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INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA CICLO OXIGENASA ACLARANDO CONTROVERSIAS

Chavarría Y yrachel_13@hotmail.com *, Macall C*, González J*, Guerrero E*, Hoyos W MD† *Estudiantes de segundo año Doctorado en medicina.

Medico Familiar, docente del depto. de salud pública y comunitaria, miembro del comité de

investigaciones FACSALEV Universidad Dr. José Matías Delgado, Facultad de ciencias de la salud “Dr. Luis Edmundo Vásquez, Escuela de Medicina, Departamento de salud pública y comunitaria.

RESUMEN
La prescripción de Anti inflamatorios no esteroideos (AINES) en la actualidad ha sufrido un revés; los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa comenzaron a posicionarse como un tratamiento seguro y prometedor para los pacientes con enfermedades osteoarticulares de tipo crónico, mostrando una mejoría sobre los eventos adversos comunes que solían presentarse con los antiguos AINES.

El dinámico mundo de la investigación medico farmacéutica abrió nuevos horizontes para la utilización de dichos fármacos, las posibilidades actuales incluyen la quimioprevención en diferentes tipos de cáncer; 71% para cáncer de mama, 55% para cáncer de próstata, 70% para cáncer de colon, y 79% para cáncer de pulmón y un 68% global del riesgo de reducción de los cuatro tipos, en el otro lado de la balanza se advierte un aumento del riesgo para la ocurrencia de eventos cardiovasculares que dependiendo del fármaco pueden incrementar el riesgo de eventos

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cardiovasculares de 1 hasta 5 veces, evidencia suficiente para que algunas casas farmacéuticas retiraran del mercado a algunos de ellos.

Los mecanismos fisiopatológicos no se encuentran muy claros pero parecen inclinarse hacia la actividad protrombotica, el artículo realiza una revisión global de estudios para ubicar al lector en este controvertido tema y guiarlo en futuras prescripciones.

Palabras Clave: Agentes Antiinflamatorios no esteroideos, AINES, Accidente Cardiovascular, ciclooxigenasa, fármaco, COX-1, COX-2. ABSTRACT

The prescription non-steroidal anti inflammatory (NSAID) at present has suffered a setback, selective inhibitors of cyclooxygenase began to position itself as a safe and promising treatment for patients with diseases chronic osteo-type, showing an improvement on common adverse events that used to appear with former NSAID.

The dynamic world of medical research pharmaceutical opened new horizons for the use of such drugs, the current possibilities include chemoprevention in different types of cancer; 71% for breast cancer, 55% for prostate cancer, 70% for colon cancer, and 79% for lung cancer and a 68% overall risk reduction of the four types on the other side of the balance there is an increased risk for the occurrence of cardiovascular events that depending on the drug may increase the risk of cardiovascular events from 1 to 5 times Evidence sufficient for some homes Pharmaceutical withdraw from the market at some of them.

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COX-2 3 . drug. cardiovascular diseases. Key Words: Non-steroidal antiinflammatory agents.Pathophysiologic mechanisms are not very clear but seem to lean toward the prothrombotic activity. cyclooxygenase. COX-1. NSAIDs. the article makes a comprehensive review of studies to locate the reader into this controversial topic and guide you in future prescriptions.

Este grupo de fármacos es consumido diariamente por cerca de treinta millones de personas en el Reino Unido con una prescripción cercana a 24 millones de recetas anuales y una predominancia de uso del 15% en la población mayor2. consta de respuestas vasculares mediadas por factores químicos de síntesis proteica que de forma frecuente se acompañan de dolor1.5 billones de dólares para el año 2010. son abordados terapéuticamente mediante el uso de fármacos antiinflamatorios incluyendo dentro de estos a los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). la insuficiencia cardíaca congestiva en personas de edad avanzada y las intoxicaciones medicamentosas. cuyas acciones analgésicas. El lanzamiento de los inhibidores selectivos de la COX2 supuso una disminución de las . y otras menos estudiadas pero de gran importancia como las alteraciones sobre el flujo sanguíneo renal. destacándose entre ellas la hemorragia digestiva alta. Procesos como la inflamación y dolor presentes en una gran variedad de enfermedades agudas y crónicas. su patrón de crecimiento constante y publicaciones recientes estiman ventas cercanas a los 25 billones de dólares en ventas para el año 2001.4 Este patrón creciente de consumo ha venido acompañándose por un incremento en las complicaciones asociadas a su utilización.INTRODUCCION La inflamación es una reacción compleja derivada de la injuria tisular. la perforación o úlcera sintomática. superados por los 32.9 billones en el año 2005 y proyecciones de consumo de 41. a raíz de su uso para el año 2004 se situó en el sexto grupo farmacológico más importante en volumen de ventas3. antiinflamatorias y antipiréticas están relacionadas con la inhibición de cualquiera de las isoformas de la enzima ciclooxigenasa (COX).

sin embargo estudios posteriores a su lanzamiento observaron la aparición de eventos cardiovasculares asociados a su uso.complicaciones atribuidas a los AINES corrientes. . la hemorragia digestiva dejo de ser una preocupación para médicos y pacientes. así como las implicaciones en la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa 2 en la fisiología cardiovascular y endotelial y en la posible etiología de los accidentes cardiovasculares de pacientes que las ingieren en tratamientos por periodos prolongados. Este articulo de divulgación busca clarificar la posición actual en cuanto al uso de estos fármacos basándose en los resultados de los principales estudios publicados en torno a este tema durante los últimos años. hallazgo que ha generado hasta la fecha un acalorado debate y ha sido sustrato de investigaciones sobre el efecto de los antiinflamatorios.

5 Algunas de las prostaglandinas derivadas del proceso son conocidas por su importancia en el mantenimiento del equilibrio fisiológico. prostaglandinas intervinientes en el dolor como por ejemplo La PGE2 producen el aumento marcado del dolor gracias a la liberación de concentraciones sub-óptimas de histamina y bradicina. promotores tumorales y citocinas.1) expresada en forma constitutiva en procesos fisiológicos como generadora de prostanoides que sirven de citoprotección para el epitelio gástrico. constituyendo la mayor fuente de prostanoides en la inflamación y el cáncer. factores de crecimiento. La primera (COX . Sin embargo esta distinción es demasiado simplista y existen procesos fisiopatologicos en los que cada una se encuentra involucrada de forma única y otros en los que funcionan de forma coordinada. contribuyendo a la formación de edema. en el endotelio vascular la síntesis de tromboxano sintetasa es responsable de la formación de tromboxano A2 un vasoconstrictor importante que además induce agregación plaquetaria y en su contraparte la enzima prostaciclina sintetasa responsable de la formación de la PGI2. por ejemplo. potente vasodilatador inhibe la agregación plaquetaria.Las Ciclooxigenasas. Las dos únicas isoenzimas COX que convierten al ácido araquidónico en prostaglandinas endoperóxido son las prostaglandinas sintasa 1 (COX -1) y la prostaglandina sintasa 2 (COX -2). y regulación del flujo sanguíneo renal entre muchas otras funciones y la segunda (COX 2) que es inducible dependiendo de algunos estímulos como situaciones de estrés. . la PGD2 produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad de las vénulas postcapilares.

agua. poliposis intestinal y cáncer de colon se encuentra sobre inducida. La COX 2 es indetectable en la mayoría de los La PGE2 y en menor grado la PGF2 tienen tejidos. Fundación Santa Fe de Bogotá. Overview of selective COX-2 inhibitors. la PG2 (ambas sintetizadas en células del glomérulo e Colon La expresión de la COX-2 en las células epiteliales intestinales en la colitis ulcerativa. la PGE1 procesos inflamatorios. Endotelio Homeostasis vascular y agregación plaquetaria. los modelos intersticio medular) y la PGE2 disminuye la experimentales.CICLOOXIGENASA I CICLOOXIGENASA II Tanto COX-1 y de igual forma COX-2 sintetizan PG responsables de modular la reabsorción de sodio. por lo cual el bloqueo de estas isoenzimas puede precipitar edemas y retención de sodio en pacientes con función renal previamente disminuida.6 cerebro. resistencia vascular renal.7Se encuentra en el antagonizan la acción de la vasopresina. Inhibición de COX-2: Concepto en Evolución. hueso y probablemente en el sistema reproductor femenino. en parte por la síntesis de PG a partir de COX-1 así las PGL2 o prostaciclinas. Fuente: Solomon D. Mucosa Gástrica Tiene efectos de citoprotección gástrica. su expresión se incrementa en los efectos diuréticos y natriuréticos. Riñón La homeostasis renal es ejercida. esto es una compleja interacción de actividades enzimáticas y . Como puede observarse.

pronto la incidencia de dispepsia y erosiones gástricas comenzó a disminuir en los pacientes con artritis que recién cambiaban de terapéutica tal y como lo demuestra el estudio realizado por el Centro de Estadística en Medicina de Oxford en donde se estudiaron 15. los únicos defectos de los inhibidores no selectivos estaban constituidos por las complicaciones gástricas asociadas al uso crónico mayoritariamente.9 los estudios muestran que tanto los inhibidores no selectivos (aspirina e ibuprofeno) como los selectivos (rofecoxib y celecoxib) poseen un alto porcentaje de prevención del cáncer colorectal y la . seguridad gastrointestinal. o ibuprofeno) o placebo durante 12 semanas encontrando resultados favorables para el grupo tratado con celecoxib en donde se observaba mejoría con respecto al dolor.fisiológicas cuando de inhibición de ciclo oxigenasas y prostaglandinas se trata. naproxeno.187 pacientes con diagnostico de osteoartritis y artritis reumatoidea tratados con Celecoxib. mama. próstata y pulmón la actividad de la enzima Cox-2 parece encontrarse aumentada o sobre expresada en un 70 a 80%. dispepsia y dolor abdominal y entre el 40% y 75% de reducción en ulceras y problemas gastrointestinales mayores en comparación con los AINES. Dentro de las anormalidades vistas en cáncer de colon. una de las motivaciones para el diseño y síntesis de antiinflamatorios selectivos para la inhibición de COX 2. AINES (diclofenaco.8 El auge de estos fármacos trascendió en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias y articulares hicieron su debut en ramas como la oncología. la evolución de este grupo de fármacos ha sido supremamente dinámica y como se menciono anteriormente. con lo que se esperaría eliminar por completo las debilidades de este grupo de fármacos. Los inhibidores selectivos de COX 2 presentaban enormes bondades en comparación con sus antecesores los AINES no selectivos. y una disminución del 40% 60% de los efectos gastrointestinales.

95% CI = 0.59).14-0.18-0. 55% para cáncer de próstata.528 pacientes . El estudio incluyo a 2. e ibuprofeno o naproxeno (0. y lugar de residencia. aspirina (OR = 0. durante 3.6 años reduce en un 69% el riesgo de desarrollar cáncer de colon. se concluyo finalmente que los COX 2 selectivos mostraron una disminución del 71% de reducción en el riesgo de cáncer de mama reforzando la hipótesis de agente efectivo en la quimioprevención del cáncer de mama.94).26-0. 11 El uso de inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 ha evidenciado reducción en el riesgo de sufrir diferentes tipos de cáncer: 71% para cáncer de mama.72) fármacos como el acetaminofen con pobre actividad sobre COX 2 y la Aspirina a dosis de 81mg no produjeron ningún cambio significativo en el riesgo de cáncer de mama. raza. 95% CI = 0.49. Los resultados mostraron reducción significativa del riesgo con los inhibidores selectivos (OR = 0. Otra de las posibles utilidades de los AINES en ámbitos diferentes a las enfermedades osteoartríticas es actuar como agentes preventivos en la enfermedad de Alzheimer.36.10 Resultados similares se observaron en pacientes con cáncer de mama. 70% para cáncer de colon.29.ingesta de 200mg diarios de Celecoxib o 25 mg de Rofecoxib diarios. y 79% para cáncer de pulmón y un 68% global del riesgo de reducción de los cuatro tipos de cáncer antes mencionados. Al igual que la ingesta de Aspirina o ibuprofeno tomados por un periodo mayor de 5 años. Un estudio de casos y controles realizado entre los años 2003 y 2004 en un Hospital Oncológico de Ohio comparó el efecto de los inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 en 323 pacientes con diagnóstico de cáncer de mama comparados con un grupo control de 649 pacientes correspondiendo a una proporción de 2:1 en edad. 95% CI = 0. El estudio ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) fue diseñado para evaluar a los AINES convencionales (naproxeno sódico) y los inhibidores selectivos COX-2 (celecoxib) como agentes preventivos en la enfermedad de Alzheimer.

12 Los primeros indicios de acontecimientos adversos renales causados por Coxibs fueron informados por la Organización Mundial de la Salud y el Centro de Vigilancia de Uppsala. siendo significativamente mayor en el caso de rofecoxib el cual mostraba además una mayor retención de líquidos por parte del paciente. Los resultados principales a evaluar fueron la incidencia de úlceras Gástricas sintomáticas. Las principales conclusiones de estos ensayos se publicaron en JAMA14y N Engl J Med15 en el año 2000 e iniciaron la interminable controversia que en la actualidad se libra. Se permitió el uso de aspirina a dosis de 325 mg/d. ibuprofeno 800 mg 3/día o diclofenac 75 mg 2/día. insuficiencia cardiaca e hipertensión. quienes constataron que celecoxib y refecoxib se asociaban a insuficiencia renal. Celecoxib (200 mg) y grupo control. (sangrado. El estudio CLASS Incluyó 8059 pacientes mayores de 18 años con diagnostico de osteoartritis o artritis reumatoidea los pacientes fueron aleatorizados para recibir celecoxib 400 mg 2 veces /día. El estudio no revelo significancias estadísticas en torno al riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.13 El desarrollo constante de la industria farmacéutica y la investigación obligo a las casas productoras de Celecoxib y Rofecoxib a encaminarse en dos grandes estudios aleatorizados controlados grandes titulados CLASS y VIGOR en donde se buscaba resaltar los beneficios del uso de inhibidores selectivos sobre su inocuidad en la mucosa gástrica y su efectividad en el manejo del dolor en pacientes con artritis reumatoidea y osteoartritis (Coxibs Vrs AINES no selectivos). pero la ocurrencia de 3 accidentes cerebro vasculares alerto sobre la posibilidad de ser ocasionados como evento adverso al tratamiento. sus complicaciones. perforación y obstrucción).mayores de 70 años con historia familiar de enfermedad del Alzheimer y bajo riesgo cardiovascular dicha población se dividió en 3 grupos: Naproxeno (220 mg). hallazgos llamativos para la terapéutica en pacientes de edad avanzada. y otros efectos adversos durante 6 .

(IAM).001). Durante un seguimiento de 9 meses se reportaron 2.1 % vs 0.08% vs 3. La incidencia anual de úlcera GD complicada sola.45% (p=0.6].2. y combinada con úlceras sintomáticas. La incidencia de infarto agudo de miocardio. AINE fue de 0.3-0. p<0.09) y de 2. 95% IC [0. respectivamente.5. respectivamente.1 eventos Gástricos por 100 pacientes-año en el grupo rofecoxib. p = 0. El estudio VIGOR incluyó 8076 pacientes mayores de 50 años de edad.005). No se notaron diferencias significativas en la incidencia de efectos adversos cardiovasculares entre celecoxib y los AINEs. y la tasa de mortalidad global y la tasa de muerte por causas cardiovasculares fueron similares en los 2 grupos. .6 por 100 pacientes-año y 1. En el estudio (TARGET)1617se evidencio una reducción significativa de los eventos adversos gastrointestinales graves en los pacientes que recibieron lumiracoxib.7]).meses de tratamiento. Los resultados primarios a medir fueron los eventos gastrointestinales altos (perforación gástrica.5 por 100 pacientes-año en el grupo naproxeno (RR = 0.86 contra 0.8]. 1.1-0.54% (p=0.02). 95% IC [0.4 por 100 pacientes año (RR = 0. Sin embargo la diferencia con respecto a los eventos cardiovasculares muestra un mayor riesgo con lumiracoxib que en otro grupo (0. RR = 0. para celecoxib vs. 0. Las tasas de complicaciones confirmadas (obstrucción.4.4 %. que recibieron rofecoxib 50 mg/d o naproxeno 1000mg/d como tratamiento de la artritis reumatoidea (AR).75 por 100 pacientes por año) y aunque la diferencia no fue muy significativa la aspirina no aporto cardioprotección. y 4. úlceras gástricas sintomáticas). perforación y Hemorragia Digestiva alta severa) fueron. Los resultados del estudio mostraron que el rofecoxib y el naproxeno tuvieron una eficacia similar contra la Artritis Reumatoidea. 95% IC [0. fue menor en el grupo naproxeno que en el grupo rofecoxib (0.2-0.76% vs. hemorragia digestiva alta (HDA). sin importar si recibían o no aspirina.

El uso de celecoxib se relaciono con muerte por eventos cardiovasculares.4% para los pacientes que reciben 400 mg de celecoxib dos veces al día). se incluyeron 1671 pacientes que fueron asignados al azar a recibir por vía intravenosa placebo + parecoxib 40 mg diarios o placebo + valdecoxib oral 20 mg al día.03) Recientemente.7.5% de los pacientes que utilizaron celecoxib presentaron Infarto al Miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con el 1. el ensayo fue terminado en forma prematura al descubrir que el 3.5. p = 0. Comparando 2 diferentes posologías y dosis 200 mg 2 veces al día o 400 mg dos veces al día. La presentación de eventos cardiovasculares fue más frecuente entre los pacientes que recibieron parecoxib y valdecoxib que entre los que consumieron el placebo (2% contra 0. comparado con placebo.9% de los pacientes que utilizaron el placebo (p <001). 2.5%.En el ensayo (APROVe) se administro Rofecoxib Vs placebo para la prevención de la recurrencia de pólipos colorectales en 2600 pacientes. RR 3.3% para los pacientes que recibieron 200 mg dos veces al día celecoxib y 3. se publica un meta-análisis en LANCET en relación con el riesgo de eventos . En el estudio (APC) Prevención de Adenoma. Luego de un año de tratamiento la presión arterial en pacientes del grupo rofecoxib se elevo y la incidencia de Infarto al Miocardio y accidentes cerebrovasculares empezaron a divergir en los dos grupos. Como resultado Pfizer detuvo la promoción de Celecoxib en el mercado. En el estudio (CABG) Injerto de revascularización coronaria se pretendía evaluar la seguridad de valdecoxib y parecoxib en forma intravenosa para el manejo del dolor postoperatorio. IC del 95%: 1-13. como Infarto al miocardio (1% para placebo. se evaluó la utilización de Celecoxib en 2035 pacientes con neoplasia colorectal.

CLASS (n=8059) Celecoxib 800md/día 1 año Ibuprofeno Eventos cardiovasculares no fueron 2400mg/día reportados inicialmente pero en Diclofenaco retrospectiva se encontró evidencias 150mg/día que aumentaban el riesgo de accidentes Cardiovasculares. En la siguiente tabla se encuentran los estudios realizados y los eventos cardiovasculares.cardiovasculares y rofecoxib. Este meta-análisis de ensayos aleatorios indica que un aumento del riesgo de IM fue evidente a partir del año 2000 en adelante y rofecoxib debió de haber sido retirado del mercado varios años antes. VIGOR n=8076 Rofecoxib 50mg/día 9 meses Naproxeno 500mg/día Aumenta 5 veces el riesgo de sufrir un infarto de miocardio en pacientes Tratados con rofecoxib. TARGET n=18000 Lumiracoxib 52 semanas Naproxeno Ibuprofeno Aumenta el riesgo de accidentes cardiovasculares. APROVe Rofecoxib 18 meses Placebo La incidencia de infartos de miocardio . ESTUDIOS RELACIONADOS CON LA OCURRENCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES Y USO DE COX-2 Estudio Fármaco Tratamiento Grupo Control Resultado cardiovascular.

.001) CRESCENT Rofecoxib (n=404) 25mg/día 12 semanas Celecoxib Naproxeno Demostró que a dosis efectivas rofecoxib. que los tratados con placebo.9% con placebo (p<0.n=2600 50mg/día fue 3. pero no celecoxib o naproxeno inducían a un significativo aumento en la presión sanguínea. Fuente: Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET). eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. cardiovascular outcomes.1 años Placebo Celecoxib estaba asociado a un aumento de insuficiencia cardiaca. APC n=2035 celecoxib 400mg/día o 800mg/día 2.8-3.5% rofecoxib contra 1. CABG n=1671 parecoxib 400mg/día intravenosa valdecoxib 30 días Placebo Eventos cardiovasculares fueron mas frecuentes en pacientes tratados con parecoxib y valdecoxib.

Efectos Adversos Cardiovasculares de los Coxibs Los inhibidores de COX-2 pueden disminuir la producción de prostaciclina vascular (PGI2) afectando el equilibrio entre los procesos pro-tromboticos y antitromboticos eicosanoides también puede atar el equilibrio en favor de los eicosanoides protromboticos (tromboxano A2). . Considerando que la aspirina y los AINEs tradicionales inhiben tanto tromboxano A2 y PGI2. Esta suposición más tarde resultó errónea ya que los estudios en ratones y seres humanos demostraron que la COX-2 era la fuente dominante.18 Inicialmente se asumió que PGI2. dando lugar a un aumento de los eventos cardiovascualres. que se deriva principalmente de la COX-1. provoca vasodilatación e inhibía la agregación plaquetaria.

Por lo tanto.20 Efectos Cardiovasculares de los Coxibs Efectos Posibles Patologías Infarto de Miocardio Disminución del vasodilatador PGI2 y aumento en la pro-agregación de TXA2. Disfunción endotelial Aumenta el estrés oxidativo y lesiones causadas por radicales libres de oxigeno.los Coxibs disminuyeron la producción de PGI2 dejando solamente a los tromboxano A afectado.Retención de agua y sodio: aumento en la ca presión Arterial.19 Los diversos efectos cardiovasculares de coxibs se encuentran en el siguiente cuadro. la supresión de la COX-2 que dependen de la formación de PGI2 por los Coxibs predispone a los pacientes de infarto de miocardio (MI) y efectos trombóticos. Accidente cerebrovascular Tendencia protrombotica. Elevación de la presión sanguínea Alteración en estenosis de la arteria renal . Muerte súbita cardíaca por elevación Disminución de PGI2 y efecto pro-arrítmico. Empeoramiento de Insuficiencia cardía.

Fuente: Worsening heart failure associated with COX-2 inhibitors.y vasodilatación.Estos analgésicos deben utilizarse sobre la base de que eventos graves que se pueden llegar a presentar como los problemas gastrointestinales u cardiovasculares y no por la clase de selectividad que tengan.Los datos de la FDA sobre los estudios VIGOR y CLASS demuestran que los inhibidores selectivos de COX-2 están asociados a un aumento en la incidencia de acontecimientos adversos graves ya que si se presentaba un riesgo cardiovascular. Conclusiones: . Cardiovascular adverse effects of COX-2 inhibitors. . . también se debe tomar en cuenta la historia clínica del paciente y el . .Las publicaciones posteriores de otros estudios nos dan la comparación de diferentes fármacos y el riesgo de que pueda o no ocurrir algún problema cardiovascular todo depende de la dosis y del fármaco co-ayudante que se prescriba. .Para la seguridad se deben publicar todos los efectos adversos graves.

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