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INMUNOLOGA

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NDICE

I. Introduccin a la Inmunologa...5-7

II. rganos y Clulas del Sistema Inmune......9-12

III. Las Inmunoglobulinas...13-21

IV. Anticuerpos Monoclonales.....22-24

V. Los Sistemas del Complemento...25-28

VI. El Sistema Principal de Histocompatibilidad Humano: HLA........29-32

VII. Procesamiento y Presentacin Antignica...33-34

VIII. Activacin y Funcionamiento de los Linfocitos T........35-40

IX. Citoquinas........41-47

X. Molculas de Adhesin y sus Ligandos...49-50

XI. El Sistema Inmune en Accin.......51-54

XII. Tolerancia Inmune......55-56

XIII. Inmunodeficiencias Primarias.....57-59

XIV. Inmunodeficiencias Secundarias. Sida....61-62

XV. Reacciones de Hipersensibilidad...63

XVI. Enfermedades Autoinmunes....65

XVII. Inmunologa del Trasplante..67





Informacin obtenida de:

- Clases y Diapositivas del Dr. Antonio Serrano
- Inmunologa Bsica y Clnica, de Parslow
- Introduccin A la Inmunologa, de Fainboim
- Apuntes de Laura del Olmo y Alberto Gmez Esteban, colgado en
www.veoapuntes.com


Miguel Argello de Toms

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I. INTRODUCCIN A LA INMUNOLOGA


Historia

De la Antigua Grecia data una gran epidemia de la que los enfermos que sanaron se convertan inmunes a la enfermedad. Los
chinos descubrieron que los que sobrevivan a la viruela tenan resistencia a esta enfermedad; incluso, se exponan a ella para
hacerse resistentes.

La inmunologa moderna comienza con Jenner, un mdico rural que observ que los vaqueros no tenan la viruela, porque la
pasaban con anterioridad en otras zonas del cuerpo, frecuentemente en las manos. Cogiendo un grupo de nios (pobres) les
puso la vacuna y al mes les inyect sangre de enfermo y todos sobrevivieron. Balmis llev la vacuna por todo el planeta
gratuitamente.

El segundo gran avance fue la inmunoterapia pasiva mediante sueros que contenan anticuerpos creados por animales que
haban pasado la enfermedad (rabia).


Conceptos

La Inmunologa es la ciencia que estudia el sistema de defensa del organismo en contra de otros seres vivos o sustancias
potencialmente dainas que intentan penetrar en l y alterar la homeostasis.

El Sistema Inmune (SI) es el conjunto de clulas y rganos plenamente intercomunicados que, junto con los sistemas nervioso y
endocrino, constituye uno de los tres grandes sistemas homeostticos del organismo. En los tres sistemas la base de su
funcionamiento es la comunicacin entre las clulas. El SI es una estructura holstica porque cada parte contiene informacin del
todo, por lo que si desaparece parte de ella se puede regenerar todo el sistema de nuevo.

Es una red celular interconectada, como el sistema nervioso y endocrino; estos tres sistemas tienen su origen filogentico en las
colonias de organismos pluricelulares sencillos que se asociaron en un principio.

Al contrario que el SNC, el SI es tremendamente plstico en nmero celular y localizacin, ya que continuamente estn naciendo
y muriendo clulas (cada 60 das se renueva el SI).

El SI tiene dos tipos de inmunidad: inmunidad innata y adaptativa.
- La inmunidad innata es un conjunto de respuestas estereotipadas y presentes en todos los organismos, que son muy
eficaces
- La inmunidad adquirida es una respuesta exclusiva y dirigida a organismos concretos que necesita un aprendizaje; tiene
un componente humoral y otro celular.

Inmunidad Natural

Es constitutiva (presente desde el nacimiento en todos los organismos pluricelulares), no es especfica (estereotpica) y no tiene
memoria (no hay un aumento de la eficacia al ponerse de nuevo en contacto con el antgeno).
Componentes:
Barreras fsicas: mucosas, piel,
Protenas Sanguneas: sistema del complemento, PCR
Clulas: polimorfonucleares, macrfagos, NK

Una molcula clave en la inmunidad natural es la -1-antitripsina, molcula codificada por un solo gen en el ser humano pero en
varios en otras especies. Por ello, la inmunidad natural del ser humano es mucho peor que la de otras especies inferiores, pero
esta deficiencia queda cubierta por la inmunidad adquirida.






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CLULAS DE LA INMUNIDAD NATURAL

Neutrfilos: son los ms activos y numerosos.
Monocitos/Macrfagos
Eosinfilos
Basfilos/Mastocitos: tambin regulan el flujo sanguneo en los tejidos afectados
Linfocitos Granulares o NK

RESPUESTA DE LA INMUNIDAD NATURAL

La respuesta inflamatoria o inflamacin implica color, tumor, rubor e inhabilitacin funcional del tejido; adems, tambin incluye
la regeneracin. En ocasiones la regeneracin puede ser tambin patolgica si se regeneran tejidos que no tienen que
regenerarse.

El endotelio marca las zonas de inflamacin para que puedan actuar las clulas del SI.

Las protenas de fase aguda ejercen una actividad microbiosttica o microbicida y protegen de las acciones nocivas asociadas a la
inflamacin. La ms importante es la P C Reactiva, pero tambin existen los secuestradores de iones (bloquean iones para evitar
que las clulas puedan dividirse, pero las clulas propias siguen teniendo acceso a estos iones porque van unidas a molculas
como transferrina), factores de complemento, enzimas como fosfolipasa A2, factores de coagulacin como el fibringeno,
protrombina o plasmingeno (para regenerar el dao), inhibidores de proteasas como la -1-antitripsina y compuestos
antioxidantes.

AUMENTO DE LA TEMPERATURA CORPORAL

Es un componente caracterstico de la reaccin de fase aguda en procesos infecciosos, sobre todo de naturaleza bacteriana. Los
animales de sangre caliente estn a una temperatura de 37C, a lo que se acostumbran las bacterias (aunque su temperatura
ideal es menor), por lo que si se aumenta la temperatura del organismo parasitado puede destruirse el patgeno en muchos
casos.
Hay un aumento de metabolismo que supone mayor gasto de nutrientes, por lo que debe vigilarse. Se encuentra activado por la
liberacin de citocinas del tipo IL-1, IL-6 y TNF-, proceso mediado por la PgE2.

NEUTROFILIA

Los neutrfilos son clulas que al salir de la mdula sea prcticamente estn agotadas de orgnulos, pero estn muy armadas.
Su accin es la fagocitosis de partculas extraas, muriendo en el acto. Tienen una vida media de 16h y suponen el gasto de 50%
de la actividad de la mdula sea. As, como supone un gran gasto para el organismo, hay una reserva en la mdula sea y en
caso de inflamacin salen los de reserva, los formados y los que se van formando, incluso los que no son maduros
completamente (neutrfilos encallados) tambin salen. As, segn el nmero de neutrfilos se puede diagnosticar (leucocitosis
con neutrofilia).

Inmunidad Adquirida

Es especfica (la respuesta depende de un antgeno), diversa (hay aproximadamente 10
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determinantes antgenos especficos) y tiene memoria (ante una segunda exposicin al
Ag la respuesta es de ms fuerza y efectividad, en lo que se basa la vacuna).

ANTGENO

Un Antgeno (Ag) es una molcula que el SI ataca (porque ataca al SI, es decir, es
inmunognica) y que es reconocido por su anticuerpo o Ac especfico. La unin entre Ag
y Ac se da mediante el idiotipo del Ac con el eptopo del Ag, una estructura de unos 8-
15aa.
Hay dos tipos de eptopos: lineales y conformacionales; la mayor parte de los eptopos
de la vacunacin son conformacionales. En un microorganismo vivo las protenas estn
en su forma natural, pero al morir pierden su estructura original, se vuelven lineales y se
pierden los eptopos conformacionales, por lo que las vacunas son ms efectivas con
organismos vivos.
Un mismo Ag puede tener varios eptopos reconocidos por varios Ag.


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HAPTENO

El hapteno es una molcula muy pequea no inmunognica, es decir, no es reconocida por el sistema inmune (NO es un
antgeno, porque no ataca al SI de manera normal), pero que se pueden unir a otras molculas y volverse inmunognicas. De
esta manera actan metales como Cr o Ni o sustancias como el ltex (se une a creatina y segn la parte del cuerpo puede crear
reaccin a no).

COMPONENTES DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA

Hay una parte celular (linfocitos B y T) y una parte humoral (anticuerpos).

La inmunidad innata y la adaptativa actan en conjunto.
Ante una infeccin la primera respuesta es la primaria, pero si un tiempo despus vuelve a atacarnos se da una respuesta
secundaria ms eficaz y efectiva.


La respuesta inmunitaria secundaria se descubri en el siglo XIX al observar que si inmunizaban a un organismo con un Ag la
respuesta es tenue, pero semanas despus la respuesta es mucho ms intensa.

Existen en la sangre una serie de linfocitos B distintos que fabrican Ac distintos. Al llegar una infeccin uno de esos lf tiene
capacidad de reconocer ese antgeno presentado por una clula, de modo que el lf B se activa pasando de un fenotipo de clula
en reposo a clula activa y entonces se da la expansin clonal de las que algunas se diferencian a clulas memoria. Este proceso
se conoce como respuesta primaria. Estas clulas se dirigen a los rganos linfticos secundarios, como los ganglios linfticos o el
bazo. Despus de actuar, el 99% de los linfocitos mueren por apoptosis, excepto una serie de clulas que quedan en reserva
para responder de nuevo con una respuesta secundaria, pero su accin siempre va en conjunto con una respuesta primaria.

-La respuesta secundaria siempre va acompaada de una respuesta primaria-

Al final de la respuesta inmune hay un igual nmero de clulas pero con memoria.

El SI es imprescindible, pero su mal funcionamiento da una gran cantidad de patologas.

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II. RGANOS Y CLULAS DEL SISTEMA INMUNE


Los rganos linfticos primarios son aquellos donde se originan y diferencian las clulas del SI (timo y MO) y rganos linfticos
secundarios donde se localizan las clulas diferenciadas y funcionales (bazo, ganglios, MALT,).

rganos Linfoides Primarios

Son los rganos donde se produce la gnesis y/o maduracin de los linfocitos; en la mdula sea (MO) se generan y diferencian
los linfocitos B, pero la diferenciacin de lf T es en el timo. En el feto la funcin reside en el hgado.

El timo es un rgano bilobulado que se encuentra tras el esternn, pero tambin hay tejido tmico tras la trquea. Est muy
vascularizado y se divide en una corteza y mdula. La corteza est llena de clulas, mientras que en la mdula escasean. Las
clulas llegan a la corteza y su proceso de diferenciacin completa slo se da en pocos de ellos, lo que explica el gradiente
descendente de celularidad de corteza a mdula.

La mdula sea es el rgano ms plstico y activo y permite la formacin de clulas sanguneas y linfoides, y que recoge la
funcin de maduracin de los linfocitos B al atrofiarse el timo. Se encuentra en el tejido seo esponjoso en casi todos los huesos
del esqueleto humano.

rganos Linfoides Secundarios


El ganglio linftico es el ms abundante y se origina
por el drenaje de varios (3) vasos linfticos aferentes
a un solo vaso linftico eferente, de modo que se
ensancha y se organiza formando el ganglio linftico.
El ganglio tiene una corteza y una mdula: la corteza
est ocupada por los linfocitos B y los linfocitos T se
localizan en la paracorteza o zona lindante con la
mdula, junto con clulas dendrticas. La mdula
tiene todo tipo de clulas que se organizan en
cordones. Una hipertrofia cortical suele indicar
infeccin, pero si hay hipertrofia de la mdula indica
que hay proliferacin de clulas malignas no propias
del SI. Presentan vnulas de endotelio alto o VEA que
permiten la diapdesis linfocitaria pero no el paso de
agua.

Hay varias cadenas de ganglios linfticos:

Cuello: G.L. Cervicales.
Axilas: G.L. Axilares.
Ingles: G.L. Inguinales.
Mediastino: G.L. Mediastnicos

Abdomen: G. L. Abdominales

El bazo es el rgano del sistema inmune que permite el reservorio de los linfocitos B, principalmente de memoria, de modo que
si se extirpa suele ser recomendable que vuelva a vacunarse (los linfocitos B de memoria tambin estn en otras localizaciones).
Se encuentra alrededor de los vasos formando el Manguito o Vaina Linftica Periarterial. Los linfocitos B se encuentran en los
ndulos linfticos de esta estructura, y los linfocitos T en el tejido de alrededor.

INMUNIDAD DE MUCOSAS

Alrededor de las potenciales zonas de entrada de microorganismos patgenos hay tejidos donde el SI se localiza para evitar
infecciones: lo encontramos en el sistema digestivo, respiratorio y genitourinal.

Como hay una gran entrada del ambiente externo en el organismo a travs de las cavidades nasales y la cavidad oral existe el
anillo linftico de Waldeyer, formada por varias amgdalas. Las amgdalas tienen un epitelio especializado llamado FAE o Epitelio
Asociado a Folculos que presenta uniones oclusivas para impedir la entrada de patgenos que se introducen en las donde son
identificadas y atacadas.

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La amgdala lingual es muy pequea y en caso de infeccin sus criptas se llenan de clulas muertas y pus. El pus es muy peligroso
porque se almacenan los patgenos y muchas enzimas del tipo proteasas que pueden provocar muchos daos en el tejido. La
amgdala adems aumenta mucho de volumen porque crece la poblacin linfocitaria, de modo que se puede producir problemas
en la deglucin.

En el pulmn hay muchos macrfagos alveolares y en el intestino hay un GALT que intenta luchar contra infecciones
alimentarias. En este rgano tiene mucha importancia las placas de Peyer donde hay muchos ndulos linfticos de linfocitos B
(siempre que hay un ndulo linftico hay linfocitos B); se secreta IgA. Tambin hay clulas M en el intestino que en unos
micropliegues laterales presentan una gran cantidad de linfocitos a los que presentan antgenos; es una clula presentadora de
antgenos.

Hematopoyesis

Las clulas del SI nacen a partir de la clula madre hematopoytica pluripotencial de la MO. Estas clulas embrionarias se forman
en la masa celular interna del embrin que, segn se diferencia este, ellas persisten en ese estado variando su posicin. En un
primer momento estn en el saco vitelino; segn se degenera este las clulas embrionarias en torno al 3 mes migran a la cloaca,
donde se sitan durante una semana hasta que viajan al hgado y una pequea parte al pncreas. Muchas de las clulas quedan
en bazo, hgado y pncreas, aunque la mayora viaja a la MO, por lo que en caso de hematopoyesis extramedular se da creacin
de clulas sanguneas en bazo e hgado, principalmente.

Clulas del Sistema Inmune

Neutrfilos

Es la clula ms numerosa del SI (90% de los granulocitos), aumentan en las infecciones bacterianas (leucocitosis), tiene una vida
corta (2-3 das) y se generan unos 100 millones al da. Tienen un ncleo multilobulado y presentan unos grnulos azurfilos o
primarios de mieloperoxidasa y otros grnulos especficos o secundarios con lisozima y fosfatasa alcalina. Su funcin es la
fagocitosis de patgenos, muriendo ellas en el proceso, mediante la secrecin de sus grnulos; son los primeros en actuar en la
infeccin.

Eosinfilos

Son el 1-3% de los leucocitos, con un ncleo bilobulado, con grnulos acidfilos con cristaloides que contienen protena bsica
txica para organismos policelulares eucariotas (helmintos), principalmente parsitos, aunque en la alergia ataca propias clulas.

Basfilos

Son menos de un 1% de los leucocitos, con un ncleo bilobulado que expresan FrRI con grnulos azul -violeta con sustancias
biolgicamente activas como aminas bigenas (histamina), proteoglicanos (heparina) y enzimas (serin-proteasa). Salen de la MO
y al activarse se diferencia en un mastocito, con diferentes variaciones:






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Plaquetas

Son clulas anucleadas resultado de la fragmentacin del megacariocito cuyo papel no es inmune preferentemente, pero s
interviene en la coagulacin en la respuesta inflamatoria con la liberacin de factores quimiotcticos para la regeneracin
mediada por el SI.

Monocitos

Son clulas con el ncleo en herradura con grnulos azurfilos que se pueden diferenciar a macrfagos o clulas dendrticas tras
unas aproximadamente 8h circulando en sangre. Tienen grnulos azurfilos que son lisosomas con peroxidasa, hidrolasas cidas,
lisozima y lactoferrina.

MACRFAGO

Tienen una vida media de meses a aos, con un ncleo en herradura con nucleolo prominente, abundantes mitocondrias y
lisosomas, seudpodos en su membrana y con funcin inmunolgica transcendental en la inmunidad natural (fagocitosis) y en la
adaptativa (APC). Son clulas capaces de diferenciar entre clulas propias y no propias gracias a las molculas reconocedoras de
patrones patgenos, es decir, molculas presentes exclusivamente en clulas no humanas (como la flagelina de los flagelos o el
RNA bicatenario).

Segn el rgano hay unos macrfagos u otros, como en el hgado (clulas de Kupffer), pulmn (macrfagos alveolares), hueso
(osteoclastos), tejido conjuntivo (histiocitos), rin (clulas mesangiales) y cerebro (clula de microgla).

CLULAS DENDRTICAS

Actan conjuntamente con los macrfagos presentando antgenos (APC) del organismo. Apenas presentan actividad fagocticca y
hay de dos tipos:
- Clulas Dendrticas Interdigitantes: activan linfocitos T presentando antgenos; expresan HLA I y II
- Clulas Dendrticas Foliculares: activan linfocitos B y expresan HLA I. No derivan de la MO y carecen de una importante
funcin fagoctica.

Linfocitos

Un linfocito es una clula que representa un 20-40% de leucocitos totales que representan el 2% del peso corporal. Son clulas
pequeas con un ncleo central y prominente y escaso citoplasma (inactivos) con un ncleo abundante en heterocromatina
(basfilos). Suelen vivir 10 meses, pero hay clulas que duran toda la vida (clulas de memoria). Son clulas que estn en
quiescencia y al entrar en contacto con el antgeno duplican su tamao y proliferan, convirtindose en clulas efectoras o de
memoria.

LINFOCITO B

Se diferencian en la MO y cada linfocito B es especfico de un eptopo de un antgeno especfico. De este modo, todos tienen en
su superficie una inmunoglobulina; todos ellos tienen la IgM, Ig de Membrana o Ig de Suerficie por lo que permite reconocerlos.
Suponen el 5-15% del total de linfocitos.

Cuando contactan con el antgeno se transforman en clulas plasmticas.

Marcadores especficos: CD19, CD20 y CD21

Cuando se comenzaron a estudiar las clulas se cre un consenso internacional con un cdigo numrico; cada CD corresponde a
molculas que caracterizan a la clula.

La clula plasmtica tiene una vida limitada a los 15 das con un citoplasma muy desarrollado con muchos orgnulos y un ncleo
en rueda de carro. Para diferenciarlo del linfocito B carecen de IgM y son CD38+.





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LINFOCITOS T

Maduran en el timo y representan el 75% de los linfocitos de la sangre y son todos CD3+, aunque se dividen en CD4+ y CD8+.
Tienen una molcula especfica de la clula que reconoce antgenos, pero esta clula es exclusiva de este tipo celular y se conoce
como TcR (Receptor de la clula T). No reconocen antgenos solubles ni aislados a menos que est en su interior mediante las
protenas del CMH o HLA. Hay varios tipos de linfocitos T:
- Linfocitos T CD3+ y TcR o| > 90 %; pueden ser
CD4 +: Linfocitos Th, funcin principal: Direccin de la R.I.
CD8 +: Linfocitos Tc, Funcin principal: Lisis de clulas infectadas.

- Linfocitos T CD3+ TcRo: < 5% (funcin desconocida)

LINFOCITOS GRANULARES O NK

Son alrededor del 15% de los linfocitos y forman parte de la Imunidad Natural, carecen de especificidad y de memoria. Como
marcadores especficos tienen el CD16 (receptor de la IgG), CD56 (es el marcador ms usado porque en sangre perifrica es la
nica clula que presenta este receptor, que tambin aparece en la clula neuronal humana y clula madre) y CD161. Su
principal funcin es la citotoxicidad: ADCC (opsonizacin), reconocen clulas eucariotas peligrosas y las ejecutan (clulas propias
infectadas o tumorales; no tienen HLA) y tienen capacidad de regular el crecimiento de otros linfocitos por la liberacin de
citoquinas.

Visin General de la Respuesta Inflamatoria

Cuando una clula es agredida libera una serie de sustancias al romperse la membrana plasmtica, como las enzimas del cido
araquidnico (prostaglandinas, leucotrienos,..), NO, citoquinas o factor activador de plaquetas. Adems, hay mediadores de la
inflamacin que mediante un mecanismo de retroalimentacin permiten la activacin de la inflamacin, como las bradiquininas
o el sistema del complemento.

Si se consigue reparar el tejido daado el proceso termina, pero si la regeneracin es muy lenta y el mesnquima se regenera
ms fcilmente que el parnquima o el parnquima se sigue destruyendo, el espacio queda ocupado por estroma y se da una
cicatriz.

Para que se produzca la respuesta inflamatoria las clulas del SI necesitan unos marcadores que indiquen el lugar de inflamacin.

La fagocitosis incluye la identificacin del patgeno y la digestin de este para matarlo.

RECEPTORES DE PATRN MICROBIANO

Los receptores de patrn microbiano, como el de la lectina, reconocen patrones de hidratos de carbono no humanos (en
humanos hay galactosa, galactosamina y fructosa), como por ejemplo en bacterias (y cerdos) que se usa la manosa.

Tipos de receptores:
- Receptores de manosa: lectina que se une a la manosa de las glucoprotenas de las paredes de las clulas procariotas
(eucariotas ac.silico y n-acetilgalactosamina).
- Receptores basureros scavenger: se unen a lipoprotenas acetiladas u oxidadas (clulas muertas)
- Receptores tipo Toll: LPS (Gram-) Peptidoglucano (Gram+)
- Opsonizacin: marcaje
Sist. Complemento.
Inmunoglobulinas o anticuerpos.

Cuando un receptor de patrn bacteriano se activa, la clula libera citoquinas para interactuar con otras clulas.

Adems, los macrfagos tienen capacidad de dar rdenes mediante la liberacin de varias molculas:
- IL-1,IL-6,TNF- : Induccin de una repuesta inflamatoria local y sistmica.
- Factores de crecimiento que promueven la produccin de diferentes linajes celulares.
- IL-10 Y TGF-: Median una actividad antiinflamatoria y tolerognica
- IL-12 e IL-18: Promueven la diferenciacin de los linfocitos T CD4+ e inducen la produccin de interferones- por las NK
y posiblemente por macrfagos y clulas dendrticas.
- Quimiocinas: median el reclutamiento de diferentes poblaciones leucocitarias en el foco infeccioso.
GHFHFGJHNFGDHNJFGNJFGNJFGJMGFM

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III. INMUNOGLOBULINAS

Las inmunoglobulinas (Ig) o anticuerpos (Ac) fueron descubiertos por Paul Elrich al observar que los sueros de organismos
inmunizados eran capaces de destruir los patgenos. Con el tiempo, eran capaces de unirse a l muy especficamente y
aglutinarlo, pero no podan llegar a destruirlo.

Cada Ac tiene especificidad para un antgeno determinada por su idiotipo.

Estructura

La inmunoglobulina es una glicoprotena tetramrica formada por cuatro cadenas
peptdicas: dos cadenas pesadas (H) y dos ligeras (L).

Las cadenas ligeras (25kDa) pueden ser tipo o , aunque la presencia de una u otra en
una Ig no determina el subtipo de Ig, ya que aunque existen variaciones estructurales
entre las dos cadenas, funcionalmente se considera que son iguales. En el cuerpo
humano existen 2 cadenas por cada cadena .

Las cadenas pesadas pueden ser de 5 tipos: , , , , ; la Ig final recibe el nombre de la
cadena pesada (IgA, por ejemplo), es decir, determinan el subtipo de Ig.

Una determinada Ig slo puede tener un tipo de cadena ligera y otro de cadena pesada,
es decir, hay exclusin isotpica.

Tienen una gentica compleja, compuesta por tres parejas de genes con numerossimos segmentos gnicos:
El gen de la cadena pesada est en el cromosoma 14.
Hay dos genes para las cadenas ligeras situados en los cromosomas 2 () y 22 ().

Dominios

Los dominios son secuencias de aa que comparten estructura y organizacin molecular. El dominio tpico de las Ig aparece en
muchas otras molculas conformando la superfamilia de las Ig; todas estas molculas tienen un origen comn bacteriano por un
sistema de reconocimiento helopropio.

SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS

La superfamilia de las Ig est formada por todas aquellas molculas que contengan en su estructura el
dominio inmunglobulina. El dominio Ig est constituido por dos lminas-, cada una integrada por 3-4
hlices antiparalelas, estabilizadas por uniones hidrofbicas y un puente disulfuro establecido entre 2 cys,
cada una perteneciente a una de las hlices de cada lmina.

El dominio de Ig son 100-110 aa unidos por un puente disfulfuro que les da estabilidad. Cada cadena pesada tiene 4 dominios de
Ig y cada cadena ligera tiene 2 dominios de Ig. Adems, la cadena H y L estn unidas por un puente disulfuro.

A grandes rasgos, tanto las cadenas pesadas como las cadenas ligeras presentan una regin constante y otra variable, cada una
formada por dominios aminoacdicos. No hay que olvidar que la Ig es una protena glicosidada, por lo que encontramos un
extremo proximal, carboxilo-terminal o Ct y un extremo distal, amino-terminal o Nt.

El dominio distal o amino-terminal de las cadenas ligera y pesada conforma la regin variable de la Ig; se denomina V
L
o V
H
. El
resto de los dominios de la Ig conforman la regin constante de la Ig; en las cadenas ligeras constan de un nico dominio (C
L
)
mientras que en las cadenas pesadas se pueden encontrar de 3 a 4 dominios (C
H
1, C
H
2, C
H
3, C
H
4).

REGIN BISAGRA

La Ig presenta una conformacin o regin bisagra que separa el primer y segundo dominios constantes de la cadena pesada y
divide la molcula en tres secciones: un fragmento Fc y dos Fab idnticos.
Adems, permite movilidad para que el Ac no sea rgido y pueda girar para enfocar la Ig al punto donde haga falta.

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Los 2 sitios de unin al antgeno de un monmero de Ig pueden unirse
simultneamente a 2 determinantes separados por distancias
variables gracias al movimiento independiente de los sitios de unin
al antgeno en relacin con resto de la molcula de Ig por la
flexibilidad que aporta la regin bisagra.

En el caso A la molcula de Ig es capaz de unirse a dos determinantes
muy separados, mientras que en el caso B estos estn muy prximos.


DIGESTIN ENZIMTICA

Mediante Ez proteolticas se pueden estudiar los productos de digestin para conocer los sitios funcionales del Ac se usa:

- Papana corta en el extremo amino-terminal de los puentes disulfuro entre las cadenas pesadas formndose 3
segmentos: dos idnticos entre s, formados por una cadena pesada y otra ligera, que se conocen como fragmentos Fab
(Fragmentos Fijadores de Antgeno) y conforman los sitios de unin, y un tercer fragmento diferente que apenas vara
entre las diferentes Ig y se conoce como fragmento Fc.

- Pepsina corta en el extremo carboxilo-terminal (por debajo) del puente disulfuro que une las dos cadenas pesadas y
da lugar a un fragmento F(ab)
2
(el 2 indica la valencia, es decir, los antgenos a los que puede unirse); el segmento Fc
suele quedar muy degradado por lo que se pierde.


Diversidad y Especificidad

Cada Ig se une selectivamente a su antgeno especfico, es decir, hay una gran especificidad en la unin antgeno-anticuerpo.

Para poder abarcar todos los antgenos hay una gran diversidad de Ig, alrededor 10
9
especificidades distintas. Como cada cadena
peptdica debera estar codificada por un gen, y no existen 10
9
genes para las diferentes Ig, un estudio molecular de las Ig explica
cmo es posible este proceso. Esta gran abundancia de las Ig las hace las molculas ms abundantes de la sangre, despus de l a
albmina.

La regin constante o Fc no tiene efecto en la especificidad de la Ig, aunque s interviene en funciones biolgicas secundarias de
las Ig como el reconocimiento de las Ig por aquellas clulas que presenten receptores Fc.

Por ello, la regin variable o Fab de la Ig es la que da variabilidad a la Ig y forma el sitio de unin antignica. Est formada por:
- Cadena ligera completa con dominios C
L
y V
L

- Cadena pesada formada por los dominios V
H
y C
H
1, exclusivamente.

Esta regin variable no es completamente diferente en todas las Ig que conforman el organismo, si no que presenta una
regiones constantes y otras muy pequeas y variables, que son las que realmente determinan la especificidad de la Ig. Al
estudiar la estructura primaria (secuencia de aa) de las Ig de un individuo se observa que hay dos tipos de regiones:
- Regiones Hipervariantes, HVR o CDR; son 3 (HRV1, HRV2 y HRV3) y estn formadas por 9-12 aa.
- Regiones Marco o de Entramado o Secuencias Flanqueantes (FR): no varan y se intercalan entre las HRV; son 4 y cada
una consta de unos 15-30aa.

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Esta grfica representa el ndice de variabilidad
(eje y, indica la variabilidad registrada en la Fab
entre las diferentes Ig) frente a los aa obtenidos
de la secuenciacin de la Fab.

As, encontramos 3 regiones HVR (barras altas)
con una gran variabilidad entre Ig, flanqueadas o
separadas unas de otras por fragmentos cuya
variabilidad es mnima entre unas Ig y otras, las
FR (barras bajas).




Cuando un antgeno interacciona con el sitio de unin de antgenos forma interacciones no covalentes principalmente con las
CDR, lo que explica por qu son estas las que determinan la especificidad del Ac frente a su Ag. Por ello, las CDR forman la
superficie de unin al antgeno.

El sitio de unin al antgeno est formado por tres lazos en la cadena pesada y tres lazos en la cadena ligera (dedos de Elrich).
Ultraestructuralmente esto se justifica porque cada dominio est plegado en una estructura rgida y cilndrica formada por 7-9
lminas (con forma de barril) de las que parten unos loops flexibles que intervienen en gran medida en la unin antignica
porque estn formados por CDR. As, teniendo en cuenta que cada Fab consta de una cadena pesada y otra ligera y que cada una
consta de 3 CDR, en un sitio de unin de antgeno vamos a encontrar 6 CDR.



Si analizamos la regin variable desde su secuencia primaria hasta la cuaternaria encontraramos diferentes estructuras
espaciales:
- En la estructura primaria la secuencia de aa presenta regiones constantes o FR y regiones variables o CDR.
- En la estructura secundaria aparecen unos loops que parten de las lminas
- En la estructura terciaria la Ig ya es tridimensional y en la cuaternaria, cuando se asocian las cadenas ligeras y pesadas,
se forman los dedos de Elrich a partir de los loops.


Bases Genticas de la Variabilidad de las Ig

En el genoma humano slo hay unos pocos genes que codifiquen las cadenas peptdicas de las Ig, frente a la gran cantidad (mil
millones) de Ig que se conocen. Esta paradoja del SI consigui resolverse al observar que los cromosomas que codifican las Ig
estn fragmentados en varios segmentos que algunas clulas pueden modificar.


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La recombinacin somtica es un mecanismo generador de diversidad por medio del cual, partiendo de un nmero
relativamente limitado de secuencias gnicas, se producen un nmero casi infinito de protenas distintas.

Una clula no linfoide tiene los exones que codifican las Ig fragmentados en varios segmentos, entre ellos separados por
intrones, por lo que la DNA polimerasa no puede iniciar la transcripcin y, en consecuencia, no se sintetizan Ig. En cambio, los
linfocitos B fusionan segmentos de cada exn para formar un gen determinado cuya transcripcin y traduccin origine una Ig
concreta.

El linfocito B durante la ontogenia crea su propia especificidad escogiendo, al azar, entre bastantes fragmentos V, D, J para cada
una de sus regiones variables, tanto de la cadena pesada como de las dos posibles cadenas ligeras: (k, ). Este proceso se conoce
como reordenamiento gnico y cuando un linfocito B lo realiza no puede volver al estado original para crear genes nuevos, es
decir, la clula no puede abandonar su especificidad para adoptar una nueva.

Genes de las Cadenas Ligeras

Las cadenas y tienen sus genes en cromosomas diferentes (2 y 22, respectivamente) y cada gen presenta ciertas
peculiaridades que lo diferencian uno del otro, por lo que estructuralmente las dos cadenas poseen diferentes aminocidos,
aunque la funcin es muy parecida.

A pesar de las pocas diferencias, el reordenamiento gnico de los genes que codifican cada cadena es muy parecido en las dos
cadenas, por lo que se puede realizar un estudio conjunto.

El dominio constante de cada cadena ligera se codifica por un nico exn (llamado C o C

, segn la cadena), pero la regin


variable tiene la informacin repartida en dos segmentos: variable o V y de unin o J. Cada segmento, a su vez, est fragmento
en varias estructuras menores que se separan unos de otros mediante intrones; el segmento V est formado por 30-35
segmentos menores y el segmento J por 5.

Cuando una clula hematopoytica se compromete con la lnea de linfocito B, selecciona un fragmento J y otro V y los fusiona,
de modo que se codifica una cadena especfica. La unin V/J se realiza por una manipulacin enzimtica mediante recombinasas
que realizan cortes muy precisos para eliminar las secuencias entre los dos segmentos que se quieren y ligasas para empalmar
los extremos libres.

Este proceso incluye un looping out o formacin de una estructura tipo loop cuyos extremos reconocen y cortan las enzimas. El
proceso de unin V/J depende de qu incluya estos loops:

- Supresin: los segmentos V y J tienen el mismo sentido, de modo que se forma un loop con la secuencia que se va a
eliminar sobre cuyos extremos actan las enzimas para poder cortar la secuencia que sobra y fusionar los segmentos
elegidos.

- Inversin: cuando los segmentos estn muy alejados y el segmento V tiene un sentido opuesto a los segmentos J y C,
por lo que se forma un loop que contiene al segmento V elegido, se cortan los extremos y se une el segmento V con el J
con la direccin correcta.


Por ello, una cadena ligera va a estar codificada por 3 tipos de exones: C, que no sufre modificaciones, V y J, que se fusionan en
el proceso ya descrito.


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Genes de las Cadenas Pesadas

Todas las cadenas pesadas de las Ig derivan de una regin nica que se localiza en el cromosoma 14 formada por varios exones.
Al igual que en las cadenas pesadas, se diferencia entre regiones constantes y regiones variables.

Las regiones constantes estn codificadas por exones C que son diferentes segn el tipo de Ig, por lo que encontramos exones
C, C1 o C2; el nmero hace referencia al fragmento del exn estudiado y, si no se indica nmero se hace referencia al
conjunto de todos los fragmentos que constituyen el exn (en el caso de la C existen 5 fragmentos que van de C1 a C2).
En el gen de la cadena pesada los exones C se disponen siempre de la siguiente manera:
C, C, C3, C1, C1, C2, C4, C, C2

Las regiones variables consta de 3 segmentos de gen: J (6 segmentos), V (65 segmentos) y D (no se conoce la cantidad de
segmentos). El segmento D aumenta la variabilidad de las cadenas pesadas de la Ig y, como las cadenas H son las que
determinan el tipo de Ig, hacen mayor la diversidad de Ig.
El proceso de formacin de la regin variable incluye a la unin V/D/J, que consiste en la fusin de los segmentos D y J en un
primer momento para enlazarlo posteriormente con V.

El gen de la cadena pesada tiene los exones organizados en este orden: V, D, J y C.




Debido a este orden y como consecuencia de la unin V/D/J, el sitio adyacente del gen, C, siempre se expresa, por lo que el
linfocito B siempre expresar en su superficie IgM. Adems, en muchas ocasiones debido a la cercana del siguiente segmento C
tambin se expresa la cadena pesada y en consecuencia el linfocito B expresa IgM e IgD.

Mediante este proceso se consigue una gran variabilidad en la regin variable y, en consecuencia, en la capacidad de la Ig de
reconocer gran cantidad de antgenos. Gracias al bajo control de los mecanismos (puede ser que, por ejemplo, no se una el
segmento D o que el corte no sea exacto y haya aparicin de ms o menos nucletidos) y a inserciones inespecficas de
nucletidos que forman regiones N, la variabilidad de las Ig es enorme e incluye una gran cantidad de errores que originan
linfocitos B no funcionales.

Estructuralmente, estas variaciones se corresponden con las CDR (tanto en cadenas pesadas como ligeras), sobre todo afecta a la
CDR3. As, se puede explicar mediante el reordenamiento gnico por qu existe tanta variabilidad en las Ig con los pocos
cromosomas que existen.

CONCEPTOS BSICOS

La gran cantidad de Ig no coincide con los escasos genes que lo codifican, por lo que los linfocitos B realizan el
reordenamiento gnico para crear gran variabilidad mediante la unin de fragmentos de exn.

Las regiones constantes de las cadenas pesadas y ligeras no sufren proceso de reordenacin gnica.
Las regiones variables estn formadas por los fragmentos J y V en las cadenas ligeras, y J, D y V en las cadenas
pesadas. Cada fragmento est, a su vez, dividido en varios segmentos que son elegidos y unidos por azar para
crear la secuencia de nucletidos que se traducir en una Ig determinada.

Este proceso tambin ocurre en la formacin de los TCR.

Conversin Gnica

Los seudogenes son genes completos que carecen de promotor y que en la evolucin no degeneran. En plantas, acaban
ocupando el sitio donde se localizaba el gen original y permite adaptar a la planta a un clima determinado por la informacin que
contiene. Producen, por tanto una mayor variabilidad, mecanismo usado sobre todo por las aves.



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Clases de Inmunoglobulinas: Isotipos

Las Ig estn formadas por dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas que siempre son iguales dos a dos, es decir, por exclusin
isotpica nunca podra haber en una Ig, por ejemplo, una cadena y otra .

La clase de la cadena pesada determina la clase de la Ig. Las cadenas H pueden ser , , , o , y la Ig se nombra con la l etra
homloga en el alfabeto latino, es decir, existen 5 tipos de Ig: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Las cadenas pesadas de distintas clases
presentan diferencias estructurales y en consecuencia funcionales.
La cantidad de cada Ig en suero es, de mayor a menor: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE (regla nemotcnica = GAMDE).

Algunas de las cadenas pesadas presentan variabilidad en la poblacin, es decir, hay variacin alotpica que puede ser
inmunognica en determinadas ocasiones, como la inmunizacin de la mujer embarazada frente al alelo paterno expresado en el
feto (si no coinciden los alelos) o en la artrosis reumatoide.

Polimerizacin

Cuando la Ig est anclada a la membrana siempre se encuentran en forma
monomrica, pero al secretarse las IgM e IgA polimerizan.

La polimerizacin consiste en la formacin de macroglobulinas por la unin de
varias Ig mediante el polipptido cadena J; como resultado de la polimerizacin,
las valencias de la estructura final se multiplican tantas veces como monmeros
compongan la molcula.

La IgM es un pentmero y la IgA forma polivalentes consistentes en 2-5
monmeros unidas por una cadena J (establece puntes disulfuro entre las
cadenas de las Ig) y en ocasiones otro polipptido llamado componente
secretor.


Funcin Biolgica de las Inmunoglobulinas

Las Ig tienen como funcin principal unirse de forma especfica a un determinado antgeno y facilitar su eliminacin. Esta funcin
se da gracias a los dominios variables de las cadenas H y L porque forman el sitio de unin al antgeno. Tienen especial
importancia las CDR porque, sobre todo la CDR3 (genticamente es la regin que ms vara), son las que expuestos en la
superficie de la Ig en forma de los lazos o dedos de Elrich interaccionan en ltima instancia con el antgeno y, en consecuencia,
determinan la especificidad de la Ig.

Adems, los dominios constantes de las cadenas pesadas permiten otras funciones como la opsonizacin, mediante el ltimo
dominio (CH3 o CH4) y la activacin del complemento mediante el penltimo dominio (CH2 o CH3).

Afinidad

La afinidad es la fuerza de unin entre el antgeno y el anticuerpo y se calcula mediante la suma de todas las fuerzas de atraccin
y repulsin implicadas en la interaccin. La afinidad se define por la constante de disociacin (Kd), que se calcula como la
concentracin de antgeno necesaria para ocupar los sitios de unin de la mitad de los anticuerpos de una solucin (10
-7
y 10
-11
).

La unin del antgeno con el anticuerpo se da mediante mltiples enlaces no covalentes cooperativos de varios tipos que, de ms
dbil a ms fuerte, son:
- Puentes de Hidrgeno: compartido entre dos tomos electronegativos
- Interacciones Electrostticas: atraccin entre cargas opuestas
- Fuerzas de van der Waals: fluctuaciones en las nubes electrnicas
- Interacciones Hidrofbicas: entre molculas (aa) apolares para excluir tomos de agua

Toda molcula capaz de inducir una respuesta inmune, es decir, todos los inmungenos, son tambin antgenos, pero no todos
los antgenos son capaces de despertar la respuesta inmune. Por ello, para que pueda existir interaccin antgeno-anticuerpo
debe producir una respuesta en el SI; los mejores inmungenos son en primer lugar las protenas puras, despus las
glicoprotenas y en ltimo lugar los lpidos.
Como las interacciones son tan dbiles, si cambia el medio como por pus en un abceso, la unin se desbarata.

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Avidez

La avidez es la fuerza global de la interaccin entre dos molculas, por lo que permite conocer la intensidad de la unin entre Ig y
antgeno. A pesar de que las interacciones son dbiles, como hay una gran cantidad de interacciones y que adems estas son de
tipo cooperativo, cuando se establecen las fuerzas entre antgeno y anticuerpo la avidez es muy fuerte.

IgG

La IgG es la Ig ms abundante en suero (80%) en condiciones normales y en sangre durante la respuesta inmunitaria humoral
secundaria.
Existen 4 subtipos de Ig: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Las IgG1 son las ms abundantes y, al igual que las IgG2 y la IgG4 tienen 23 das
de vida media en suero; en cambio, la IgG3 tiene una vida media de 7 das.
Tienen una buena capacidad de opsonizacin y activacin del complemento (excepto la IgG4, que no fija complemento).
La IgG es la nica Ig capaz de atravesar la placenta en el humano y se encarga de la proteccin del recin nacido durante los
primeros meses de vida.

IgA

La IgA es la Ig predominante en las mucosas; se sintetizan 40 mg por kilo de peso y da. Al situarse
en las mucosas impide los mecanismos de diferenciacin de virus o bacterias y tambin acta
ante venenos.
Suponen el 10-15% de las Ig en sangre y est en gran porcentaje en saliva, lgrimas, moco
intestinal, fluidos nasales, bronquiales, genitourinarios y leche materna.

Se identifican dos tipos de IgA, IgA1 e IgA2, aunque slo se suele considerar la primera porque es
5 veces ms abundante que la segunda.
En la sangre puede ser monomrica o dimrica, pero en las secreciones siempre es dimrica. En
trminos generales, las IgA pueden ser desde monomricas a pentamricas.

Las Ig pasan desde las capas ms profundas del tejido (Placa de Peyer, por ejemplo) hasta el polo
basal de las clulas epiteliales, donde est el receptor de poli-inmunoglobulinas que reconoce la
cadena J de la Ig (tambin reconoce IgM). Una vez reconocida la Ig, esta entra en una vescula que
se dirige hacia la luz epitelial. Como consecuencia de la secrecin queda un remanente del
receptor de poli-Ig que forma el componente secretor. Por tanto, el componente secretor est
sintetizado por las propias clulas epiteliales.
El componente secretor permite proteger la IgA de las proteasas de la luz intestinal.

La IgA no activa el complemento ni opsoniza, si no que acta bloqueando antgenos y, al ser tetravalente, formando grandes
uniones antgeno anticuerpo que son fcilmente eliminados en el moco.

IgM

La IgM secretada es una estructura pentamrica cadena J que conforma el 5-10% de Ig sricas. Son las Ig de la respuesta
primaria, con una gran capacidad de agregacin y de activacin del complemento, pero no sirven como opsonina directa. No
pueden pasar a travs de la placenta.
La IgM es la primera Ig que el linfocito expresa en la superficie de su membrana en forma monomrica formando parte del BcR.
Se considera una Ig natural porque se expresa sin necesidad de sensibilizacin por un linfocito T
H
; ejemplo: grupo AB0.

IgD

La IgD es un receptor antignico de la clula B, conjuntamente con la IgM. En muy pocas ocasiones aparece en forma libre, sin
que conozcamos su funcin biolgica.

IgE

Aparece en cantidades mnimas en suero, aunque su concentracin se eleva mucho en parasitosis y alergias.
Esta Ig es esencial para la defensa contra helmintos. No activa el complemento y su Fc se une a receptores de membrana de
basfilos y mastocitos activndolos (FccRI). Implicacin patolgica: alergia.
La cadena H consta de 5 dominios de Ig (es un poco ms grande).

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Inmunoglobulinas en la Respuesta Inmune: Maduracin

En la respuesta primaria hay una gran potencia de las IgM y en la secundaria la IgG.

La primera Ig que forma el linfocito B es el IgM, y al poco tiempo presenta IgD prxima a la IgM y en menor cantidad. Esta clula
se va dividiendo y las clulas hijas van expresando nuevas Ig, como la IgA. Las clulas hijas pierden material gentico y
recombinan el DNA, por lo que el cambio de los tipos de Ig es definitivo.

Nios

La primera Ig que sintetiza un feto es la IgM durante el ltimo trimestre de gestacin. El feto recibe de la madre su IgG y l a sigue
presentando en su organismo hasta 10 meses despus de haber nacido. La IgG endgena justo aparece cuando nace y la IgA no
aparece hasta el 2 mes de vida y aumenta poco a poco (es la que protege los epitelios, como est en bajo nivel es muy comn la
infeccin de epitelios).




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La hipogammaglobulinemia es la situacin normal de los nios por el retraso en la creacin de las Ig hasta que madure
completamente el SI.

Gamma-globulina e inmunoglobulina no son sinnimos.

Gamma-globulina: en el suero (sin anticoagulantes) se pueden conocer mediante electroforesis las protenas de sangre. Las que
est en mayor cantidad y con mayor carga negativa son las albminas, pero hay un grupo de protenas de carga positiva que
forman las gamma-globulinas entre las que estn algunas Ig y otras protenas como la transferrina (la mayor parte de las IgM son
beta-globulinas). Es decir, una gamma-globulina es una protena srica con carga positiva.

Tipos de Respuesta de las Ig

1. Dependiente de clulas T: cuando la clula B reconoce un antgeno interacciona mediante citoquinas con un linfocito T
para fabricar una Ig u otra (compatible con vacunacin). Los linfocitos TH liberan citoquinas para regular la expresin de
una Ig u otra.


2. Independiente de clulas T: se realiza contra antgenos que con certeza se reconocen que no son humanos, por ejemplo si
aparecen patrones bacterianos, de molculas muy raras o con estructura repetitiva. Es de clase IgM y NO ORIGINA
MEMORIA INMUNE (no compatible con vacunacin)

Maduracin de Afinidad

Cuando una clula B se enfrenta a un antgeno, la afinidad es de un nivel, pero segn aumentan las interacciones con el antgeno
el Ac va aumentando su afinidad por este gracias al mecanismo de hipermutacin somtica. La hipermutacin somtica son
mutaciones espontneas en gran cantidad que de forma aleatoria producen modificaciones en la afinidad, tanto para mejorar
como para empeorar. Aquellas clulas B que hayan conseguido mutar a mejor para aumentar la afinidad con el antgeno son
seleccionadas en los rganos linfoides (centros germinales); es por ello una hipermutacin somtica con seleccin positiva.

Las mutaciones somticas son ms frecuentes en la IgG que en la IgM y aumentan con el tiempo tras la inmunizacin y el
nmero de inmunizaciones.

Las mutaciones tienden a estar agrupadas en las regiones V, D y J y son ms frecuentes en las regiones CDR.





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IV. ANTICUERPOS MONOCLONALES

Csar Milstein descubri los Ac monoclonales.

Los linfocitos tienen un ciclo de actividad muy corto: segn se activan comienzan a inhibirse. Por eso, hay picos de secrecin que
coinciden con el pico de actividad, y rpidamente vuelven al estado original.

Hibridoma

El hibridoma es la fusin de una clula plasmtica tumoral murina (de ratn) y una clula productora de un Ac, de modo que se
originan clulas hibridas que se dividen muy activamente y que generan grandes cantidades de Ac (ms all del pico de activi-
dad). Han revolucionado el diagnstico clnico y el conocimiento de las molculas de la vida, aunque los hibridomas de origen
murino tienen poca aplicacin clnica debido a las diferencias interespecie.

Es muy til para el diagnstico para detectar casi cualquier sustancia (como hormonas, citoquinas y enzimas) en fluidos biolgi-
cos por distintas tcnicas, como ELISA o RIA.

Ac Monoclonal Xenobitico

El primer Ac monoclonal aprobado para humanos fue el muromonab que est dirigido hacia los linfocitos T (dirigido contra CD3).
Su actividad disminua a la semana por un proceso llamado taquifilaxia, es decir, disminua la eficacia por elaboracin de Ac
humanos contra los Ac murinos, que son considerados como extraos. As, hay riesgo de hipersensibilidad tipo I (anafilaxia) y
tipo III, por lo que dej de usarse.

Anticuerpos Monoclonales de Uso Clnico

- Ac QUIMRICO
- Ac HUMANIZADOS: reemplazo de regiones de armazn originales del dominio variable por otras humanas, dejando exclu-
sivamente los dedos de Elrich
- Ac 100% HUMANOS

Caractersticas de los Ac Quimricos y Humanos

Exquisita especificidad
Alta Eficacia
Escasos efectos secundarios

Aspectos farmacocinticos
Alta vida mdia srica (similar a Ig humana).
Inyecciones cada 2-4 semanas
Escasa experiencia administracin crnica


Ac Monoclonal Quimrico

Para evitar la anafilaxia se cambian los dominios cosntantes del Ac de ratn (murinos) por
constantes de humanos dejando las regiones variables del Ac murino, por lo que el Ac resul-
tante es tanto murino como humano; se conoce como quimera o Ac quimrico. Consta en un
30% de Ac de ratn y un 70% de humano.
Este Ac estaba diseado contra el TNF- y es muy til en algunas patologas.
No se usan Ac de origen humano porque no hay clulas humanas que produzcan Ac con se-
guridad, ya que se deberan usar clulas tumorales humanas o infectadas por virus, lo que
significa un gran riesgo. Adems, el cuerpo no sintetiza Ac contra protenas propias en condi-
ciones de salud.
Gracias a esta tcnica se han conseguido curar enfermedades que eran incurables o al menos aumentar en gran medida la espe-
ranza de vida.

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Ac Monoclonal Humanizado

Reemplazo de regiones armazn originales del domino
variable por otras humanas para disminuir todava ms la
inmunogenicidad.
Consta de un 5% de Ac de ratn y un 95% de humano.





Ac Monoclonal 100% Humano

Se obtienen por ingeniera gentica y estn formados en un
100% por Ac de origen humano.





Codificacin Internacional

El nombre que recibe el Ac Monoclonal recoge toda la informacin necesaria. La codificacin se da mediante slabas que signifi-
can diferentes conceptos. Un anlisis de las slabas de derecha a izquierda revela:

- mab = Monoclonal AntiBody; indica que es un Ac Monoclonal

- Penltima slaba = indica el tipo de Ac y su origen MO = murino (MOuse), XI = quimrico (Ximeric), ZU = hUmaniZa-
dos, MU = Monoclonal hUmano

- Tercera slaba (empezando por la derecha): contra lo que lucha; ba = bacteriano, Sistema Circulatorio = ci, lesiones in-
fecciosas = le, inmunomoduladores = li(m), mama = ma, colon = co,

- Cuarta slaba (empezado por la derecha): nombre dado por la farmacutica

EJEMPLO: RITUXIMAB

RI (DCI original), TU (tumor), XI (quimrico) y mab.

Protenas de Fusin

Las protenas de fusin o protenas quimricas son protenas creadas a travs de la unin de dos o ms genes que al traducirse
origina un polipptido con propiedades funcionales de las protenas originales.

Esta tcnica tambin se puede usar para detectar e interceptar molculas solubles en sangre: se fusiona el receptor con el domi-
nio Fc de una Ig G para aumentar la vida desde unos minutos hasta los 23 das; el resultado es una protena o receptor de fusin.
Es 100% humano. Se denominan con el sufijo cept.


Este esquema representa una protena de fusin formada por una IgG1, que comprende los segmentos
CH2, CH3 y H, a la que se ha unido una protena, en este caso el dominio extracelular de la protena LFA-1
humana.



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Hay enfermedades auto-inflamatorias en las que el TNF provoca grandes problemas, por lo que si se inhibe el TNF se mitigan los
sntomas de la enfermedad; as se usan anticuerpos monoclonales anti-TNF, como el infliximab, que fue el primer Ac quimrico
en comercializarse con excelentes respuestas en la enfermedad de Crohn y Artritis Reumatoide.

Existen hoy en da 4 estrategias diferentes para actuar contra los TNF: Ac xenognicos, quimricos, humanizados y puramente
humanos. Segn el Ac tiene un mayor porcentaje de Ac humano el tratamiento es ms caro, por lo que suele ser el ltimo en
usarse.

En la industria farmacutica se han desarrollado tambin Ac humanizados que se recubran de PEG (plstico) para protegerlos
frente a los ataques del cuerpo al atacarlos.




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V. SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Bordet y Ehrlich observaron que en un suero fresco con Ac antibacterianos a 37 los Ac se lisaban, pero al ponerlo a los 56 slo
se aglutinaban. Por ello, pensaron que deba haber algn componente termolbil que complementase la actividad de los Ac: el
sistema del complemento.

Generalidades y Funciones

El complemento es un sistema de ms de 30 protenas tanto sricas (libres) como de membrana cuya activacin en cascada
conlleva diferentes funciones en el organismo:

- Ataque de las superficies celulares y formacin de poros en las membranas celulares, lo que produce lisis osmtica y
muerte celular. El sistema del complemento es un componente fundamental de la Inmunidad Innata.
La activacin del complemento es una de las funciones efectoras de los anticuerpos por su regin Fc o cristalizable.

- Opsonizacin (marcado de antgenos a eliminar) porque algunos fragmentos del complemento, las opsoninas, se unen a
receptores de superficie de las clulas fagocticas.

- Activan a varios tipos celulares, entre los que se encuentran los mastocitos, produciendo reacciones alrgicas llamadas
anafilotxicas, por lo que los fragmentos de complemento implicados se llaman anafilotoxinas.

- Favorecen la eliminacin de inmunocomplejos circulantes en hgado (fundamentalmente) y bazo.

- Activa el linfocito B, promueve la fagocitosis, quimiotaxis e inflamacin.

Las protenas sricas del complemento se activan unas a otras en cascada mediante 3 vas: vas clsica, de las lectinas y
alternativa. Todos ellos terminan en el Complejo de Ataque a la Membrana o MAC que ejecuta la lisis bacteriana.

Nomenclatura

Las protenas del complemento las elabora en su mayora el hgado y se liberan a la sangre como proenzimas. Para activarse
necesitan ser escindidas por otra protena que as la active. La escisin forma un fragmento a y un fragmento b
C3 C3a + C3b

Los componentes activos se nombran con una barra sobre ellos; si estn inactivos se usa la letra i delante. Algunos fragmentos
se escinden en ms que a y b, como los fragmentos c y d; apenas son activos, pero por ejemplo c s tienen cierta actividad.

De los dos fragmentos formados, el denominado b (bsico) suele ser de mayor tamao y contina con la cascada, y a acta como
anafilotoxina (no todos tienen la misma capacidad anafilotxica; el que tiene mayor poder es C5a). C2 funciona al revs: C2a es
grande y con actividad enzimtica y C2b es una anafilotoxina.

En el sistema complemento existe una regulacin que permite inactivar algunos fragmentos del complemento (iC3).

Los receptores de membrana de fragmentos C3 se denominan CR1, CR2, CR3 y CR4.

Activacin del Complemento

Va Clsica

Es imprescindible la activacin de un anticuerpo.
El primer paso comienza con el complejo C1, un compuesto trimolecular formado por C1q, C1r y C1s, que es activado por Ac que
han sido activados al reconocer a su Ag. C1 activa C4, escindindolo en C4a y C4b, de modo que C4b adquiere actividad
enzimtica activando C2 al escindirlo en C2a y C2b. C2b se une a C4a formando el complejo C4bC2a, que se denomina la
convertasa de C3 porque escinde C3 en C3a y C3b. El fragmento C3a se libera y el fragmento C3b queda unido al complejo
anterior formando el complejo C4bC2aC3b, que se denomina convertasa del C5, cuya accin es escindir C5 en C5a y C5b.


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Va Alternativa

Sus componentes se denominan como: factor + letra (A, B, C,).

La va alternativa del complemento est
permanentemente activa y ocurre espontneamente
en el suero pero con muy baja intensidad y se produce
por la escisin continua de C3 en sus dos fragmentos;
C3b es capaz de escindir el factor B en dos
fragmentos: Ba y Bb. As, se forma el complejo C3bBb
que se conoce como convertasa de C3 por la va
alternativa porque forma un bucle de activacin de
otros C3.

En condiciones normales las C3b que se forman
pierden su actividad rpidamente al unirse con
molculas de agua; esto se conoce como fase de
reposo.



Si en un momento aparece una bacteria, sobre su pared bacteriana se depositan los C3b, se estabilizan y su actividad persiste
(no tienen tiempo de combinarse con agua) y se permite la formacin del complejo C3bBb, por lo que se activan ms C3 y se
forman nuevos complejos C3bBb que amplifican la formacin de nuevas molculas C3b activas y, en consecuencia, se consigue la
lisis celular. Esta es la fase amplificadora; se pueden unir hasta 5 veces, es decir, C3bBbC3bBbC3bBbC3bBbC3bBb.

Va de las Lectinas

Sucede por la accin de un complejo trimolecular llamado MBP o MBL (Protena/Lectina Unidora de Manosa), de la familia de las
colectinas, que reconoce ciertos azcares (manosas) de la superficie de microorganismos y se activa. Una vez fijada a la
superficie, sufre una activacin por la presencia de otros dos componentes: MASP1 y MASP2 (Sern-Proteasas Activadoras de
MBP). Las MASP 1 y 2 son proteasas homlogas a la C1r y C1s de la va clsica por lo que actan lisando la C4 que, junto con un
C2a forma la convertasa de C3. Se piensa que esta lisis es exclusiva de MASP-2 y que MASP-1 lisa directamente C3 saltando un
paso de la cascada.



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Convergencia de Vas: Fase Tarda y Complejo de Ataque a Membrana

Las vas alternativa y clsica convergen en C3b que forma, respectivamente, los complejos C3bBb y C4bC2aC3b, que se conocen
como convertasas de C5 y escinden la molcula en C5a y C5b. La fase tarda del complemento se inicia en este momento y
contina con la activacin de la cascada de protenas del complemento desde C6 en adelante.

Los fragmentos activos de cada complemento depositan en la superficie celular formando una estructura de tubo hueco o poro
que forma el MAC o Complejo de Ataque a la Membrana que produce la lisis osmstica de la clula porque pierde todos sus
componentes. La superficie externa de MAC es hidrofbica y la interna es hidroflica, permitiendo el paso de lquidos e iones
para que pueda producirse la muerte celular por alteracin de su equilibrio osmtico y qumico.
Aunque se encuentran depsitos de todas las protenas del complemento, es C9 la protena del complemento que ms deposita
y polimeriza formando gran parte de la MAC.


Efectividad del Complejo de Ataque a Membrana

Muy eficaz contra bacterias gram- y virus.
Poco eficaz contra bacterias gram+ porque su pared tiene peptidoglicano que impide la
fijacin de MAC a la membrana citoosplasmtica; tampoco acta muy bien sobre
parsitos.




Anafilotoxinas

Las anafilotoxinas se depositan y son reconocidos por receptores especficos en los mastocitos; los ms activos son
C5a>C3a>C4a. Al activar a los mastocitos producen la liberacin de histamina, lo que origina contraccin de la musculatura lisa y
vasodilatacin y aumento de la permeabilidad capilar (aumenta el intersticio y la salida de componente lquido desde el vaso,
por lo que puede producir edema).
Son capaces de atraer a todas las clulas mieloides, no slo a los linfocitos.
Indirectamente participa en el inicio de la respuesta especfica y conlleva una mayor recuperacin de linfa que transporta
antgenos a los ganglios linfticos.

Regulacin del Sistema del Complemento

El objetivo del SI es destruir un antgeno, pero necesita un sistema de inhibicin para limitar la respuesta inmune. Por ello, en el
sistema del complemento hay un subgrupo de protenas cuya funcin es delimitar la accin del SI para impedir daos en el
organismo ms all de la accin normal.

Las protenas inhibidoras se pueden subdividir en dos subgrupos:

Protenas Reguladoras del Complemento Solubles

C1 INHIBIDOR

Es un inhibidor de sern-proteasas que reconoce C1r y C1s activados y se une covalentemente a ellos bloqueando su capacidad
de actuar en la va clsica. Dficit de C1 Inhibidor; edema angioneurtico familiar (AD): herencia dominante; ante cambios como
temperatura se crean reacciones anafilcticas (urticaria, edema de laringe; si no se corrige se produce asfixia y muerte).

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C4bp

La protena unida a C4 o C4bp acelera la destruccin del complejo C4b2a o convertasa de C3 de la va clsica. Es, adems, un
cofactor del factor I en la protelisis de C4b.

FACTOR H

Acelera la destruccin de C3bBb o convertasa de C3 de la va alternativa y acta tambin como cofactor del factor I, pero en la
protelisis de C3b.

FACTOR I

Rompe proteolticamente C4b y C3b usando como cofactores C4bp y factor H, respectivamente; tambin usa como cofactores
CR1 y MCP para estas proteolisis. Los cofactores no son imprescindibles para que se de el proceso, pero s lo acelera.

La protena S o vitronectina afecta a la fase tarda, al igual que la clusterina y el factor J; en todos estos casos, impide la
formacin del MAC y, en consecuencia, la lisis celular. Bajos niveles de clusterina se asocian con algunas manifestaciones de
lupus eritematoso y tambin aparece en las placas de pacientes de Alzheimer.

Protenas Reguladoras del Complemento de Membrana

CR1 (CD35): Receptor del Complemento tipo 1

Es una molcula con amplia representacin en los tejidos que acelera la disociacin de las convertasas de C3 de las vas
alternativa y clsica (C3bBb y C4b2a, respectivamente) y acta como cofactor del factor I para las proteolisis de C4b y C3b.

MCP (CD46): Protena Cofactor de Membrana

Acta como cofactor del factor I para la proteolisis de C4b y C3b en todas las clulas, excepto eritrocitos. Tambin inhibe la lisis
de clulas propias ante una infeccin. El MCP es el receptor del virus del sarampin, lo que permite la infeccin de la clula.

DAF (CD55): Factor Acelerador de Decaimiento

Acelera la disociacin de las convertasas de C3 en las vas clsicas y alternativa a nivel de muchos tejidos del organismo. Adems,
inhibe la lisis de clulas propias ante una infeccin.

CD59 (PROTECTINA) y HRF (Factor Homlogo Restringido)

Ampliamente distribuidas en los tejidos, inhiben la lisis de clulas propias. Bloquean C8 y C9 de una determinada especie
impidiendo que puedan formar MAC y en consecuencia la muerte celular.

DAF, CD59 y HRF se unen a la membrana celular por unin fosfoinositdica glucosdica en vez de por un dominio proteico, por lo
que tienen mayor movilidad lateral y pueden orientarse hacia complejos de complemento que estn causando daos.

Alteracin de las uniones fosfoinositdicas glucosdicas: en la hemoglobinuria paroxstica nocturna hay un defecto enzimtico
especfico que hace a las clulas sumamente sensibles a la lisis mediada por complemento. La hemoglobinuria suele ocurrir por
la noche.

Receptores de Complemento

Los ligandos principales de estos receptores son C3 y C4, aunque tambin actan C1, C5, LPS y fibringeno como tales. Son:

- CR1 o CD35: en todas las clulas de la sangre, excepto plaquetas, transporta inmunocomplejos para su eliminacin y
estimula la fagocitosis.
- CR2 o CD21: presente en linfocitos B y clulas dendrticas foliculares activa linfocitos B por inmunocomplejos.
- CR3 o CD11b/18: exclusivo de fagocitos, estimula la fagocitosis.
- CR4 o CD11c/18: exclusivo de fagocitos, estimula la fagocitosis.


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VI. SISTEMA DE HISTOCOMPATIBILIDAD
HUMANO: HLA


Generalidades

El CMH o HMC existe en todas las especies animales y es un sistema de protenas muy complejo que en el humano recibe el
nombre especfico de HLA (en ratones es H2, en chimpac es Papa,); de todos modos, se suelen usar como sinnimos HLA y
CMH.

Las molculas de HLA estn especializadas en la presentacin de antgenos a los linfocitos T. Los linfocitos B reconocen al antge-
no de forma aislada o nativa, pero los linfocitos requieren un procesado y presentacin antignica, en un proceso que incluye al
HLA.

El HLA es el complejo proteico con ms polimorfismo en el ser humano, por lo que tiene implicaciones en Medicina Legal (reco-
nocimiento cadveres, estudios paternidad,) y en los trasplantes, porque son un impedimento entre individuos no compati-
bles. El HLA es expresado por todas las clulas del organismo; por esta diferencia interindividual tambin se pueden llamar ant-
genos HLA.

Estructura Molecular de las HLA

Existen dos clases de HLA: HLA-I y HLA-II. Los dos tipos de molculas son heterodmeros formadas por dos cadenas de polippti-
dos unidos por enlaces no covalentes.

HLA-I

Son heterodmeros que constan de una cadena pesada y variable llamada y una
cadena ligera y constante llamada -globulina o
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microglobulina.
La cadena se dobla en el espacio creando 3 dominios: -1, -2 y -3. Las cadenas
1 y 2 se asocian formando una estructura de concha que forma un espacio conocido
como la hendidura para el antgeno. El extremo carboxilo terminal de -3 es un domi-
nio integral de membrana que permite que est anclado; es un nico domino que
parte de -3, ya que el extremo carboxilo terminal de la cadena no llega a la mem-
brana. Adems, el dominio 3 es el enlace de CD8. El extremo Ct de -3 es rico en aa
hidrfobos y se conoce como TM o dominio de transmembrana.
Las HLA ms importantes son la HLA-A, HLA-B y HLA-C.





HLA-II

Son heterodmeros formados por una cadena y otra , las dos muy variables. 1 y 1
crean la estructura en concha con la hendidura para el antgeno, mientras que 2 y 2
permiten el anclaje en la membrana mediante dos dominios TM, uno de cada cadena
peptdica. El dominio 2 permite la unin con CD4.
Las HLA-II ms importantes son HLA-DR/DQ/DP.








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Hendidura para el Antgeno o Sitio de Unin a Pptidos

La hendidura para el antgeno est formada por las dos valvas de las cadenas involu-
cradas con un suelo formado por una estructura en lmina plegada (8 cadenas) y
unos lmites con mayor altura formada por 2 -hlice. En el centro de la hendidura
se acomoda el pptido antignico de manera extendida.



Importancia del HLA en la Sinapsis Inmunolgica

La HLA realiza la sinapsis inmunitaria con el TCR mediante una unin firme durante el tiempo necesario para que se realice un
intercambio de informacin. Esta no es la nica unin entre las APC y los linfocitos T porque en esta sinapsis hay varios ligando-
receptor que dan robustez a la unin.


Diferencias entre HLA-I y HLA-II

Las molculas HLA-I presentan antgenos a los linfocitos T citotxicos (Tc), es decir, CD8+. Las molculas HLA-I estn presentes en
todas las clulas nucleadas del organismo (no en plaquetas ni eritrocitos). HLA-I presenta pptidos que provienen del interior de
la APC, por lo que se procesan antgenos de clulas tumorales y virus. La unin HLA-I Tc acaba cuando el linfocito Tc destruye el
antgeno.

Las molculas HLA-II presentan antgenos a los linfocitos Th o CD4+. Las HLA-II solo se expresan en las APC profesionales, es
decir, especializadas en esa funcin. Presentan pptidos que provienen del exterior de la clula presentadora. Cuando presentan
un pptido extrao activan Th.

Los APC son los macrfagos tisulares, clulas dendrticas, linfocitos B y los linfocitos T activados; presentan los pptidos resultan-
tes mediante la HLA-II a linfocitos Th. Las APC, como clulas nucleadas, tambin expresan HLA-I.




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CD4 y CD8

Est en los linfocitos: CD8 es de linfocitos Tc, es cercana al TCR formando parte de los correceptores del TCR y contacta con los
dominios -3 de HLA-I. CD4 caracteriza a las Th, es correceptor de TCR en la sinapsis inmunitaria.

Restriccin Histocompatible

El reconocimiento del antgeno depende de la HLA que los presente; si HLA cambia o presenta otro antgeno, no se produce
reconocimiento del antgeno por el TCR.

Gentica

El conjunto de genes que codifican HLA se localiza en el brazo corto del cromosoma 6 en 6p21. Los genes que codifican las pro-
tenas de HLA-I se localizan cerca del telmero, mientras que los genes de HLA-II se localizan ms cerca de los centrmeros. En-
tre los genes de clase I y clase II se localiza la regin de clase III o genes de clase III que codifican protenas que no tienen funcin
de presentacin antignica, como las protenas del complemento C2, C4, factor B o de la citoquina TNF.



El sistema HLA tiene una gran diversidad en la especie y a lo largo de la evolucin. El conjunto de protenas HLA condiciona los
antgenos que las clulas de una especie pueden presentar, por lo que la capacidad de poblaciones animales de hacer frente a
nuevos patgenos depende de su diversidad de HLA.
La seleccin natural ha favorecido que las especies animales tengan polimorfismo para la HLA.
Por ejemplo, especies muy adaptadas a un medio, como los monos americanos, tienen muy poca diversidad de HLA por lo que al
salir de su ambiente normal sucumben fcilmente por infecciones.

En el caso de los trasplantes, la gran variabilidad interpersonal hace del HLA una barrera.

Causas de la Diversidad

La diversidad se justifica por la poligenia, duplicaciones gnicas y los diferentes heterodmeros posibles. Adems, existe polimor-
fismo, codominancia y desequilibrio de ligamiento.

Existen varios genes para las clases de HLA o poligenia para HLA. Para la clase I los genes ms
importantes son HLA-A, HLA-B y HLA-C, mientras que para la clase II son los genes HLA-DR,
HLA-DQ, HLA-DP. De cada una de estas cadenas existe un gran polimorfismo (recogido en la
tabla), por lo que existen alelos como A134, C53 o DM4.

Un organismo heterocigoto puede expresar hasta 6 cadenas distintas de HLA-I por clula; por
ejemplo, si de un progenitor hereda A1,B8,Cw7 y del otro A30,B18,Cw6 expresara todas estas
cadenas en sus clulas nucleadas. Esto es la codominancia, lo que produce que en cada indivi-
duo se expresen por igual los genes heredados de cada uno de los progenitores. Por ello, en la
membrana celular se expresan cadenas de ambos alelos.

La relacin de antgenos expresados por un individuo se denomina Genotipo-HLA, mientras
que el que se hereda de un progenitor concreto se denomina haplotipo-HLA.



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En el mismo organismo heterocigoto son posibles combinaciones de cadenas del mismo progenitor formando heterodmeros
iguales a los de un progenitor, pero tambin es posible que se formen molculas heterodimricas mixtas por la combinacin de
cadenas de haplotipo materno y paterno. Estas estructuras aumentan la diversidad.

El desequilibrio de ligamiento es la tendencia a transmitir algunos genes del HLA juntas (en bloque) porque la zona donde se
localiza el HLA en el cromosoma hay un gran compactamiento con escaso espacio entre genes, por lo que la recombinacin gni-
ca en la meiosis es muy improbable.

En la descendencia, la posibilidad de que haya dos hermanos con idntico HLA es del 25%, que sean completamente diferentes
del 25% y que sean haploidnticos es del 50%.

Hay mltiples alternativas allicas para cada gen; por ejemplo, el gen HLA-A presenta pequeas variaciones en sus cadenas de
nucletidos.
Existen regiones muy variables, que se corresponden a las zonas de unin al antgeno que varan entre las HLA:
- En las HLA-I se localiza en los dominios alfa-1 y alfa-2
- En HLA-II las dos cadenas son variantes, aunque es ms variable la cadena beta, especialmente en beta-1.

Relacin con la Clnica

Existen ciertas formas gnicas que se asocian con enfermedades autoinmunes o con base inmunolgica y se relacionan con
frecuencias muy altas a un HLA determinado. Por ejemplo, el 99% de los celacos son DQ2+/DQ8+, el 99% de los narcolpticos
son DR2+ y la psoriasis se asocia con Cw6.

El Riesgo Relativo es un dato estadstico que explica la tendencia a desarrollar la enfermedad entre los individuos que llevan la
carga gentica asociada a la enfermedad y aquellos individuos que no la portan.
Por ejemplo, un individuo que sea B27+ tiene 87 veces ms posibilidades de desarrollar una espondilitis anquilosante que
alguien que no lo sea.

La asociacin HLA/Enfermedad puede ser como un marcador de la enfermedad, en el caso de la narcolepsia y la
hemocromatosis, o puede ser directamente la causa de la enfermedad, como en el caso de la enfermedad celiaca.

La hemocromatosis es una enfermedad autosmica recesiva que provoca acmulo de hierro en las vsceras. En 90% de los
pacientes eran HLA-A3, aunque la causa de la enfermedad es una mutacin C282Y en el gen HFE. Este gen HFE est muy prximo
a los genes HLA de clase I, por lo que por el proceso de desequilibrio de ligamiento se transmiten de padres a hijos en bloque los
genes HFE y HLA-A3.

En la narcolepsia hay un defecto en el gen del receptor de las orexinas, que se encuentra muy cerca del gen DR. Seguramente, en
el origen de la enfermedad, el gen del receptor de las orexinas que mut estaba en un cromosoma con DR2, por lo que en las
sucesivas descendencias se hereda en bloque DR2 y el gen mutado

La celiaqua se asocia con el heterodmero DQ2/DQ8, que favorecen la presentacin de pptidos de gliadina.

La diabetes mellitus insulinodependiente o tipo I (autoinmune) se asocia con DR3, DR4 y DR2, entre otros.

En las enfermedades multifactoriales interaccionan distintos factores ambientales y distintos genes (epistasia) entre s.

Tolerancia Materno-Fetal

El feto tiene un haplotipo materno y otro paterno, por lo que son condiciones de un transplante semialognico, pero casi nunca
se da rechazo porque hay en los tejidos placentarios el gen HLA-G (clase I) que promueve la tolerancia a los genes fetales.
Adems, intervienen inhibidores como el L-FAS o TGF-B.
Hay cierta depresin del SI durante el embarazo.
Hay abortos repetitivos que se explican con fallos en esta falta de tolerancia.
Pre-eclampsia fallos en la tolerancia





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VII. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIN
ANTIGNICA

El procesamiento antignico es la degradacin de un antgeno de naturaleza proteica en pptidos pequeos de 5 a 14aa y la
presentacin antignica es la expresin en la membrana de la clula presentadora de los pptidos asociados a HLA para que
puedan ser reconocidos por los linfocitos T.

Los pptidos antignicos pueden ser de origen endgeno, sintetizados por la propia clula como un virus, protenas tumorales y
cualquier protena de la propia clula. Estos pptidos endgenos siguen la va de procesamiento citoslico o exoctico.
Los pptidos antignicos de origen exgeno son captados por las APC en forma de grandes complejos como patgenos compl e-
jos, bacterias y hongos, los procesa en su interior mediante la va endoctica y los presenta al exterior.

Procesamiento Citoslico o Exoctico

Caractersticos de pptidos endgenos, se expresan en HLA-I de clulas sanas, infectadas por virus o tumorales.

El primer paso en esta va es la digestin en el proteasoma, un complejo proteico del interior celular formado por dos compo-
nentes fundamentales: LMP-2 y LMP-7. El proteasoma digiere en pptidos pequeos al virus y lo transfiere al retculo sarcopls-
mico en forma de pequeos pptidos. Para atravesar las membranas del retculo es necesario un transportador TAP-1 y TAP-2
que con gasto de energa permiten su paso al interior de la organela.

En la sntesis de HLA-I es necesaria la calnexina, que permanece unida a la HLA hasta que se pliega correctamente y la cadena
pesada se une a la ligera. Las chaperonas tapasina y la calrreticulina acompaan a la HLA-I en su formacin para asegurar su
plegamiento correcto, la unin de las cadenas ligeras y pesadas y la unin al antgeno, porque si falla en alguno de estos pasos la
HLA-I se degrada rpidamente.

Si la HLA-I se forma correctamente y se une al antgeno, se une al Aparato de Golgi y mediante una vescula se dirige a la mem-
brana plasmtica. Entonces se fusionan y se consigue expresar en el exterior de la clula. En ocasiones hay HLA-I anormales que
consiguen llegar a la membrana celular, pero son rpidamente internados.





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Procesamiento Endoctico

Lo siguen los pptidos de origen exgeno, generalmente patgenos fagocitados por APC, por lo que se expresan en HLA-II.

En un primer lugar, la APC comienza a sintetizar la HLA-II en el retculo sarcoplsmico unida a la cadena invariante, protena con
una estructura que cierra la valva donde se une el pptido antignico y dirige a la HLA-II hacia el compartimento endoctico.

Mientras, se fagocitan los patgenos y se incluyen en vesculas con enzima que degrada al patgeno y lo dirige a los comparti-
mentos de carga de pptido, unas organelas donde tambin llegan las HLA-II con la cadena invariante, que comienza a degradar-
se por el pH cido del compartimento de carga de pptido hasta quedar exclusivamente el fragmento clip, que tapa la valva de la
HLA-II.
En este punto se une la molcula DM que retira el fragmento clip de la hendidura y la molcula HLA-II queda libre para incorpo-
rar los pptidos antignicos resultantes de la fagocitosis de los patgenos.

Una vez est unido el HLA-II con el antgeno, viaja en forma de vescula a la membrana celular, se fusiona con ella y queda expre-
sado el complejo HLA-II con el pptido unido en la membrana celular.

Las vas endoctica y exoctica estn cruzadas, por lo que en casos minoritarios las HLA-I pueden expresarse como una HLA-II y
viceversa, aunque suelen ser endocitadas y eliminadas de nuevo.

En este grupo se incluyen a los linfocitos B, capaces de captar antgenos especficos gracias a su receptor de membrana o BCR.






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VIII. ACTIVACIN Y FUNCIONAMIENTO DE
LINFOCITOS T


La sinapsis inmunitaria es la unin temporal y firme entre dos clulas para transmitirse informacin. Esta unin temporal necesi-
ta que se produzca durante un tiempo suficiente como para que se pueda transmitir el mensaje y se asegura mediante molcu-
las de adhesin.
Habr interacciones ligando-receptor y comunicaciones yuxtacrinas en las cuales hay actividad correceptor.

Receptor de la clula T o TcR

Los linfocitos no reconocen Ag solubles, pero s son capaces de reconocerlos si estn fijados a molculas especializadas localiza-
das en la superficie de otras clulas gracias a los TcR.

Estructura de los TcR

Los TcR son heterodmeros compuestos por una cadena y otra (TcR ) o
por una cadena y otra (TcR ). Segn el tipo de linfocito se expresa uno u
otro receptor (nunca los dos al mismo tiempo); en un 95% de los linfocitos T se
expresa el receptor , mientras que menos del 5% restante presenta el
(menos especfico, aunque aparece antes en el organismo).

Por su gran prevalencia, los receptores ms importantes son los TcR. Las
cadenas y constan de una serie de aa que forman, en cada cadena, varios
dominios:
- Dominio Variable: en el extremo amino-terminal; se distinguen V y
V. En estos dominios aparecen regiones de alta variabilidad denomi-
nadas regiones determinantes de complementariedad, homlogas a las
CDR de las Ig; por ello se nombran CDR1, CDR2 y CDR3.
- Dominio Constante: dominio extracelular ms cercano a la membrana;
se distinguen C y C.
- Dominio o fragmento transmembrana: es anlogo a la regin bisagra
de la Ig porque presenta un enlace covalente entre las dos cadenas
mediante dos cys
- Dominio o Cola Citopasmtico: 5-12 aa del extremo carboxilo-terminal

Adems, aparecen puentes disulfuros intracatenarios y cadenas laterales de azcares unidas a las cadenas y .

Similitudes y Diferencias con las Ig

Estructuralmente, los TcR se engloban dentro de la superfamilia de las Ig, por lo que comparten muchas similudes con las Ig.
El TcR tiene una parte anloga a la Fab de las Ig, aunque tiene un dominio transmembrana que lo une a la membrana.
Estructuralmente, la cadena es anloga de la cadena L y la cadena es homloga de la H.

SIMILITUDES ESTRUCTURALES (con Ig de membrana)
- Formados por dos cadenas
- Cada una tiene un dominio variable (aminoterminal) y otro constante
- Las cadenas estn unidas entre s por un puente disulfuro intercatenario en regin bisagra carboxiterminal intracito-
plasmtico.
- Diversidad similar a la de los Ac y creada por un mecanismo de codificacin gentica similar.

DIFERENCIAS ESTRUCTURALES (con Ig de membrana)
- Las cadenas estn codificadas por genes distintos
- EL TCR tiene en su extemo carboxiterminal un dominio hidrofbico (transmembrana) y otro domino intracitoplasmtico.
- Dos isotipos (frente a 5 en IG)

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SIMILITUDES FUNCIONALES (con Ig de membrana)
- Se asocia a complejos multiproteicos de membrana entre los que se encuentran otros correceptores y tranductores de
seal
- Se le asocian molculas sealizadoras por los dominios intracitoplasmticos.

DIFERENCIAS FUNCIONALES (con Ig de membrana)
- Tiene un nico sitio de unin al antgeno
- Nunca se secreta al exterior y no tiene funciones efectoras.
- Reconoce conjuntamente a un pptido extrao y a una molcula de HLA propia
- Esta unido a la molcula de CD3 que transduce la seal

CD3

El TcR se asocia a complejos multiproteicos de membrana entre los que se encuentran otros
correceptores y transductores de seal, como CD3. El TcR necesita del CD3 para su
ensamblaje, transporte y expresin en su superficie. Adems, CD3 permite la transduccin de
la seal al interior celular.
El CD3 interacta con el TcR a travs el dominio transmembrana de este por cargas (son + en
el TcR y negativas en el CD3).

El complejo CD3 consta de 2 cadenas CD3 asociada cada una de ellas con una cadena
diferente; una lo hace con una cadena y la otra con una cadena . Aparecen adems 2
cadenas , intracitoplasmticas.

La molcula de membrana CD3 es un marcador especfico de lfT, ya que aparece en todos los
lfT porque necesitan del TcR para poder funcionar.

Reordenamiento Gentico

La organizacin de los segmentos gnicos es homloga a los de los genes de las Ig, pero no son los mismos. Existe una diversi-
dad muy grande que se justifica por CDR3 o tercera regin variable del dominio variable de cada cadena.

Los genes del TCR no sufren hipermutacin somtica (maduracin de la afinidad, que s ocurre en las Ig); existen un gen y un
gen , cada uno formado por varios segmentos que permiten la reordenacin gentica.

Primero se reordena el gen a partir de varios fragmentos V (variables), D (diversidad) y J (de unin) formando un exn V/D/J
que se transcribe a un mRNA que, una vez traducido, origina una protena funcional. Anlogamente, si se ha formado correcta-
mente la cadena , se forma la cadena .

Existe, al igual que en los genes de las Ig, existen unos fragmentos N que permiten la incorporacin de nucletidos inespecficos
por la TdT aumentando ms la variabilidad.


Maduracin de los linfocitos T en el Timo

La diferenciacin a CD4/8 es irreversible y se da en el timo. El lfT inmaduro llega al timo sin apenas molculas en su superficie;
como carecen de CD4 y CD8 se les conoce como linfocitos dobles negativos. A partir de aqu, sufren dos procesos consecutivos:

Seleccin Positiva

En este momento, expresan la cadena , que se une con un precursor de polipptido invariable pT formando el dmero pre-
TCR, que se asocia con CD3. Mientras, las clulas reticuloepiteliales presentan MHC-I para que el linfocito exprese CD8 y MHC-II
para que exprese CD4; si reconoce los dos, el linfocito es CD4+, lo que justifica su prevalencia sobre los CD8+. Si no reconoce
alguno de estos, es decir, el linfocito sigue siendo doble positivo, el linfocito es eliminado. As, de este proceso resultan linfocitos
doble positivos o CD4+/CD8+ con el precursor de TcR o pre-TcR en su membrana.





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Seleccin Negativa

A continuacin los linfocitos sufren un proceso seleccin negativa o delecin clonal. En este proceso se consigue que los linfoci-
tos doble positivo sean simple positivo, bien CD4+ o bien CD8+. Las clulas reticuloepiteliales expresan el factor de transcripcin
AIRE, lo que les permite expresar todo tipo de antgenos de rganos propios como corazn, rin, cerebro,, es decir, expresan
autoantgenos.
Los linfocitos que interaccionan con los autoantgenos expuestos son eliminados por las clulas reticuloepiteliales, los macrfa-
gos y las clulas dendrticas.
Cuando el gen que codifica para AIRE muta, se produce la enfermedad APECED2 o APS-1. Existen otros problemas puntuales en
los que los linfocitos reconocen solo un autoantgeno determinado, causando problemas en ese tejido u rgano.

Mediante estos dos mecanismos se eliminan el 99% de los timocitos que se forman en la MO; aunque hay un 2% de linfocitos
anmalos que consiguen escapar produciendo patologas autoinmunes. De todos modos, estos linfocitos an no son inmuno-
competentes ya que necesitan llegar a ganglios donde activarse. Tambin son detectables en sangre pequeos % de linfocitos
doble negativos; se desconoce su funcin.

Para ello, los linfocitos maduros recin formados expresan en su superficie L-selectina, que permite su extravascin en las VEA
(vnulas de endotelio alto; se caracterizan por clulas endoteliales altas que impiden el paso de agua, pero no de clulas, a su
travs). As, el linfocito abandona el vaso y entra en el ganglio por diapdesis. Una vez dentro, las clulas dendrticas les ofrecen
antgenos y se activan.




Sinapsis Inmunitaria

Permite la activacin de los linfocitos T para comenzar al respuesta inmune primaria. Necesita 3 seales:
1. Reconocimiento del antgenos presentados por APC mediante los HLA a travs de los TcR del linfocito T; interviene CD3
2. Seal de conformidad: la APC da al linfocito T la informacin de atacar porque el antgeno es patognico; la APC usa
CD80 (tambin llamado B7) para contactar con CD28 del linfocito T.
3. Modulacin del tipo e intensidad de la respuesta: mediada por citoquinas o interleuquinas (IL)

Una APC puede activar a varios lfT a la vez porque presenta varios Ag diferentes en sus HLA.

Slo se activa el linfocito T si hay dos seales simultneas; si el lfT reconoce el Ag pero no se activa entra en u estado de anergia
(falta de respuesta). La modulacin farmacolgica de la anergia permite evitar enfermedades autoinmunes o el rechazo de rga-
nos.


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Seal Pacificadora

El receptor CD152 (CTLA-4) es anlogo estructuralmente a CD28, pero tiene ms afinidad a B7; tiene tanta afinidad que es capaz
de desplazar al unin CD28-B7 y producir la unin CD152/B7. Por ello, se une a B7 e induce una respuesta de inhibicin.
Parslow aade que la unin especfica de CD152 con CD28 produce la liberacin de sustancias que inhiben la accin de linfocitos
T.

Linfocitos T

Linfocitos T citotxicos (CD8+)

Clula circulante que reconoce Ag no propios presentados en HLA-I y mata la clula por induccin de la apoptosis mediante 2
mecanismos:

A TRAVS DE UN RECEPTOR

Al interaccionar con FAS o CD95 de una clula puede inducirlas la muerte celular. Para poder unirse a ella, es necesaria la expre-
sin en el linfocito T de FAS-L o CD95L (L = ligando).

A TRAVS DE GRNULOS CITOTXICOS

Poseen perforinas que permiten la formacin de poros en la clula extraa por donde introducen granzimas (destaca la granzima
B), que son molculas caspasas del fin de la ruta que permiten la apoptosis. Este mecanismo lo usan ante patgenos que inacti-
van sus FAS-L (parsitos, virus como el de Epstein-Barr, protenas virales).
Este mecanismo est activado por la IL-2, que induce la proliferacin de los grnulos citotxicos en el interior de los linfocitos T.
Las perforinas se relacionan evolutivamente con el C9 del sistema del complemento.

Por ello, su mecanismo de ataque es induciendo la apoptosis, pero, a diferencia de las NK, lo hace especficamente contra ant-
genos que reconocen previamente gracias a la sinapsis inmunitaria.

Los linfocitos T reconocen antgenos de origen viral y ciertas bacterias intracelulares. Tambin intervienen en el rechazo de aloin-
jertos y desempean una importante funcin en la vigilancia contra la malignidad.

Linfocitos T Helper o Cooperadores (CD4+)

Los linfocitos Th son los linfocitos CD4+; como se explic en la seleccin positiva, estas clulas son mucho ms numerosas que las
CD8+ porque durante esta fase de diferenciacin aquellos que reconozcan tanto HLA-II como HLA-II y HLA-I se diferenciarn a
CD4+, mientras que los CD8+ slo se diferencian a esta lnea si reconocen HLA-I.

Coordinacin de la respuesta con anticuerpos a travs de 3 seales:
1. Presentacin de antgenos de un linfocito B a un linfocito Th; los linfocitos B son tambin APC
2. Seal de conformidad por el linfocito Th mediante CD40 o CDLigando (homlogo al CD28 de los linfocitos Tc); este paso
permite que un linfocito Th permita la fabricacin de Ac contra el antgeno y la proliferacin monoclonal de ese linaje de linf B.
3. Modulacin del tipo de respuesta mediada por citoquinas.

Cuando un linfocito B reconoce un antgeno y se activa su receptor reconocedor de patrones microbianos inicia una respuesta
humoral sin mediacin de un linfocito Th que se active (no hay respuesta celular) y liberan IgM. Esta respuesta no permite for-
mar clulas de memoria, por lo que es intil para la vacunacin. Adems, en este caso no hay modulacin de la respuesta me-
diante citoquinas.
Por ejemplo, el antgeno Lipopolisacrido o LPS presente en las paredes celulares de bacterias gramnegativas pueden desenca-
denar esta respuesta.

Los linfocitos Th se pueden dividir en varios subtipos segn el tipo de linfocinas que producen:

Linfocitos Th1: producen IL-2, INF-, y TNF- para, a grandes rasgos, activan a macrfagos y fagocitos.
Linfocitos Th2: forman IL-4, IL-5, IL-6, IL10 e IL-13. Producen quimioatraccin de linfocitos B, clulas cebadas, basfilos y eosinfi-
los estimulando su proliferacin y diferenciacin. Adems, permite el cambio de clase del linfocito B a IgE. As, se facilita la reac-
cin frente a parsitos grandes y multicelulares como helmintos.


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Las citoquinas liberadas por un grupo celular inhiben directamente la proliferacin del otro (la liberacin de IL-2 produce la in-
hibicin de desarrollo de linfocitos Th2). Los linfocitos T Reguladores liberan TGF-, una citoquina que inhibe la proliferacin de
los dos grupos celulares.

Existe un tercer grupo de linfocitos Th llamado linfocito Th17 porque libera la IL-17; se encarga de coordinar las respuestas inna-
tas y adaptativas. Adems, la IL-17 estimula la proliferacin de linfocitos T y de neutrfilos. Los linfocitos Th17 son linfocitos T de
memoria activados.

Linfocitos T Reguladores o TR

Los linfocitos T Reguladores o TR liberan citoquinas cuya funcin es inhibir la respuesta inmune cuando concluye una infeccin.
Estas citoquinas son TGF- e IL-10. Se conocen tambin como linfocitos Th3 o linfocitos T Supresores.



Linfocitos T

Los linfocitos T son aquellos cuyo TCR es del tipo . Tienen importancia durante el proceso fetal, siendo los primeros linfoci-
tos en formarse. Se almacenan en la epidermis adoptando estructura estrellada y maduran en el timo inmaduro.
No reconocen HLA, si no que se ha descrito su capacidad de reconocer protenas sin procesar, alquilolminas y compuestos
orgnicos pequeos que contengan alquilfosfato. Su funcin se basa en la proteccin induciendo la cicatrizacin en epidermis y
epitelios mucosos de lengua, intestino, tracto redroductos femenino y pulmn. Tambin poseen capacidad citotxica e inmuno-
moduladora, pudiendo observar % mayores en sangre en situaciones de infecciones bacterianas y parasitarias.

Modulacin Farmacolgica

Existen frmacos que intentan frenar la sinapsis inmunitaria en cualquiera de las 3 fases descritas.

Abatacept (CTLA4-Ig): modulan la co-estimulacin va CD80/86-CD28. Es un Anticuerpo Monoclonal quimrico formado por el
ligando de B7.1 con un anticuerpo para interferir en la segunda seal inhibindola, por lo que se impide la activacin del linfocito
T y se genera un estado de anergia.




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IX. CITOQUINAS

Generalidades

Las citoquinas son pequeas molculas solubles portadoras de informacin a corta distancia (accin paracrina). Tambin se de-
nominan interleuquinas (IL) (tambin monocinas) porque inicialmente slo se descubrieron secretadas por leucocitos. Este nom-
bre es inexacto porque aparecen en cualquier clula que se comunique de forma paracrina (sin que sea parte del sistema endo-
crino), como por ejemplo clulas endoteliales y fibroblastos.

Por ello, la mayora de las citoquinas se encuentran en los tejidos y slo unas pocas de ellas (TNF-, eritropoyetina o EPO, Factor
Estimulante de Colonias de Monocitos o M-CSF y Factor Estimulante de Clulas Progenitoras o SCF) se encuentran en niveles
detectables en sangre y son capaces de actuar sobre clulas blanco situadas a mucha distancia.

Este efecto paracrino que se desarrolla en determinados rganos permite la formacin de microambientes en zonas tisulares
generales, esplnicas o en ganglios linfticos.

Las citoquinas suelen ser glicoprotenas (mayor vida media) y pptidos con un peso molecular pequeo.

Funciones de las Citoquinas

Las citoquinas cumplen varias funciones adems de modular la respuesta inmune de modo inespecfico; por ejemplo, intervie-
nen en curacin de heridas, hematopoyesis, angiognesis y otros procesos biolgicos. Con respecto a su funcin moduladora, se
secretan en la tercera fase de la sinapsis inmunitaria regulando la respuesta inmune y procesos inflamatorios mediante una
actividad rpida y corta en el tiempo; adems, son compuestos muy potentes por lo que pueden actuar a bajas concentraciones.

Una citoquina unida a su receptor especfico permite la regulacin de la expresin gnica mediante cascadas intracelulares para
conseguir un fenotipo (expresin) diferente en la clula diana.

Las funciones generales de las citoquinas con relacin al SI son:
1. Regular la fuerza de la respuesta inmune innata.
2. Regular la respuesta inmune especfica, modulando su duracin en el tiempo y su intensidad.
3. Modula el tiempo que dura la respuesta inmune.
4. Regulacin de la hematopoyesis en cantidad de clulas del SI y de la sangre presentes en cada momento.

Caractersticas Generales

- Pleiotropismo: una misma citoquina puede tener varias dianas y por tanto ejercer una distinta respuesta dependiendo
de la diana sobre la que acte.
- Redundancia: diferentes citoquinas pueden ejercer una accin semejante
- Sinergismo: las acciones simultneas de diferentes citoquinas pueden potenciarse
- Antagonismo: una citoquina puede inhibir la sntesis o bloquear el efecto de otra

Todas las respuestas de inmunidad de cada clula son excluyentes para el resto de clulas. Por ello, si un microambiente est
ocupado por un tipo celular, sus citoquinas bloquean al resto de molculas. En una patologa que exija una nica lnea de accin,
esta exclusin permite concentrar la accin necesaria y evitar que se gasten recursos no tiles.
En cambio, los TR son capaces de desmontar las respuestas inmunes, aunque hace poco se ha descubierto que son capaces de
coordinar la respuesta ante infecciones de bacterias intracelulares como el causante de la tuberculosis.

Los receptores reconocedores de patrones microbianos permiten a la clula conocer qu agente est atacando. Se forma un
factor de transcripcin especfico que produce una activacin especfica de un gen para la liberacin de una citoquina especfica.
Si hay alteracin en estos receptores se pueden desencadenar respuestas excesivas autoinmunes ante agentes externos.





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Principales Tipos de Citoquinas

TNF-, IL-1 e Interferones (IFN)

TNF- e IL-1 no muestran relacin estructural entre s ni tienen los mismos receptores, pero biolgicamente desempean la
misma funcin en la inmunidad natural. Los IFN cumplen tambin un importante papel en la inmunidad frente a virus. De todos
modos, son citoquinas involucradas en el inicio de la inmunidad celular y humoral.

TNF- e IL-1 realizan diversas funciones en el organismo no relacionadas con la inmunidad como la promocin directa del creci-
miento y diferenciacin de las clulas B, activacin de neutrfilos y macrfagos, estimulacin de la hematopoyesis y de otras
lneas celulares.

Inmunolgicamente son muy importantes por su accin pro-inflamatoria y por la activacin de linfocitos Th cuando estas cito-
quinas son liberadas por la APC. Las citoquinas actan adems de manera autocrina sobre la APC induciendo la expresin de
diversas molculas de adhesin como IFN y HLA-II que incrementan la eficiencia en la unin APC-Th y en consecuencia mejoran
la activacin de los linfocitos Th. Adems, tambin las citoquinas actan paracrinamente sobre Th aumentando la secrecin de
IL-2 y la externalizacin de los receptores para IL-2 e IFN; en definitiva, estos mecanismos buscan iniciar las respuestas tanto
inmunes como celulares.

Uno de los principales efectos de estas citoquinas es la induccin de la respuesta de fase aguda, cuyos efectos se ven aumenta-
dos por la accin sinergista de IL-6, que de por s produce efectos mayores que el de las otras dos citoquinas. La accin de TNF-
e IL-1 produce la liberacin de glucocorticoides por interaccin con la va endocrina hipofisiaria.

TNF-

El prototipo de citoquina de inmunidad innata es el TNF- (Factor de Necrosis Tumoral). Esta molcula fue descubierta por Ehr-
lich, quien observ que cuando un tumor de un animal se trasplantaba a otro, el tumor proliferaba tambin en el segundo ani-
mal, pero tambin observ que en algunos animales el tumor era suprimido, por lo que concluy que exista alguna clase de
respuesta inmune que destrua al tumor.
Tom tumores rechazados de animales, los machac e inyect el suero en tumores de otros animales, observando que estos se
necrosaban. A la molcula que supuestamente obraba la destruccin del tumor la denomin factor de necrosis tumoral. Ms
tarde se descubri que esta molcula realmente no actuaba tal y como se pensaba, y su misin no era la de destruir tumores. De
hecho, dentro de la superfamilia de los TNF podemos encontrar molculas tales como el CD40 y el FasL.

Su misin es neutralizar los primeros momentos de las infecciones bacterianas, privando de nutrientes al patgeno. En el labora-
torio se puede realizar la reaccin hemorrgica localizada de Shwartzman: se inocula LPS en un tejido con macrfagos, que ante
este antgeno liberan TNF-. Esta citoquina produce la liberacin de prostaglandinas e IL-6, lo que causa la formacin de trombos
y el corte del suministro sanguneo local. Posteriormente, los restos tisulares son fagocitados por neutrfilos procedentes de
capilares adyacentes. Una reaccin similar es realizada por IL-1.

El TNF- activa las respuestas de las siguientes clulas:
- Neutrfilos
- Linfocitos T
- Linfocitos B
- Tejido adiposo lipolisis

INF

Los interferones (INF) son producidos por monocitos/macrfagos y clulas infectadas por virus. No actan sobre partculas vri-
cas, sino sobre clulas infectadas por virus convirtiendo la clula husped en inhspita para la replicacin viral.
La unin del INF con su receptor produce un aumento en la sntesis molculas de HLA-I en clulas infectadas (autocrino) para
que sean reconocidas por linfocitos T para su destruccin. Adems, los INF producen un aumento en la secrecin de INF- en una
va independiente de IL-2 para aumentar la accin de macrfagos y linfocitos T.
Tambin producen un aumento en la sntesis de molculas que interfieren la replicacin vrica en las clulas vecinas: 2-
5oligoadenilato sintetasa (2-5A) y la Protenas Kinasa Dependiente de RNA o RNA PKR.

En concreto, el INF- es una citoquina inmunorreguladora de gran importancia. Es secretada caractersticamente por linfocitos
Th1, aunque tambin es posible que sean secretadas por linfocitos T y NK, entre otras. Induce la externalizacin de MHC-II en las
APC profesionales y activa potentemente macrfagos, NK y clulas endoteliales. Su funcin es sinergista del TNF- y bloquea la

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accin de la IL-4 inhibiendo la produccin desde los linfocitos Th2 y bloqueando directamente los efectos de IL-4 sobre las clulas
vecinas. En este caso el INF- es una citoquina que activa la respuesta inmune adaptativa, al igual que la IL-2, por ejemplo.

IL-2

La IL-2 es un factor de crecimiento paracrino y autocrino secretado por linfocitos T activados cuya funcin es esencial para la
proliferacin tipo clonal de linfocitos T, secrecin de citoquinas y activador de las funciones de linfocitos B, macrfagos y NK; por
ello, es imprescindible para iniciar los procesos de inmunidad adquirida. Al mismo tiempo, es una citoquina que limita las res-
puestas de esta inmunidad y produce la apoptosis de linfocitos T que se hayan activado repetida o prolongadamente. Por ello,
inicia las respuestas inmunes pero las limita en tiempo e intensidad. Su accin es muy corta en el tiempo, por lo que su acci n
suele estar limitada a ser paracrina o autocrina.

Son principalmente secretadas por linfocitos Th, aunque tambin se secretan discretamente en linfocitos Tc y NK.

IL-2R

El receptor de IL-2 o IL-2R es de alta afinidad y se compone de 3 subunidades integrales de membrana: , , . De por s, la cade-
na tiene una afinidad media por IL-2, pero es incapaz de transmitir seales, mientras que y s son capaces de realizarlo
independientemente aunque sus afinidades son bajas e indetectables, respectivamente. Por ello, en la clula se expresa el hete-
rodmero /, capaz de transmitir la seal teniendo una alta afinidad por la IL-2 ;lo mismo ocurre con el heterodmero /, pero
en la clula T en reposo slo aparece el primer heterodmero. As, la clula T en reposo expresa slo el heterodmero /, hasta
que un antgeno o mitgeno policlonal active al linfocito T y se produzca la externalizacin de la subunidad ; entonces, se en-
samblan las 3 subunidades y se forman trmeros de alta afinidad durante 2-3 das, el tiempo que dura el pico proliferativo de los
linfocitos T. Se dejan de expresar los receptores pasados unos das para garantizar que las clulas se vuelvan refractarias a IL-2
para terminar de por s la proliferacin clonal.




Los NK expresan el IL-2R; en caso que se una IL-2,
aumenta su actividad citotxica y la liberacin de
citoquinas y quimiocinas.

Los linfocitos B tambin expresan el IL-2R que, al unir
IL-2 produce la liberacin de grandes cantidades de Ig
(hasta 2 o 3 veces ms de la cantidad requerida para
obtener respuestas de los linfocitos T).





IL-12

Es producida bsicamente por las APC (monocito/macrfago y clulas dendrticas). Estimula la proliferacin y la funcin citotxi-
ca de los Tc y NK y la conversin de Th0 en Th1. Pertenece a la inmunidad adaptativa celular, aunque tambin forma parte de l a
inmunidad innata.

IL-4

Estimula a los linfocitos B y favorece la sntesis de Inmunoglobulinas (desplaza la respuesta hacia el componente humoral). Aun-
que bsicamente la producen los Th, los basfilos / mastocitos tambin pueden producirla.

IL-6

Promueve la sntesis de anticuerpos en las clulas plasmticas y tambin en linfocitos B. Tambin tiene efectos en otras clulas
como los hepatocitos. Su principal accin es sinergista a TNF- e IL-1.



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IL-13

Promueve especficamente la sntesis de IgE.

IL-10

Bsicamente inhibitoria; (aunque puede favorecer las respuestas humorales de IgA), inhibe tanto las respuestas celulares como
la sntesis del resto de las inmunoglobulinas; es liberada por los linfocitos TR.

TGF-

Inhibe tanto las respuestas humorales como las celulares. Adems de TR, tambin la pueden secretar clulas no inmunolgicas.

Tabla 1 de las Citoquinas

RESPUESTA INNATA TNF-, IL-1, INF, INF- + IL-6, INF-, IL-8

RESPUESTA ADAPTATIVA

RESPUESTA HUMORAL IL-4, IL-6, IL-13
RESPUESTA CELULAR IL-2, INF-, IL-12
CITOQUINAS INHIBIDORAS IL-10 y TNF-

Tabla 2 de las Citoquinas

Th1 I Celular: Tc, NK y macrfagos (citoquinas) INF- e IL-2
Th2 I Humoral: linfocitos B y clulas plasmticas (citoquinas) IL-4 e IL-6
Th17 I (linfocitos T supresores) regulan las inmunidades innata y adaptativa (citoquinas) IL-17
TR I Inhiben la respuesta (citoquinas) TGF- IL-10

Slo hay frmacos en venta hoy en da para modular Th1, Th2 y Th17, mientras que para TR an estn en desarrollo.

Regla nemotcnica: 0-2-4-6

Tabla 3 de las Citoquinas



Citoquinas y Cambio de Clase de Inmunoglobulinas

Si no hay ninguna citoquina, se produce IgM. Si hay poca cantidad de IL-4 se forma IgG1, pero si hay mucha se libera IgE. En pre-
sencia de TGF- se libera IgA.




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Quimiocinas

Las quimiocinas son citoquinas quimioatrayentes
ancladas en la superficie celular de los linfocitos T
activados.

Son molculas que se leen con receptores similares
a los olfativos (de hecho tienen los mismos segmen-
tos transmembrana).

La funcin de las quimioquinas es dar a los linfocitos
informacin de a dnde tienen que ir, es decir,
regulan el trfico leucocitario. Cuando una clula es
daada genera citocinas y quimioquinas, que pasan
el endotelio y quedan ancladas en su membrana.


Cuando un leucocito hace el rolling por un vaso sanguneo detecta que hay quimioquinas y se para, hace la transmigracin y
cuando lo ha hecho, utiliza el gradiente de quimioquinas para saber dnde est el dao celular y desplazarse en consecuencia.
Segn el leucocito, este pasar a un rgano u otro:
Linfocitos inmaduros: atrados a rganos linfoides primarios.
Linfocitos maduros vrgenes: atrados a rganos linfoides secundarios.
Leucocitos activados: a zonas inflamadas.

Los receptores de quimioquinas constan de 7 dominios transmembrana, y dos receptores dimerizan cuando se unen a una qui-
mioquina. Las quimioquinas funcionan para dirigir a los leucocitos, favoreciendo la transmigracin y ayudando a detectar donde
se encuentra el dao celular.

La gente comenz a interesarse por ellas porque se vio que la mutacin en un receptor de quimioquinas dio lugar a que las per-
sonas afectadas no fueran infectadas por el virus del SIDA, el cual se descubri que reconoce dos receptores para infectar a las
subpoblaciones de TH:
- CD4
- Receptor de quimioquinas (CCR5)

Tambin existen quimiocinas con funcin proinflamatoria liberadas por macrfagos activados, otras que mantienen la homeos-
tasis,


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X. MOLCULAS DE ADHESIN Y LIGANDOS

Generalidades

Una molcula de adhesin es una molcula de superficie que, mediante la unin a su ligando especfico, facilita por una parte el
reclutamiento de los leucocitos en las zonas inflamadas y por otra su anidamiento selectivo en determinados rganos y tejidos.

Adems de estar involucrados en procesos de inflamacin y respuesta inmune, tambin lo estn en la agregacin plaquetaria,
curacin de heridas, metstasis de los tumores y migracin tisular durante la embriognesis

Las molculas de adhesin son atrados por factores quimiotcticos de tipo quimioquinas, aunque tambin molculas no
humanas como los factores reconocedores de patrones microbianos producen procesos quimiotcticos en el caso del neutrfilo.

Implicaciones de la Adhesin

- Recirculacin linfocitaria: los leucocitos se mueven de forma dirigida por el cuerpo fundamentalmente dependiendo de
su tipo y estado funcional.
- Extravasacin o diapdesis: los leucocitos salen del torrente circulatorio en aquellos lugares en los que el endotelio esta
activado.
- Anidamiento o homing: los linfocitos circulantes se dirigen a tejidos especficos en funcin de su tipo y estado funcional;
as los linfocitos inmaduros anidan en los rganos linfoides primarios (por ejemplo, el timo), los linfocitos maduros
vrgenes permanecen en los rganos linfoides secundarios y los linfocitos maduros activados anidan en los lugares
efectores de la respuesta.

Endotelio

Las clulas endoteliales controlan la adhesin de las clulas inflamatorias y determinan qu leucocitos se extravasan y cules
quedan en la sangre.

Est formado por clulas muy activas responsables de mltiples funciones fisiolgicas, por lo que son tan importantes que deben
de ser moduladas por citoquinas. Adems, expresan en su superficie molculas de adhesin; aquellas clulas circulantes con
ligandos especficos para las molculas de adhesin sern las nicas en pegarse al endotelio y abandonar el vaso; la afinidad
puede ser modulada por quimioquinas y anafilotoxinas.
Tambin transportan quimioquinas y producen citoquinas proinflamatorias en respuesta al microambiente que tienen por
debajo

Una vez atravesado el endotelio, las clulas migran haca el foco inflamatorio donde se acumulan para eliminar el origen de la
inflamacin.

Las clulas endoteliales se activan por citoquinas proinflamatorias producidas en el foco de la inflamacin
1. Expresan en su superficie molculas de adhesin
2. Transportan quimiocinas en respuesta al microambiente localizado por debajo de su membrana basal a su
superficie ad luminal, donde las retienen
3. Producen citoquinas pro-inflamatorias (TNF-, IL-1 e IL-6) y quimoquinas.

La clula endotelial es muy fina pero est muy especializada y es tremendamente resistente a la infeccin vrica.


Tipos de Molculas de Adhesin

Selectinas

Seleccionan a los leucocitos mediante el reconocimiento de polisacridos propios que se unen a los polisacridos de los
leucocitos y ralentizan su circulacin para darles tiempo a actuar para cuando pasen por el sitio de la inflamacin.



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Sus ligandos son polisacridos humanos y sirven para fijar los leucocitos a polisacridos y anclarlos en lugares adecuados. Esto
produce el movimiento de rolling leucocitario.
Son molculas homfobas debido a que reconocen polisacridos y nunca podrn reconocerse entre s.
Se diferencian entre ellas por el nmero de dominios sushi (que es variable) y hay 3:
I. Selectina L: expresada en leucocitos.
II. Selectina E: expresada en endotelio.
III. Selectina P: expresada principalmente en plaquetas aunque tambin en endotelio.

Integrinas

Su nombre proviene de ser las primeras protenas integrales de membrana descubiertas.
Son homfobas (se repelen entre ellas) y por tanto heterfilas, lo que permite unirse al fibringeno.

Son heterodmeros formados por cadenas y y se las diferencia por su distinto isotipo de cadena :
- B1 integrinas o integrinas generales: casi todas las clulas del cuerpo presentan B1 y sirven para fijarse al medio
extracelular (tejidos).
En los linfocitos se las denomina VLAs (Very Late Activation), y las poseen los linfocitos viejos (estn a la espera).
- B2 integrinas: solo las tienen los leucocitos. Su funcin es unirse a molculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas
(ICAM-VCAM) y participar en uniones clula a clula, por ejemplo en la unin firme al endotelio justo antes de su
diapdesis.
- B3 integrinas o vasculares: su funcin tiene que ver con la formacin de vasos sanguneos y con la coagulacin.
- B7 integrinas: son responsables de la migracin de leucocitos a mucosas.

Sus ligandos habituales son molculas de la superfamilia de las Igs y el nombre de todas ellas finaliza en -CAM. La ICAM fue la
primera molcula de adhesin intracelular que se descubri y tiene 5 isotipos que son expresados por clulas diferentes.

Caderinas

Molculas homfilas y por tanto heterfobas; las expresan los linfocitos y permiten el anidamiento. Ejemplo: E-Caderina

Molculas de la Superfamilia de las Ig

Sus ligandos son otras inmunoglobulinas o integrinas.


Proceso de Diapdesis

El proceso de extravasacin se realiza en 3 fases:

- Fase I: rodamiento o rolling mediado por selectinas.

- Fase II: adhesin fuerte mediada por integrinas.
Se produce la activacin que implica un cambio en el citoesqueleto tanto de la clula que migra (que se aplasta) como del
endotelio (que se aparta para dejar un hueco por donde pueda entrar la clula migratoria). Este proceso se denomina
diapdesis.
- Fase III: diapdesis o migracin mediada por gradientes de quimioquinas.

En el proceso de diapdesis adems de activarse las molculas de adhesin, se activan las metaloproteasas, unas enzimas que
digieren la membrana en la que se encuentran y tambin las protenas de alrededor (del intersticio).
La expresin de estas metaloproteasas se induce especficamente en esta fase de migracin.








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XI. SISTEMA INMUNE EN ACCIN

Infeccin

La infeccin es la entidad nosolgica provocada por un microorganismo que rompe las barreras del cuerpo humano, penetrando
y multiplicndose en el mismo. En la infeccin se distingue un patgeno, que origina la enfermedad (si no la produce es un sa-
profito), y un hospedador.
El proceso de invasin lleva implcito que el germen se nutre en las clulas y tejidos propios, ocasionndoles un dao que des-
compensa la homeostasis.

La infeccin es una forma de la lucha por la supervivencia entre un organismo pluricelular (humano) y otros ms pequeos, ge-
neralmente unicelulares.
1. El sistema inmune es capaz de responder de forma especializada a diferentes microorganismos y modos de invasin.
2. La patogenicidad de los microorganismos depende de su capacidad para evadir los mecanismos de defensa del hospe-
dador. Generalmente, la inmunidad adaptativa termina con el patgeno en un proceso que dura 7 das; si el proceso
dura ms tiempo significa que ha sido capaz de bloquear al sistema inmune.
3. Como en toda lucha, hay efectos colaterales: en muchas infecciones, la lesin tisular la produce la propia respuesta in-
mune.

En la vacunacin se utilizan inmungenos no patgenos, es decir, antgenos capaces de desarrollar una respuesta inmune en el
organismo sin causarle una enfermedad. Por ello, aunque hay respuesta del SI no hay infeccin. Se usan microbios vivos que
compartan antgenos con el patognico sin ser ellos patgenos, o tambin patgenos muertos o atenuados.

Tipos de Patgenos











Inmunidad Preventiva

Determinados componentes del sistema actan de modo preventivo antes de que exista una infeccin propiamente dicha.
Elementos de barrera: epidermis, moco.
Lisozima, otros enzimas, pH gstrico
Flora intestinal saprofita (compite por el nicho biolgico)
IgA (IgM) de las mucosas.

Inmunidad Innata

Normalmente es la primera en entrar en accin tras una infeccin. Se compone de:

Humoral:
Complemento.




Celular:
Neutrfilos
Eosinfilos (helmintos)
Mastocitos. (helmintos)
Macrfagos tisulares: conexin con la inmunidad
adaptativa




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Respuestas Especficas Humoral y Celular: Th1 y Th2

Los linfocitos T colaboradores se subdividen en dos tipos bsicos Th1 y Th2, segn el tipo de respuesta que son capaces de
coordinar:
Respuestas Th1
Respuestas celulares
Activan a los Tc, NK y macrfagos
Mediadas por IL-2, INF- (IL-12)

Respuestas Th2
Respuestas humorales
Activan bsicamente a los linfocitos B,
mastocitos y eosinfilos
Mediadas por IL-4, IL-5, IL-6

La diferenciacin a cada lnea celular viene modulada por citoquinas y compromete la respuesta inmune a un tipo: respuesta
humoral si se transforma a Th2 y respuesta celular si se transforma a Th1. La transformacin se da por la sinapsis inmunitari a
entre el linfocito T y la APC en un proceso en el que intervienen HLA y el antgeno. Existen varios condicionantes de la
transformacin:
1. Tipo de germen (fundamental) intracelular = Th1 o extracelular = Th2
2. Microambiente de citoquinas existente: alrgicos, parasitados, convalecientes...
3. Va de entrada del antgeno

Patologa y Eleccin de la Respuesta Celular

La eleccin de la respuesta celular puede traer graves consecuencias si es errnea.
Por ejemplo, el estafilococo ureo slo puede ser destruido mediante la respuesta del linfocito Th17.
En el caso de lepra hay dos respuestas segn el subtipo que se padezca: en la lepra reumatoide hay respuesta Th1 y no es
contagiosa, mientras que la lepra lepromatosa, con respuesta Th2, s hay contagio. En ambos casos la enfermedad se produce
por la infeccin de la misma bacteria intracelular (micobacterium leprae). La respuesta hacia Th2 se da en pacientes que viven en
pases donde los parsitos e infecciones son frecuentes, por lo que en sus ganglios y tejidos hay un microambiente de IL-4 que
desplaza la respuesta hacia Th2 (humoral).
En caso de la leishmania la respuesta Th2 es contraproducente, porque perjudica al organismo a la vez que no lucha contra la
infeccin.
El Helicobacter Pylori es un germen no invasivo que, en caso que se responda con Th1, produce la lcera gstrica en muchos
casos.
En el SIDA se da errneamente la respuesta humoral: los Ac liberados por los linfocitos B contra el VIH determinan que el
paciente sea seropositivo. Desgraciadamente esta respuesta es la que predomina en la mayora de infectados por el virus.
En esta enfermedad, en cambio, la respuesta Th1 es protectora, y tiene memoria, por tanto los pacientes cuyo sistema inmune
enfoca la respuesta hacia la inmunidad celular no tienen la enfermedad a pesar de haber contactado con el virus, pero son casos
aislados, predominando los pacientes seropositivos.

Adyuvantes o Inmunomoduladores

Son sustancias que administradas conjuntamente con un antgeno favorecen que se desplace la respuesta frente a dicho Ag
hacia Th1 o hacia Th2. El organismo responde a estas sustancias fuertemente con uno de los dos tipos de inmunidad.

En el seno de esa fuerte respuesta casi pura, la respuesta al antgeno acompaante tambin se desplaza hacia ese tipo de
inmunidad debido a la presencia en la zona de una gran cantidad de citoquinas favorecedoras de ese tipo de respuesta
(generacin de microambientes).

Su importancia en clnica radica en el intento de desplazar respuestas anmalas del cuerpo hacia otras buenas, como desplazar
la respuesta ante el VIH hacia Th1. De todos modos, estas molculas deben aplicarse con mesura porque pueden producir
enfermedades secundarias de origen iatrognico, como cuadros autoinmunes.

En cambio, la toxina colrica, un adyuvante de Th2, ha conseguido desplazar en animales una respuesta Th2 ante antgenos de
Helicobacter hacindoles inmune a la enfermedad. Su uso en humanos est pendiente de que se pruebe su seguridad a largo
plazo.

Mecanismos de Destruccin de Microorganismo

En condiciones normales la nica manera de quemar una mycobacteria es producir enormes cantidades de oxidantes, que solo
producen los monocitos cuando estn activados con INF- (o bien TNF-).

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La principal sustancia microbicida del organismo es la leja, que se fabrica por produccin de radicales libres que son dismutados
a agua oxigenada que, junto a mieloperoxidasa, se convierte en leja. Esta leja es la sustancia ms oxidante presente en el
organismo y se utiliza para destruir bacterias mediante la desnaturalizacin de sus protenas.





Clulas NK

Son linfocitos grandes con grnulos citoplasmticos que tienen capacidad
espontnea para matar lneas celulares tumorales in vitro sin necesidad de
activacin o inmunizacin previa. Presentan marcadores CD16 y CD56 (una variante
de la molcula de adhesin de clulas nerviosas o NCAM).

Las clulas NK se desarrollan en la mdula sea de un progenitor comn de las
clulas linfoides y circulan en la sangre (suponen el 10-15% de los linfocitos
circulantes). Son ms grandes que los linfocitos T y B y tienen grnulos
citoplasmticos distintos y son identificadas funcionalmente por su capacidad para
matar ciertas lneas celulares tumorales in vitro sin necesidad de una inmunizacin
o activacin anterior (al contrario que los linfocitos T).

Los mecanismos lticos son los mismos que los de los Tc: induccin de apoptosis por
FasL, perforinas y granzimas. Detruyen clulas infectadas en las fases iniciales de la
infeccin por virus u otros patgenos intracelulares.
Generan mecanismos de inmunidad adaptativa: los grnulos citotxicos son
liberados en la superficie de la clula diana y las protenas efectoras que contienen
penetran en la membrana celular inducindolas la muerte programada. Sin
embargo, el killing de las clulas NK es desencadenado por receptores invariables y
sus funciones conocidas en la defensa del husped se producen en las fases iniciales
de la infeccin frente a varios patgenos intracelulares, virus herpes, leishmania,
listeria, etc.

Poseen dos sistemas de reconocimiento:

Receptor Fc de la IgG (FcRIIIa o CD16)

Aunque de origen linfoide, estas clulas forman parte de la inmunidad innata. A travs de los receptores para el Fc de la IgG
(FcgR) las NK se unen a clulas recubiertas de IgG (patgenas), a las que matan por un mecanismo denominado citotoxicidad
dependiente de anticuerpo o ADCC.

Receptores especficos NK

Activadores (KAR)
Inhibidores (KIR)


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Cuando los receptores activadores (KAR) se unen a su diana se genera una seal destructora. Esta seal es anulada si se produce,
de forma simultnea, otra seal inhibidora (KIR) mediante el reconocimiento de las molculas de clase I en la superficie de la
clula. Todas las clulas nucleadas expresan normalmente molculas de clase I en su superficie y la prdida de esta expresin se
produce como consecuencia de la infeccin o de la transformacin maligna. As, las clulas que pierden la expresin de
molculas de clase I son, de alguna forma, reconocidas como clulas anormales, y no desencadenan una seal inhibitoria por los
receptores inhibidores, permitiendo su destruccin por las clulas NK mediante la insercin en la membrana celular de una
molcula formadora de poros, la perforina, y la entrada en la clula de granzimas citotxicas que inducen la muerte programada.

En caso de fiebre, las clulas del organismo pueden ver alterado su metabolismo y fallar en glicosilaciones de antgenos,
desencadenando la respuesta por patrones moleculares peligrosos, pero al tener molculas de HLA I, la respuesta queda
inhibida, por ello un linfocito NK en la prctica acaba ejecutando a las clulas que carecen de molculas HLA I, a pesar de no
tener molculas con patrones peligrosos en principio.

Al ser una respuesta de inmunidad innata, al cabo de 24 horas desde el inicio de la infeccin, los linfocitos Tc toman el relevo.
Son ms eficientes debido a que son capaces de reconocer cuando una HLA I presenta un antgeno microbiano, y en ese caso la
destruyen.

No destruye a los hemates ya que no son clulas nucleadas (apenas tienen orgnulos) y por ello no son sensibles a la apoptosis
ni pueden fallar en el metabolismo de patrones microbianos.
ltimamente se ha descubierto que hay receptores KAR inhibidores y KIR activadores, por tanto ahora estas molculas se
denominan genricamente KIR (Killer Inmunoglobulin Receptor).

Clulas NKT

Se caracterizan porque expresan NKR-P1A (CD161) en su superficie, una molcula tambin frecuente entre los linfocitos T.
Debido a este receptor, las clulas no responden ante antgenos fijados HLA-I o HLA-II, sino que responden ante antgenos
glucolpidos unidos a CD1d. Segn el glucolpido presentado (diferente entre las distintas especies) se produce la activacin o no
del NKT segn lo considere o no patognico.

Las clulas NKT muestran citotoxicidad espontnea al igual que las NK, pero adems son capaces de liberar IL-4 e INF-. Estn
siendo arduamente investigadas y se busca explicar por qu son tan deficientes en enfermedades autoinmunes como la diabetes
mellitus tipo I o insulinodependiente y en la esclerodermia. Tambin se investiga en estas clulas porque en una cascada iniciada
por IL-12 intervienen en el rechazo de clulas tumorales o patognicas del organismo (se busca su utilidad para tratar tumores o
clulas perjudiciales como los linfocitos T alorreactivos en la enfermedad de injerto contra hospedador o EICH).


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XII. TOLERANCIA INMUNE


La tolerancia inmune es el estado adquirido mediante el cual el sistema inmune aprende a no responder en contra de un
antgeno concreto, eliminando o anulando funcionalmente a las clulas con capacidad de reconocerlo

Tolerancia central: est orientada a la autotolerancia. Se enfrentan auto-antgenos para ver qu clulas reaccionan;
aquellos que ataquen a los propios antgenos sufren apoptosis; los lfT lo sufren en el timo y los lfB en el ganglio linftico
(folculo).

Tolerancia perifrica: est dirigida bsicamente a antgenos extraos. Se puede dar mediante anergia clonal, supresin
activa o cambio de respuesta (Th1/Th2).

Deleccin Clonal Tmica

En el timo son eliminados, por apoptosis, el 95% de los timocitos que llegan desde la mdula sea. Dentro de los eliminados se
encuentran timocitos incapaces de reconocer molculas de HLA o aquellos que reaccionen contra autoantgenos.

Anergia Clonal

El lfT necesita una seal de conformidad (segunda seal) para activarse, por lo que queda en un estado de anergia. Debido a este
estado, es posible que esta clula finalmente muera por apoptosis.

Induccin a la Anergia Clonal y Terapia

Se puede inducir alergia en el organismo gracias al frmaco abatacept-betacept. Permite bloquear la segunda seal para evitar la
activacin del lfT.

Supresin Activa

Liberacin de citoquinas (TGF- + IL-10) inhibidoras por parte de un linfocito Th3 para suprimir la accin de los linfocitos B y T.

FENMENOS FISIOLGICOS ESPECIALES DE TOLERANCIA PERIFRICA

Tolerancia Materno-Fetal

El embarazo es la condicin fisiolgica ms parecida a un trasplante alognico (semialognico); habitualmente no existen reac-
ciones de rechazo. Por ello, a pesar de que son diferentes madre e hijo antignicamente, el feto no es rechazazdo gracias a la
tolerancia que se crea en la madre.

Para evitar reconocer al feto, la placenta carece de HLA comunes y expresan HLA-G para evitar su destruccin por los NK.
Adems, expresan Fas-L que induce la muerte de los NK y lfT que quieran atacar la placenta. Existe un tercer mecanismo forma-
do por el TGF-, que produce supresin activa; la secrecin de este factor aumenta segn avanza el embarazo, siendo mxima
en el tercer trimestre lo que produce una gran inmunosupresin que las hace muy vulnerables a infecciones.

En cambio, existen en ocasiones algunos errores que producen la muerte del feto y en consecuencia abortos espontneos.

Implicaciones clnicas: inmunosupresin en la madre, abortos espontneos que pueden explicar algunos casos de esterilidad y
algunos casos de preeclamsia.

La eclamsia es una hemorragia cerebral masiva muy grave. La preeclamsia produce HTA y destruccin de capilares del SNC con
hemorragia. La preeclamsia ocurre cuando el SI de la madre ataca los capilares de la placenta, por lo que disminuye el flujo san-
guneo; en esta situacin el feto necesita la misma cantidad de sangre, por lo que aumenta la P sangunea y produce HTA.


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Tolerancia de la Mucosa Oral

Un antgeno capaz de inducir una respuesta inmune en su contra, si se administra por va inyectada, puede no producirla si se
administra primariamente por va oral si no consigue atravesar la lmina basal. Por ello, existe tolerancia contra toda aquella
sustancia que est en contacto con la mucosa oral; en el momento que produzca un dao (y en consecuencia una rotura en la
lmina basal de la mucosa) el antgeno ser atacado por el SI.

rganos Inmunoprivilegiados

Son rganos en los que no actan el SI; son la cmara anterior del ojo para asegurar la transparencia (por eso para la crnea no
hay problemas de rechazo) y en las gnadas, donde las clulas germinales seran rechazadas por el organismo.

En el caso de la cmara anterior del ojo, se evita la llegada por la falta de vascularizacin. En el caso que se produzca una infec-
cin de un ojo, se pierde el inmunoprivilegio en el otro y sufre la misma infeccin. Antiguamente, una lesin en un ojo conlleva-
ba la extirpacin de los dos, pero hoy en da existen frmacos para evitarlo.

En las gnadas, primero, se evita la llegada de las clulas por molculas de adhesin, pero las clulas de estas zonas expresan
Fas-L y liberan TGF- para aquellas clulas linfticas que consigan llegar. Estas clulas gonadales estn sufriendo la meiosis, por
lo que no son reconocidas por las clulas del SI y seran atacadas por estas.Un traumatismo que rompa la barrera que protege a
las clulas gonadales, permitir el acceso de linfocitos y en algunos casos produce esterilidad.


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XIII. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Las inmunodeficiencias son patologas del SI donde predomina un deficiente reconocimiento y una actuacin alterada contra
patgenos extraos.

Este esquema representa un resu-
men de los principales tipos de in-
munopatologas:


Frente a antgenos propios se obser-
van dos respuestas inmunes: la auto-
inmunidad se produce cuando se
confunde lo sano de lo enfermo y los
tumores cuando no se detectan
como extraas clulas que han mu-
tado (no se reconocen las oncopro-
tenas, propias de clulas mutadas
que las hacen ser reconocidas como
extraas).

Frente a antgenos extraos se pueden producir respuestas excesivas del tipo alergia o infecciones de repeticin si se dan fallos
en la respuesta inmune.

Otra forma de clasificar las enfermedades sera segn el mecanismo que falle:
- Tolerancia si falla la tolerancia contra el antgeno se producen enfermedades autoinmunes o alergias
- Respuesta inmune la respuesta inmune incorrecta produce la proliferacin de tumores e infecciones de repeticin

La clasificacin actual de inmunodeficiencias es en primarias y secundarias. Las primarias son aquellas en las que el fallo procede
intrnsecamente del SI, son casi siempre congnitas (afectan a personas jvenes).

Las inmunodeficiencias secundarias se deben a fallos de otros sistemas que acaban afectando al SI; suelen ser adquiridas, aun-
que tambin hay congnitas, y destacan la malnutricin (principal causa en pases subdesarrollados), secundarias a alteraciones
metablicas (la ms frecuente en pases desarrollados), iatrognicas y SIDA, con menor incidencia pero an as gran importancia
en la sociedad.
En las inmunodeficiencias combinadas existe ms de un dficit.
Las inmunodeficiencias tambin se pueden clasificar funcionalmente segn afecten a la inmunidad natural o adaptativa.

Inmunodeficiencias Primarias: Generalidades




Son muy poco frecuentes. Las inmunode-
ficiencias ms frecuentes son las de Ac,
mientras que las menos frecuentes son
las de complemento. Las enfermedades
se clasifican en estas categoras segn las
enfermedades que produzcan







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Tabla de la Clnica de las Inmunodeficiencias Primarias




Inmunodeficiencias Primarias por Ac

Es la inmunodeficiencia primaria ms comn. Cursa con la clnica siguiente
Infecciones respiratorias de repeticin:
Bronquitis
Neumonas
Otitis
Sinusitis
Enterocolitis de repeticin (diarrea intermitente)

Se ven involucradas bacterias pigenas extracelulares (Haemophilus, estreptococos.), enterovirus (papel de la IgA/IgM) y pro-
tozoos (giardia lamblia).

El tratamiento es con gammaglobulina intravenosa. Nunca en dficit aislado de IgA

Sndrome de Bruton o Agammaglobulinemia Ligada al Cromosoma X

Fue la primera inmunodeficiencia descrita en la historia de la Medicina, la refiri Bruton en 1952 y la llam Agammaglobuline-
mia.
Existe un defecto gentico dado por la mutacin en el gen de la BTK (Bruton tirosina kinasa) implicada en la maduracin de los
linfocitos B y situado en el cromosoma X. La padecen los hombres y las mujeres son portadoras aunque recientemente se ha
descrito un caso en una nia.
NO tienen linfocitos B en la sangre ni clulas plasmticas en los tejidos, por lo que carecen de clulas productoras de Ac.
Datos clnicos:
Hipogammaglobulinemia severa de los 5 tipos de Ig (GAMDE)
Clnica tipica de deficiencia de anticuerpos (neumonas etc.); son muy susceptibles a infecciones recurrentes
por bacterias pigenas. (las bacterias piogenas son aquellas que generan pus, y son defendidas por la inmuni-
dad humoral). Presentan artritis spticas provocadas por Ureaplasma urealyticum y virus como echovirus, cox-
sackie y adenovirus.
Inmunidad celular y natural normales

Inmunodeficiencia Comn Variable o IDCV

Suele observarse en la clnica por su frecuencia. Es una inmunodeficiencia primaria adquirida originada por:
Factores ambientales y genticos.
Sales de oro o difenilhidantoina.
Infeccin por algunos virus en individuos con un fondo gentico permisivo.

Como es una inmunodeficiencia adquirida tambin recibe el nombre de hipogammaglobulinemia adquirida.

Se trata, en realidad, de un grupo heterogneo de inmunodeficiencias con mecanismos patognicos diversos pero con una clni-
ca comn: incapacidad de las clulas B para crear Ac.


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Aparece a partir de la adolescencia (sndrome del beso) por infecciones bacterianas muy frecuentes que les llevan a la insufi-
ciencia respiratoria (si no se tratan).
Existe Incidencia aumentada de tumores (hiperplasias del tejido linfoide) porque los linfocitos B reconocen antgenos, se activan
y proliferan, pero ni maduran ni se diferencian. As, dan lugar a hiperplasias del tejido linfoide (esplenomegalia).

El nmero de clulas B en sangre suele ser normal. Las clulas B coexpresan en su superficie IgM e IgG o IgM e IgA, pero no son
capaces de madurar a clulas plasmticas productoras de anticuerpos. En parte de los pacientes existen alteraciones
funcionales de las clulas T (disminucin de respuesta proliferativa a mitgenos y de la produccin de citocinas).

Deficiencia Selectiva de IgA

Es la inmunodeficiencia primaria ms frecuente, afectando por igual a ambos sexos.
Se caracteriza por la ausencia casi total de IgA, cuya funcin queda suplida por IgM, que es capaz de unirse al transportador de la
IgA; de todos modos, su vida media es ms corta.

Suele ser asintomtica aunque presentan una incidencia ligeramente aumentada de:
Infecciones de epitelios mucosos: respiratorio, gastrointestinal y genitourinario
Neoplasias.
Patologas autoinmunes y por hipersensibilidad: diabetes y enfermedad celiaca
Muchos pacientes tienen en la sangre IgG anti-IgA (44% pacientes), lo que complica transfusiones sanguneas
con IgA

Se han descrito deficiencias de IgA secundarias a tratamiento con frmacos como sulfasalazina, penicilamina y sales de oro. Si se
retiran, se normalizan los niveles de IgA.


Inmunodeficiencias Primarias de Inmunidad Celular

Afectan a los linfocitos T y tambin a la inmunidad humoral porque se altera la funcin de Th2 y, en consecuencia, su capacidad
de activar linfocitos B. Por ello se producen inmunodeficiencias combinadas severas. Es necesario un trasplante de mdula sea,
porque si no se produce la muerte en escasos das. Hay varios ejemplos:

Inmunodeficiencia combinada severa recesiva ligada al cromosoma X (XIDCS)
Inmunodeficiencia combinada severa autosmica recesiva (IDCS)
Aplasia congnita del timo (sndrome de DiGeorge)















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XIV. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS:
SIDA

Las inmunodeficiencias pueden ser primarias si el fallo se encuentra dentro del SI y secundarias si el fallo se localiza en otros
aparatos o sistemas; la mayora de ellas son adquiridas.

Origen

El SIDA es producido por un retrovirus formado por 2 cromosomas. El VIH exista en muchas especies con su forma
correspondiente (SIV = Virus de Inmunodeficiencia de Simios), pero no se conoce realmente el primer VIH. Se cree que
recombin el VIH inicial con el SIV en frica en el siglo XX (aos 40) por ritos tribales. Esta enfermedad se concentraba en
algunos grupos aislados, pero con la migracin (esclavos) llegaron a EEUU y la enfermedad se expandi rpidamente.

Mecanismo Infeccioso



Se crea que CD4 era el receptor por el que pasaba el VIH,
pero al ponerlo en clulas murinas no entraba el virus. En
verdad, necesita de otros dos receptores de quimioquinas. Si
los receptores de quimioquinas estn ocupados por las
quimioquinas correspondientes, el VIH no puede entrar. Uno
de estos receptores es el CCR5, presente en monocitos,
macrfagos y clulas dendrticas, por lo que se convierten en
las primeras clulas en ser atacadas. Despus, el VIH muta y
se une al otro receptor.

En los primeros momentos, el VIH entra en las clulas T CD4+
disminuyendo su nmero progresivamente. La infeccin tiene
3 fases claramente definidas: fase de la infeccin (similar a la
mononucleosis, dura 1 mes), fase sintomtica y fase SIDA
(infecciones recurrentes y muertes). Si el nivel fisiolgico de
linfocitos es de 1000, cuando est por debajo de 500 se entra
en la fase sintomtica y cuando son 200 est en la fase de
SIDA.


La cantidad de linfocitos T es menor segn aumenta la carga viral porque al eliminar APC no se forman nuevos linfocitos T y su
nivel baja, mientras aumenta la infeccin de monocitos y macrfagos (los monocitos son CD4+).

Existe un grupo de personas que tiene una mutacin en CCR5 por lo que el virus no puede entrar. De todos modos, existen VIH
mutados que no usan este receptor y pueden causar igualmente la enfermedad.

Las clulas T y APC bajan en nmero y accin. Las clulas B crean una respuesta excesiva compensatoria con mucha secrecin de
Ac llegando a crear hiperviscosidad de la sangre.

En Espaa, la enfermedad ms frecuente relacionada con el SIDA es la tuberculosis.

Clnica y Epidemiologa

Una persona tiene SIDA si cumple criterios clnicos (como afeccin neurolgica) y de laboratorio. Siempre que se encuentre en
laboratorio un nmero <200 de linfocitos se considera la fase de SIDA, que se puede revertir con frmacos.

El SIDA se ha convertido en una enfermedad crnica. No existe vacuna porque el eptopo del SIDA es conformacional, por lo que
slo se podra usar el VIH vivo para vacunar, lo que no es posible.

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El VIH no infecta a todos los humanos por igual, sino que tiene sus preferencias. Existen grupos de riesgo como las personas con
promiscuidad sexual por prcticas ms traumticas (homosexualidad masculina), drogadiccin intravenosa, consumidores de
hemoderivados en hemoflicos e hijos de madres afectadas.

A nivel mundial el SIDA se concentra en el frica subsahariana, porque en el Magreb la cultura rabe condiciona la vida sexual de
sus seguidores. Tambin es alta en Siberia y algunos pases del Pacfico. La proporcin de grupos de riesgo vara segn el pas:
homosexuales, drogadictos, En un estudio lineal en Espaa, el hemoflico ha disminuido enormemente, mientras que aumenta
el de relaciones heterosexuales, aunque el ms comn en Espaa sigue siendo el derivado de drogadiccin.







La evolucin de la epidemia en una grfica es asimtrica porque los
primeros casos no se registran. En este momento, Espaa se
encuentra en niveles muy bajos de la grfica.




El preservativo es el nico mecanismo para prevenir, aunque su eficacia es del 90%.


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XV. HIPERSENSIBILIDAD

La hipersensibilidad se define como una respuesta exagerada del SI que afecta a los tejidos propios. La tabla de Gell y Coombs,
realizada en los aos 50, sigue vigente hoy en da y se basa en mecanismos de accin de los Ac. Incluye:

TIPO NOMBRE ALTERNATIVO ALTERACIONES MEDIADORES
I

Alergia
Atopia
Anafilaxia
Asma0
IgE

II


Ac Dependiente o citotxica
Anemia Hemoltica Autoinmune
Trombocitopenia
Eritrobastosis Fetal
Miastenia Gravis
Sndrome de Goodpasture
IgM o IgG
Complemento
III

Enfermedad de Complejo Inmune
Enfermedad de Suero
Reaccin de Arthur
Lupus Eritematoso Sistmico
IgG
Complemento

IV

Hipersensibilidad Retardada
Dermatitis de Contacto
Test de Mantoux
Rechazo crnico de rgano trasplantado
Esclerosis Mltiple
Clula T

La hipersensibilidad tipo I (alergias) se producen porque las IgE depositadas en la membrana del basfilo/mastocito causan que
ste se degranule y libere la histamina, produciendo un fenmeno vasoactivo peligroso (hipersensibilidad vasoactiva).

En la hipersinsibilidad tipo II, los anticuerpos IgG e IgM se fijan a las clulas promoviendo su destruccin por los linfocitos NK y TC
CD8+.

En la hipersensibilidad tipo III por inmunocomplejos. Los anticuerpos se agregan sobre antgenos y forman entramados o inmu-
nocomplejos que se depositan en las clulas de alrededor, las cuales se acaban daando por el sistema del complemento. La
enfermedad ms tpica por depsito de inmunocomplejos es el lupus eritematoso sistmico.
El complemento se pega directamente por parte del inmunocomplejo adherido en cualquier sitio, provocando la lisis osmtica.

La hipersensibilidad tipo IV o retardada es un mecanismo de inmunidad celular cuyas respuestas son muy variadas mediadas por
clulas y citoquinas.
Las citoquinas movilizan o inactivan otras clulas de alrededor, no solo las del sistema inmune.


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XVI. ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Las enfermedades autoinmunes son un grupo heterogneo de enfermedades cuya patogenia comn es una respuesta inmune
inapropiada contra componentes del propio individuo (autorreactividad).

Son multifactoriales, es decir, hay un factor gentico que predispone y un factor ambiental que provoca su aparicin.

Los factores genticos pueden afectar al HLA, por lo que son iguales entre gemelos univitelinos. De todos modos, existen enfer-
medades en las que entre gemelos monocigotos se produce en uno la expresin y en el otro no, por lo que se evidencia la impor-
tancia del ambiente.

Las enfermedades autoinmunes son mucho ms comunes entre mujeres, excepto la espondilitis anquilosante, ms comn en
hombres por factores ambientales.

La diabetes mellitus tipo I se asocia con HLA DR3 en un 96% y tambin se asocia con DR4, es decir, se asocia con DR3/DR4. De
todos modos, en el 50% de la poblacin hay DR3/DR4.

Mimetismo Molecular

Hay dos infecciones que se ha demostrado que provocan una enfermedad autoinmune: la sfilis y fiebre reumtica.

La fiebre reumtica es una enfermedad infecciosa que tiene un cuadro autoinmune porque sus antgenos tienen mucha similitud
con antgenos propios del colgeno, por lo que se forman Ac contra el antgeno infeccioso que tambin atacan al cuerpo a nivel
de las vlvulas cardacas y arterias.

Fenmeno de Koebner

El fenmeno de Koebner se da por mecanismos autoinmunes en zonas previamente daadas, como psoriasis en heridas. Esto
ocurre tambin en el sistema nervioso, lo que rompe la barrera hematoenceflica y las citoquinas llegan al SN provocando una
enfermedad autoinmune. Este fenmeno se produce cuando, ante la lesin, el SI se dedica a curar el problema, por lo que la
regulacin de los linfocitos queda en un segundo plano; por ello, los linfocitos autoinmunes consiguen actuar.


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XVII. INMUNOLOGA DEL TRANSPLANTE

El trasplante comienza en 1906 con Alexis Carrel, cuando se realiz un trasplante de un animal a otro (una cabeza de perro).
Tambin cultiv virus y bacterias in vitro. Adems, invent la solucin de Carrel para evitar infecciones de guerra para evitar
amputaciones; aquellas infecciones que no se curaban fueron tratadas por una solucin perfeccionada por un discpulo.

Los trasplantes hoy en da pueden ser desde animales (xelotrasplante), alognico (entre individuos de una misma especie),
isognicos (individuos idnticos genticamente) y autlogos (del mismo individuo); singnicos (entre animales de la misma
especie).

Con el paso de los aos se ha ido aumentando el nmero de trasplantes, con especial aumento en Espaa. Adems, en nuestro
pas se ha permitido un retraso en la edad de trasplante hasta 90 aos; el hgado no envejece.

A nivel europeo, aquellos pases con base catlica (no que sean catlicos) hay mayor solidaridad de trasplante, siendo menor en
los pases del este. Dentro de Espaa las mayores tasas estn en las comunidades del norte; las menores son en la Rioja y Castilla
la Mancha.

Respuesta Alognica o Alorreactividad

La respuesta alognica o alorreactividad se da porque los linfocitos T humanos reconocen las clulas trasplantadas como clulas
propias infectadas por virus, por lo que las mata. Se exige la total compatibilidad de HLA en el trasplante de mdula sea, con
menor importancia en trasplantes cardaco-pulmonar o heptico, pero mayor importancia en los siguientes trasplantes que se
necesiten (como el 2 o 3 de rin). En estos casos son necesario inmunosupresores.

Rechazo Alognico

La clasificacin cambia a lo largo del tiempo. La clasificacin clnica es:

- HIPERAGUDO: los Ac se fijan sobre la primera clula que tiene un HLA diferente, es decir, el endotelio de los vasos del
rgano trasplantado. Se forman trombos y se pierde el rgano; la nica solucin es quitar el rgano.
- AGUDO: por incompatibilidad de HLA y mediado por linfocitos T
- CRNICO: la capa media de la arteria del rgano trasplantado se pierde y se forma una nueva capa de clulas
musculares en la capa ntima a partir de clulas del receptor, por lo que se forman como placas que impiden la
irrigacin del rgano y prdida de este. Se da tras 3-5 aos.

Enfermedad del Injerto Contra el Hospedador o EICH

3 Principios para el inicio de la enfermedad:
Trasplante de rganos entre personas no histocompatibles
El receptor est fuertemente inmunodeprimido
En el rgano trasplantado existen linfocitos T vivos y funcionales.