You are on page 1of 4

Introducere Principalul efect fiziologic al insulinei este meninerea unui nivel sczut al glicemiei, contracarnd efectele hiperglicemiante ale

multor hormoni din organism. Insulina regleaz nu numai metabolismul glucidic, dar influeneaz i celelalte metabolisme: stimuleaz lipogeneza i inhib lipoliza i stimulez transportul transmembranar al aminoacizilor. Are i efecte comune cu factorul de cretere insulinlike (IGF1), stimulnd sinteza ADN-ului i creterea celular. Sinteza insulinei se realizeaz n celulele beta pancreatice. Iniial se sintetizeaz o molecula mare - preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragmentului semnal - pre (n cisternele reticulului endoplasmatic) rezultnd proinsulina. Proinsulina trece in aparatul Golgi, unde sub aciunea a dou endopeptidaze este scindat ntr-o molecul de insulin i o molecul de peptid C (CPE). Insulina este stocata n granulele celulelor pancreatice sub forma de hexamer cu Zn2+. In momentul stimulrii celulelor beta pancreatice, granulele isi elibereaza continutul in sange. CPE este o molecul fr funcie biologic care se secret echimolecular cu insulina. Importana dozrii acestui peptid este de a distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul exogen. (fig1)

Fig1. Sinteza insulinei Secreia insulinei - este stimulat de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul incretinelor, hormonul de crestere, estrogeni, progesteron, acetilcolina, adrenalina prin activarea receptorilor beta adrenergici; - este inhibat de somatostatin si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa adrenergici. Dintre acesti factori, glicemia este cel mai puternic secretogog. Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitat de 2 transportori specifici: GLUT1 i GLUT2. GLUT1 se gaseste la nivelul tuturor organelor interne i are o afinitate mare pentru glucoz pe cnd GLUT2 se gsete in celulele beta pancreatice i n ficat. Are afinitate mica pentru glucoz ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta pancreatice numai la concentratii serice mari ale glucozei.

Totui transportorii transmembranari ai glucozei nu reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece numarul de receptori este mult mai mare comparativ cu numarul de molecule de glucoz care intr n celulele beta n condiii fiziologice. Glucoza intracelular este convertit rapid la glucoz-6-fosfat (G6P) de catre glucokinaza enzima care are un Km inalt adic o afinitate sczut pentru glucoz. Aceast enzim reprezint etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic i implicit in reglarea secreiei de insulin. G6P va intra rapid in glicoliz i ulterior ciclul Krebs, genernd ATP. Creterea concentraiei de ATP va inchide canalele de K+ ATP dependente ceea ce va determina depolarizerea celulei, cu deschiderea canalelor de calciu i cresterea influxului acestui ion. Concentratia crescuta intracelulara de calciu va determina migrarea granulelor de stocaj din citoplasma catre membrana cu eliberarea continutului in spatiul extracelular (fig2). Aceste canale de K+ -ATP dependente au devenit o int terapeutic pentru subiecii cu hiperglicemie secundar unei insuficiente secreii de insulin. Dintre factorii stimulatori ai secreiei de insulin, o atenie deosebit se acord incretinelor, hormoni secretai la nivel intestinal n prezena alimentelor. Aceti hormoni sunt GLP-1 (glucagon-like peptide 1) i GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide). GLP-1 este secretat de catre celulele enteroendocrine L din ileon si colon in principal, dar secundar si de catre duoden si jejun n prezena alimentelor. Principalele efecte fiziologice ale GLP-1 sunt : - stimularea secreiei de insulin dependent de glucoz - inhibarea secreiei de glucagon - inhibarea, la nivel gastric, a secreiei acide - inhibarea evacurii stomacului, ceea ce va conduce la apariia senzaiei de saietate i implicit la reducerea apetitului. n consecin GLP-1 influennd secreia de insulin i de glucagon va determina scderea semnificativ a nivelului glicemiei postprandial. Totui efectul GLP-1 asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de njumtaire foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de o peptidaz numit dipeptidil peptidaza IV (DPP IV). GLP-1 ii exercit efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-1R) de tip serpentin, care traverseaz membrana celuler de 7 ori i care are ca mesager secund cAMP i care va stimula protein kinaza A (PKA). Totui exist i efecte ale GLP-1 independente de cAMP. Alte efecte ale GLP-1 includ: proliferarea si expansiunea celulelor beta pancreatice, cu reducerea apoptozei acestora; creterea expresiei transportorului GLUT2 ct si a glucokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice.

Fig. 2. Reglarea secretiei de insulina Mecanismul de actiune al insulinei Insulina ii exercit efctul su prin aciunea pe un receptor tetramer, format din 4 lanuri: 2 alfa i 2 beta (fig.3). Lanurile alfa sunt extracelulare iar laburile beta sunt transmembranare. ntre lanurile alfa i beta sunt legturi covalente S-S care stabilizeaz structura tetrameric a receptorului pentru insulin. Lanurile beta conin in domeniul intracelular o funcie tirozin kinazic. Fixarea insulinei pe receptorul su specific determin o modificare conformaional a receptorului cu activarea domeniilor tirozin kinazice intrinseci receptorului i fosforilarea n trans a receptorului pe nite resturi de tirozin. Tirozina fosforilat de la nivelul receptorilor este recunoscut de niste proteine specifice (au domenii SH2 care recunosc resturi de tirozin fosforilat) numite IRS (insulin receptor substrate). Se cunosc pn n prezent mai multe proteine substrat pentru receptorul insulinic, notate IRS1, IRS2, IRS3, IRS4. La rndul lor proteinele IRS vor fi fosforilate de ctre tirozin kinaza intrinsec receptorului. IRS fosforilate pot activa mai multe ci. Astfel IRS1 fosforilat este recunoscut de o enzim PI3K (fosfatidil inozitol 3kinaza), enzim care va fosforila PIP2 la PIP3 (fosfatidil inozitol 3,4,5 fosfat). Acest compus (considerat de unii autori

si mesagerul secund al insulinei) va activa o protein kinaza D (PKD), care la rndul su va fosforila alte dou kinaze- protein kinaza B (PKB) si o protein kinaz C (PKC). PKB fosforilat mpreun cu PKC fosforilat sunt responsabile de stimularea migrrii veziculelor care conin transportorul pentru glucoz GLUT4 din citoplasm ctre membran, cu intrarea glucozei n celulele insulino-dependente. Prin acest mecanism insulina ii exercit rolul su de hormon hipoglicemiant. PKB fosforilat determin i fosforilarea unei alte enzime: glicogen sintetaz kinaza (GSK3), enzim, care prin fosforilare se inactiveaz, devenind incapabil s fosforileze glicogen sinteteza. Astfel, glicogen sintetaza in form defosforilat devine activ, stimulndu-se astfel glicogenogeneza. Se pare c meninerea in form activ (defosforilat) a glicogen sintetazei este dependent i de activarea unei protein fosfataze1 (PP1), enzim care poate fi activat dup unii autori de ctre proteina IRS1 fosforilat (mecanismul exact nu se cunoate) ct i de calea MAP kinazelor care n final va fosforila o kinaz p90 rsk , enzim care fosforileaz PP-1 i o activeaz.

Fig 3. Influenta hiperglicemiei asupra secretiei de insulina O alt cale activat de IRS1 este calea MAP kinazelor, avnd efecte comune cu ale factorilor de cretere (moduleaz transcripia unor gene implicate n creterea celular).