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La depresión refractaria

En los últimos años se han registrado notables avances en el tratamiento farmacológico de la depresión. Se obtienen ya altas tasas de respuesta con mínimos efectos secundarios. Sin embargo, la depresión refractaria o resistente continúa siendo un reto para los investigadores y los clínicos
JERONIMO SAIZ RUIZ Y DOLORES SAIZ GONZALEZ

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vale decir.) Importa descartar otras causas frecuentes de falta de respuesta al tratamiento: uso de dosis inadecuadas del fármaco. si esta mejoría no se mantiene en el período de continuación. La depresión constituye una de las primeras causas de pérdida de calidad de vida y años trabajados. Por eso. otros optan por hablar de grados de resistencia. La terapia electroconvulsiva (TEC) y la potenciación con hormona tiroidea. a pesar de la utilización de una estrategia farmacológica adecuada. el paciente sigue presentando depresión clínica significativa. los problemas diagnósticos (comorbilidad con abuso de sustancias) y trastornos de personalidad u otras enfermedades somáticas. depresión refractaria (cuando no responde a distintas estrategias terapéuticas) y depresión “difícil de tratar” o no respondedora (que implica otros factores que pueden influir en la falta de respuesta). puede darse una remisión si aparecen ausencia de ánimo bajo y desinterés (y < de 3 de los demás síntomas descritos en el DSM-IV) durante 3 semanas. Según los datos disponibles. duración insuficiente de su administración. Para definir depresión resistente se disputa si se requieren varios intentos farmacológicos fracasados o si basta uno solo. En la respuesta al tratamiento antidepresivo se considera ausencia de respuesta la que no supera el 25 % de la mejoría. la mayoría de los pacientes presentan respuesta. La esperanza se ha cifrado ahora en la farmacogenómica. apenas son empleadas de forma rutinaria en la depresión resistente. pero sí han mejorado el perfil de efectos secundarios y la tolerabilidad. En la depresión resistente existe una respuesta insuficiente. las recaídas. como en fases iniciales. de amplia base bibliográfica. errores de diagnóstico y factores psicosociales. Esa situación aumenta el riesgo de recaída y puede pasar más o menos inadvertida cuando se mantiene de forma subaguda. La fase de mantenimiento puede englobar la recuperación. dejaría paso a la aplicación de fármacos indicados “a medida” de los individuos. Se habla así de depresión resistente (la expresión más común). mientras que la remisión significaría el 100 % de respuesta clínica (véase el recuadro “Fases de respuesta en depresión”). En ese estadio. Pese a ello. si vuelven a cumplirse los criterios DSM-IV para depresión tras una recuperación. Estas cifras reflejan la importancia de la depresión como un problema de salud que afecta también a la calidad de vida de un individuo y la productividad de un país. Las previsiones para 2020 en cuanto a causas de discapacidad universal sitúan a la depresión unipolar sólo por detrás de la cardiopatía isquémica (véase la tabla 1).L 1. La respuesta parcial se sitúa entre el 25 % y el 50 %. las estrategias más utilizadas para la depresión resistente (DR) son las menos validadas por los avances científicos. Los múltiples progresos operados en farmacología desde los años sesenta no han comportado una mejora en la eficacia de los antidepresivos. Además. en el que la administración de una estrategia terapéutica se somete a prueba sin saber de antemano el resultado ni la tolerancia en el paciente en cuestión. la dosificación o duración inadecuada del tratamiento. Después de una respuesta parcial. las recurrencias y la falta absoluta de respuesta. según sus rasgos genéticos y fisiológicos. si la remisión se mantiene durante cuatro meses. es un motivo frecuente de baja laboral. así como circunstancias y acontecimientos vitales adversos. Con la remisión parcial es necesario volver a descartar. (Por supuesto. es frecuente una remisión parcial. o recaída. SON MUCHOS LOS TRATAMIENTOS DISPONIBLES para abordar la depresión resistente. asociados y cronificados. Abundan quienes sólo responden de forma parcial y los que no mejoran ante distintos enfoques de tratamiento. Tras la fase aguda del tratamiento de la depresión. a depresión es una de las enfermedades más “tratables” en la medicina actual. en España. El actual sistema de tratamiento según ensayo-error. la tendencia en la clínica es lograr la remisión completa de los síntomas. Definición Aunque la falta de respuesta al tratamiento antidepresivo alcanza en torno al 33 % de los casos. pero no remisión. o recurrencia. a pesar de existir una mejoría. establecida en un 50 % sobre la severidad de los síntomas. en la práctica clínica. así como afectación en el funcionamiento social y la calidad de vida. También lo son los estudios científicos que avalan su uso y seguridad. un alto porcentaje de los pacientes no alcanza la remisión. y viceversa. el incumplimiento. Por respuesta entenderemos una mejoría clínica. La definición habría de incluir las respuestas parciales. la reducción de la respuesta se cifraría en la mitad. en una escala de depresión. resulta difícil proponer una definición de depresión refractaria que se acepte sin reserva. tratamiento inapropiado para el subtipo de depresión. © FOTOLIA / KELLY YOUNG MENTE Y CEREBRO 39 / 2009 25 .

2 6. imipramina. Otros grupos selectivos son los inhibidores de la captación de noradrenalina (ISRN). muy eficaces en el tratamiento de la depresión. Aunque la eficacia de los fármacos clásicos no ha sido superada. que constituyen la primera línea de tratamiento de la depresión y gozan de un excelente perfil de tolerancia.6 Infecciones del tracto respiratorio inferior Tuberculosis Heridos de guerra Diarrea VIH/Sida Tabla 2.1 4. Otros son los inhibidores reversibles de la MAO (moclobemida) y otros (mirtazapina) (véase la tabla 4). El arsenal terapéutico para la depresión cuenta con dos generaciones fundamentales de antidepresivos.8 2. Niveles de resistencia en el tratamiento de la depresión refractaria Estadio I: Fracaso en un ensayo con 1 clase de antidepresivos Estadio II: Fracaso tras intento con 2 clases de antidepresivos Estadio III: II + Fracaso tras 3 clases de AD o una potenciación Estadio IV: III + Fracaso de una segunda estrategia de potenciación Estadio V: IV + Fracaso tras aplicar TEC Tabla 3.0 2.2 5. Causas de discapacidad en todo el mundo en el momento actual y previsión para el año 2020 Año 2000 Enfermedad/lesión 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Infecciones del tracto respiratorio inferior VIH/Sida Patología perinatal Diarrea Depresión mayor unipolar Cardiopatía isquémica Enfermedad cerebrovascular Malaria Accidentes de tráfico EPOC %DALYs 6.Tabla 1. como la reboxetina. como la paroxetina o la sertralina.1 3. Lancet 1997 %DALYs 5.5 3. que bloquean la acción de la noradrenalina (nortriptilina.9 2.7 5. cuyo ejemplo es el bupropión.9 5. y los inhibidores selectivos de noradrenalina y dopamina.J.4 4.1 4.7 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Año 2020 Enfermedad/lesión Cardiopatía isquémica Depresión mayor unipolar Accidentes de tráfico Enfermedad cerebrovascular EPOC Tomado de Murray C. y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). Existen fármacos de perfil dual. Los antidepresivos de segunda generación agrupan distintas familias de fármacos con diversos mecanismos de acción. con la venlafaxina y duloxetina como fármacos más representativos. en particular la terapia electroconvulsiva (TEC). maprotilina) o de la noradrenalina y la serotonina (amitriptilina.1 3. la psicoterapia y terapias biológicas. como la tranilcipromina (véase la tabla 3). Antidepresivos clásicos o de primera generación GRUPO FUNCIONAL Antidepresivos tricíclicos (ADT) MECANISMO DE ACCION Aminas secundarias: bloqueantes de la captación de noradrenalina Aminas terciarias: bloqueantes de la captación de noradrenalina y serotonina Inhibidores irreversible de la MAO Bloqueo de la recaptación de noradrenalina EJEMPLOS Nortriptilina Imipramina Amitriptilina Clomipramina Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAOs) Antidepresivos tetracíclicos Tranilcipromina Maprotilina Tratamientos disponibles en la depresión refractaria En el tratamiento de la depresión resistente convergen tres enfoques: la aproximación farmacológica. las nuevas moléculas aportan un mejor perfil de tolerancia y menos efectos secundarios.0 4..7 2. clomipramina).7 6. El grupo más empleado son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).1 2. Los clásicos o de primera generación englobarían los tricíclicos y tetracíclicos.2 3. así los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (ISRNS). aun habiéndose demostrado un 26 MENTE Y CEREBRO 39 / 2009 . Como en todos los medicamentos.

debe analizarse de manera exhaustiva. combinar los efectos farmacológicos de uno y otro fármaco (por ejemplo. Es necesario prestar atención a la suma de los efectos secundarios y posibles interacciones entre antidepresivos. Estrategias generales en depresión resistente Cambio a otro AD. En la estrategia de adición o potenciación se añade otro fármaco al antidepresivo ya MENTE Y CEREBRO 39 / 2009 27 . Mínimos efectos sobre memoria. por ejemplo. La optimización entraña un aumento de dosis y tiempo de tratamiento por encima de lo habitual. como venlafaxina o tricíclicos. antipsicótico atípico. Resultados controvertidos en DR (Avery DH 2005) Estimulación del nervio vago Posible eficacia a largo plazo en depresión resistente. a los que también se puede recurrir en caso de resistencia. y en otras ocasiones. Combinación de dos antidepresivos de distinta clase Psicoterapia (cambiar. añadir) Estimulación cerebral con TEC y nuevas técnicas (nn. etc. apoyados por expertos Casos clínicos aislados positivos. acción noradrenérgica de uno y serotoninérgica de otro). En la sustitución se cambia el antidepresivo por otro de distinto grupo farmacológico. Por los riesgos que entraña debe desaconsejarse la asociación de IMAO y tricíclico. Corcoran 2006) Estimulación cerebral profunda Resultados iniciales prometedores. combinación y adición o potenciación. como el insomnio. aunque se puede también cambiar un tricíclico por un ISRS. Por lo común. Estrategias en depresión resistente Existen distintas aproximaciones para el tratamiento de la depresión resistente (véase la tabla 5). Además de los estudios del nivel C Series de casos y casos clínicos positivos. estimulación cerebral profunda) Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (ISRNS) Inhibidores de la recaptación de noradrenalina y dopamina Inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa OTROS Inhibición de la recaptación noradrenérgica Inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina Inhibición de la recaptación de noradrenalina y dopamina Inhibición reversible de la MAO Bloqueo del auto y heterorreceptor alfa 2 Venlafaxina Duloxetina Bupropion Moclobemida Tabla 7. Antidepresivos de segunda generación GRUPO FUNCIONAL Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) MECANISMO DE ACCION Inhibición de la recaptación serotoninérgica EJEMPLOS Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Escitalopram Reboxetina Tabla 5. T3. Las estrategias farmacológicas clásicas consisten en optimización. Nuevas técnicas de estimulación Mirtazapina Tabla 6. aunque también se efectúa la sustitución de un ISRS por otro o de un tricíclico más serotoninérgico por uno noradrenérgico. podría reemplazar TEC (Morales 2005) alto porcentaje de respuesta eficaz al fármaco (45-80 %). sustitución. idóneo para pacientes con respuesta incompleta. modafinilo. La combinación de ISRS y tricíclicos. Compleja y cara Terapia “magnetoconvulsiva” Estudios preliminares experimentales en humanos. Metaanálisis que los confirme Como mínimo un estudio randomizado y controlado. En depresión atípica es especialmente útil el uso de IMAO. buspirona. A veces buscan tratar síntomas resistentes o efectos colaterales. Ensayos clínicos favorables existentes (Nahas Z 2005. estimulación magnética transcraneal. Niveles de prueba científica NIVEL Nivel A Nivel B Nivel C Nivel D PRUEBA CIENTIFICA Múltiples estudios positivos randomizados y controlados. En la combinación se asocian dos antidepresivos.vago. no debe olvidarse el efecto placebo (20-48 %). normalmente con distinto mecanismo de acción y finalidad diferente. sin apoyo de expertos Estimulación magnética transcraneal Efectos adversos casi inexistentes. dentro de la misma clase a otro AD con otro mecanismo de acción Potenciación de la terapia antidepresiva: litio. Aprobada por la FDA (principal impedimento coste elevado).Tabla 4. George MS 2006. se trata de estrategias en las que sustituye el ISRS por uno dual.

Fases de la depresión y el tratamiento antidepresivo Remisión 3 semanas Recuperación la investigación y la experiencia clínica tanto en su eficacia como en su seguridad. + DEPRESION + Fase: Aguda Recaída + + Recurrencia Continuación Mantenimiento empleado. aunque durante años ha gozado de “mala prensa” entre la población. las combinaciones de antidepresivos que gozan de mayor nivel de prueba son la de ISRS y mirtazapina con estudios aleatorizados positivos. el cambio de antidepresivo y la combinación de antidepresivos. o potenciar el efecto antidepresivo mediante combinaciones de mecanismos de acción. estudios aleatorizados y metaanálisis apoyan el empleo de la terapia de potenciación con hormona tiroidea. Y hay estudios abiertos para depresión resistente a ISRS. Disponemos. En cuanto a las prácticas generales en depresión refractaria. así como combinaciones con bupropión. Respecto a las terapias biológicas. El litio y la hormona tiroidea han sido los más avalados por la investigación. aunque no hay estudios específicos para resistencia a ISRS. aunque limitado por su diseño e implicaciones. En lo que podríamos denominar un primer y más importante nivel de indicios en el tratamiento de la depresión resistente se incluirían la potenciación con litio. el tratamiento con TEC. ISRS y tricíclicos. + Respuesta Base científica Para explicar las distintas aproximaciones a la depresión refractaria nos basaremos en los niveles de prueba internacionalmente considerados (véase la tabla 6). fundamentalmente T3 (que no está disponible en el mercado farmacéutico español). la potenciación con hormona tiroidea. Por lo que concierne al tratamiento con TEC. en trabajos no aleatorizados se ha observado también resistencia a ISRS. Existen estudios aleatorizados con resultados favorables para el tratamiento con litio en depresión resistente a antidepresivos tricíclicos. la TEC es una estrategia ampliamente confirmada por Fases de respuesta en depresión Mejoría 100% Remisión Remisión: ausencia de síntomas Respuesta 50% Remisión parcial: síntomas residuales. En un segundo nivel de indicios en depresión resistente agruparíamos el cambio a un antidepresivo de la misma clase. es obligado recordar el estudio STAR*D. En lo concerniente a prueba científica y depresión. cercano a la clínica real. y la venlafaxina con mirtazapina. Las más empleadas son ISRS y mirtazapina. la potenciación con antipsicóticos atípicos y el modafinilo. ISRS e ISRN o venlafaxina y mirtazapina. asimismo. Su objetivo es tratar ciertos síntomas residuales en respuestas parciales. el cambio de antidepresivo. depresión subclínica Respuesta parcial Ausencia de respuesta Depresión 25% Estrategias de potenciación La utilización de la hormona tiroidea. sin olvidar la práctica clínica habitual. ha sido escasa en clínica para el tratamiento de la 28 MENTE Y CEREBRO 39 / 2009 . del nervio vago o la estimulación cerebral profunda). como las técnicas de estimulación (magnética. Y se han comenzado a estudiar nuevos métodos biológicos. la potenciación de la terapia antidepresiva inicial con buspirona. se ha comprobado su eficacia frente al placebo. En pacientes resistentes a tricíclicos. para reforzar su efecto. la terapia combinada con antidepresivos es la estrategia habitual en depresión resistente. de pruebas de eficacia en el cambio a venlafaxina para depresión resistente a ISRS. Por fin.

al añadir T3 al tratamiento antidepresivo. como agonistas CRH y bloqueantes de los receptores de los corticoides o inhibidores de la síntesis de cortisol. Se trabaja con nuevas moléculas o nuevas aplicaciones de fármacos o sustancias naturales con otras funciones conocidas. LOS ULTIMOS AVANCES en el tratamiento antidepresivo han mejorado mucho la tolerancia y el perfil de efectos secundarios. cifra importante considerando que la depresión remite parcialmente en un 45-50 % de los casos tratados de novo. En la actualidad. En depresión resistente se han aconsejado olanzapina. que combina genética y farmacología. Doree. 23. Ambos pertenecen al Centro de Investigación Biomédica en Red en el área de Salud Mental (Cibersam). BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA N E W DRUGS. 2007. se propone el uso de melatonina en relación con la asociación de ciertos trastornos del humor y ritmos circadianos y estacionales. Gendron. Están surgiendo nuevas técnicas de estimulación (véase la tabla 7). agitación y pérdida de peso. se consigue entre un 40 y un 60 % de respuesta completa. 2. P. o 2. Esa estrategia de potenciación aumenta. Dolores Saiz González es médico psiquiatra adjunto en el servicio de psiquiatría del Hospital Clínico de San Carlos de la Universidad Complutense de Madrid.11. risperidona y quetiapina. ahorrando sufrimiento. resulta un fármaco muy potente y podría ser de primera elección para el tratamiento de depresión refractaria. la mayoría de los estudios confirman con datos de primer nivel la utilidad de la hormona tiroidea para el tratamiento de la depresión resistente. R . Son numerosas las sustancias investigadas en los últimos años para incrementar el arsenal terapéutico de la depresión resistente. Philip J. Aunque en pacientes tratados con ISRS un doble ciego en depresión unipolar no encontró mejoría ni en eficacia ni en rapidez. vasopresina y sustancia P o antagonistas del glutamato. Con este fármaco. 333-341. Preside la Sociedad Española de Psiquiatría. efectos secundarios y gasto excesivo. REVISITING PHARMACOLOGICAL MANAGEMENT OF TREATMENT-RESISTENT DEPRESSION . J. MENTE Y CEREBRO 39 / 2009 29 © FOTOLIA / DARREN BAKER . Jerónimo Saiz Ruiz es catedrático de psiquiatría de la Universidad de Alcalá de Henares y jefe del Servicio de Psiquiatría del Hospital Ramón y Cajal de Madrid. Co- wen en Advances in Psychiatric Treatment. En la clínica diaria se administran con frecuencia creciente antipsicóticos atípicos. V. Elie y E. se ensayan agonistas dopaminérgicos e inhibidores triples de la recaptación (que afectan a la serotonina. respecto al antidepresivo solo. con resultados extraordinarios en el trastorno bipolar. Asimismo. n. cuyo papel en la depresión se ha corroborado con la hormona tiroidea. noradrenalina y dopamina). O L D PRO BLEMS. vol. las nuevas terapias biológicas serían técnicas de estimulación cerebral inocuas y fácilmente aplicables. Así. por la FDA). ansiedad. 2005. A . en fase experimental la mayoría de ellas (excepto la estimulación del nervio vago aprobada en EE. Se caracterizan por ser fármacos relativamente tolerables y manejables.depresión resistente. Nuevas técnicas de estimulación La terapia electroconvulsiva continúa siendo una técnica enormemente eficaz para el tratamiento de la depresión. págs. la rapidez de la acción antidepresiva. QUETIAPINE AUGMENTATION OF TREATMENT-RESISTANT DEPRESSION: A COMPARISON WITH LITHIUM . En general. En cierto metaanálisis. págs. Step et al. J. Así como agonistas del neuropéptido Y. indicados en particular en la depresión con insomnio. permitiría predecir la respuesta individual a un medicamento y acometer una práctica clínica más rápida y eficaz. En estudios comparados con placebo. su uso limitado a casos resistentes ha moderado sus resultados desde una respuesta mayor al 90 % antes de los antidepresivos a una aproximada del 60 % tras su introducción. El litio constituye un recurso clásico. Ronnie Aronson afirmaba que la adición de hormona tiroidea al tratamiento con tricíclicos mejoraba la potencia antidepresiva en el doble de eficacia. Con todo. vol. 19-27. en Current Medical Research and Opinion. Se ahonda en agentes endocrinológicos. lo que ha supuesto una revolución en el tratamiento de la depresión.UU. Des Rosiers. según los estudios disponibles. además de la eficacia. La esperanza en la investigación en depresión y en psiquiatría reside en la farmacogenómica. sí se lograron en una muestra de pacientes con más del 40 % de cronicidad. Se nos ofrece como una estrategia óptima para la depresión resistente. Lew. El avance de esta ciencia.