You are on page 1of 9

PENDAHULUAN Jenis hepatitis A sangat menular dan biasanya ditularkan melalui rute fekal-oral.

Namun juga dapat ditularkan secara parenteral. Penyakit hepatitis biasanya didapat karena seseorang telah mengkonsumsi makanan yang terkontaminasi, susu, atau air. Pada tahun 2001, ada lebih dari 10.000 kasus infeksi hepatitis akutA dilaporkan di AS (Anonim, 2010) Hepatitis adalah istilah umum yang berarti radang hati dan dapat disebabkan oleh beberapa mekanisme, termasuk agen infeksius. Virus hepatitis dapat disebabkan oleh berbagai macam virus yang berbeda seperti virus hepatitis A, B, C, D dan E. Penyakit kuning adalah ciri karakteristik penyakit hati dan bukan hanya karena virus hepatitis, diagnosis yang benar hanya dapat dilakukan dengan pengujian SERA pada pasien untuk mendeteksi adanya antivirus pada antibodi. Sebagian besar kasus terkait hepatitis karena transfusi disebabkan oleh hepatitis Avirus (HAV) atau virus hepatitis B (HBV), kedua hanya dikenal hepatitis manusia, virus ini dikenal pada tahun 1975. Pada waktu itu, Hepatitis C sudah ada, tapi dikenal dengan sebutan hepatitis non A non B (NANB). Pada tahun 1989 virushepatitis non A-B diidentifikasi dan dikloning, kemudian dinamai virus hepatitisC (HCV) (WHO, 2010). HEPATITIS A Penyakit hepatitis A masih endemis di negara berkembang,terutama karena keadaan lingkungan yang masih buruk. Cara penularan yang umum adalah melalui kontaminasi makanan dan air minum oleh tinja penderita. Terakhir dilaporkan gejala penyakit hepatitis A lebih berat di negara Thailand dan Indonesia, karena keadaan lingkungan sudah membaik dan lebih banyak menyerang penderita umur lebih dewasa.Hepatitis A dapat didiagnosis dengan salah satu cara sbb.: 1) Isolasi partikel virus atau antigen virus HAV (Hepatitis AVirus) dalam tinja penderita. 2) Kenaikan titer anti-HAV 3) Kenaikan titer IgM anti-HAV. Cara yang terbaik adalah cara ke tiga karena kenaikan anti- bodi yang pertama kali terjadi pada kasus akut adalah kelas IgM dan IgM ini tidak lama kemudian akan menghilang. Keduates lainnya memerlukan pemrosesan tinja yang makan waktudan tenaga lebih banyak atau memerlukan jumlah serum yanglebih banyak.Pada tahun 1986, P.J. Provost dkk telah menemukan Live Attenuated vaksin hepatitis A, dari strain CR326F yang berasaldari tinja penderita hepatitis A, di Costa Rica. Virus hepatitis A ini telah mengalami beberapa kali pasase pada jaringan fetal rhesus monkey kidney (FRhK6). Human Diploid Lung (MRCS) yang akhirnya dapat menurunkan faktor-faktor patogennya dan dapat digunakan untuk manusia sebagai vaksin dengan hasilyang baik

5 macam gejala klinis : Hepatitis A Klasik : timbul secara mendadak didahului gejala prodromal sekitar 1 minggu sebelum jaundice. Hepatitis A relaps : Timbul 6-10 minggu setelah sebelumnya dinyatakan sembuh secara klinis. Kebanyakan terjadi pada umur 20-40 tahun.Gejala relaps lebih ringan daripada bentuk pertama. Hepatitis A kolestatik : Terjadi pada 10%penderita simtomatis. Ditandai dengan pemanjangan gejala hepatitis dalam beberapa bulan disertai panas, gatal-gatal dan jaundice Hepatitis A protracted : Pada biopsi hepar ditemukan adanya inflamasi portal dengan piecemeal necrosis, periportal fibrosis, dan lobular hepatitis. Hepatitis A fulminan : paling berat dan dapat menyebabkan kematian, ditandai dengan memberatnya ikterus, ensefalopati, dan pemanjangan waktu protrombin.

DEFINISI Istilah Hepatitis berasal dari bahasa Yunani kuno hepar, dengan akar kata hepat yang berarti hati (liver), dan akhiran itis yang berarti peradangan. Hepatitis adalah Suatu peradangan pada hati yang terjadi karena toksin seperti; kimia atau obat atau agen penyakit infeksi. Hepatitis adalah keadaan radang/cedera pada hati, sebagai reaksi terhadap virus, obat atau alkohol. ETIOLOGI Hepatitis A disebabkan oleh virus HAV (Hepatitis A Virus). Virus ini adalah anggota terpisah dari famili picornavirus. HAV merupakan partikel bulat 27-32 nm dengan simetri kubus, mengandung genom RNA untai tunggal yang lurus berukuran 7,5 kb. HAV memiliki sifat stabil pada pemberian ether 20%,asam (pH 1,0 selama 2 jam), dan panas (60C selama 1 jam). Virus dapat dihancurkan dengan merebus dalam air selama 5 menit, dengan pemanasan kering (180C selama 1 jam), radiasi ultraviolet, formalin, dan klorin. Memanaskan makanan pada suhu > 85C selama 1 menit sangat penting untuk inaktivasi HAV. Virus hepatitis A (HAV) terdiri dari RNA berbentuk bulat tidak berselubung berukuran 27 nm. Ditularkan melalui jalur fekal oral, sanitasi yang jelek,kontak antara manusia, dibawah oleh air dan makanan.Masa inkubasinya 15 49 hari dengan rata rata 30 hari.Infeksi ini mudah terjadi didalam lingkungan dengan higiene dan sanitasi yang buruk dengan penduduk yang sangat padat.

MANIFESTASI KLINIS Kadang bisa saja seorang yang terinfeksi HAV tidak menunjukkan gejala yang berarti, namun walaupun ditemukan kejadian seperti ini feses dari orang tersebut tetaplah infeksius. Gejala yang

biasanya diderita adalah: meriang / tidak enak badan, nausea, vomiting, dan diare, kehilangan nafsu makann sehingga berat badan turun, ikterik, kulit gatal, sakit di bagian abdominal. Masa infeksi biasanya berakhir dalam dua bulan, tetapi kadang-kadang menjadi lebih lama pada sebagian orang. Sekali terinfeksi dan tubuh dapat mengalahkan virus maka tubuh akan memiliki kekebalan. Keluhan dan GejalaPeriode inkubasi infeksi virus hepatitis A antara 10-50 hari (rata-rata 25 hari), biasanya diikuti dengan demam, kurang nafsu makan, mual, nyeri pada kuadrankanan atas perut, dan dalam waktu beberapa hari kemudian timbul sakit kuning.Urin penderita biasanya berwarna kuning gelap yang terjadi 1-5 hari sebelumtimbulnya penyakit kuning. Terjadi pembesaran pada organ hati dan terasaempuk. Banyak orang yang mempunyai bukti serologi infeksi akut hapatitis Atidak menunjukkan gejala atau hanya sedikit sakit, tanpa ikterus (anicteric hepatitis A). Infeksi penyakit tergantung pada usia, lebih sering dijumpai padaanak-anak. Sebagian besar (99%) dari kasus hepatitis A adalah sembuh sendiri(Wilson, 2001).HAV ditularkan dari orang ke orang melalui mekanisme fekal-oral. HAVdiekskresi dalam tinja, dan dapat bertahan di lingkungan untuk jangka waktulama. Orang bisa tertular apabila mengkonsumsi makanan dan minuman yangterkontaminasi oleh HAV dari tinja. Kadangkadang, HAV juga diperoleh melaluihubungan seksual (anal-oral) dan transfusi darah (WHO, 2010).Hepatitis akut A dapat dibagi menjadi empat fase klinis: inkubasi atau periode preklinik, 10 sampai 50 hari, di mana pasien tetapasimtomatik meskipun terjadi replikasi aktif virus. fase prodromal atau preicteric, mulai dari beberapa hari sampai lebih dariseminggu, ditandai dengan munculnya gejala seperti kehilangan nafsu makan,kelelahan, sakit perut, mual dan muntah, demam, diare, urin gelap dan tinjayang pucat. fase icteric, di mana penyakit kuning berkembang di tingkat bilirubin totalmelebihi 20 - 40 mg/l. Pasien sering minta bantuan medis pada tahap penyakit mereka. Fase icteric biasanya dimulai dalam waktu 10 hari gejalaawal. Demam biasanya membaik setelah beberapa hari pertama penyakitkuning. Viremia berakhir tak lama setelah mengembangkan hepatitis,meskipun tinja tetap menular selama 1 - 2 minggu. Tingkat kematian rendah(0,2% dari kasus icteric) dan penyakit akhirnya sembuh sendiri. Kadang-kadang, nekrosis hati meluas terjadi selama 6 pertama - 8 minggu pada masasakit. Dalam hal ini, demam tinggi, ditandai nyeri perut, muntah, penyakitkuning dan pengembangan ensefalopati hati terkait dengan koma dan kejang,ini adalah tanda-tanda hepatitis fulminan, menyebabkan kematian pada tahun70 - 90% dari pasien. Dalam kasus-kasus kematian sangat tinggi berhubungandengan bertambahnya usia, dan kelangsungan hidup ini jarang terjadi lebihdari 50 tahun. masa penyembuhan, berjalan lambat, tetapi pemulihan pasien lancar danlengkap. Kejadian kambuh hepatitis terjadi dalam 3 - 20% dari pasien, sekitar 4-15 minggu setelah gejala awal telah sembuh (WHO, 2010).

ANATOMI DAN FISIOLOGI Hati terletak di bawah diafragma kanan, dilindungi bagian bawah tulang iga kanan. Hati normal kenyal dengan permukaannya yang licin. Hati merupakan kelenjar tubuh yang paling besar dengan berat 1000-1500 gram. Hati terdiri dari dua lobus utama, kanan dan kiri. Lobus kanan dibagi menjadi segmen anterior dan posterior, lobus kiri dibagi menjadi segmen medial dan lateral oleh ligamentum Falsiformis. Setiap lobus dibagi menjadi lobuli. Setiap lobulus merupakan badan heksagonal yang terdiri atas lempeng-lempeng sel hati berbentuk kubus mengelilingi vena sentralis. Diantara lempengan terdapat kapiler yang disebut sinusoid yang dibatasi sel kupffer. Sel kupffer berfungsi sebagai pertahanan hati. Sistem biliaris dimulai dari kanalikulus biliaris, yang merupakan saluran kecil dilapisi oleh mikrovili kompleks di sekililing sel hati. Kanalikulus biliaris membentuk duktus biliaris intralobular, yang mengalirkan empedu ke duktus biliaris di dalam traktus porta. PATOFISIOLOGI Virus hepatitis yang menyerang hati menyebabkan peradangan dan infiltrat pada hepatocytes oleh sel mononukleous. Proses ini menyebabkan degrenerasi dan nekrosis sel perenkim hati. Respon peradangan menyebabkan pembekakan dalam memblokir system drainage hati, sehingga terjadi destruksi pada sel hati. Keadaan ini menjadi statis empedu (biliary) dan empedu tidak dapat diekresikan kedalam kantong empedu bahkan kedalam usus, sehingga meningkat dalam darah sebagai hiperbilirubinemia, dalam urine sebagai urobilinogen dan kulit hapatoseluler jaundice. Hepatitis terjadi dari yang asimptomatik sampai dengan timbunya sakit dengan gejala ringan. Sel hati mengalami regenerasi secara komplit dalam 2 sampai 3 bulan, lebih gawat bila dengan nekrosis hati dan bahkan kematian. Hepattis dengan sub akut dan kronik dapat sebabkan terjadinya gangguan pada fungsi hati yang permanen. Individu yang dengan kronik akan sebagai karier penyakit dan resiko berkembang biak menjadi penyakit kronik hati atau kanker hati. KLASIFIKASI Hepatitis virus akut merupakan penyakit infeksi yang penyebarannya luas dalam tubuh,, walaupun efek yang mencolok terjadi pada hati. Hepatitis virus akut ini memberi suatu spektrum tanda tanda klinis dan menifestasi laboratorium yang luas. Ini dapat berkisar menurut parahnya penyakit, dari penyakit yang tak jelas (inapparent), infeksi yang asimtomatik, sampai penyakit yang fulminan yang dapat menyebabkan kematian dalam beberapa hari saja. Telah ditemukan 5 kategori yang menjadi penyebab; 1.Virus Hepatitis A (HAV) 2Virus Hepatitis B (HBV) 3.Virus Hepatitis C (HCV)

4.Virus Hepatitis D (HDV) 5.Virus Hepatitis E (HEV) Walaupun kelima agen ini dapat dibedakan melalui petanda antigenetiknya, tetapi kesemuanya memberikan gambaran klinis yang mirip. Klasifikasi : 1.Hepatitis viral akut yang khas Hepatitis viral yang khas sesuai dengan parahnya infeksi dapat dibagiatas: -Penyakit yang tak jelas (inapparen) -Anikterik -Hepatitis yang icterus 2.Hepatitis yang tidak khas Infeksi yang tidak menimbulkan gejala dan dapat dikenal melalui satu atau lebih abnormalitas biokimia atau konfirmasi serologi hati pada saatpasien infeksi akut sedang diperiksa untuk menyingkap diagnosis infeksi.Frekuensi hepatitis yang tidak khas yang dideteksi dengan pemeriksaanamino transferase yang abnormal, dibanding dengan hepatitis anikterik /ikterik yang simtomatik, adalah tinggi pada infeksi yang berhubungandengan transfusi, anak anak dan pada golongan yang menunjukkan kecenderungan untuk infeksi kronik HVB.

PEMERIKSAAN PENUNJANG TES DIAGNOSTIK 1.ASR (SGOT) / ALT (SGPT)Awalnya meningkat. Dapat meningkat 1-2 minggu sebelum ikterik kemudiantampak menurun. SGOT/SGPT merupakan enzim enzim intra seluler yangterutama berada dijantung, hati dan jaringan skelet, terlepas dari jaringan yangrusak, meningkat pada kerusakan sel hati 2.Darah Lengkap (DL)SDM menurun sehubungan dengan penurunan hidup SDM (gangguan enzim hati)atau mengakibatkan perdarahan. 3.LeukopeniaTrombositopenia mungkin ada (splenomegali) 4.Diferensia Darah LengkapLeukositosis, monositosis, limfosit, atipikal dan sel plasma.

5.Alkali phosphatase Agaknya meningkat (kecuali ada kolestasis berat)6.FesesWarna tanah liat, steatorea (penurunan fungsi hati)7.Albumin SerumMenurn, hal ini disebabkan karena sebagian besar protein serum disintesis olehhati dan karena itu kadarnya menurun pada berbagai gangguan hati.8.Gula DarahHiperglikemia transien / hipeglikemia (gangguan fungsi hati).9.Anti HAVIgMPositif pada tipe A10.HbsAGDapat positif (tipe B) atau negatif (tipe A)11.Masa ProtrombinMungkin memanjang (disfungsi hati), akibat kerusakan sel hati atau berkurang.Meningkat absorbsi vitamin K yang penting untuk sintesis protombin.12.Bilirubin serumDiatas 2,5 mg/100 ml (bila diatas 200 mg/ml, prognosis buruk, mungkin berhubungan dengan peningkatan nekrosis seluler)13.Tes Eksresi BSP (Bromsulfoptalein)Kadar darah meningkat.BPS dibersihkan dari darah, disimpan dan dikonyugasi dan diekskresi. Adanyagangguan dalam satu proses ini menyebabkan kenaikan retensi BSP.14.Biopsi HatiMenujukkan diagnosis dan luas nekrosis15.Skan HatiMembantu dalam perkiraan beratnya kerusakan parenkin hati.16.UrinalisaPeningkatan kadar bilirubin.Gangguan eksresi bilirubin mengakibatkan hiperbilirubinemia terkonyugasi.Karena bilirubin terkonyugasi larut dalam air, ia dsekresi dalam urin menimbulkan bilirubinuria. Diagnosis hepatitis dibuat dengan penilaian biokimia fungsi hati (evaluasilaboratorium: bilirubin urin dan urobilinogen, bilirubin total serum dan langsung,ALT dan / atau AST, fosfatase alkali, waktu protrombin, protein total, albumin,IgG, IgA, IgM, hitung darah lengkap). Diagnosis spesifik hepatitis akut A dibuatdengan menemukan anti-HAV IgM dalam serum pasien. Sebuah pilihan keduaadalah deteksi virus dan / atau antigen dalam faeces. Virus dan antibodi dapatdideteksi oleh RIA tersedia secara komersial, AMDAL atau ELISA kit. Tes inisecara komersial tersedia untuk anti-HAV IgM dan anti-HAV total (IgM dan IgG)untuk penilaian kekebalan terhadap HAV tidak dipengaruhi oleh administrasi pasif IG, karena dosis profilaksis berada di bawah deteksi level. Pada awal penyakit, keberadaan IgG anti-HAV selalu disertai dengan adanya IgM anti-HAV.Sebagai anti-HAV IgG tetap seumur hidup setelah infeksi akut, deteksi IgG anti-HAV saja menunjukkan infeksi masa lalu (WHO, 2010).C.EtiologiHepatitis A disebabkan oleh infeksi virus Hepatitis A (HAV). Virus ini tidak beramplop, merupakan virus RNA untai tunggal kecil dengan diameter 27nm.Tidak inaktifasi oleh eter dan stabil pada suhu 20 celcius, serta pH yang rendah.Strukturnya mirip dengan enterovirus, tapi hepatitis A virus berbeda dan sekarangdiklasifikasikan dalam genus Hepatovirus, famili picornavirus (Wilson, 2001). Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan untuk mendiagnosis penyakit hepatitis A adalah tes ELISA selain itu dapat dilakukan uji serologis untuk menentukan anti-HAV. Tes lain yang dapat dilakukan adalah PCR yang kemudian hasilnya dapat dielektroforesis.

Pengobatan

Tidak ada pengobatan khusus untuk virus hepatitis A (HAV) ada. Pengobatan diberikan secara suportif bukan langsung kuratif. Medikasi yang mungkin dapat diberikan meliputi analgesik, antiemetik, vaksin, dan imunoglobulin. Pencegahan baik sebelum atau setelah terpapar HAV menjadi lebih penting.

Tidak ada pengobatan yang spesifik untuk Hepatitis A, sebab infeksinya sendiri biasanya akan sembuh sendiri. Pemberian farmakoterapi adalah untuk mengurangi morbiditas dan mencegah komplikasi. Farmakoterapi atau obat-obatan yang biasa digunakan adalah antipiretik analgesik atau penghilang demam dan rasa sakit, antiemetik atau anti muntah, vaksin, dan imunoglobulin. Tidak ada terapi spesifik yang tersedia. Para antienteroviral diteliti obat pleconaril (Disoxaril; ViroPharma) tidak memiliki aktivitas terhadap virus hepatitis A (HAV). Rawat Inap diindikasikan untuk pasien dengan dehidrasi yang signifikan karena muntah atau mereka dengan hepatitis fulminan. Tetapi pada keadaan lain yang berat dimana terjadi komplikasi kekuarangan cairan akibat muntah yang berlebihan dan terus menerus sehingga terjadi komplikasi kekuarangan cairan dan elektrolit disarankan untuk dilakukan perawatan di rumah Sakit. Konsultasi dengan subspecialis umumnya tidak diperlukan. Pada penderita Fulminant hepatitis mungkinperlu dikonsultasikan pada ahli pencernaan anak atau ahli perawatan intensif. Meskipun obat demam golongan asetaminofen dapat dengan aman digunakan untuk mengobati beberapa gejala yang berhubungan dengan hepatitis A virus (HAV) infeksi, sebaiknya dosis harus tidak lebih dari 4 gram sehari atau 8 tablet sehari. Pada anak usia 12 tahun jangan lebih 2 gram atau 4 tablet sehari. Untuk mengurangi dampak kerusakan pada hati sekaligus mempercepat proses penyembuhan dilakukan istirahat yang cukup sehingga memberi kekuatan bagi sistem kekebalan tubuh dalam memerangi infeksi. Pemberian obat anti mual dapat diberikan untuk mencegah rasa mual dan muntah yang berlebihan. Gangguan rasa mual dan muntah itu dapat mengurangi nafsu makan. Hal ini harus diatasi karena asupan nutrisi sangat penting dalam proses penyembuhan. Pada penyakit hepatitis A organ tubuh yang paling terganggu adalah hati atau lever. Fungsi hati adalah memetabolisme obat-obat yang sudah dipakai di dalam tubuh. Karena hati sedang mengalami sakit radang, maka obat-obatan yang tidak perlu serta alkohol dan sejenisnya harus dihindari selama sakit. Beberapa peneliti percaya bahwa penggunaan kortikosteroid dapat mempengaruhi pasien untuk mengembangkan kambuh hepatitis A.Meskipun sangat jarang tetapi dapat terjadi

komplikasi yang sering menyertai infeksi hepatitis A seperti Gagal ginjal akut, nefritis interstisial, pankreatitis, aplasia sel darah merah, agranulositosis, aplasia sumsum tulang, blok jantung sementara, sindrom Guillain-Barr, arthritis akut, penyakit Still, sindrom lupuslike, Hepatitis autoimun dan sindrom Sjgren.

Kekambuhan infeksi Hepatiotis A terjadi pada sekitar 3-20% penderita. Setelah melewati fase infeksi akut, terjadi fase remisi berlangsung 3-6 minggu. Kekambuhan terjadi setelah periode singkat biasanya lebih 3 minggu dan gejalanya seperti hejala awal meskipun gejalanya lebih ringan ringan.Terdapat laporan kasus seorang pasien dilakukan transplantasi hari karena terjadi kekambuhan dan disertai penyakit lainnya yang tidak membaik dengan pengobatan.

Cara PencegahanMenurut WHO, ada beberapa cara untuk mencegah penularan hepatitis A,antara lain : Hampir semua infeksi HAV menyebar dengan rute fekal-oral, maka pencegahan dapat dilakukan dengan hygiene perorangan yang baik, standar kualitas tinggi untuk persediaan air publik dan pembuangan limbah saniter,serta sanitasi lingkungan yang baik. Dalam rumah tangga, kebersihan pribadi yang baik, termasuk tangansering dan mencuci setelah buang air besar dan sebelum menyiapkanmakanan, merupakan tindakan penting untuk mengurangi risiko penularan dari individu yang terinfeksi sebelum dan sesudah penyakit klinis merekamenjadi apparent.Dalam bukunya, Wilson menambahkan pencegahan untuk hepatitis A, yaitudengan cara pemberian vaksin atau imunisasi. Ada dua jenis vaksin, yaitu : Imunisasi pasif Pasif (yaitu, antibodi) profilaksis untuk hepatitis A telah tersedia selama bertahun-tahun. Serum imun globulin (ISG), dibuat dari plasma populasi umum,memberi 8090% perlindungan jika diberikan sebelum atau selama periodeinkubasi penyakit. Dalam beberapa kasus, infeksi terjadi, namun tidak munculgejala klinis dari hepatitis A.Saat ini, ISG harus diberikan pada orang yang intensif kontak pasienhepatitis A dan orang yang diketahui telah makan makanan mentah yang diolahatau ditangani oleh individu yang terinfeksi. Begitu muncul gejala klinis, tuanrumah sudah memproduksi antibodi. Orang dari daerah endemisitas rendah yangmelakukan perjalanan ke daerah-daerah dengan tingkat infeksi yang tinggi dapatmenerima ISG sebelum keberangkatan dan pada interval 3-4 bulan asalkan potensial paparan berat terus berlanjut, tetapi imunisasi aktif adalah lebih baik. Imunisasi aktif Untuk hepatitis A, vaksin dilemahkan hidup telah dievaluasi tetapi telahmenunjukkan imunogenisitas dan belum efektif bila diberikan secara oral.Penggunaan vaksin ini lebih baik daripada pasif profilaksis bagi mereka yang berkepanjangan atau berulang terpapar hepatitis A.E.Cara PengobatanTidak ada pengobatan khusus untuk penyakit hepatitis A, terapi yangdilakukan hanya untuk mengatasi gejala yang ditimbulkan. Contohnya, pemberian

parasetamol untuk penurun panas. Terapi harus mendukung dan bertujuan untuk menjaga keseimbangan gizi yang cukup. Tidak ada bukti yang baik bahwa pembatasan lemak memiliki efek menguntungkan pada program penyakit. Telur,susu dan mentega benar-benar dapat membantu memberikan asupan kalori yang baik. Minuman mengandung alkohol tidak boleh dikonsumsi selama hepatitis akutkarena efek hepatotoksik langsung dari alkohol (WHO, 2010). Prognosis Prognosis hepatitis A sangat baik, lebih dari 99% dari pasien dengan hepatitisA infeksi sembuh sendiri. Hanya 0,1% pasien berkembang menjadi nekrosishepatik akut fatal (Wilson, 2001).

You might also like