias sólidas existentes en el medio acuoso original. y es de muy rápida redisolución.

por debajo de ese punto es posible que el agua sublime. El punto eutéctico debe determinarse para cada mezcla en concreto. . es decir pase de sólido a gas. El límite del enfriamiento esta fijado por el punto eutéctico de la mezcla mezcla. El punto eutéctico es la temperatura a la que hay que enfriar para lograr la congelación total de una suspensión o disolución.008 °C). pues cada formulación es distinta (en sustancias disueltas y concentraciones) y presentará distintos valores de temperatura eutéctica. p La determinación del punto eutéctico de una mezcla puede determinarse por métodos de resistividad o análisis térmico diferencial (DTA).LIOFILIZACION Esto puede ocurrir debido a que una vez que se alcanza el punto triple del agua p q q p p g (Presión = 4.8 mmHg y Temperatura = 0.

LIOFILIZACION Las principales ventajas de la liofilización son: p p j Daño mínimo de productos sensibles al calor Formación de una estructura friable y porosa Posibilidad de dosificación limpia y precisa del envase final Rehidratación rápida y completa Las principales desventajas son: p p j Alto costo del equipo Alto costo de energía Tiempo largo para el proceso (24 horas por ciclo de secado) .

A i de Dispersión permanente permanente.Características de la liofilización í ó Ausencia d espuma. Esterilidad. Coagulación mínima mínima. u ec e to. Endurecimiento. Oxidación .

LIOFILIZACION Aplicación de los diagramas de fase p g P SÓLIDO LIQUIDO VAPOR T .

LIOFILIZACION Aplicación de los diagramas de fase p g TfA TfB HIELO +SOLUCION A+ SOLUCION PUNTO EUTECTICO 0 XA 1 .

t t Para estar seguro que la disolución está completamente congelada se debe enfriar unos grados por debajo de su temperatura eutéctica Por lo general.LIOFILIZACION La construcción del diagrama de fase revela: g La temperatura eutéctica del sistema La solubilidad de los componentes a cierta temperatura La presencia de complejos moleculares y formas cristalinas mixtas En la liofilización l E l li fili ió el conocimiento d l t i i t de la temperatura eutéctica es muy i t té ti importante. . la temperatura de congelación se suele establecer por debajo de -10 ºC y se trabaja por debajo de 2mmHg de presión absoluta.

el hi l puro se separa y l solución residual (fl id i t ti i l) se l t l hielo la l ió id l (fluido intersticial) vuelve mas concentrado con respecto al soluto.ETAPAS DE LA LIOFILIZACION 1. 1. 3. El secado secundario (post secado). para reducir l h l d d d d la humedad l d h d d ligada hasta el valor l l final requerido.Congelación: Durante la congelación de una solución acuosa binaria diluida consistente de un soluto en agua. La congelación del producto en solución g p El secado primario (sublimación) para reducir la humedad hasta 4% en el producto seco.. En algunos casos debe considerarse que muchos materiales tienen un rango de temperatura eutéctica en vez e un punto eutéctico. 2. hasta que se forma una composición en la cual el agua y el soluto solidifican. .

Congelación lenta Enfriamiento muy rápido Introducción del tratamiento termal durante la congelación: caso de materiales que requieren congelamiento y calentamiento. b. Congelación seriada (en capas) Congelación en esferas .ETAPAS DE LA LIOFILIZACION La congelación puede efectuarse de diferentes maneras: g p a. d e. c. d.

Esta humedad se puede remover calentando el producto con vacío entre aproximadamente 15 a 30 °C por un periodo de tiempo de un tercio del periodo primario. A p p continuación comienza la etapa de secado secundario o desorción con eliminación del agua ligada que puede ser agua de cristalización. 3...Desorción o desecación secundaria La etapa de secado primario finaliza con la sublimación total del hielo. .Sublimación o desecación primaria: p Después de la congelación la presión parcial del vapor de agua debe reducirse por debajo del punto triple del agua para permitir la sublimación. El aporte de calor al p producto se efectúa de dos maneras: Calefacción por resistencias eléctricas Circulación de un fluido térmico.ETAPAS DE LA LIOFILIZACION 2. agua intracelular o agua adsorbida.

.1%. Algunas vacunas y otros materiales requieren condiciones de humedad tan bajas como 0 1% 0.ETAPAS DE LA LIOFILIZACION Muchos productos biológicos se deterioran por secado excesivo y mantiene p g p mejor su calidad con un contenido de humedad entre 1% y 2%. Los materiales liofilizados son higroscópicos y deben almacenarse en atmósferas inertes.

Congelación Enfriamiento E f i i -40 hasta -60ºC Liofilización Sublimación del hielo formado Desecación hasta 0. McLeod Temperatura en el producto y su uniformidad: termocupla Temperatura en el calefactor y su uniformidad.Proceso completo en forma sinóptica Procedimiento Operación Modos de realización y equipo Refrigeración Equipo común: congelación efectuada q p : g fuera o dentro de la cámara de liofilización.001 torr Bomba de vacío de 2 etapas Calefacción: para suministrar el calor de sublimación Baño calefactor con intercambiador de calor y circulación forzada. Con N2 líquido.5-0. capacitancia. calentamiento eléctrico. . calentamiento por microondas Condensación Equipo común: hasta -60ºC Medición de las condiciones Control Intensidad de vacío.1% Vacío: de hasta 0.

Técnica a escala industrial en Procesamiento de Alimentos A efectos prácticos. esta técnica comprende una serie de prácticos operaciones: Pretratamiento del alimento Congelación del agua Vacío d l i V í del sistema (1 4 H en un tiempo corto:5-10 min) (1-4mmHg i 5 10 i ) Sublimación del hielo Condensación del vapor de agua eliminado Desorción de la fracción de agua no congelada Ruptura del vacío .

los productos liofilizados pueden contener dos tipos de excipientes favorecedores de la liofilización: Las sustancias de carga y los estabilizantes. estabilizantes . medicamentosos que normalmente darán lugar a medicamentos inyectables.EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION Normalmente en la liofilización se trabaja con disoluciones acuosas de uno o mas principios activos medicamentosos.

EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION SUSTANCIAS DE CARGA: Se utilizan con el fin de darle rigidez y consistencia a la estructura sólida que queda después de la liofilización. es allí donde se hace necesario añadir una sustancia de carga. y la polivinilpirrolidona. la gelatina. la dextrosa. la lactosa. Ser inertes para el organismo humano Ser solubles en el disolvente del medicamento (H2O) Cumplir con l f ió que se l encomienda C li la función le i d Algunas de las sustancias de carga mas utilizadas son la glicina o glicocola. Si el fármaco está en gran cantidad la estructura es lo suficientemente rígida para mantenerse de lo contrario la estructura no se mantiene. Ocurre que cuando empieza la sublimación la estructura final es porosa. hueca formada solo por el fármaco o los fármacos y otras sustancias que se encontraban disueltas. . el manitol. Las sustancias de carga a utilizar deben cumplir con las siguientes características: Se co pat b es co e á aco a Ser compatibles con el fármaco al que acompañaran. aco pa a a .

. Físicas: í Las sales minerales aumentan la conductividad propia de la disolución y por tanto.EXCIPIENTES A UTILIZAR EN LIOFILIZACION ESTABILIZANTES: Su función es la de mejorar las características físicas. químicas y microbiológicas del preparado medicamentoso. j p p Químicas: Los antioxidantes evitan oxidaciones del fármaco y los reguladores de pH evitan su hid óli i hidrólisis. mejoran la transmisión de calor. Microbiológicas: A veces es necesario añadir antisépticos a la disolución para evitar posibles p p p crecimientos microbiológicos durante el proceso. variando la temperatura y acelerando el proceso.

por lo que no puede ser representativa para el lote total. sin embargo también presenta desventajas como las siguientes: El contacto entre el hielo en el producto y la termocupla se pierde después de algún tiempo de estar secando lo que genera una fuente de sublimación secundaria. Todas las fases del proceso pueden ser controladas. La medición de la temperatura del producto durante el proceso es posible mediante termocuplas p p p p p sumergidas en el producto. Otros caminos alternativos para el control del proceso son: Registro remoto de humedad total sobre el producto Medición d d ó directa d l fl d vapor d agua. del flujo de de . por tanto su correcto funcionamiento y realización. La medición de temperatura se hace solo en pocas muestras.CONTROL DEL PROCESO DE LIOFILIZACION Es imprescindible efectuar un control del proceso de liofilización con el fin de conocer en todo p p momento como transcurre y asegurar. pudiéndose representar cada fase en función de la temperatura del proceso. temperatura de las bandejas de la cámara de liofilización y del grado de vacío existente en el liofilizador.

PROBLEMAS DURANTE LA LIOFILIZACION 1. 7 8. 5. 2. 3. Formación de espuma y pastilla esponjosa Fusión eutéctica Colapso Mala reconstitución Temperatura inadecuada d congelación T d d de l ó Una velocidad de congelación muy rápida Una inadecuada temperatura y presión de sublimación Un intensivo secado secundario Una capa muy gruesa de pastilla para liofilizar . 9. 6. Degradación causada por fusión g p Degradación causada por morfología defectuosa El uso de agentes protectores contra la degradación Desnaturalización debida a sobresecado o secado insuficiente. Hinchamiento o abombamiento. 4. 7.

que pueden incorporar resistencias eléctricas o placas calefactoras.Liofilizadores Las principales diferencias entre los liofilizadores existentes en el mercado son el tipo de fuente de calor utilizada y la disposición del sistema de condensación. por cuyo interior circula el fluido térmico. Liofilización por contacto directo: el producto se coloca en bandejas. El calentamiento por microondas es una de las fuentes de calor con mayor futuro en el campo de la liofilización liofilización. También se usan fuentes de calor radiante. Se tienen equipos que operan en discontinuo (cabinas conectadas a vacío) ) . La transmisión de calor más extendida es por conducción y por una sola cara del producto.

Las bandejas se transportan en vagonetas que circulan sobre unos raíles. dispuestas a diferentes alturas. Consiste en una cámara cilíndrica de unos 2 m de diámetro que incorpora en toda su longitud las placas calefactoras calefactoras. . Presenta un sistema de condensador.Liofilizadores de túnel ú La operación se efectúa en continuo continuo.

Liofilizadores .