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Caso Práctico 1:The Use of Toxicology in the Regulatory Process: Principles and Methods in Toxicology

La función de la toxicología es predecir los efectos en la población al ser expuestos a sustancias tóxicas en su ambiente. El uso de la regulación toxicológica proveerá la información del efecto de una sustancia en humanos comparable con la reacción obtenida en animales.

En el intento del hombre de reducir y eliminar los riesgos ocasionados por materiales tóxicos los agencias gubernamentales han incrementado sus esfuerzos por crear e implementar legislaciones que protejan a la población de los afectos de dichos materiales. El libro publicado por Rachel Carson en 1962 describiendo la presencia del pesticida DDT en el ambiente y los efectos que ocasiona ha sido un promotor de las actividades a realizarse por las agencias. La presión ha venido de igual forma por parte de la sociedad donde el publico demanda más protección que en años atrás, esto de debe a la información de la cual se conocen las relaciones entre enfermedades y la exposición de la población hacia alguna sustancia en especifico. A nivel federal en Estados unidos se encuentran cuatro agencias que regulan los materiales tóxicos: Food Drug Administration (FDA), Occupational Safety and Health Administration (OSHA), COnsumer Product Safety Commission (CPSC) y la Environmental Protection Agency (EPA).

Las sustancias químicas reguladas por dichas agencias se clasifican en el medio donde se depositan, el uso que se les da y el tipo de ambiente donde se encuentran. Para poder regular y evaluar una sustancia toxica en el ambiente se emplean tres tipos de información que proveen datos cualitativos: epidemiológica, control de exposición clínica y toxicología animal. Los estudios llevados acabo in vitro son utilizados a mucha menor escala pero aun así sirven como complemento a los ya mencionados. El tipo de información epidemiológica tiene como ventaja la capacidad de proporcionar datos reales de casos donde se haya tenido una exposición a cierta sustancia. Una desventaja de esta información es que la relación entre exposición a una sustancia y los efectos provocados se obtiene cuando la exposición ya ocurrió. Los estudios de exposición controlados tiene como ventajas que son practicados en humanos, pero su análisis de corto tiempo limitan el estudio de sustancias que ocasionan efectos de crónicos. La información de toxicología animal permite al investigador el mayor grado de control en cuanto a las condiciones de exposición del sujeto a la sustancia de interés. Sin embargo presenta dificultades para extrapolar de animales a humanos. Se le conoce como evaluación de riesgos, “risk assesment” a la caracterización de los riesgos que se puedan generar en la exposición a una sustancia. Por otro lado el manejo de riesgos, “risk management”, consiste en el proceso que las agencias regulatorias llevan a cabo para la toma de

Dourson ha propuesto un modelo matemático para estimar las dosis de riesgo de referencia que incorpora información en el nivel de confianza del No adverse effect level (NOAEL). política económica e ingenieril. Aquellas sustancias que comprendan la información necesaria para categorizar a la sustancia como cancerígena en animales será de igual forma evaluada como dañina para el ser humano. También es necesario dentro de los bioensayos de animales la evaluación de los tumores que llegaran a formarse.” La evaluación de carcinógenos representa la manera más avanzada para el uso de toxicología animal. El uso de bioensayos en animales determina el efecto cancerígeno de las sustancias. En cuanto a la selección de la dosis a utilizar en el análisis se utiliza la máxima dosis tolerada o la mitad de la misma. El manejo de riesgos utiliza la información recaudad por la evaluación de los mismos e integra información social. antagonismo: cuando la . modelos farmacocinéticos basados en el mecanismo que sigue la sustancia una vez que interactúa con el organismo y el modelo de dosis biológica relevante que estima cuantitativamente el riesgo de contraer cáncer en presencia de niveles bajos de exposición. Las interacciones químicas han sido clasificados por tres términos generales: adición: cuando el efecto producido es igual a la suma de los efectos individuales. Se le conoce como dosis de riesgo de referencia (Rfd) a la dosis donde la posibilidad de un efecto adverso ocurra. expossure assesment and risk characterization.decisiones de las legislaciones a considerarse. Dentro de los problemas que se enfrentan en el análisis de estas sustancias se encuentra la identificación de peligros y la evaluación de dosis-efecto. el Lowest Observed adverse effect level (LOAEL) y la forma de la curva de dosisresponse. Dentro de los componentes de la evaluación de riesgos se encuentran: “Hazard identification. Para poder extrapolar los datos obtenido en experimentos animales a casos con humanos se deben de considerar los siguientes aspectos: análisis de los metabolitos cancerígenos entre humanos y roedores. Para ser categorizado como un compuesto cancerígeno en animales deberá cubrir los siguientes puntos: generación de tumores malignos o el incremento de tumores benigno en más de una especie del organismo y levar acabo múltiples experimentos. demostrar la diferencia en cuanto a las reacciones ocurridas en las células objetivo. Para analizar el efecto de una dosis de sustancia tóxica se pueden utilizar diferentes modelos: modelos matemáticos. Para la evaluación de toxicidad sistémica el mecanismo que se considera es que multiples células fueron afectadas de manera irreversible antes de que un afecto adverso sea experimentado por el individuo. dose-response evaluation.

Los avances en la toxicología y el desarrollo de más de 65.combinación de los efectos es menor a la suma de los individuales y sinergismo cuando la combinación de los efectos es mayor a la suma de los individuales. una cantidad mayor a la establecida como permitida hará la diferencia. “La dosis hace al veneno”. Estos agentes pueden ir desde metales y compuestos inorgánicos hasta complejas moléculas orgánicas. Por otro lado el Rey Mitridates desarrollo uno de los primeros antídotos universales: mitridatum.000 químicos creados por el hombre han despertado la necesidad del estudio ordenado de estas sustancias y de legislaciones que . el griego físico Nicander estudio la manera de elaborar antídotos de los diferentes venenos de reptiles y otras sustancias. contrario a la idea del científico romano Galeno quien estableció que un veneno sería remediado por otro de intensidad opuesta. Mas adelante en este escrito se presentarán las diferentes ramas de la toxicología y se discutirán algunos de sus aplicaciones más relevantes. Una de las grandes aportaciones hechas en el siglo XVI fue hecha por el científico Paracelso quien presento la idea de que un veneno en el cuerpo seria curado por un veneno similar. ya sea funcional para un ser vivo o no. Por ejemplo. Historia y origen de la toxicología y su Importancia hoy en Día Se le conoce como toxicología al estudio de los agentes físicos y químicos que generan una respuesta adversa a los sistemas biológicos con los que interactúan. todas con potencial tóxico. El impacto que tiene su estudio es de gran importancia dado que la salud y la seguridad de la población y su medio ambiente deberán ser siempre una prioridad en la planeación y el desarrollo de actividades en las diferentes industrias. El hombre y su ambiente esta en constante contacto con dichos agentes y día a día su exposición es cada vez mayor. sigue rigiendo hoy en día donde vemos que sin importar el compuesto que se esté tratando. Más adelante en 1500 BC se observan en la colección médica Ebers Papyrus recetas para la formulación de sustancias tóxicas. Al igual que Mitridates muchos otros interesados en el área se dedicaron al estudio de antídotos utilizando a los criminales de aquella época para sus prácticas. (Cuadro 1) En aquel entonces estas sustancias se utilizaban como protección de grupos enemigos. De igual forma propuso inducir el vómito en la persona que hubiera ingerido alguna sustancia tóxica o succionar el veneno en caso de picaduras de animales. Los antiguos egipcios eran capaces de obtener acido prúsico a partir de las semillas de los duraznos mientras que en China se utilizaba diferentes especies de la planta aconitum para los venenos de las flechas que fabricaban. El comienzo de esta ciencia data desde el hombre primitivo donde se conocían venenos naturales que provenían de plantas y animales. La frase más reconocida de Paracelso.

Esto a dado como resultado en creación de Agencias Gubernamentales de Regulación que implementan dichas legislaciones. Estos ensayos se realizan para ver que tan tóxico es un compuesto. A lo largo de este trabajo se presentarán las organizaciones que cumplen con esta labor. existen 3 áreas principales de la Toxicología. La rama Descriptiva se encarga de los ensayos de toxicidad realizados para evaluar riesgos. Principales áreas de estudio de la toxicología Según Hernández en su libro “Introducción a la Toxicología”. Mecanística y Regulatoria. Las 3 áreas pueden ser nombradas como Descriptiva.controlen su uso. .

A continuación hay un mapa conceptual de las principales ramas y áreas de la toxicología: . las áreas fundamentales de la Toxicología moderna tiene un enfoque hacia como se relaciona. nombrando dos Integraciones: 1. de tal forma que genera diversas subdisciplinas como: a. Toxicología Genética b. Toxicología Molecular 2. donde se describen la: Descriptiva. Integración Vertical: Amplia la frontera de los estudios. observando su impacto en el medio ambiente y salud humana. Toxicología Predictiva: enfocada en las posibles repercusiones en el uso de sustancias concretas. Se analiza el metabolismo y se obtiene su ruta biosintética. Integración Horizontal: Referente a las aplicaciones de esta. Mecanística y Regulatoria. como se nombra en el libro de “Fundamentos de ciencia Toxicológica”. Apreciando 2 áreas: a. Los encargados de ésta son la FDA (EU) y EMEA (Unión Europea). tomando aspectos médico legales. Estas tres áreas principales descritas son repetidas en diversas fuentes. como en la “Toxicología ambiental y salud pública”. Toxicología retrospectiva: enfocada en el estudio del tóxico en los órganos internos. Por último la Regulatoria se encarga de permitir el uso de ciertas sustancias. su manera en la que actúa.En los Mecanísticos se lleva a cabo la identificación de los mecanismos moleculares mediante los cuales un tóxico hace efecto en un organismo vivo. Aun así. b.

enveneno a su cuñado. al igual que los estudios clínicos. Alimentos 5.Principales ramas de la toxicología y su área de estudio Las ramas de la Toxicología se dividen en 9: 1. de tal forma que Madam Laffarge fue colgada. Dosis > 30 mg/kg ocasionan falla de órganos y daño en los pulmones. Por lo tanto fue culpado por su asesinato. es absorbido por exposición . . Lipobay “cerivastatina”: 1996 inhibidor HMG-CoA reductasa. dosis <16mg/kg ocurre muerte en 102 días por fibrosis pulmonar. Industrial 9. el aisló un alcaloide de las viseras. en octubre de este año se dieron 500 casos de rabdomiólisis. Paraquat ”Paraquat-Gramoxone”: Un amonio bipiridilium cuaternario “Herbicida”. “y se retiro el fármaco” 2. por ello MARSH desarrollo un procedimiento para investigar residuos de arsénico en viseras de cuerpos exhumados de victimas de intoxicación. es por ello que deben de ser seguros. con eficacia terapéutica. así que a finales del 2001 fue retirado del mercado. Química Analítica 2.5 días . por ello se designo un perito para la investigación en 1850 STAS. 2. Forense y Clínica 7. estimulando el desarrollo de técnicas de análisis. en 1836 se juzgo por envenenamiento. Bioquímica 3. Genética. acumulándose en los pulmones en 4. Reproductiva 8. Bioquímica: aprobación de nuevos medicamentos con el fin de curar dolencias u/o enfermedades. 2000 aprobación de uso clínico. médicos y químicos. Los estudios preclínicos no mostraron nada de efectos hepatotóxicos. Ambiental 6. 5 meses después de introducirlo al mercado ocurrieron más de 60 casos con hepatitis terminal. el conde Hipólito de Bocarme. identificado como nicotina. En Bélgica. En agosto 2001 hubo 50 decesos. Benozaprofen: Antinflamatorio aprobado por la FDA en 1982 para tratar artritis reumatoide y osteoartritis. 1. 1. Toxicología Económica: efectos positivos y negativos de usar un compuesto 1. Economía 4. Legal o Jurídica A continuación pondremos algunos ejemplos para cada una de las ramas: Química Analítica: identificación de compuestos. El alto número de envenenamientos suscitó en la designación de peritos. Años después se modifico por OTTO y aún se sigue aplicando en la actualidad.

2. Se refiere al conocimiento de sustancias con potencial dañino. Actualmente Europa suscitó 117 casos de intoxicación por ingesta de pollo asado envasado al vacío con salmonella. y dolor estomacal. alterando su estructura/secuencia. coli. Forense y Clínica: rama aplicada más tradicional. Este descubrimiento ayudó a detener y encarcelar a su homicida. 1986. Estas mutaciones pueden ser transferidas a la progenie. Los signos clínicos. causa diarrea del viajero. coli. de la mano de la toxicología legal. Zulema de Venturini murió como consecuencia de un envenenamiento por cianuro. Se utiliza una batería de ensayos para evaluar este potencial mutagénico: in vitro para detectar . fue acusado de homicidio involuntario después de que mediante la autopsia de Jackson se confirmara una sobredosis de profopol. 2. 2. Yiya de Murano. La toxicología forense. sanguinolenta. los cuales ayudan a aclarar el evento toxicológico. 1. Accidente en planta nuclear en Chernóbil. Drosophila melanogaster) son empleados para probar la mutagenicidad de diversos tóxicos. Evaluación de la mutagenicidad. Se adquiere al comer carne semi-cocida y vegetales contaminados o al tomar agua. Caso Michael Jackson. Comida con E. y ocasiona daño hepático y renal. 1. de la cual se sospecha que fue empleada en algún homicidio/muerte. Por lo tanto es letal. la cual busca detectar la sustancia tóxica en el organismo. pudiendo ocasionar diversas enfermedades y deficiencias. Diversas bacterias y otros organismos (E. la cual debía a la víctima 20 millones de pesos argentinos. Toxicología Ambiental: impacto de los contaminantes químicos en los organismos. Muerte de mas de 20000 aves acuáticas por insecticidas. causa peroxidación lipidia. la autopsia y el análisis químico son un todo. Diquat: Es un amonio bipiridilium cuaternario “Herbicida”. Reserva Biológica de Doñana. Michael Jackson murió el 25 de julio de 2009 a la edad de 50 años. Rusia. el médico de Jackson. Conrad Murray. El 24 de marzo de 1979. 1986.2. lo que produce es diarrea. Se relaciona estrechamente con los aspectos legales. Toxicología en Alimentos: también nombrada como toxicología bromatológica. España. Genética. Caso ‘Yiya’ Murano. Reproductiva: se ocupa de estudiar la mutagenicidad de diferentes sustancias tóxicas. fue muy importante para determinar la causa de muerte y determinar una sentencia contra los sospechosos. el cual fue hallado en su cadáver. Afectó a parte de Europa. las cuales interaccionan con el ADN. Esta mutagénesis es capaz de alterar el fenotipo de determinada especie. la empresa esta actualmente demandada. por lo que a esta rama se le llama también toxicología reproductiva 1. 1. Ha sido siempre la toxicología clásica.

mutaciones génicas en bacterias. el tráfico de estupefacientes. el empleo de las herramientas toxicológicas (cantidad de alcohol ingerido) deciden la multa legal a la que se someterán los malhechores. principalmente en los procesos tecnológicos. causó desbalances reproductivos como el ablandamiento de los huevos de ciertas aves y la muerte de sus embriones. 2. Estudios posteriores en conejos y ratas muestran que el DDT causa infertilidad y retraso en el desarrollo fetal. 5 jugadores de la selección mexicana. El DDT. antes de que sean irreversibles. y todas aquellas sustancias que puedan tener un impacto legal. Caso de Quilicura. fueron cesados del equipo por dar positivos en clembuterol. 1. En 2011. durante su época de amplia utilización. 2. Industrial: se puede considerar parte de la toxicología ambiental propia del lugar de trabajo. Caso de la planta Azucitrus. in vitro para detectar mutaciones cromosómicas en células mamíferas. un producto del ácido sulfúrico. e in vivo para detectar mutaciones en ratones. el dopin. Agencias Nacionales e Internacionales Relacionadas con la Regulación de Compuestos Tóxicos Organismo Secretaria de Medio Ambiente y Recursos Naturales Direccion General de Gestión Integral de Materials y Actividades Riesgosas País México Descripción Regulador de las empresas que producen residuos peligrosos en México Involucrada en la ejecución de diversos de los procedimientos administrativos que resultan de la aplicación de la Ley General para la Prevención y Gestión integral de los residuos México . Esta rama incluye también los casos de ingesta de alcohol. En una planta uruguaya de procesado de naranja se hospitalizaron a 27 trabajadores por una intoxicación con gas cloro. Asimismo tiene la función de salvaguardar la salud y evidenciar los posibles daños. La joven regiomontana Dulce Sarahí ha sido detenida varias veces por conducir en estado de ebriedad. sustancia que se utiliza para incrementar la masa muscular. El 21 de julio de 2006. debido a que ésta también se relaciona con los aspectos médico-legales. ampliamente utilizado en este tipo de industria. 1. En este caso. un trabajador chileno de la industria minera resulto severamente intoxicado cuando inhaló ácido sulfhídrico gaseoso. Legal o Jurídica: rama de la toxicología bastante ligada a la toxicología forense. 2. los cuales disputaban la copa de oro.

La EPA es responsable por investigar y establecer estándares nacionales para una variedad de programas ambientales. Para determinar si una sustancia genera alguna amenaza para la salud y en que nivel una sustancia produce una amenaza para la salud. Ventajas y desventajas de cada tipo de información. se realiza de dos maneras: el estudio de enfermedades en poblaciones humanas (epidemiológica) e investigaciones de laboratorio (toxicológica). Estipula promover la responsabilidad compartida y los esfuerzos conjuntos de las partes en la esfera del comercio internacional de ciertos productos quimicos peligrosos . a fin de proteger la salud humana y el medio ambiente. biodiversidad y animales en cuento a al control de contamiantes asi como protección ambiental. .Deparmetn for Environment Food and Rural Affairs UK Regulaciones sobre el medio ambiente. Convenio de Basilea Internacional Covenio de Rótterdam Internacional FDA OSHA US US Responsable de la protección y promotor de la salud publica. Establece y hace cumplir las normas protectoras de la seguridad y la salud en el lugar de trabajo EPA US La EPA trabaja para desarrollar y hacer cumplir regulaciones que implantan leyes ambientales establecidas por el Congreso. mediante su manejo ambiental adecuado. Regular el movimiento transfronterizo de los desechos peligrosos y fomentar su eliminaciín. y delegar a estados Tipo de información científica utilizada por agencias para regular los tóxicos en el ambiente.

y otros. La epidemiología tiene importantes limitaciones debido a que el daño debe producirse para poder ser observado. los resultados de estos estudios pueden demorarse un largo tiempo en llegar. . ellos no pueden predecir los resultados de nuevas sustancias que están presente en el ambiente. Dado que a veces el tiempo entre una exposición y el desarrollo de la enfermedad se puede demorar de 20 a 40 años para algunos carcinógenos. Estos estudios comienzan con una observación clínica para intentar relacionar niveles específicos del toxico con los síntomas presentados en la sección de población estudiada y poder establecer la proporción de enfermedad causada por el factor sospechoso.A) Epidemiológicos: En estos estudios se buscan asociaciones entre la ocurrencia de enfermedades en una población así como factores sospechosos causantes de enfermedades. Una experimentación sobre efectos subcrónicos podría buscar cambios en la química de sangre. para estos estudios una amplia variedad de experimentaciones son posibles dependiendo del efecto en cuestión y el plazo de tiempo sobre el que la exposición tenga lugar. En base a numerosos estudios epidemiológicos. actividades de enzimas o cantidad de tejido dañado sobre un período de exposición de varios meses. Una experimentación con efectos agudos podría ser la determinación de la dosis que ocasiona la muerte inmediata en el 50% de los animales expuestos (el LD 50). y los epidemiólogos pueden únicamente estudiar las consecuencias de exposiciones pasadas. se experimentan las dosis que se administran sobre años. Una de las ventajas de estas pruebas es que se puede obtener una curva-dosis que permite entender y pronosticas los efectos de una dosis que se haya estudiado anteriormente y la principal desventaja de estas pruebas es que la pruebas de las curvas se tiene que hacer en animales por razones éticas lo importante es elegir el experimento correcto con el animal indicado para un efecto determinado. Y en efectos crónicos. subcrónico y crónico. Este tipo de estudios son clasificados en: Agudo. Son utilizados principalmente para entender el mecanismo de acción o respuesta del cáncer hacia ciertos fármacos y sin embargo la incertidumbre sobre el mecanismo del cáncer hace difícil saber si los fármacos probados son seguros. algunos científicos creen que alrededor de un 80 a 90% de todos los cánceres pueden evitarse. los hábitos personales. o quizás una vida entera para examinar cosas tales como inducción de cáncer y cambio en las enfermedades de vejez. B) Toxicológicos: Estos estudios son realizados en laboratorios y son hechos por experimentos controlados. factores dietéticos. basándose en los factores dentro de el ambiente.

la redistribución se puede dar a través de la sangre y ser transportada a otro órgano. Las quemaduras por contacto con ácido o álcali son un ejemplo de éste efecto. membranas mucosas. El efecto sistémico ocurre cuando una sustancia es absorbida a través de la piel. un ejemplo es el tetraetilo de plomo que produce un efecto en la piel y después es absorbido afectando el sistema nervioso central y otros órganos. que ayudará a prevenir que se genere un efecto sistémico. los efectos son reversibles. Una vez que llega a un órgano. La identificación del efecto local puede ayudar a prevenir un riesgo y generar un rápido tratamiento para la intoxicación. El benceno presenta toxicidad reproductiva que genera efectos adversos en la salud para los futuros padres y el desarrollo del embrión y el infante. Efecto Agudo y Crónico Un efecto agudo hace referencia a una simple exposición a un tóxico teniendo como resultado una crisis de salud inmediata. tracto respiratorio. También existen los químicos carcinógenos como el asbesto cuyo efecto es crónico. La mayoría de las substancias que no son altamente reactivas a la superficie del cuerpo tienden a producir un efecto sistémico. Éste se puede originar a partir de una simple dosis de una sustancia tóxica o puede ser el resultado de una exposición continua. sistema gastrointestinal y ojos. intestino. pulmones o por otra ruta que entra a la circulación sanguínea y es transportada a varios órganos. Este tipo de efecto generalmente ocurre rápidamente después de haber sido expuesto. El efecto crónico son efectos de larga duración y quizá permanente. Algunas sustancias producen ambos tipos de efectos. Por lo regular. El sitio de contacto puede ser la piel. .Efecto Local y Sistémico La identificación entre el efecto local y sistémico es fundamental para la valoración del proceso toxicológico en los organismos envenenados. Si una persona es expuesta a una sola dosis muy alta de radiación puede morir muy pronto después de la exposición. Un ejemplo de este tipo de efecto es el benceno. Un ejemplo para este tipo de efecto es el cadmio. si el individuo que experimenta una reacción aguda sobrevive a esta crisis inmediata. Los efectos locales tienen lugar en el primer sitio de contacto o en el cuerpo donde se aplicó o fue expuesto el tóxico.

La mayoría de las veces.Factores que Afectan el Grado de Toxicidad de un Químico Uno de los padres de la Toxicología (Paracelsus) definió que la dosis es lo que hace el veneno: “All substances are poisons. Entonces ¿Cómo es que algunos compuestos son más tóxicos que otros? Debido a la composición química. Exposiciones Múltiples: si sufriste exposición a otros tipos de sustancias. en pocas palabras. Ruta de Exposición: cómo la sustancia entra a tu cuerpo. Susceptibilidad Individual: cómo reacciona tu cuerpo a diferencia de los demás. Un producto químico puede causar daño dependiendo de los siguientes factores:       Toxicidad: cuánto se requiere de la sustancia para que cause daño. La toxicidad de una sustancia depende de tres factores: estructura química. Ocurrencia de los Compuestos Las rutas de contacto más comunes es por inhalación. . la medida en que la sustancia es absorbida por el cuerpo y la habilidad del cuerpo de desintoxicarse de una sustancia y eliminarlas del cuerpo. También partículas que se queden atrapadas en las mucosas pueden ser ingeridas. Dosis: cuánta sustancia entra a tu cuerpo.” La toxicidad de una sustancia es el potencial de la sustancia de causar daño. Duración: el tiempo que fuiste expuesto. una sustancia tóxica es indebida por accidente al momento de comer alimentos contaminados con metales. Algunas sustancias generan irritación en la nariz y garganta. The right dose differentiates a poison…. Hay una gran cantidad de sustancias que pueden fácilmente dañar nuestra piel y entrar al torrente sanguíneo para ser transportados a las demás partes del cuerpo. El peligro de una sustancia química es la probabilidad práctica de que el producto químico cause daño. La inhalación es la exposición más común en los trabajadores. there is none which is not a poison. Otras sustancias generan irritaciones en la piel generando comezón en las personas. en como los átomos y moléculas están hechos para interactuar con los tejidos vivos. contacto a la piel y ojos e ingestión. Ésta ocurre cuando una sustancia entra en tus pulmones para después entrar al torrente sanguíneo. y es el único factor que determina existe algún peligro.

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