You are on page 1of 14

Anticoagulação Autores 1 Erich Vidal Carvalho 2 Bruno do Valle Pinheiro

Publicação: Set-2005

1 - O que é a heparina? Quais são os tipos de heparina existentes? A heparina é uma glicosaminoglicana (polissacarídeo) com poder anticoagulante. Sua ação é resultado da capacidade de inibir a síntese da trombina, necessária para conversão do fibrinogênio em fibrina. Há dois grupos de heparinas disponíveis: heparina não-fracionada ou "standard", extraída da mucosa intestinal porcina ou de pulmões bovinos, e a de baixo peso molecular, que são fragmentos da heparina não-fracionada, obtidos por métodos enzimáticos ou de despolimerização química. 2 - Qual a diferença estrutural entre a heparina não-fracionada e a heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Da mesma forma que a heparina não-fracionada, as HBPM são glicosaminoglicanas, porém essas últimas são fragmentos da primeira, obtidos por métodos enzimáticos ou de despolimerização química, resultando em moléculas de pesos moleculares mais uniformes, em torno de 5.000 Daltons. Já a heparina não fracionada é um pool de moléculas de pesos variando de 3.000 a 30.000 Daltons. Como o peso molecular tem implicações na farmacocinética das heparinas, como será discutido adiante, as HBPM têm efeitos mais previsíveis que a não-fracionada. 3 - Quais os mecanismos de ação das heparinas? A heparina liga-se à antitrombina III (AT), formando o complexo heparina-AT, que inativa uma série de proteínas da coagulação: fatores IIa (trombina), Xa, IXa, XIa e XIIa. Entre esses fatores, o IIa e o Xa são os mais sensíveis à inibição. Dentro da cascata da coagulação, essas ações inibem a síntese da trombina, necessária para a conversão do fibrinogênio em fibrina. Ao inibir a síntese da trombina, a heparina inibe a ativação dos fatores V e VIII por ela induzida. Outro efeito anticoagulante deve-se à indução da secreção pelas células endoteliais de um inibidor da ação procoagulante do fator tissular VIIa. As HBPM interagem com a antitrombina por uma seqüência de cinco sacarídeos, promovendo alteração em sua conformação, o que acelerará a inativação do fator Xa. Essa mesma seqüência existe na heparina não-fracionada, que também catalisa a inativação do fator Xa pela antitrombina. Já a interação com a antitrombina para catalisar a inativação da trombina depende da presença de uma seqüência de 18 sacarídeos, a qual não existe nas HBPM, apenas na heparina nãofracionada. Isso explica porque as HBPM não têm importante efeito na inibição da trombina. Assim como a heparina não fracionada, as HBPM também induzem a secreção pelas células endoteliais de um inibidor do fator tissular VIIa, contribuindo para suas ações antitrombóticas. Outras interações da heparina com células endoteliais e plaquetas podem contribuir ainda para seu efeito anticoagulante.

1 Pneumologista do Serviço de Pneumologia do Hospital Universitário da UFJF; Especialista em Pneumologia, titulado pela Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia 2 Professor adjunto do Departamento de Clínica Médica da UFJF; Doutor em Pneumologia pela UNIFESP Escola Paulista de Medicina.

www.pneumoatual.com.br ISSN 1519-521X

bem células endoteliais e como às células endoteliais e macrófagos. nas respostas clínicas às doses de HBPM. crônica e reduzida em pacientes com tromboses extensas e/ou embolia pulmonar. endotelial. Como as proteínas plasmáticas às quais a HNF se liga podem ter suas concentrações aumentadas na vigência de doenças agudas (ex: fibronectina) ou de fenômenos trombóticos (ex: fator plaquetário 4 e fator de Von Willebrand) e como somente a HNF livre exercerá seu efeito anticoagulante. 60 e 150 minutos. Tabela 1. A principal via de eliminação das A maior parte da heparina é HBPM é a renal. Como a HBPM não se liga rins. intestino. sendo degradada pelo sistema necessários ajustes de doses em reticuloendotelial. Absorção Circulação Eliminação Inicio de ação Meia-vida 5 . A menor ligação da HBPM às proteínas plasmáticas e ao endotélio aumenta sua biodisponibilidade.com.br ISSN 1519-521X .pneumoatual. é a ação anticoagulante mais previsível após a administração da HBPM. pelas ligações são responsáveis. Em função de seus menores pesos moleculares. elas não são degradadas são eliminadas na eliminadas pelo sistema retículourina. podendo 1 a 2 horas quando administrada levar de 1 a 2 horas quando por via subcutânea. as HBPM Liga-se a várias proteínas ligam-se em menor intensidade plasmáticas. 30.Quais são as principais características farmacológicas das heparinas? As principais características farmacológicas das heparinas estão resumidas na tabela 1. decorrente das diferenças farmacológicas entre elas. Pequenas dosagens não aos macrófagos. por via parenteral. doses diferentes de HNF podem ser necessárias em diferentes condições clínicas. em variações nas respostas parte. A via de subcutânea ou endovenosa. sendo uma pacientes com insuficiência menor fração eliminada pelos renal. administrada por via subcutânea. bem como às às proteínas plasmáticas. devendo ser devendo ser administrada de administradas de forma forma parenteral. Imediato quando administrada por via endovenosa. 100 e 400 Aproximadamente o dobro em u/kg). A menor ligação da HBPM aos www. Características farmacocinéticas das heparinas Heparina não-fracionada HBPM As HBPM não são absorvidas no Não é absorvida no intestino.Quais são as implicações clínicas das diferenças entre a heparina de baixo peso molecular (HBPM) e a não fracionada(HNF)? A principal diferença entre as HBPM e a HNF. administração é a subcutânea. em parte. Essas ligações são macrófagos. pelas menores variações clínicas às doses de heparina.4 . Essas menores responsáveis. após doses endovenosas de 25. em pacientes com cirrose variando de 3 a 6 horas após hepática e insuficiência renal sua administração subcutânea. Encontra-se aumentada relação à não-fracionada. Varia em função da dose administrada (por exemplo.

4 e 3.0 – interrupção da infusão contínua por 1 hora seguida de redução da infusão contínua de 3 u/kg/h • Após dois resultados de TTPA na faixa terapêutica. endovenosa ou subcutânea.5 – 2.5 e 2. impedindo sua via de eliminação pelo sistema retículo-endotelial. aumento da infusão contínua em 250 u/h • TTPA entre 1. retorna-se para o esquema acima. 7 . aumenta sua meiavida e permite sua administração em intervalos maiores.5 vezes o valor do testemunho. 8 . a anticoagulação com HBPM é feita com doses fixas. descreveremos inicialmente apenas a anticoagulação venosa contínua.3 – manter a infusão sem alterações • TTPA entre 2. a medida do TTPA pode ser feita a cada 24 horas. exceto em condições especiais.br ISSN 1519-521X . o exame passa a ser realizado a cada 24 horas. Heparinização com doses empíricas • Dose inicial de 5. não há necessidade de se monitorar laboratorialmente a anticoagulação com as HBPM. aumento da infusão contínua em 4 u/kg/h • TTPA entre 1. que acreditamos ser a ideal. O esquema com doses empíricas é mais simples e tem resultados satisfatórios.Como anticoagular o paciente com a heparina não fracionada (HNF)? A heparinização pode ser feita pelas vias subcutânea ou endovenosa. a cada seis horas. 6 . pois a heparina não-fracionada apresenta características farmacológicas que tornam imprevisíveis os seus resultados em diferentes pacientes (a administração de uma dose fixa de heparina não garante a anticoagulação do paciente).2 e 1. ele será baseado nos resultados do TTPA. sua monitoração é mais difícil e os riscos de sangramento ou de anticoagulação insuficiente são maiores. entre 1. esta deve ser monitorada laboratorialmente com medidas do TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativado).4 – 3. Heparinização com doses baseadas no peso do paciente • Dose inicial de 80 u/kg.macrófagos.0 – redução da infusão contínua em 250 u/h www. calculadas por quilo de peso e administradas por via subcutânea. O TTPA deve ser medido após seis horas do início da heparinização e.000 u endovenosa • Infusão contínua de 1250 u/h • Dose ajustada segundo resultado do TTPA colhido a cada 6 horas: • TTPA < 1. pacientes com peso muito abaixo ou acima do normal (menos de 30 e mais de 100 kg para alguns autores) e insuficiência renal crônica.com. Qualquer que seja o esquema adotado. endovenosa • Infusão contínua de 18 u/kg/hora • Dose ajustada segundo resultado de TTPA colhido a cada 6 horas: • TTPA < 1.Como deve ser monitorada a anticoagulação com a heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Em função de seu efeito ser previsível.3 – manter a infusão sem alterações • TTPA entre 2.5 – aumento da infusão contínua em 250 u/h • TTPA entre 1.2 – 1. Embora a administração intermitente da heparina. esta por infusão contínua ou administração intermitente. Sendo assim. tais como obesidade. a seguir. ou seja.Como deve ser monitorada a anticoagulação com a heparina não-fracionada (HNF)? Em função da grande variação na resposta anticoagulante à administração de HNF. podendo ser adotado no dia-a-dia. aumento da infusão contínua em 2 u/kg/h • TTPA entre 1.000 u IV. um com doses baseadas no peso do paciente e um com doses empíricas.5 e 2. Se o TTPA sair da faixa terapêutica. em dois esquemas possíveis.0 – redução da infusão contínua em 2 u/kg/h • TTPA acima de 3.5 do valor do testemunho – novo bolus de 5. Após duas medidas seguidas dentro da faixa terapêutica desejada. Via de regra.pneumoatual.5 – novo bolus de 40 u/kg IV.2 do valor do testemunho – novo bolus de 80 u/kg IV. seja possível.

apenas 37% dos pacientes que receberam a heparina por via subcutânea apresentavam o TTPA na faixa terapêutica. • elevação dos níveis de proteínas séricas que se ligam à heparina.Como deve ser preparada a solução para administração venosa contínua da heparina não fracionada? Sugestão de preparo da solução de infusão de heparina Soro glicosado 5% . Infelizmente. esse exame é raramente disponível. Exemplificando.Pode haver resistência à administração de heparina não fracionada (HNF)? Sim. retorna-se para o esquema acima. em estudo publicado no NEJM em 1986. • níveis aumentados de fator VIII. Os fatores que podem determinar resistência à heparina são: • deficiência de antitrombina. Se o TTPA sair da faixa terapêutica. A concentração da heparina anti-Xa deve ser mantida entre 0. A heparina deve ser mantida por um mínimo de cinco dias e não deve ser suspensa até que se atinjam níveis adequados de anticoagulação oral. para evitar a precipitação da heparina no frasco. • níveis aumentados de fator plaquetário 4. A resistência à heparina é definida quando doses acima de 35. fato que ocorre em até 25% dos pacientes com tromboembolia venosa. fracionada em duas a quatro aplicações. o exame passa a ser realizado a cada 24 horas. 9 .000 u) 1ml (= 20 gotas ou = 60 microgotas) = 100 u Obs: a solução deve ser trocada ou agitada pelo menos a cada 6 horas. 11 .000 u) para o tratamento de trombose venosa profunda. como na administração endovenosa. demorando de 1 a 2 horas. IV. após 24 horas. Nesses casos.0 – interrupção da infusão contínua por 1 hora seguida de redução da infusão contínua de 250 u/h • Após dois resultados de TTPA na faixa terapêutica. • aumento da depuração da heparina. 10 . Além disso. • administração concomitante de nitroglicerina (controverso). com risco aumentado de se ter o paciente com níveis de anticoagulação maiores ou menores do que os desejados. 2 • Manutenção: 20. a dose diária inicial deve ser de 30. ambos ocorrendo durante doenças agudas e gravidez. em nosso meio.70 u/ml. Essa dose deve ser precedida pela administração de uma dose de ataque de 5.000 u endovenosa.br ISSN 1519-521X . Optando-se pela via subcutânea.TTPA acima de 3.5 ml (25.000 u. A posologia em crianças é a seguinte: • Ataque: 50 u/kg. essa taxa foi de 71%.000 u/m /24h.com.000 u/dia são necessárias.250ml Heparina standard . sobretudo em pacientes com alto risco para sangramento. a monitorização da anticoagulação não deveria ser feita pelo TTPA. mas pela concentração da heparina anti-Xa.Como pode ser feita a administração subcutânea de doses terapêuticas de heparina não-fracionada (HNF)? A administração subcutânea da heparina é mais difícil de ser controlada. fibrinogênio. IV em infusão contínua. • www. comparando a administração subcutânea ou endovenosa contínua de doses diárias fixas de heparina (30.pneumoatual. alguns pacientes não atingem a faixa terapêutica do TTPA com doses habituais de HNF. O controle do TTPA e os ajustes subseqüentes das doses são semelhantes aos descritos na administração endovenosa. o início de ação anticoagulante não será imediato. Entre os pacientes tratados por via endovenosa contínua.35 e 0.

Quais são as principais indicações terapêuticas das heparinas na prática clínica? • Tratamento da trombose venosa profunda – indicação absoluta.com.pneumoatual. não serve para monitorar seus efeitos. Os níveis ideais são entre 0. Recomenda-se hoje que. Tabela 2. Por outro lado. a anticoagulação será obtida. subcutânea. portanto. pelo menos nos primeiros dias. Vale a pena lembrar que as HBPM não alargam o TTPA que. a enoxiparina e a dalteparina.0 UI/ml naqueles recebendo HBPM a cada 24 horas. Na vigência de insuficiência renal (depuração da creatinina < 30 ml/mln). Vale a pena lembrar que as HBPM não alargam o TTPA. sobretudo em associação com a aspirina. de 12/12 horas (1 ampola – 10 ml – 10. pois as características farmacocinéticas e farmacodinâmicas das HBPM garantem que.6 e 1. entre os obesos. optando-se pelo uso da HBPM. Entre os pacientes com insuficiência renal. que deve ser feita após quatro horas da administração subcutânea do medicamento. de 12/12 horas (cada 0. 14 . sua ação anticoagulante deva ser monitorada. www. entre os com peso abaixo do normal. a anticoagulação desses pacientes com heparina não-fracionada parece ser a opção mais acertada. reduz os riscos de infarto e óbito. o tratamento pode prosseguir sem a necessidade de monitorações repetidas. • Tratamento da tromboembolia pulmonar – indicação absoluta.0 UI/ml. subcutânea. com as doses preconizadas. 15 . não serve para monitorar seus efeitos. as HBPM são eliminadas basicamente pelos rins.0 e 2. nos pacientes recebendo HBPM a cada 12 horas e entre 1. portanto. não há estudos mostrando a eficácia de se usar doses de HBPM calculadas a partir do peso ideal dos pacientes. que deve ser feita após quatro horas da administração subcutânea do medicamento. subcutânea. a anticoagulação desses pacientes com heparina não fracionada parece ser a opção mais acertada. nesta população. de 12/12 horas (cada 0. A forma mais difundida de se monitorar a anticoagulação com HBPM é a dosagem dos níveis de anti-Xa.000 unidades) Não há necessidade de se monitorar a anticoagulação dos pacientes. A forma mais difundida de se monitorar a anticoagulação com HBPM é a dosagem dos níveis de anti-Xa.Como anticoagular o paciente com a heparina de baixo peso molecular (HBPM)? As heparinas de baixo peso molecular que dispomos no momento são a nadroparina.2 cc – 20 mg) 200 unid/kg/dia. • Angina instável e infarto miocárdico sem onda Q – a heparina.Como anticoagular pacientes obesos ou com menos de 35 kg com heparina de baixopeso molecular (HBPM)? Certamente a utilização de doses de HBPM calculadas a partir do peso real destes pacientes poderia resultar em doses altas.12 .3 cc – 3075 unidades) 2 mg/kg/dia. Na impossibilidade de dosagem dos níveis de anti-Xa. a HBPM deve ser administrada por via subcutânea a cada 12 horas e os níveis ideais são entre 0.6 e 1.br ISSN 1519-521X .0 UI/ml. Na impossibilidade de dosagem dos níveis de anti-Xa. e baixas. 13 . Posologia das HBPM no tratamento da TEP Posologia Nadroparina Enoxiparina Dalteparina 225 unid/kg/dia.Como anticoagular pacientes com insuficiência renal com heparina de baixo-peso molecular (HBPM)? Ao contrário da heparina não-fracionada. que. Devem ser administradas pelo mesmo tempo que se administra a nãofracionada e o início do anticoagulante oral também segue as mesmas normas. A posologia de cada uma delas está ilustrada na tabela 2. Estabelecendo-se a dose ideal. a eliminação da HBPM fica comprometida e ajustes nas doses são necessários.

Em função das facilidades de suas utilizações em comparação com a heparina não fracionada.Quais as indicações e como é feita a profilaxia de trombose venosa profunda (TVP) com a heparina não fracionada (HNF)? A heparina não-fracionada (HNF). pois os pequenos benefícios da associação da heparina são superados pela maior incidência de sangramento. são excluídos. em doses ajustadas para manter a RNI ao redor de 2. por algum motivo.• • • • Infarto agudo do miocárdio – em pacientes não submetidos. durante cirurgias vasculares. Quando esse exame não está disponível. administrada pela via subcutânea é eficaz na profilaxia da tromboembolia venosa em diversas condições clínicas e cirúrgicas. Os esquemas recomendados para as principais condições estão descritos na tabela 3. a terapia trombolítica ou angioplastia. com paralisia de membros inferiores horas. alguns pontos precisam de destaque: • nos estudos com HBPM para tratamento de TEP. 17 . os pacientes com quadros maciços. Entretanto. HNF subcutânea a cada 8 horas. 16 . Tabela 3. atualmente.000 u de HNF subcutânea a cada 8 ou 12 isquêmico.000 u de HNF subcutânea a cada 8 ou 12 mais de 40 anos e restritos ao leito horas. com heparina de baixo peso molecular. • Conforme já discutido. quanto a tromboembolia pulmonar (TEP). apenas orientação de de 40 anos e sem outros fatores de risco para deambulação precoce. a anticoagulação subseqüente deve ser feita com HNF e warfarina. Portanto. Após o procedimento. Outras indicações – coagulação intravascular disseminada. Outras possibilidades Pacientes com trauma raquimedular evoluindo incluem heparina de baixo peso molecular (ex: com paraplegia ou tetraplegia enoxiparina 20 mg a cada 12 horas ou doses equivalentes da nadroparina ou dalteparina) e warfarina.Há evidências para se realizar o tratamento da tromboembolia pulmonar com heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Sim. Pacientes com acidente vascular cerebral 5.com. com 5. a utilização da heparina nãofracionada é preferível. com indicação para trombolíticos.000 u de HNF subcutânea 2 horas antes da www. Durante angioplastia coronariana – para evitar a oclusão precoce por trombose.pneumoatual. Propostas de profilaxia de trombose venosa profunda Condição Recomendação Pacientes internados por condições clínicas. em pacientes com menos medicamentosa. elas constituem boas opções para o tratamento dessas condições clínicas. durante cirurgias cardiovasculares com circulação extracorpórea. optando-se ou não pelo uso de trombolíticos. o uso da associação da aspirina com a ticlopidina ou com o clopidogrel tem substituído a heparinização. para pacientes instáveis. Cirurgias de baixo risco para trombose venosa Não há necessidade de profilaxia (cirurgias pequenas.br ISSN 1519-521X . a heparina reduz os riscos de reinfarto e de formação de trombos murais. em doses ajustadas para manter o TTPA ao redor de 1.5 vezes o testemunho. trombose venosa) Cirurgias de moderado risco para trombose 5. Já existem estudos suficientes comprovando a eficácia e a segurança de se tratar tanto a trombose venosa profunda (TVP). a utilização das HBPM em pacientes obesos ou com pesos muito abaixo do ideal e naqueles com insuficiência renal requer a monitoração laboratorial dos níveis de anti-Xa. Terapia seqüencial após trombolíticos no infarto agudo do miocárdio – indicação hoje questionada.

Efetiva.venosa (grandes cirurgias.br ISSN 1519-521X . Idealmente deve-se usar heparina de baixo peso molecular (ex: enoxiparina 20 mg a Cirurgias de quadril cada 12 horas ou doses equivalentes da nadroparina ou dalteparina) ou warfarina. 18 . Idealmente deve-se usar heparina de Cirurgias para prótese total de joelho baixo peso molecular (ex: enoxiparina 20 mg a cada 12 horas ou doses equivalentes da nadroparina ou dalteparina). se Cirurgias de altíssimo risco para trombose possível. ou qualquer cirurgia cirurgia e depois a cada 12 horas. em paciente com mais de 40 anos. anos e com fatores de risco adicionais para trombose venosa) 5. ou equivalentes da nadroparina ou dalteparina) e AVC ou lesão da medula espinhal) warfarina. essa pode ser feita com HBPM. Compressão pneumática intermitente de membros inferiores associada ou não a meias Cirurgias intracranianas elásticas. Mais eficaz do Cirurgia ortopédica que warfarina em pacientes submetidos a grandes cirurgias de joelho. ou fratura de quadril. Utilização das HBPM na profilaxia de trombose venosa Vantagens em relação à HNF Mesma eficácia que HNF. Tabela 4. Mais eficaz do que HNF em doses habituais.Quais as indicações de profilaxia de trombose venosa com heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e quais as suas vantagens em relação à heparina não fracionada? Sempre que se tem indicação de profilaxia de trombose venosa com heparina. com a vantagem de dose única Cirurgia geral diária. ou neoplasia. 5. enoxiparina 20 mg a cada 12 horas ou doses ou cirurgia ortopédica. com a vantagem de dose única Condições clínicas diária.000 u a cada 12 horas. Indicações www. a heparina subcutânea.pneumoatual.com.000 u de HNF subcutânea 2 horas antes da cirurgia e depois a cada 8 horas. pode ser uma alternativa. em doses ajustadas para manter a RNI entre 2 e 3. Na tabela 4 estão descritas essas indicações e são apontadas algumas peculiaridades de se fazer a profilaxia com HBPM em relação à heparina não fracionada (HNF). O uso de heparina não fracionada pode não ser suficiente. enquanto doses habituais da HNF não o são e doses Trauma raquimedular maiores aumentam os riscos de sangramento. sem outro fator de risco para trombose venosa) Cirurgias de alto risco para trombose venosa (grandes cirurgias em pacientes com mais de 40 5. Mesma eficácia que HNF. não há necessidade de monitorização. em doses ajustadas para manter a RNI entre 2 e 3. Outras possibilidades mais de 40 anos e que apresentem episódio incluem heparina de baixo peso molecular (ex: prévio de tromboembolia venosa.000 u de HNF subcutânea 2 horas antes da cirurgia e depois a cada 8 horas associada. a compressão pneumática intermitente venosa (grandes cirurgias em pacientes com de membros inferiores. O uso de heparina não fracionada pode não ser suficiente. Politrauma Mais eficaz do que HNF. Na impossibilidade dessas medidas.

500 u 1 x/dia Condições clínicas Enoxiparina – 2.000u 2 x/dia ou 4.000u 1-2h antes da cirurgia e 1 x/dia após a cirurgia Cirurgia geral de baixo risco Nadroparina – 3.br ISSN 1519-521X . sobretudo pela via subcutânea.100 u 1 x/dia 20 . insuficiência renal aguda.000u 1 x/d.000 u 2 x/dia Nadroparina – 6.000 u 2 x/dia Politrauma Enoxiparina – 3. • alterações alérgicas. • inibição da secreção de aldosterona. • alterações discretas na função hepática (elevações de transaminases. www. Posologia das principais HBPM na profilaxia de trombose venosa Indicações Posologias Dalteparina – 2.200 u 2 x/dia Dalteparina – 5. iniciando 12h antes Nadroparina – 40u/kg 2h antes e 1x/dia depois da cirurgia por 3 dias. • outros fatores relacionados ao paciente: • comorbidades: (doença péptica. doença hepática.200u 10-12h antes da cirurgia e 1 x/dia após a cirurgia Dalteparina – 5.Quais são as posologias das principais heparinas de baixo peso molecular (HBPM) na profilaxia da TVP? Tabela 5. essa correlação não está totalmente definida.000u 10-12h antes da cirurgia e 1 x/dia após a cirurgia Enoxiparina – 4.Quais são as principais complicações relacionadas ao uso das heparinas? • Hemorragias.com.100u 1-2h antes da cirurgia e 1 x/dia após a cirurgia Dalteparina – 5.000 u 2 x/dia Trauma raqui-medular Enoxiparina – 3.000 u 1 x/dia Nadroparina – 3. • osteoporose: pode ocorrer com o uso prolongado da heparina (acima de três meses). • forma de administração da heparina: a administração intermitente. Depois aumentar para 60 u/kg 1x/dia Dalteparina – 5. • resposta do paciente: embora alguns autores relatem associação entre níveis maiores de TTPA e sangramento durante a heparinização. iniciando 12h após Cirurgia ortopédica Enoxiparina – 3. apresenta maior risco de sangramento em relação à venosa contínua.Quais são os fatores que potencializam o risco de sangramento durante o tratamento com heparina? Algumas variáveis associam-se a maior risco de sangramento com heparina: • dose de heparina: doses diárias maiores associam-se a maiores riscos. • hiperpotassemia. • trombocitopenia.000u 8-10h antes da cirurgia e 1 x/d.500u 1-2h antes da cirurgia e 1 x/dia após a cirurgia Enoxiparina – 2. • etilismo.200 u 2 x/dia Dalteparina – 2.000u 10-12h antes da cirurgia e 1 x/dia após a Cirurgia geral de alto risco cirurgia Nadroparina – 6. bilirrubinas e fosfatase alcalina).000 u 2 x/dia Nadroparina – 6. neoplasias. 21 . coagulopatia).19 .pneumoatual.

Os efeitos colaterais da protamina são raros: anafilaxia (mais comum em diabéticos que recebem insulina). Entretanto. infarto do miocárdio. é comum o surgimento de equimoses nos locais de administração da droga. A trombocitopenia ocorre em uma incidência que varia de 0% a 30% em diferentes estudos. O tratamento da plaquetopenia por heparina sempre se baseou na suspensão da medicação. acidente vascular cerebral). mesmo quando essa é usada em doses profiláticas. Nesses casos. A dose usual é de 50 mg de protamina em infusão venosa de 10 minutos. a troca da HNF pela HBPM está contra-indicada na vigência de plaquetopenia induzida por heparina. A dose de protamina é de 1 mg para cada 100 UI de anti-Xa. idade acima de 65 anos. Em pacientes que usaram anteriormente heparina. 3 considerando-se. Ela tipicamente ocorre após uma semana do início da heparina (entre cinco e dez dias). o uso isolado da warfarina parece www. a monitoração deve passar a ser diária. embolia pulmonar. 24 . sangramentos leves e superficiais não requerem tratamentos especiais. na vigência de fenômenos tromboembólicos associados ao quadro (necrose de pele.000 u de heparina administrada por via endovenosa. em geral. Identificando-se reduções nesses valores. outro anticoagulante deve ser mantido. o número de plaquetas deve ser monitorado freqüentemente durante as duas primeiras semanas de heparinização. produzidos contra o complexo formado pela ligação da heparina ao fator 4 plaquetário. o risco de recorrência da plaquetopenia com a utilização de heparina é pequeno. 23 . a reversão da heparinização é feita com sulfato de protamina. infarto do miocárdio. As HBPM também podem causar trombocitopenia. acidente vascular cerebral).Como reverter a anticoagulação de pacientes em uso de heparina não fracionada (HNF) e heparina de baixo peso molecular (HBPM)? Os efeitos da HNF administrada endovenosamente desaparecem em poucas horas após sua suspensão. Clinicamente.Como se dá a trombocitopenia induzida pela heparina? A trombocitopenia induzida pela heparina é mediada por anticorpos da classe IgG. pequeno peptídeo armazenado dentro das plaquetas e liberado durante a heparinização. sobretudo nas últimas três semanas e no máximo nos últimos 100 dias.com. em virtude da presença de anticorpos ainda circulantes. A trombocitopenia induzida por heparina é caracterizada quando os valores de plaquetas caem para menos de 50% dos valores basais. com o desaparecimento dos anticorpos. neutropenia transitória. hipertensão pulmonar e insuficiência ventricular direita.pneumoatual.Qual a conduta frente a trombocitopenia induzida pela heparina? Sabendo-se desta potencial complicação. o impacto da utilização da protamina nas complicações hemorrágicas em pacientes usando HBPM. gangrena de extremidades. Sendo assim. Não se sabe ao certo. do ponto de vista clínico. embora com uma freqüência menor do que a não-fracionada (HNF). hipotensão. apenas a suspensão do anticoagulante. Entretanto. o valor de 100. 3 mesmo que isso resulte na manutenção da contagem de plaquetas acima de 150. Já a inativação do efeito sobre o fator Xa é incompleta.000/mm . sexo feminino (controverso). pois a formação de anticorpos pode manter-se e os riscos de fenômenos trombóticos secundários a eles são altos (necrose de pele. a plaquetopenia pode ocorrer já no primeiro dia. Nos sangramentos mais graves. Cada 1 mg de protamina reverte 100 u de heparina. dose que seria suficiente para reverter os efeitos de 5. sendo que em 1% a 2% a queda das plaquetas é progressiva e o risco de fenômenos trombóticos é maior. Após esse período.000/mm como ponto de corte abaixo do qual ela é suspensa. embolia pulmonar. 22 .br ISSN 1519-521X . Em doses elevadas as HBPM apresentam algum efeito sobre a antitrombina e podem alargar o TTPA. A plaquetopenia é resultante da ativação e consumo das plaquetas pelo complexo IgG-heparina-fator 4 e associa-se a fenômenos trombóticos venosos e arteriais. mas ela é sempre recomendada nessas situações. gangrena de extremidades. Esse efeito é neutralizado pela protamina.• • • uso concomitante de aspirina.

fator V e os fatores vitamina K-dependentes II. a qual não ocorre.Qual o mecanismo de ação da warfarina sobre a coagulação? A vitamina K. que corrige os resultados do TP segundo a sensibilidade do reagente utilizado. Como os anticoagulantes orais não podem ser usados na gravidez. levando à utilização de doses maiores que as necessárias e aumentando os riscos de sangramento. as heparinas são a opção terapêutica durante toda a gestação. sobretudo à albumina. estes três últimos inibidos pela warfarina. Para uniformizar esses resultados. inibe a síntese das proteínas C e S. Sendo assim. A warfarina.5 vezes o valor do testemunho foi substituído pela manutenção da RNI.br ISSN 1519-521X . A warfarina inibe as enzimas responsáveis pela conversão da vitamina K epóxido em vitamina KH2. O teste deve ser feito em jejum. • Duração da ação de dois a cinco dias. • Excretada principalmente na urina. na maior parte das condições clínicas onde há indicação de anticoagulação. • Metabolismo hepático pelo sistema enzimático do citocromo P450. 8 a 14 horas após a última dose. • plasma utilizado como controle. VII e X.4 a 2. entre 2 e 3.com. entretanto. Uma pequena fração. 26 . transporte e armazenamento antes da realização do exame. O TP alarga-se com a redução dos níveis de fibrinogênio. fator VII. Os autores recomendam ® a associação da warfarina com outro anticoagulante. • Meia-vida de 36 a 42 horas.Como deve ser monitorado o tratamento anticoagulante com a warfarina? A monitoração da anticoagulação com a warfarina é feita com a determinação do tempo de protrombina (TP). não sendo associadas a malformações ou sangramento no feto. • Circula ligada às proteínas plasmáticas. os chamados fatores da coagulação vitamina K-dependentes: protrombina. sobretudo o danaparóide (orgaran ). analisado sempre em relação ao TP de um plasma de controle ou testemunho. é um cofator essencial para a ativação de proteínas da coagulação. sob a forma de metabólitos inativos. em função da inibição da síntese dos fatores da coagulação vitamina K-dependentes. pelo mesmo mecanismo de redução dos níveis de vitamina KH2. foi criada a RNI (relação normatizada internacional). Os reagentes usados nos EUA eram menos sensíveis do que aqueles usados na Europa. • sensibilidade do reagente (tromboplastina) utilizado.não ser seguro. determinando a depleção desta. Esses efeitos determinariam uma ação prócoagulante. com conseqüente redução da síntese dos fatores da coagulação vitamina K-dependentes.Quais são as características farmacocinéticas de importância clínica da warfarina? • Absorção oral rápida. a presença de reagentes com diferentes sensibilidades já foi causa de problemas com o uso da warfarina. fator IX e fator X. proteínas com ação anticoagulante. 25 . www. também de metabólitos inativos.As heparinas podem ser usadas durante a gestação? Sim. com risco significativo de gangrena venosa de membros. • método de detecção do coágulo. 27 . é excretada pelas fezes.pneumoatual. 28 . Entre esses fatores. elas não ultrapassam a barreira placentária. o conceito de se controlar a anticoagulação mantendo-se o TP de 1. atingindo a concentração plasmática máxima em 90 minutos. Alguns fatores podem influenciar os resultados do TP: • métodos de coleta. em sua forma reduzida vitamina KH2.

por exemplo. se necessários. carbamazepina. A warfarina deve ser administrada em dose única. com possibilidade de serem submetidos a procedimentos invasivos. mas que pode levar mais de 96 horas em relação à protrombina. • fenobarbital. IX e X). como traqueostomia. como nos tratamentos das tromboses venosas profundas e das tromboembolias pulmonares. aumentando o risco de hemorragia digestiva). a warfarina deve ser iniciada junto com a heparina. disopiramida: diminuem o metabolismo hepático da warfarina. em jejum e após aproximadamente 12 a 14 horas da última dose. por agir inibindo a síntese dos fatores da coagulação dependentes da vitamina K (fatores II. não determina anticoagulação imediata. biópsias ou cirurgias.0 – 3. com ajustes subseqüentes. Em pacientes instáveis.0 Fibrilação atrial Infarto agudo do miocárdio .5 – 3. A warfarina. tamoxifen. por inibir também a síntese das proteínas C e S. pois a reversão de seu efeito é mais difícil do que a simples reversão da heparinização.0 Prevenção de embolia sistêmica Valva cardíaca biológica Doença valvar cardíaca 2. Nas condições clínicas em que o tratamento não é urgente. para que o controle do RNI seja feito com sangue colhido pela manhã. propafenona. www.com. inserções de cateteres. • antiinflamatórios não-hormonais: liberam a varfarina ligada à albumina (pouca importância clínica em termos de aumentar o RNI. • azatioprina. VII. Em uma fase inicial. dicloxacilina: há relatos na literatura de redução dos efeitos da warfarina. cimetidina. Níveis de RNI recomendados em diferentes condições clínicas Indicações RNI Profilaxia de trombose venosa em cirurgias de alto risco 2. Por isso.Quais são os níveis de RNI recomendados nas principais condições clínicas em que a anticoagulação está indicada? Tabela 6.0 – 3.0 Tratamento de trombose venosa profunda 2. sendo a inibição deste último crucial para o efeito antitrombótico. o que ocorre em até 72 horas em relação aos fatores VII e IX. Seu efeito surge apenas após o desaparecimento da circulação dos fatores já previamente sintetizados. na dose de 5 mg por dia. para a manutenção da RNI na faixa terapêutica.5 30 . punções venosas profundas. que têm uma vida mais curta que os fatores da coagulação. a warfarina pode ser iniciada ambulatorialmente.Quais são as principais interações medicamentosas com a warfarina? Drogas que diminuem os efeitos da warfarina: • colestiramina: diminui a absorção e aumenta a eliminação. fluconazol.0 Tratamento de tromboembolia pulmonar 2. uso crônico de álcool (sem cirrose hepática). a warfarina tem um paradoxal efeito pró-trombótico. Drogas que aumentam os efeitos da warfarina: • amiodarona. quinolonas. a anticoagulação deve ter obrigatoriamente um período de superposição de heparina e anticoagulante oral de no mínimo quatro dias. • antibióticos: alteram a flora intestinal e diminuem a síntese de vitamina K.29 .0 – 3. mas deve-se lembrar do potencial de lesão gástrica e a ação anti-plaquetária dessas drogas. embora de importância clínica discutível. rifampicina.Como deve ser iniciada a anticoagulação com a warfarina? Nas condições clínicas em que se deseja um rápido efeito anticoagulante. na fibrilação atrial crônica. fenitoína. omeprazol. álcool (ingestão aguda).br ISSN 1519-521X .miocardiopatia Valva cardíaca metálica 2.0 – 3. 31 .pneumoatual. dissulfiram. fenilbutazona. o início da warfarina é protelado. idealmente às 18 horas. ciclosporina. griseofulvina. tabagismo: aumentam o metabolismo hepático da warfarina. sulfas.

os idosos têm mais freqüentemente condições clínicas que podem interferir com a resposta à warfarina. a cada 15 dias. sobretudo após 60 anos. ela deverá ser feita com heparina nãofracionada ou com heparina de baixo peso molecular. a dose inicial pode ser de 2. não há necessidade de ajustes de doses.Quais são as condições clínicas que interferem sobre os efeitos da warfarina? Alterações dietéticas • dietas ricas em vitamina K reduzem a resposta à warfarina (ex: dietas para redução de peso ricas em vegetais. Por exemplo. Além disso. Já na insuficiência renal. • hipertiroidismo. Características dos pacientes www.: doença péptica ou neoplasias). suplementos alimentares ricos em vitamina K. o uso de outros medicamentos e a presença de co-morbidades que podem aumentar o risco de complicações hemorrágicas (ex. a depuração da warfarina diminui com a idade.com. podem ocorrer com o seu uso em qualquer período da gestação. 37 . fazendo com que a dose necessária para se atingir a faixa terapêutica seja menor. 36 . que deverá ser mantido nas faixas terapêuticas normalmente recomendadas. • colestases. reduz a afinidade dos receptores à warfarina. visto que os metabólitos eliminados pelos rins são inativos. A seguir. o controle pode ser semanal no primeiro mês e. como sugestão. necessitando de doses de 5 a 20 vezes maiores que as habituais para obterem os níveis de anticoagulação desejados. com controles diários de RNI até que se atinja a faixa terapêutica. Em função dessas considerações. a dose inicial deverá ser menor e a monitorização da RNI mais freqüente.Há necessidade de ajuste de doses da warfarina em indivíduos com insuficiência renal ou hepática? Na insuficiência hepática.A warfarina pode ser usada durante a gravidez? Não. Redução da absorção da vitamina K • síndromes de má absorção de gorduras. 34 .Quais são os fatores associados a maior risco de sangramento com o uso da warfarina? Intensidade da anticoagulação há aumento exponencial no risco de sangramento quando a RNI está acima de 5. como era de se esperar.br ISSN 1519-521X .5 mg. visto que níveis plasmáticos mais elevados são necessários para alcançar os efeitos terapêuticos. como.pneumoatual. Níveis de RNI entre 2 e 3 são habitualmente seguros. sobretudo hipoplasia nasal e anormalidades em sistema nervoso central. dietas parenterais com vitamina K).A anticoagulação com warfarina em pacientes idosos requer cuidados especiais? Sim.32 . a gravidez é contra-indicação absoluta para o uso da warfarina. • dietas pobres em vitamina K potencializam a resposta à warfarina (ex: dietas enterais ou parenterais sem vitamina K). alguns pacientes apresentam resistência hereditária à warfarina. 35 . 33 .Há resistência genética aos efeitos da warfarina? Sim. cujo mecanismo de transmissão não está definido. o efeito anticoagulante da warfarina é mais intenso. depois. justificando o uso de doses menores e controles mais freqüentes de RNI. A alteração genética. Estados hipermetabólicos: aumentam o catabolismo dos fatores da coagulação vitamina K dependentes • febre. Malformações fetais. Quando há indicação de anticoagulação durante a gravidez. no idoso. hemorragias fetais ou neonatais e óbito intrauterino podem ocorrer mesmo com níveis maternos de anticoagulação normais. Além disso. Insuficiência hepática: diminui a síntese dos fatores da coagulação. por exemplo.

RNI acima de 20. Suspender a warfarina. 39 . associada a 10 unidades de crioprecipitado. passando a seguir às orientações da situação acima. pois reduz o tempo em que o paciente eventualmente ficaria exposto a níveis supranormais de RNI. anorexia. diarréia. Suspender a warfarina. hemorragia minutos).br ISSN 1519-521X . menos comumente. sobretudo gastrintestinal – principal fator preditor de ocorrência de sangramento. Esse fator torna-se mais importante na medida em que outros fatores de risco para sangramento estão presentes. 38 .5 mg. anemia.Quais são as complicações não hemorrágicas relacionadas ao uso da warfarina? As complicações não hemorrágicas com a warfarina são raras: • necrose de pele – ocorre entre o terceiro e oitavo dia de tratamento e é causada por trombose de capilares e vênulas do tecido adiposo subcutâneo. a Vit K e o crioprecipitado. Vit K – 1 a 2. ou presença de sangramento.com. repetir a RNI a cada 48 h. sem sangramento. Repetir a RNI a cada 6 horas e. RNI acima de 9. • urticária. embora possa ocorrer em indivíduos sem essas alterações. • uso de medicamentos que aumentam o efeito anticoagulante da warfarina ou que predispõem a sangramento (ex: aspirina e outros antiinflamatórios). RNI entre 5 e 9. • sintomas gastrintestinais – náuseas. Vit K – 4 mg. • dermatite. • outras co-morbidades – insuficiência renal. Se esta estiver acima de 6. Repetir esse procedimento até que a RNI fique menor que 5. dor abdominal. ou necessidade Suspender a warfarina. Vit K – 10mg IV (infusão em 10 minutos). com necessidade de reversão rápida para cirurgia. sem sangramento. se necessário. de reversão rápida para cirurgia. • alopécia. sem sangramento. com a deficiência da proteína S. fazer 1 a 2 mg VO de Vit K. • idade – não há consenso se a idade avançada por si só é um fator de risco para a ocorrência de sangramento. sem sangramento ou necessidade Suspender a warfarina. se necessário. Reversão da anticoagulação com warfarina Situação clínica Conduta RNI entre 3 e 5. VO. com Suspender a warfarina. • surgimento de áreas de coloração azulada na superfície plantar ou na lateral dos pododáctilos. às vezes dolorosas. Repetir a RNI a cada 6 h e. RNI entre 3 e 9. expectativa de redução da RNI em 24 h. VO. a Vit K e o plasma a cada 12 h. VO. • www. Vit K – 10mg IV (infusão em 10 vascular cerebral hemorrágico. hipertensão.pneumoatual. • antecedente de acidente vascular encefálico. Repetir a de reversão rápida para cirurgia.Como reverter os efeitos anticoagulantes da warfarina? A tabela 7 sugere um esquema de reversão da anticoagulação com warfarina: Tabela 7. RNI em 24 h. associada a 2 unidades de plasma fresco congelado. Sangramento com risco de vida (ex: acidente Suspender a warfarina. Há uma associação com a deficiência da proteína C e.história de sangramento prévio. Vit K – 3 a 5 mg. • febre. retornar com a metade da dose quando a RNI atingir a faixa terapêutica. Periodicidade da monitoração do RNI a monitoração mais freqüente da RNI diminui o risco de sangramento. Repetir a RNI a cada 6 h e repetir a Vit K até que se atinjam as condições acima. digestiva).

The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004. Dorrel KA. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists. McCullough PA. Warkentin T. 42 . Hirsh J. sendo suplantado pelos benefícios de se evitar eventos tromboembólicos. 43 . The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004. Pineo GF. a droga se relacionou à elevação das transaminases em uma pequena parcela de pacientes.1 ml = 1 mg).126: 188S-203S. 41 . The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Poller L et al. Med. A warfarina é secretada na forma de metabólitos inativos no leite materno.com. Chest 2004. Apresentação parenteral – 1 ampola (kanakion) – 1 ml e 10 mg (0. Raskob G. Geerts WH. Hirsh J. ela pode ser usada na profilaxia de trombose venosa profunda no pós-operatório de cirurgias de quadril e de cirurgias neoplásicas pélvicas. porém a conseqüência disso não está bem definida.126: 204S233S. porém sem vantagens e com respostas menos previsíveis. Beyth RJ et al. Ximelagatran: a novel oral direct thrombin inhibitor for long-term anticoagulation. Apresentação oral – 1 ampola (kanakion pediátrico) – 0. 40 . The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Raschke R.Obs: as doses de vitamina K sugeridas para administração VO podem ser administradas também por via SC. Greinacher A. O risco de sangramentos clinicamente importantes com essas doses é pequeno. Cardiovasc. Prevention of venous thromboembolism.2 ml e 2 mg (0.126: 338S-400S. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Rev. Levine MN.126:311S-337S. The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy.5:99-103.Como anticoagular uma paciente durante a lactação? Tanto a heparina quanto a warfarina são seguras na lactação.O que é o ximelagatran? O ximelagatran é um novo anticoagulante oral que. inerente às medicações anticoagulantes. Sandberg HR et al. Heparin and low-molecular-weight heparin. Chest 2004. treatment and prevention.Leitura recomendada Ansell J.pneumoatual. atua diretamente como inibidor da trombina. Estudos pré-clínicos e clínicos revelaram resultados promissores com o emprego de ximelagatran na profilaxia e tratamento do tromboembolismo venoso.126: 287S310S.br ISSN 1519-521X . ao contrário da heparina e da warfarina. Heparin-induced Thrombocytopenia: recognition.1 ml = 1 mg).A warfarina pode ser usada na profilaxia de TVP após procedimentos cirúrgicos? Sim. Ainda são necessários mais estudos para definir o papel dessa nova droga na prática clínica. 2004. Além do risco de sangramentos. Nesses casos a dose deve ser ajustada para se manter a RNI ao redor de 2. Heit JA et al. www. Chest 2004.