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Facolt di PSICOLOGIA Corso di laurea in SCIENZE PSICOLOGICHE

Corso di Biologia applicata Lezione 11 - Segnalazione cellulare. Trasduzione del segnale.

Prof. Alfredo Grilli

rev. 1.0 del 09/2006

www.unidav.it

Segnalazione cellulare. Trasduzione del segnale.

I segnali cellulari

Se consideriamo un organismo pluricellulare, tutte le cellule che lo compongono hanno la necessit di comunicare tra loro sia per la regolazione dello sviluppo sia per lorganizzazione che le porta ad associarsi tra loro per formare i tessuti, che per il controllo della propria crescita e la propria divisione. Per queste cellule (almeno per quelle animali) ci sono tre modalit di comunicazione: 1) secernere sostanze chimiche che fungono da segnali per cellule distanti; 2) Utilizzare molecole segnale da sistemare sulla membrana plasmatica e per contatto comunicare con cellule adiacenti; 3) utilizzare giunzioni di tipo Gap che mettono in comunicazione i citoplasma di due cellule in contatto. Oggetto della nostra trattazione il meccanismo di segnalazione cellulare che si basa sullutilizzo di segnali chimici secreti. Vi sono tre strategie di segnalazione chimica: La segnalazione endocrina; La segnalazione paracrina; la segnalazione sinaptica.

Nella segnalazione endocrina, le cellule endocrine specializzate secernono ormoni che attraverso il circolo sanguigno raggiungono le cellule bersaglio distribuite nellorganismo.

Nella segnalazione paracrina, le cellule secernono mediatori chimici locali che influiscono soltanto le cellule che sono nellintorno della cellula che ha emesso il segnale. Nella segnalazione sinaptica, specifica per il solo sistema nervoso, le cellule secernono dei neurotrasmettitori in

corrispondenza di giunzioni specializzate dette sinapsi. In tutti e tre i casi, la cellula bersaglio risponde ad uno specifico segnale extracellulare tramite specifiche proteine chiamate recettori i quali dopo aver legato la molecola segnale, danno inizio alla risposta. I recettori possono essere situati o sulla superficie cellulare, nel caso in cui le molecole segnale sono fortemente idrosolubili quindi incapaci di attraversare il doppio strato fosfolipidico della membrana plasmatica. Oppure possono essere localizzati

allinterno della cellula bersaglio, o nel citoplasma o allinterno del nucleo e sono specifici per tutte quelle molecole segnale idrofobe , capaci di attraversare il doppio strato fosfolipidico della membrana plasmatica e/o nucleare. I recettori di superficie, a differenza di quelli intracellulari, non regolano direttamente lespressione dei geni. Essi si limitano a trasmettere attraverso la membrana plasmatica un segnale che allinterno della cellula sar portato da ulteriori segnali intracellulari definiti messaggeri secondari.

La maggior parte dei recettori di superficie sono suddivisi in tre classi:

I recettori legati ai canali. Questi recettori sono canali ionici che si aprono e chiudono in relazione alla presenza di determinati neurotrasmettitori che determinano il cambiamento della

permeabilit della membrana

e quindi il modificarsi del

potenziale di membrana. Sono recettori legati a risposte veloci come quella sinaptica.

I recettori catalitici. Questi recettori quando sono attivati da una molecola segnale (ligando) agiscono direttamente come enzimi. Questi recettori catalitici sono proteine transmembrana con domini diversi in relazione alla funzione.

I recettori legati alle proteine G. I sistemi di segnalazione che utilizzano le proteine G sono numerosi e diversificati. I recettori accoppiati alle proteine G sono proteine integrali di membrana caratterizzate da un dominio extracellulare che riconosce i ligandi, un dominio di membrana che si ripiega sette volte sulla membrana stessa ed un dominio intracellulare che riconosce la proteina G. Questi recettori attivano una catena di eventi che si riflettono sulla concentrazione di una o pi molecole segnale intracellulari chiamate messaggeri secondari.

Trasduzione del segnale

Nel meccanismo di trasduzione del segnale, pi molecole sono coinvolte nel passaggio dellinformazione che a partire

dallattivazione del recettore da parte del ligando, si trasferisce da molecola a molecola fin ad ottenere la risposta. La trasduzione si definisce tale quando accoppiata a questo passaggio di informazione abbiamo anche una amplificazione dellinformazione stessa in tal modo avremo che basse

concentrazioni di ligando determinano una risposta ampia o comunque adeguata allo stato funzionale. Il meccanismo di trasduzione prevede il fatto che durante questo passaggio dellinformazione tra una molecola e laltra, ci sia un

meccanismo consequenziale che si alterna tra laccensione e lo spegnimento per garantire che la risposta sia prodotta solo per il tempo di interazione tra ligando e recettore. In altre parole dobbiamo immaginare che tutte le molecole coinvolte in un meccanismo di trasduzione del segnale, siano una sorta di interruttori molecolari che prevedano cio posizioni di

acceso/spento. Due sono le modalit per accendere o spegnere una proteina. La prima mediante fosforilazione diretta, la seconda mediante il legame con il GTP. Nel primo caso la fosforilazione tramite un enzima specifico viene effettuata dallATP; la proteina viene accesa e la defosforilazione successiva ne determina lo spegnimento. Nel secondo caso la fosforilazione determinata dalla possibilit di legare il GTP nel qual caso la

proteina si accende mentre lo spegnimento dato dalla capacit che ha questa proteina di idrolizzare il GTP e trasformarlo in GDP.

Focalizziamo

lattenzione

sulle

vie

di

segnalazione

che

coinvolgono le proteine G. Essenzialmente riconosciamo due vie segnaletiche di trasduzione legate alla funzionalit della proteina G; una quella definita via del Calcio e laltra la via dell AMP ciclico (cAMP). La proteina G una proteina trimerica, cio costituita da tre subunit; una , una ed una . La subunit ha la capacit di legare ed idrolizzare il GTP (accendersi e spegnersi). In entrambe le vie segnaletiche, abbiamo quindi laccensione della proteina G, questa quando viene attivata dal recettore si disassembla in subunit da una parte e subunit dallaltra. Nella via dellcAMP la subunit mentre attiva ladenilato ciclasi comincia ad idrolizzare il GTP che una volta trasformato in GDP ne determina lo spegnimento e la subunita si ricongiunger alle altre due, , ricostituendo una proteina G spenta in attesa dello stimolo successivo. Ladenilato ciclasi un enzima legato alla parte interna della membrana plasmatica esso catalizza la trasformazione dellATP in cAMP. LcAMP un secondo messaggero che a sua volta attiva un enzima (proteina chinasi) dando luogo ad una cascata di reazioni che porteranno ad avere una risposta adeguata allo stimolo (p.e. ladrenalina che un ligando riconosciuto da recettori legati alle proteine G, ha come via di segnalazione , quella dellcAMP

avendo come risposta il rilascio di molecole di glucosio). In questo meccanismo di segnalazione moltissime molecole di cAMP vengono prodotte in relazione alla bassa concentrazione del

ligando (amplificazione del segnale), queste molecole di cAMP una volta che hanno innescato la cascata di reazioni vengono trasformate in AMP da un altro enzima (fosfodiesterasi) . Nella via del Calcio, la subunit della proteina G determina l'attivazione di un enzima di membrana (fosfolipasi C). Il calcio che il messaggero secondario di questaltra via di segnalazione. La concentrazione di Ca2+ nel citosol di qualunque cellula estremamente bassa mentre alta nel fluido extracellulare. La concentrazione di Ca2+ viene mantenuta bassa perch attraverso pompe per il calcio, questo viene confinato nel reticolo endoplasmatico o pompato allesterno. Quando un ligando attiva la via del calcio. La fosfolipasi C in grado di tagliare un fosfolipide di membrana, il Fosfatidilinositolo. Questo taglio libera nel citoplasma linositolotrifosfato (IP3) mentre rimane attaccato alla membrana la restante parte, il diacilglicerolo. LIP3 si legher al recettore canale ionico per il calcio che si trova sulla membrana del reticolo endoplasmatico,

determinandone lapertura e la conseguente fuoriuscita del calcio. Il diacilglicerolo attiver a sua volta un altro enzima di membrana (Protein chinasi C) che una volta attivata fosforila molte proteine cellulari con relative risposte.

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