Artculos especiales - Redescubrimiento de la aldosterona

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Artculo especial

Redescubrimiento de la aldosterona
Prof. Dr. Alcides A. Greca (*) os conocimientos acerca del eje reninaangiotensina-aldosterona han crecido significativamente en los ltimos aos. Sin embargo, el acento estuvo puesto hasta ahora en la enzima de conversin de angiotensina (ECA) y su inhibicin con distintas molculas (IECA) y en el bloqueo de los receptores de este pptido. Se ha dilucidado el rol de los receptores AT1 bastante profundamente, pudiendo ser bloqueados con alta efectividad con los antagonistas de receptores de angiotensina (ARA) y en buena medida el de los AT2. Se han identificado varios receptores ms y tambin sustancias intermedias como la angiotensina 1-7, cuyo papel fisiopatolgico est todava en vas de esclarecimiento. La aldosterona en cambio, fue menos estudiada hasta que se identific su importancia en el manejo de la insuficiencia cardaca a partir del estudio RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) llevado a cabo en 1999. Este ensayo prob que el antagonismo de la aldosterona en pacientes que reciban IECA, adems de reducir en un 30% la mortalidad tanto por insuficiencia ventricular progresiva como por muerte sbita, mejoraba la funcin ventricular y la tolerancia al ejercicio. 1 A partir de entonces se intensific la investigacin relacionada con el bloqueo de la aldosterona y su aplicacin en la enfermedad cardiovascular.
(*)Prof. Dr. Alcides A. Greca Profesor Titular de la 1 Ctedra de Clnica Mdica y Teraputica y Director de la Carrera Universitaria de Postgrado de Especializacin en Clnica Mdica Universidad Nacional de Rosario - Argentina. Jefe del Servicio de Clnica Mdica - Hospital Provincial del Centenario Rosario Argentina
Correspondencia a: Entre Ros 190 7 B (2000) Rosario - Argentina e-mail: algreca@clinica-unr.org

Conocimientos clsicos sobre aldosterona La vinculacin tradicionalmente reconocida entre aldosterona e hipertensin e insuficiencia cardaca ha estado relacionada con la retencin de sodio y la eliminacin de potasio. El rin filtra ms de 180 litros de plasma por da conteniendo 23 moles de sal y reabsorbe el 99% del sodio filtrado. El tbulo proximal reabsorbe aproximadamente el 60% a travs del intercambiador sodio-hidrgeno; la porcin gruesa del asa ascendente de Henle reabsorbe un 30% por accin de los cotransportadores sodiopotasio-cloruro; el 7% es reabsorbido por el cotransportador sodio-cloruro del tbulo distal y el 2% restante es manejado por los canales epiteliales de sodio del tbulo colector. El sistema renina-angiotensina regula la actividad de estos canales de sodio cuando una oferta disminuida del catin al asa de Henle genera secrecin de renina por el aparato yuxtaglomerular. La renina cataliza el paso del precursor angiotensingeno a angiotensina I, la cual se convierte en el pulmn en angiotensina II por medio de la ECA. La angiotensina II, unindose a sus receptores especficos en la glomerulosa adrenal, estimula la secrecin de aldosterona, la cual se une a su vez a su receptor en el nefrn distal, provocando la hiperactividad de los canales epiteliales de sodio y la reabsorcin del catin. 2 Durante aos se pens que dosis ptimas de IECA podan bloquear totalmente la produccin de aldosterona, dado que la angiotensina II es un potente estmulo de la glomerulosa adrenal. Hoy se sabe que tanto la angiotensina II cuanto la aldosterona escapan a la accin de los IECA a largo plazo, producindose un efecto denominado escape de aldosterona. 3 En los pacientes con insuficiencia cardaca, las

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concentraciones plasmticas de aldosterona pueden alcanzar 20 veces el valor normal debido a un aumento de la produccin y a una disminucin del clearance heptico. La aldosterona como causa de hipertensin Adems de los muy conocidos cuadros de hiperaldosteronismo primario causados por adenoma o hiperplasia difusa adrenal (que no consideraremos en este trabajo), el estudio de familias con hipertensin o hipotensin ha permitido identificar genes que regulan los pasos de intercambio inico relacionados directa e indirectamente con aldosterona. Las anormalidades en la actividad de la aldosterona sintetasa son capaces de producir hipertensin o hipotensin. El aldosteronismo remediable por corticoides es un rasgo autosmico dominante caracterizado por hipertensin de comienzo temprano y supresin de la actividad de renina con niveles de aldosterona normales o elevados. Es causado por una duplicacin gnica originada en un crossover desigual entre dos genes que codifican enzimas que intervienen en la biosntesis de esteroides adrenales (aldosterona sintetasa y 11 beta hidroxilasa). 4 5 El gen quimrico codifica una protena con actividad de aldosterona sintetasa que se expresa ectpicamente en la fasciculata adrenal, bajo el control de la corticotrofina ms que de la angiotensina II. La produccin normal de cortisol produce una secrecin constitutiva de aldosterona, expansin del volumen plasmtico, hipertensin y supresin de los niveles de renina. En los casos de mutaciones que producen prdida de la actividad de aldosterona sintetasa, la consecuencia es la alteracin de la reabsorcin de sodio y secrecin de potasio e hidrgeno en el nefrn distal, lo que conduce a hipotensin severa y reduccin del volumen intravascular. 6 7 El pseudoaldosteronismo tipo II es un desorden autosmico dominante caracterizado por hipertensin, hiperkalemia, reabsorcin renal de sodio aumentada y excrecin de potasio e hidrgeno disminuida. Se han identificado dos mutaciones gnicas en los cromosomas 12 y 17, relacionados con la codificacin de protenas de la familia WNK de las serina-treonin-kinasas que se localizan en el nefrn distal y provocan aumento en la conductancia transcelular de cloruro en los

tbulos colectores, lo cual incrementa la reabsorcin de sodio, del volumen intracelular y disminucin de la secrecin de potasio e hidrogeniones. 8 Otras mutaciones que alteran canales inicos y transportadores dan lugar a los sndromes de Liddle, Gitelman y Bartter. El sndrome de Liddle es un rasgo autosmico dominante caracterizado por hipertensin de comienzo temprano, alcalosis hipokalmica, supresin de la actividad rennica y bajos niveles de aldosterona, debido a mutacin en el canal epitelial del sodio. 9 El sndrome de Gitelman se origina en una mutacin de los genes que codifican el cotransportador sodio-cloruro sensible a tiazidas del tbulo distal. 10 En la adolescencia o en la adultez temprana aparecen sntomas neuromusculares, hipotensin arterial, hipomagnesemia y disminucin del calcio urinario. El sndrome de Bartter se produce por mutacin de tres genes que intervienen en la reabsorcin de sodio en el asa gruesa ascendente de Henle. Puede distinguirse del sndrome de Gitelman por su elevado nivel de calcio urinario con magnesio normal o levemente disminuido. 11 Estos conocimientos han dado lugar a la investigacin acerca de nuevos blancos de la terapia antihipertensiva: el canal epitelial del sodio, otros canales inicos y la familia de las WNK kinasas. Nuevos conocimientos sobre aldosterona Adems de producirse en las glndulas adrenales, la aldosterona se sintetiza en las clulas vasculares y tiene diversos efectos sobre el rbol arterial. 12 Modelos experimentales en animales han demostrado la existencia de receptores no epiteliales de aldosterona localizados en el cerebro, los vasos, el corazn y el rin 13 , que son la base de los denominados efectos pleiotrpicos o no genmicos de la hormona. 14 15 16 17 Las elevaciones sostenidas de angiotensina II y aldosterona inducen reactividad vascular anormal y respuesta de barorreceptores, por provocar disfuncin endotelial y stress oxidativo. Adems se ha puesto mucho nfasis en la capacidad de esta hormona de generar fibrosis orgnica. Se ha demostrado que la aldosterona, adems de producir stress oxidativo, es capaz de inhibir la xido ntrico sintetasa endotelial a

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travs de un mecanismo dependiente del receptor mineralocorticoideo. Adems puede provocar vasoconstriccin y vasodilatacin rpida por mecanismos no genmicos. Por la va del stress oxidativo y la disfuncin endotelial, la aldosterona potencia la expresin de los marcadores de inflamacin que llevan a la fibrosis. Esta induccin proinflamatoria parece ser tambin dependiente del sodio y del receptor mineralocorticoideo. Estudios que han medido turnover colgeno sugieren que el antagonismo mineralocorticoideo reduce la matriz extracelular tanto en el corazn como en los vasos. Asimismo, dicho antagonismo es capaz de disminuir la excrecin de albmina por rin en seres humanos. 18 En modelos animales, se ha observado que los elevados niveles de aldosterona y el aumento de la ingesta de sodio son capaces de producir fibrosis cardaca. La fibrosis del ventrculo derecho, la aurcula y la arteria pulmonar avalan el concepto de que ste es un efecto independiente de la presin arterial. La mencionada fibrosis, no solamente sera responsable de la hipertrofia cardaca, sino tamin de la alteracin de la funcin sistlica y diastlica, de la reducida compliance arterial y de la creciente incidencia de arritmias, resultante de numerosos factores como la propia fibrosis, la hipokalemia, la hipomagnesemia, la hiposensibilidad a los barorreceptores y la potenciacin de los efectos de las catecolaminas. 19 Se ha visto que dosis bajas de antialdosternicos, insuficientes para disminuir la presin tienen efecto antifibrtico. Por otra parte, pacientes con aldosteronismo primario o adenoma de Conn, presentan mayor fibrosis miocrdica demostrada por ecocardiografa que los hipertensos esenciales. Diversos mecanismos pueden explicar estos hallazgos: produccin local de aldosterona en el miocardio, aumento en la densidad de receptores AT1 cardacos y mayor expresin local de la enzima de conversin de angiotensina. Adems la aldosterona favorece la expresin del receptor de endotelina, que per se puede producir fibrosis. 20 El beneficio ocasionado por la espironolactona en los pacientes del estudio RALES, fue atribuido a la reduccin de la concentracin srica de marcadores de sntesis colgena. El turnover del colgeno y la fibrosis son reconocidos como elementos fundamentales

del remodelado cardaco y vascular, elementos constitutivos de la insuficiencia cardaca y la rigidez arterial. 21 El remodelado ventricular es un proceso en el que intervienen factores mecnicos, neurohormonales y genticos que alteran la forma, tamao y funcin del ventrculo. Ocurre en la hipertensin arterial, en las miocardiopatas, en el infarto de miocardio y en la enfermedad valvular. Las bases histolgicas que contribuyen a la disfuncin sistlica y diastlica son la hipertrofia, la prdida de miocitos y la fibrosis intersticial. El efecto de remodelado puede ser interferido y revertido a travs de varias intervenciones farmacolgicas con agentes betabloqueantes, IECA y ARA. 22 Los antagonistas de la aldosterona tambin influencian el remodelado 23 y es conocido que los IECA y ARA producen una reduccin de los niveles de aldosterona de breve duracin, retornando a los valores pretratamiento en el largo plazo. El bloqueo de la aldosterona se obtiene en forma ms completa con los antagonistas de sus receptores. 24 La utilizacin de espironolactona se ha visto limitada por los efectos indeseables que incluyen adems de hiperkalemia, efectos antiandrognicos y progestgenos resultantes de su pobre especificidad por los receptores de aldosterona. La eplerenona es un antagonista de la aldosterona utilizado en la hipertensin arterial, que bloquea el receptor mineralocorticoideo pero no los receptores de glucocorticoides, progesterona y andrgenos. Son estos ltimos receptores los que median efectos indeseables de la espironolactona, en particular la disfuncin sexual, la ginecomastia dolorosa y el sangrado vaginal. En el estudio EPHESUS (Eplerenone PostAcute Myocardial Infaction Heart Failure Efficacy and Survival Study), los pacientes reciban tratamiento ptimo con IECA y ARA (87%), un betabloqueante (75%), aspirina, un hipolipemiante y terapia de reperfusin coronaria. En RALES, por el contrario, se utiliz betabloqueante en el 11% e IECA en el 94%. Entre los dos estudios se enrolaron ms de 8000 pacientes. Otras diferencias entre ambos fueron: la fraccin de eyeccin ventricular fue 25% en RALES y 33% en EPHESUS; la mortalidad al ao

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de los pacientes asignados a placebo fue 25% en RALES y 13.6% en EPHESUS, lo cual podra reflejar variaciones en la severidad de la insuficiencia cardaca al momento del ingreso al estudio (mayor en RALES) o el nmero de frmacos efectivos administrados (mayor en EPHESUS). Las guas del American College of Cardiology y la American Heart Association para el manejo de la insuficiencia cardaca, recomiendan baja dosis de espironolactona en pacientes con sntomas recientes o actuales de insuficiencia cardaca sistlica en reposo a pesar del uso de digoxina, diurticos, IECA y un betabloqueante. 25 La introduccin de eplerenona (droga con menos efectos secundarios) podra inducir un aumento del uso inadecuado de esta clase de drogas. No hay nada en los resultados de los estudios que sugiera que la eplerenona pueda tener preferencia de uso en pacientes en los que no se ha utilizado espironolactona. Debe destacarse que la posibilidad de hiperkalemia es similar con ambas drogas. La aprobacin de su utilizacin en hipertensin arterial se bas en el hecho de que ofrece utilidad en el tratamiento de la hipertensin sistlica hiporreninmica, incluso como droga asociada a otros antihipertensivos, en especial en relacin con la hipertrofia ventricular izquierda y el compromiso renal. 26 Estudios recientes han sealado la utilidad del bloqueo de aldosterona en pacientes con microalbuminuria en diabetes tipo 2. 27 28 Adems, bajas dosis de eplerenona en combinacin con bajas dosis de diurticos tiazdicos es una alternativa que merece investigacin en virtud de la capacidad de los diurticos de prevenir la insuficiencia cardaca en pacientes con hipertensin arterial. Adems del riesgo de hiperkalemia, la eplerenona puede asociarse, en ciertas circunstancias con acidosis metablica e hiponatremia. 29 Se necesitan nuevos trabajos para determinar si esta clase de drogas puede ser eficaz en pacientes con insuficiencia cardaca con sntomas menos severos que los de RALES y EPHESUS o en aqullos con disfuncin ventricular diastlica. Asimismo, en pacientes hipertensos sin signos de insuficiencia cardaca y en pacientes con nefropata an resta determinar

el beneficio a largo plazo sobre morbilidad y mortalidad de eplerenona. 30 Conclusin En el momento actual, el uso del bloqueo del receptor de aldosterona en el tratamiento de la hipertensin se basa en tres hechos: a. la evidencia de su eficacia antihipertensiva, b. el fenmeno de escape de aldosterona verificado con IECA y ARA, c. la clara evidencia de que dicho bloqueo reduce el dao de rgano blanco en pacientes hipertensos y mejora la sobrevida en individuos con enfermedad cardiovascular. Por lo tanto el bloqueo del receptor de aldosterona tendra particular utilidad en aquellos pacientes con alto riesgo o con dao de rgano blanco demostrado. 31 La alta prevalencia de insuficiencia cardaca asociada con aldosteronismo primario y secundario, avalan el importante rol del exceso de aldosterona en la injuria cardiovascular. Esto plantea el hecho de que los pacientes con exceso de aldosterona y normotensin (por ejemplo los que se detectan por estudio gentico de familias con formas hereditarias de aldosteronismo primario) estaran en riesgo aumentado y podran ser tratados con antagonistas de los receptores de aldosterona.14

Autor: Prof. Dr. Alcides A. Greca Ctedra de Clnica Mdica y Teraputica Facultad de Ciencias Mdicas Universidad Nacional de Rosario - Argentina Correspondencia a: Entre Ros 190 7 B (2000) Rosario - Argentina e-mail: algreca@clinica-unr.org El autor no declara conflicto de intereses. Recibido: 15/11/06 Aceptado para publicacin: 28/12/06 2006 Clnica-UNR.org Todos los derechos reservados

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