Aspectos genticos do transtorno de pnico

Guilherme Peres Messas Homero Pinto Vallada Filho

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Recebido: 20/11/2000/Aceito: 28/11/2000

Resumo
O artigo apresenta uma reviso sobre a gentica do transtorno de pnico, passando inicialmente pelos estudos gentico-epidemiolgicos em famlias e gmeos. Os resultados dessas pesquisas tm demonstrado a existncia de um componente gentico na vulnerabilidade ao transtorno. Em seguida, examinam-se as hipteses para o mecanismo de transmisso gentica e, por fim, discutem-se as estratgias moleculares. Unitermos: Estudos gentico-epidemiolgicos; Genes de vulnerabilidade; Transtornos ansiosos.

Abstract
The genetics of panic disorder This article presents an overview of genetic studies on panic disorder. It outlines the family and twin studies, which demonstrate a genetic component for the disease. The genetic model is examined as a susceptibility factor. The last part of the article includes a discussion on the molecular genetic approach to panic disorder. Keywords: Genetic-epidemiologic studies; Susceptibility genes; Anxiety disorder.

Introduo
Os estudos genticos vm servindo a dois propsitos importantes na psiquiatria contempornea: o refinamento das categorias diagnsticas e a explorao etiolgica dos transtornos. Assim, estudos indicando uma transmisso hereditria de uma determinada sndrome favorecem a hiptese de ser esta uma entidade nosolgica vlida e distinta. o caso, para os transtornos de ansiedade, da questo da agorafobia: seria esta uma entidade nosolgica separada ou uma complicao do transtorno de pnico? Tal procedimento permitiu, para a doena manaco-depressiva, no somente a demonstrao de seu componente gentico como tambm a validao da classificao que subdivide essas alteraes do humor em transtorno bipolar e unipolar (Leonhard, 1957; Angst, 1966; Perris, 1966). Por meio dos estudos genticos (epidemiolgicos e moleculares), tambm procura-se estabelecer a intensidade da herdabilidade de um transtorno (ou seja, quanto da sua gnese devida ao meio ambiente e quanto aos genes), sua modalidade de transmisso e mecanismos fisiopatolgicos envolvidos.

A estratgia da gentica epidemiolgica para investigar a herdabilidade de um transtorno percorre trs etapas: os estudos em famlias, os estudos em gmeos e os estudos de adoo. Na primeira delas investiga-se a agregao familiar do transtorno. Uma agregao positiva sugere a presena do fator gentico e possibilita a determinao do tipo de padro de transmisso desta. No entanto, os estudos em famlias so incapazes de discernir entre aquilo que transmitido pelos genes e aquilo que determinado pelo ambiente familiar compartilhado pelos membros de uma famlia. Para essa separao, fazem-se necessrios os outros dois tipos de estudos. Os estudos em gmeos partem do princpio de que gmeos monozigticos (MZ) possuem 100% dos genes em comum, ao passo que gmeos dizigticos compartilham apenas 50%, estando ambos os casos submetidos a influncias ambientais semelhantes. Desse modo, um transtorno determinado pelo ambiente tenderia a apresentar taxa de concordncia prxima entre MZ e DZ, enquanto em patologias de origem gentica a taxa de concordncia entre MZ seria significativamente maior que DZ. Por fim, os estudos de adoo permitem a anlise separada da carga gentica e do meio ambiente. Estudando filhos de pais biolgicos com determinado transtorno, adotados por famlias em que o distrbio esteja ausente, pode-se determinar com maior preciso a presena de um componente hereditrio para o transtorno. A partir da comprovao extrada da gentica epidemiolgica a respeito de um determinado transtorno, a gentica molecular procura conhecer os genes envolvidos neste processo, por meio de tcnicas de biologia molecular que experimentaram considervel avano nos ltimos anos. Passemos apresentao desses estudos para o transtorno de pnico.

Estudos gentico-epidemiolgicos para transtorno de pnico

A reunio dos estudos em famlias para transtorno de pnico apresenta forte agregao familiar. Estudos recentes mostram uma prevalncia de 13% de parentes de primeiro grau afetados contra 3,5% da populao geral (Moran e Andrews, 1985; Noyes et al., 1986; Hopper et al., 1985; Mendlewicz et al., 1993; Weissman et al., 1993). Dois desses estudos (Noyes et al., 1986; Medlewicz et al., 1993), em que grupos-controles foram includos, encontraram diferena significativa entre os membros de famlias afetadas e os controles, comportando um risco aumentado em 3,7 vezes. A associao entre agorafobia e transtorno de pnico tambm foi investigada em um dos estudos acima reunidos (Noyes et al., 1986). Os autores encontraram um risco de 7% de pnico e 9,4% de agorafobia em parentes de primeiro grau de agorafbicos com pnico. Ao contrrio, em parentes de afetados por pnico sem agorafobia o risco observado foi de 14,9% de pnico e 1,7% de agorafobia. Os dados indicam a transmisso conjunta, dentro de um mesmo espectro fenotpico, de agorafobia com transtorno de pnico. Um estudo mais recente (Goldstein et al., 1997) investigou a agregao familiar para pnico de incio precoce (at 20 anos), em relao ao quadro de incio aps os 20 anos. O risco encontrado para parentes de primeiro grau em relao ao grupo-controle foi de 17 vezes para o grupo de incio at 20 anos e de 6 vezes para o grupo de incio aps 20 anos. Esses achados indicam a possibilidade da determinao do subgrupo de incio at 20 anos como de maior influncia gentica, abrindo caminho para novos estudos genticos na rea. MacKinnon et al. (1998) encontraram evidncias, investigando 28 famlias, para uma transmisso hereditria conjunta entre transtorno de pnico e transtorno bipolar, constituindo um subgrupo especfico desta ltima. A hiptese dos autores ainda aguarda confirmaes em outras amostras. Quatro estudos em gmeos foram realizados at o presente momento nesse setor. Num estudo anterior classificao atual dos distrbios de ansiedade, Slater e Shields (1969) encontraram uma concordncia de neurose de ansiedade de 41% para MZ contra 17% para DZ. O primeiro estudo j utilizando o transtorno de pnico como entidade nosolgica foi realizado em 1986 (Torgersen, 1986), tendo o autor encontrado 31% de concordncia para MZ contra zero para DZ. Kendler et al. (1993), examinando uma amostragem de 1.033 pares de gmeas do sexo feminino, encontraram uma concordncia de 23,9% para MZ contra 10,9% para DZ. Por fim, Perna et al. (1997) analisaram 120 gmeos, encontrando uma relao MZ-DZ de 73% contra 0%, num resultado fortemente significativo. Investigaram a mesma diferena para o

diagnstico de ataques espordicos de pnico, no encontrando diferena significativa (57% versus 43%), revelando a especificidade do transtorno como entidade nosolgica distinta e geneticamente transmitida. At o presente momento, nenhum estudo de adoo para transtorno de pnico foi publicado na literatura cientfica.

Modo de transmisso
Por meio de um mtodo conhecido como anlise de segregao, busca-se estabelecer o modelo de transmisso gentica para um determinado transtorno. Por intermdio da investigao dos heredogramas de famlias afetadas, analisando como se estabelece a transmisso pelas geraes, torna-se possvel especular a respeito do modo de transmisso mais plausvel. Trs anlises de segregao foram realizadas para o transtorno de pnico (Pauls et al., 1980; Crowe et al., 1983; Vieland et al., 1993), sem nenhum resultado conclusivo, podendo a transmisso dar-se dentro de um espectro que vai de uma herana mendeliana dominante ou recessiva a modelos polignicos, ou seja, uma completa indeterminao. Para Crowe (1994), os padres de transmisso so to ambguos e complexos, que a anlise de segregao torna-se incapaz de distinguir entre os diversos modelos possveis, deixando a questo da transmisso em aberto. Um dos modos de apurar o tema da transmisso dividir o fentipo em subtipos mais homogneos, como vimos anteriormente o caso do subgrupo de incio at 20 anos para o transtorno de pnico.

Gentica molecular
At o presente momento, poucos estudos moleculares para o transtorno de pnico foram realizados, com resultados ainda no conclusivos. A primeira famlia de genes investigada foi orientada pela hiptese adrenrgica dos distrbios de ansiedade; genes dos receptores alfa-1, alfa-2, beta-1 e beta-2 foram testados em ligao com o transtorno, sem contudo apresentar resultado positivo (Wang et al., 1992). Mutchler et al. (1990) tambm no encontraram evidncias para o gene da tirosina hidroxilase. Recentes estudos falharam em encontrar ligao do transtorno de pnico com genes de receptores GABArgicos tipo A (Crowe et al., 1997); a associao do gene da colecistoquinina (CCK) (Wang et al., 1998) e do gene do receptor nicotnico subunidade alfa-4 neuronal (CHRNA4) (Steinlein et al., 1997) com o transtorno de pnico tambm no foi observada. Como o transtorno de pnico , muito provavelmente, etiologicamente heterogneo, tem-se preferido utilizar as estratgias dos estudos de associao allica. At o momento, incluindo os trabalhos mais recentes apresentados no "World Congress on Psychiatric Genetics", em Versailles, na Frana, no h ainda um estudo que tenha identificado um gene de suscetibilidade para o transtorno de pnico. Uma nova perspectiva de investigao, a presena do fenmeno da antecipao (ou seja, a tendncia ao agravamento da doena e/ou ao incio mais cedo dos sintomas por meio das sucessivas geraes), tem sido estudada em famlias com o transtorno de pnico (Battaglia et al., 1998). Esse fenmeno sugere um possvel papel das repeties de nucleotdeos em nvel molecular. Em concluso, os avanos na tecnologia molecular associados aos estudos epidemiolgicos, refinando os subtipos do transtorno, fazem com que se possa esperar para um futuro prximo achados significativos do campo da gentica para a compreenso etiolgica, preveno e tratamento do transtorno de pnico.

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1 Mestre em Psiquiatria pelo Departamento de Psiquiatria da USP. 2 Professor Associado do Departamento de Psiquiatria e Vice-diretor do Laboratrio de Neurocincias (LIM-27). Endereo para correspondncia: Laboratrio de Neurocincias (LIM-27), Departamento e Instituto de Psiquiatria do HCFMUSP Rua Ovdio Pires de Campos, s/n So Paulo, SP CEP 05403-010