En condiciones normales, los glcidos constituyen la principal fuente de energia en los animales.

Como se vio en el captulo 42, el producto principal de la digestin de los glcidos de la dieta humana es la glucosa y, en menor medida, otros monosacridos. En la mayora de las clulas, la va principal de degradacin de la glucosa es la glucoltica,aunque en algunos tqjidos resulta importante la va de oxidacin directa o ciclo de las pentosas. Por medio de la gluclisis, la glucosa es degradada hasta CO, y H,O en condiciones aerohias, niientras que en condiciones anaerobias, en dependen& del tipo de organismo, se degrada hasta etanol (fermentacin alcohlica)en levaduras y en otros microorganismos; a cido lctico (fermentacin lactica), en organismos superiores; y butrico, actico u otro producto final, en otros organismos. Los combustibles principales para el proceso de gluclisis son los inonosacridos, principalmente la glucosa, y en menor medida otras hexosas como la fructosa, la galactosa y la manosa. La va glucoltica es, como tal, irreversible. Sin embargo, muchas de las reacciones pueden revertirse y de hecho en la sntesis de glucosa, a partir de ciertos precursores no glucosdicos (gluconeognesis),intervienen una gran cantidad de ellas, y aqullas que son irreversiblesseobvian por reacciones diferentes en las que participan enzimas distintas. Dichas reacciones constituyen rodeos metablicos. La intensidad de la gluclisis o de la gluconeognesisdepende de las condiciones metablicas del organismo y responde a eficientes mecanisn~os regulacin. de En este captulo se tratar acerca de las principales vas de degradacin de la glucosa, es decir, gluclisis y ciclo de las pentosas; adems, se incluye el estudio de la incorporacin de otras hexosas a la va glucoltica, as como la gluconeognesis.

Antecedentes histricos de la gluclisis

Los trabajos sobre la fermentacin fueron la base del estudio acerca del metabolismo y la enzimologa, y la va glucoltica result la primera ruta metablica dilucidada. Buchner,en el ao de 1897, demostr queen un extracto libredeclulas, obtenido etanol, lo que confirniaba que a partir de levaduras, se produca la fermentacin Iia~ta se llevaba a cabo la va completa. En 1905, A. Harden-v W.J. Youngconstataron la necesidad de la presencia de fosfato para que pudieran producirse estos procesos y se

descubre la fr~ictosa-1,6-hisfosfato. despus Warbiirgdemostr la necesidad de Algo algunos factores no liroteicos para la actividad delas eiizinias -NAD, ADPy ATP. Por otra parte, C. Irmbden describi la escisin de la fructosa-1,6 bisfosfato en 2 molculas de 3 tomos de carbono tambin fosfatadas. 0110 Meyerhofestudi la energtica de la gluclisis y demostr que el msculo converta el glucgeno en cido lctico; l compar dicha trausforinacin catablica de la glucosa proveniente del glucgeno con la fermentacin alcohlica. I.ouir Pasterirestudi la ferinentacin en distintos organismos y describi diversos tipos de fermentaciones adems de la alcolilica, y sobre la base de ello clasific los organismos en aerobios y anaerobios. EII el ao 1861, este investigador desculiri que en presencia de oxgeno molecular disminuye la utilizacin de la glucosa, fenmeno coiifiriiiado ulteriormente por Warburgy Meyerliofy que se conoce como efecto Pasteur. Este fenmeno se explica como un mecanismo que garaiitiza la economia de las clulas, pues en presencia de oxgeno las clulas facultativas satisfacen sus iieeesidades energticas con menor cantidad de glucosa, ya que el rendiiniento energ4tico es muy superior al de la degradacin anaerohia de este inetabolito. Adenis de los investigadores niencionados, otros tambin aportaron datos importantes para el conocimiento de las diferentes reacciones de la va: C.17 Cori, G.:.T. (uriy J.Par~ia~,entre otros, y ya desde 1940se esclarecieron las etapas fundamentales de esta importante va inetahlica, aunque continuamente se aportan nuevos detalles y aspectos sobre sta. Por los aportes esenciales de alguuos de estos investigadores en el esclareciuiiento de esta ruta metahlica, a sta se le conoce tambin como va de Embden-MeyerhofParoas, o tambin va de Meyerhof:

La gluclisis es el proceso mediante el cual la glucosa se degrada hasta pirvico. Es un proceso catablico que aporta energa al organismo, y se lleva a cabo en el citoplasma soluble de la mayora de los tejidos. Es una va universal presente en la mayora de los organismos, auiiquc posee peculiaridades que los diferencian entre ellos como se explicar ms adelante. La gliiclisisocurre en 2 etapas: 1. Desde glucosa hasta las 2 triosas fosfatadas. 2. Desde 3 fosfogliceraldehdo o gliceraldehdo 3 fosfato hasta cido pirvico. A partir del pirvico, los procesos ulteriores dependen de ciertas coridiciones metablicas. En condiciones aerobias, el pirvico se convierte en acetil-COAy ste se incorpora a los procesos de la rrspiracin celular; los productos finales son CO, y H,O, con liberacin de gran cantidad de energa. En condiciones anaerobias el producto final en los organismos superiores es el cido lctico, y el rendimiento energtico resulta mucho menor. Eii la gloclisis participan 11 enziiiias, las cuales se encuentran libres eii el -en citoplasma solul~le algunas clulas ciertas eiizimas puederi estar asociadas con la membrana plasmtica, miofihdas onitocondrias. Todos los metabolitosuitenneuiaiiui estn fosforilados. Ello es importante, ya que al pH fisiolgico(aproximadamente 7) los grupos fosfatos se encuentran ionizadosy ello impide la salida de los monosacridos fosforilados de la c6lula por difusin siniple.

Etapas de la gluclisis
Primera etapa: de glucosa a Las 2 triosas fosfatadas Como se expres anteriorniente transcurre desde la glucosa hasta las 2 triosas fosfatadas. La primera reaccini. es dccii; la fosforilacin de la glucosa fue estudiada en el captulo 42. En dicha reaccin. catalizada por alguiia de las 4 isoenzimas con actividad hexoqoinsica, se consiune tina niolcula de .Kl'Py se fornia la glucosa-6-(1').

La reacciii que aparece en esta Figura tiene un A"' = - 1kcal.nio1'. Formacin de fmctosa-6-(P). La glucosa-6-(P) as formada se transforma en fructosa-64') por la accin de la enzima gliicosa fosfato isoinerasa segiiii la siguiente reaccin:

Esta reaccin es reversible y tiene un AG"' (le + 0.1 kcal.inolV. Fodndefrudosa-l,&bisfosfato. La fiuctosa-6-(P)es el sustrato de lasiguienle reaccin catalirada por la principal euzima reguladora del proceso completo: la fosfofructoquinasa. Esta enzinia convierte a la fructosa-6.0') enfmctosa-1,6-bisfosfato:

(P)-O-H,C

CH,OH

(P)-O-H,C

CH;O-(P)

ATP

4DP

Esta reaccin es irreversible y tiene un AG" de -3,40kcal.niol-l. La fosfofi-i1ctocii1i11'asaco1istit11vc ~.liic6lisis.es . la nrincinal enziina remiladora de la . una protena oligonirira coi1 peso niolecular380 000 11,y presenta regiilacin dostrica; el ATPy el citrato son efectores nezativos de laeuziina,los valores <leDHhaios taiiihiii
&~

de la fosfofructoquinasa Estos efectores, tanto los positivos como los negativos, son indicadores del eskido nietablico dc la clula en u11nioinento dado, as:
l . El YI'P, el AI\IP' el Pi se relacionan con el estado energtico de la ctl11l;i. 2. El pH. con el medio celular.

3. El citrato se relaciona con la disponibilidad de sustratos, como cidos grasos y cuerpos cetnicos. 4. La fructosa-2,6-bisfosfato,con la concentracin sangunea de glucosa, mediante la relacin insulina-glucagn.

Estemetabolito (fructusa-2,6-bisfasfato), se forma a partir de la fnictosa-6-(P)por la accin de una enzima multifuncional que posee 2 sitios activos: uno con actividad quinsica (fosfofmctoquinasa 2) y que cataliza su formacin, y el otro con actividad fnsfaisica (diFosfofmctofosfatasa responsablede la separacindel p p o fnsfatounido 2) al carbono 2 deeste metabolito, y por tanto provoca la reconversin de la fnictosa-2,6bisfosfatoen fructosa-6-(P) (Fig. 44.1). El glucagn, al favorecer la fosforilacin de esta

a)

OH
Fructosa- 2,6- bisfosfato

Fig. 44.1. La fruclosa-2.6-bisfos[ato, madulador positivo de la fosfofmctoquinara. a) Estructuradeesle nietabolito. b) Reacciones de formaeijn y degradacin de la fructosa-2,6- bisfosfato; la enziniii niullifuncianal presenta actividad de quinasa ifosfofruetoquinasa 2 ) y de fnsfatasa bisfosfofructo fosfatasa 21.

Fosfofructoquinasa 2

Obtend6n de las 2 iosas foshtadaa La formacin de las 2 triosas fosfatadas se produce por la escisin de la fructosa-1,6-bisfosfatomediante la accin de la enzima fructosa bisfosfatoaldolasa; esta reaccin es reversible y su AG" es de + 5,73 kcalmol-l.

( P ) - O - H ~ C ~ ~ ~ (P) - O ~

<

Fosfato de dihidroxiacetona

OH

H / C=O
CH-OH
l

Las triosas fosfatadas pueden interconvertirse mediante la reaccin catalizada por para csta accin el AG"'es +1,83 kcal.mokL: la enzimafosFotriosaiso~nerasa;

En el equilibrio, el fosfato de dihidroxiacetona constituye el 90% de los componentes. En la niedida en que el gliceraldehdo-3- fosfato se transforma en las reacciones subsiguientes, el fosfato de dihidroxiacetona se ir convirtiendo en aqnl, debido al desplazainiento del equilibrio producido por la sustraccin del producto. Por el coutrario, si la va glucoltica se encuentra deprimida. se favorece la formacin de fosfato de dihidroxiacctona, la cual puede ir hacia la formacin de L u glicero fosfato (glicerol-3-fosfato),un precursor de la sntesis de triacilgliceroles (Fig. 44.2).

CHO
H- C- OH
l
I

CH,OH

N AD+

CH,OH OH-C-H
I l

2
7

&=O
l

2 ,
7

CHr0-@
3 fosfogliceraldelido

CH70-

CI-ITO-

Fosfodihidi-oxiacctona

) Glicei-ol-3-fosfnto( L - a - ~licerofosfnto

6
Pirvico
Fig. 44.2. Formacin de gliccroi-3-fosfatu. Cuando la glueblisis est dcprimlda, se favorece la forniaciii de fosfadihidrariacetona. la cual se cowierte, por Iiidrogenacin, en glicerol-3fosfato, precursor de la lipognesis.

1 1

Segunda etapa: de 3 fosfogliceraldehdo a dcido p i ~ v i c o En esta etapa se fornia cido pirvico a partir del gliceraldehdo-3-fosfato.En la primera reaccin ocurre una oxidacin. Formacin de k i d o 1,3 bisfosfnglic6rico. El gliceraldehdo-3-fosfato se convierte en cido 1,3 bisfosfoglicrico, ya que el grupo aldehdo se oxida a cido carboxlico, seguidanlente se forma un anhdrido mixto con el cido fosfrico. La enzima 3 fosfogliceraldehdo deshidrogenasa es un tetrniero de 140 000 D, formado por subunidades idnticas, cada una contiene un centro activo. Las etapas de esta reaccin se muestran de manera simplificada en la figura 44.3. La enzima se une al cofactor NAD' y el sustrato lo hace por un grnpo SH de la protena enzimtica. Los hidrgenos son sustrados del intermediario forniado, y se produce

un acilo activo que se mantiene unido a la enzima, y el cofactor se coovierte en su ft~rnia reducida; seguidamente, una niolcula de NAD' desplaza al NADH; 21 continuacifn es captado un fosfato inorgnico, y se obtiene el cido l , 3 bisfosfoglicrici~.

Fig. 4 . . Mcranisriio dr acriiiii d c I;i rrizi13 rna 3 (imfogliciraldchido desl,idro. geiiasa. La rriainisi posrr un griipo SI1 al cual se une cl grupti aldchnlo del subtrato; l reaiciii procede por. a dcsliidr~igrnarincon partiril>;ic i h del NAD'qiw capta 10s bidr6geniis y se rediice. L entrada de a tina iniilrula dc NAIY desplaza al cofartor i-rducidli; en esas coiidciones sc incorpora un g r u p o rosfato inorgnico ) se foriiia rl anhidrido misto earlmuiliro-fosfato de alto eoiitcnido eiicrgtico.

La reaccin global sera:

Gliccralclclido-3-fosf~~to

cido l . 3 bisfosfo$icrico

El cido 1J hisfosfoglictrico presenta un enlace anbdrido mixto carboxilfosfrico, rico en energa, la cual se aprovecha en la reaccin subsiguiente, en la sntesis de una molcula de ATP. la El AGU de la reaccin global es de + 1,s kcalmol~'; reaccin es reversible, y depende de las concentraciones relativas de rcaccionantes y productos. El NADH deher reoxidarse de fornia que la enzinia disponga del NAD' que requiere para su accin oxidativa. Si se acumula el cofactor reducido, la reaccin se favorece en el sentido contrario. En condiciones aerobias, la oxidaciii del NADH permitir la brmacin de ATP, no asen condiciones anaerobias, en que la reoxidacin transcurre si11 aporte energtico como se vera mas adelante. Formacin de cido 3 fosfogiicrico. La enzima fosfogliceroquinasa cataliza la siguiente reaccin en la cual se forma cido 3 fosfoglicrico y ATPpor fosforilacin

al nivel de sustrato. 1Sn ella ocurre una transferencia del grupo fosfato desde el acil-fosfato (aiihdrido mixto) hacia el ADP, como se muestra a continuacin:

CH-OH + ADP I CH70- (P) cido 1 , 3 bisfosfoglicrico

CH-OH
I

+
(P)

ATP

CHrO-

cido 3 fosfoglicrico

El cambio de energa libre de esta reaccin (AGU') de -4,50 kcal.mol-l. La es n v e r Es conveniente maccin es reversible, por supuesto para su i sealar que en esta miccin se demosh, por vez primera, el fenmeno de la fosforacin alnivel de sustrato. Conversin de 3 fosfoglic6rico en 2 fosfoglidrico. Una isomerasa, la fosfogliceromutasa, acta en la reaccin y cataliza la conversin del cido 3 fosfoglicrico en 2 fosfoglicrico; el AG"' de esta reaccin es de + 1,06 kcal.mol-' y es reversible.
0

o
&-OCH,OH cido 2 fosfoglicnco (P)

C-OH CH-OH 1 - 1 CH2-O- (P) cido 3 fosfoglicrico

I

En esta reaccin participa el cido 2,3 bisfosfoglicrico como intermediario, de manera similar a como lo hace la glucosa- 1,6-bisfosfato en la conversin de glucosa-1-(P) en glucosa-6-(P) por la accin cataltica de la fosfoglucomutasa (Fig. 44.4).

o\\

C-OH
l
d

o*

C-OH
l
1
2

H-C-OH H-C-OI H cido-3foshglicrico

H-C-OtI-C-OI

C-OH I H-C-OH-C-OH I H
1

o\\

cido-2.3hislosloglici-ico

cido-2fnsfoglicrico

Fig. 44.4. E l rido Z,3 bisfosfoglicrico coniu interniediaria en .1 rencrin de la fosloglicen,iiiutaca. En la iigura se muestra, csquemticanicnte, la participacin dc un residuo OH de la protena enzimtiei en la captacin de un grupo fosfato, el cual puede ceder a l &ido 3 fosfoglicriea o a1 2 fosfoglicrico rii dependencia del scnfida de la rcaecin.

Formacin de fosfoenolpir~ico. cido 2 fosfoglicrico se convierte en El fosfoenolpirvico por extraccin de una molcula de agua; sta se produce por la accin cataltica de la enolasa. La eliminacin de agua provoca una oxidacin relativa del carbono nmero 2 con respecto al nmero 3. El grupo fosfato queda as unido por un enlace de alto contenido energtico. La enolasa tiene un PM de

alrededor de 85 000 D y requiere iones divalente de Mg2+ Mn" para ejercer su accin; el AG0 de esta reaccin es de +0,44 kcal.mol-l.
0

C-OH

<-OH

COOH

cido loslocnolpiriivico (PEP)

cido pii-\ ico

', Protena qiiiiiasa ----+ 1

,
5

',

li

FosFopiotciia

fn~fatadaes inactiva v la no fosfatada,la forma activa. El glucagn y la adrenalina, la mediante el AMPc, provocan la activacin de la pmteia quinasaquefosforila e inactiva a la pirvico quinasa; la insulina, mediante la fosfoprotena fosfatasa, ejerce una accin conhaiia En la figura 44.6 se presenta un resumen de la va glucolitica, desde la glucosa hasta el cido pirvico.

Glucosa

Glucosa- 6 - fosfato

Fructosa- 6 - fosfato

Fructosa- 1.6 - bisfosfato

i;

Fosfato de dihidroxiacetona

Gliceraldehdo - 3 - fosfato

cido 1.3 - bisfosfoglicrico

cido - 3 - fosfoglicrico

cido 2 - fosfo&(.rico

cido fosfoeiiolpirvico
,
,

,,

cido p i ~ v i c o

Fiz. 44.6. Seciicncia de rriieci<iiiea<Ir la va pluiollica. En w j u se seialan los 1'1' que se ~ociriirne~ise foi-innii en In va: en vci-de, el iiunihrc de las cnriiiias prtieipantes y cn azul, el cofaetur reducido formado en la segunda etapa

<,

Destinos metablieos del hado pinvico

El cido pirvico formado en el proceso de la gluclisis puede seguir destinos diferentes de acuerdo con las condiciones de aerobiosis o anaerobiosis de la clula. En condiciones anaerobias se convierte en cido Ictico segn la reaccin siguiente. Esta reaccin tiene un valor de AG" de -6,Okcal.moV.
COOH
I I

COOH HO-C-H+NAD'
l l

C = O +NADH.H+

CH,

cido pirvico

CH3 cido lctico

La enzima que cataliza esta reaccin es la Ictico deshidrogenasa (LDH), y existe en S formas isoenziiiiticas. Ellas fueron estudiadas en la seccin de Biocatalizadores; slo insistiremos en que la diferencia de sus afinidades (Km distintas) por el pirvico o el Ictico, influye de forma determinante en los productos finales principales de la va glucoltica, en los distintos tejidos. El cido Ictico formado en esta reaccin a partir del pirvico puede difundir hacia el exterior de la clula. Como se ver ms adelante, el Ictico puede ser utilizado por el hgado en la resntesis de glucosa. Sin embargo, en el tejido muscular este metabolito no es utilizado y pasa a la sangre. Como puede apreciarse, en esta reaccin se reoxida el NADH, lo que permite que la reaccin de la enzima 3 fosfogliceraldehdo deshidrogenasa contine an en condiciones anaerobias. En condiciones aerobias, el pirvico se convierte en acetil-COA (acetilo activo), el cual es posteriormente degradado en el proceso de la respiracin celular hasta CO, y 1-1,O. La oxidacin del piruico hasta acetil-COAes catalizada por . . el cornpl~jo multienzinintico denominiado pirwico deshidrogenasa, de localizacin peso niolecular de alrededor de 70OO00Oy una estructura niitocondrial. Tiene I I I ~ de icosaedro como se puede apreciar en la foto de niicroscopia electrnica (Fig. 44.7).

Fuente: Stryer l..: Uiocheinistry. Ciiarta cdir i h W.H. Freeiiim rY <'o., 1995. Fig. 44.7. blirrofotografii ~lcetrnieadel complejo de la piriivicn dcsliidrogcr>as.i. Kn la figura sc niucstra la rnicrofutografa electrnica del complejo iiiullienzimPtieo de la pirvico dwhidrogcnasa de E. coli.

Este complejo est constituido por 5 enzinias de las cuales 3 participan directamente en la oxidacin del pirvico y 2 son enzimas reguladorasdel prapiocomplejo. Adems, el complejo est asociado a 5 cofactores; de ellos 3 se encuentran

firmemente unidos a cada una de las enzimas y los otros 2 slo lo hacen en el momento de la reaccin. Las enzimas y los cofactores son:

1. E,: p i ~ n c deshidrogenasa unida a pirofosfato de tiamina (PlT). o 2. E,: dihidrolipoil transacetilasa unida a cido lipoico. 3. E,: dihidrolipoil deshidrogenasa unida a flavn adenn dinucletido (FAD).

Las enzimas reguladoras son una quinasa y una fosfatasa responsables del paso del complejo de su forma no fosfatada a la fosfatada y viceversa. Los otros cofactores que participan en la reaccin son la coenzima A (COA) y el nicotinamn adenn dinucletido (NAD). Las transformaciones ocurren por etapas (Fig. 44.8). En la primera etapa el pirvico unido al anillo tiazlico del PPT, experimenta una descarboxilacin; se forma entonces el hidroxiderivado (hidroxiacetilo) y se libera CO,. El hidroxiderivado se mantiene ligado al anillo tiazlico. En la segunda etapa este grupo se oxida por deshidrogenacin, y se forma el grupo acetilo, el cual es transferido a un tomo de azufre del cido lipoico unido a la enzima E, del complejo (dihidrolipoiltransacetilasa) ala vez que este cofactor pasa a su forma reducida.

F! FADH,

\ FAD

Fig. 44.8. Etapas de la rcacrin eatalizada por el eoiiipleja de la pirvico desbidrogcnasa. lin la figura sc representan csquetiiticamentc las etapas principales de la reaccin; la enzima 1 catalira In desrarburilacibn del sustrato, la cual est unida al cofaetar PPT;seguidamente aquel es transferida al cido lipoica y resulta a la vez oxidada par la accin calaitica de la enrima 2; el acetilo as formado es transferido a una molcula de coeniima A y se forma el aectil-COA. Los hidrbpcnos son captados primero por el FAD -reaccin calalizada por la enzima 3- y finalmente transferidos al NAD* con la ronsccuentc reduccin de este ltima eofactnr.

En la etapa siguiente el grupo acetilo es transferido a la coenzima A, y se forma acetil-COA.En el prximo paso el dihidrolipoil se reoxida por accin de la enzima E, (dihidrolipoil deshidrogenasa),~ grupo prosttico, el FAD, se reduce. El FADH, as su formado es ulteriormentereoxidado aexpensasdelNAW que se convierte en NADH.H La reaccin global de oxidacin del pirvico por el complejo de la pirvico deshidrogenasa, que tiene un A G 0 de 8,O kcalmol-', sera:

cido pinvico + NAD'

+ COA ----+

Acetil-COA + NADH.H'

+ CO,

Esta reaccin es, por tanto, irreversible. La regulacinde este comple,joes de 2 tipos, por modulacin covalente: la pirvico deshidrogenasa es fosforilada por la enzima quinasa -una de las 2 enzimas reguladoras del complejo- y en esta forma se inactiva; en tanto que su forma no fosfatada, la cual se forma por accin de la otra enzima reguladora M fosfatasa),es activa; el sustrato de estas 2 enzima reguladoras es a la primera enzima del complejo, pero la modificacinde su actividad repercute sobre la totaiidad del complejo, ya que el producto de esta primera reaccin se requiere para el funcionamiento del resto de las enzimas. La pinvicodeshidrogeiiasa tambin resulta reguladapor mecanismos alostricm. Cuando se acumula ATP,elcomplejose deprime,por el contrario si la concentracin de ADPes la que est elevada, el comple,iose torna muy activo. Tambin se activa cuando existen altas concentraciones de-iones Ca" 0 aab;ndante pirvico. Este complejo multienzimticotambin es regulado por sus productos tinales. El aceal-COAinhibea la transacetilasa, y el NADH, a la deshidrogenasa; la inhibicin se revierte por la COAy el NAD',respectivamente. Por otra parte, elNADH y la aceal-COAactivan a la quinasa en tanto que el Caz+y el Mg2+la inhihen. La desfosforacin de la primera enzima del complejo,y por tantosu activacin,se producen poractivaciudel& proteinofosfatasas favorecidas por la insulina. Las concentracionesde Caz's M$+ elevadastambin activan - ala fdatasa.En la figura 44.9 aparece un resumen de la regulacin de este complejo. Pi~vico deshidrogena~a (activa) Pirvico deshidrogenasa fosfatasa
Fig. 44.9. Modulacin covalenlr d e l a pirvieo dcsliidrngenasa. L a forma no fosfatada de la enriina es la activa; el NADH favorece el paso a Informa inactiva: el Ca" y otro5 iones divalentes ejercen un cfcilo
opuesto.

1 deshidrogenasa quinasa

El acetil-COAformado por este complejo contina su degradacin en el ciclo de Krebs o puede seguir otro de sus posibles destinos, en dependencia de las condiciones metablicas de la clula en cada momento. Como ha podido apreciarse a partir del estudio de la va glucoltica, existen 2 alternativa5 nietahlicas: la gluclisis anaerohia (fermentacin) y la aerobia. Las etapas iniciales hasta cido pirvico son idnticas en ambos casos; sin embargo, las diferencias que existen en dichas alternativas a partir de aquel metabolito tienen una importante repercusin energtica. Para comprender adecuadamente esta diferencia annlizaremos varios aspectos: 1.Destinos del NADH formado en la reaccin oxidativa de lasegunda etapa de la gluclisis. 2. Destino del cido pirvico y productos finales obtenidos.

-0s

del dinucie6tico de adenina y nicotinamida reducido formado en la reaccin oxidava de la segunda etapa de la giuclisis

El NADH formado deber ser reoxidado como requisito para que la gluclisis proceda. En la gluclisis anaerobia el cido pirvico se convierte en cido lctico por la reaccin catalizada por la LDH y en la cual participa dicho cofactor como agente y reductor,entrega sus cquivaientes de rec~iiccin pasa asa su forma oxicIa<iaw.D'). En este caso la reosi(lacibn del NADH no ticne iniplicaciones energbiicas. En condiciones aerobias e1 NADH reducido, forniado eii la reaccin oxidativa de la s e y n d a etapa. ser reosidado en el proceso de la cadena respiratoria, por lo cual si tendri iniplicaciones energticas. La iiieiiiln'aiia interna iiiitocoiidrlal resulta ai impernieal~le U!\D13. por ello es iieceiario n ~ i a l i ~las condiciones en las cuales al ocurre el 1>ai11de los cqnir.r,lciiles de retlocci61i de diciii! cofactor al interior de esta meii111r;uia. I.a:; 1 as iiiedlaiite la^ cidr:. cllu sc ii;ice posil~lc wrias. l:or r a z o ? ~ ? 'wi ::e! alcance de este texto nos rekrirciiios ii las 2 ms conocida<. de Cuando el tr;iip;iso (le los eqiii~alentci reduccini sc prodiicc a p w h dcl glicerol-3-(P),al proceso se le suele deiioiiiiiiar "l;iiiza(ler;i del glicerofosf;il~i".Corno fuera ya tratado en cl rapiulo 37, en este caso se forniin hicaineiite 1.5 inlculas de de Al'Pa partir de 10s eqiiivalentes de reduccih del NADH. El otro ii~ccanisiiio transportede NADH, al que se har referencia aqu,se reladona con la "laniadcra del cido mlico-cido aspirtico" cnptulo 37),(le mayor iniportancia en os mamferos y mediante el cual, a partir del NADH, pueden formarse 2,sATP.

Productos finales formados a partir del cido pirivico

Consideraciones energticas de la gluclisis

La gluclisis es una va metabblica central y aunque cumple varias funciones la fundamental es la de proporcionar energa, parte de la cual se conserva en forma de molculas de ATP. Como fuera sealado anteriormente, el rendimiento energtico es diferente segun la gluclisis proceda en condiciones aerobias o anaerohias. En el cuadro analizaremos ambas situaciones. Es importante que se recnerde que por cada molcula de glucosa se obtienen 2 triosas fosfatadas, las cuales son interconvertibles; ello explica que a partir de la segunda etapa de la gluclisis los clculos, para el balance energtico, se dupliquen. El anlisis del balance energtico en condiciones aerobias y anaerobias pone claramente de manifiesto la diferencia en relacin con la eficiencia a favor de los procesos aerobios. Este balance se ha realizado asumiendo el paso de losequivalentes de rednccin del NADH mediante la "lanzadera mlico-asprtico"; si el paso ocurre a travs de la "lanzadera del glicerofosfato" se formaran 30 ATP. La energa que se libera por la coml>ustinde la glucosa hasta CO, y H,O es de 686 kcal. inol'. En la glucblisis aerobia se conserva11 233.6 kcal (31 s 7.3 h.cal) en forma de ATP; ello significa una eficiencia de alrededor del 34,05 56.

Cuadro. Balance energtico de la gluclisis

~

~-

Reaccin
-

Formacin de niolculas de ATP Condiciones anaerobias Condiciones aerobias

Formacin deglucwo-6.p) (reaccindela hexoquinasa) Formacin de F1,6 bis P (enzima fosfofmctoquinasa) Formacin de 1 3bisfosfoglicrico. Reaccin dela enzima fmfo. gllceraklehdodshidmgenasa Fonnaun de 1NADH Formacin de 3 f~~foglicrico. Reaccin dela enzima fasfogrrmquinasa Formacin de phvato. Reaccin de la enzima phvato quhma Formacin de acel-CuA. Reaccindela phvato deshidmgenasa. Formacin de 1NADH Degradacin de la acel-COAen el ciclo de Krebs
Total

- IATP - 1ATP

- IATP

- IATP
+ 5 ATP

+ 2ATP

+ ZATP

+ 2ATP

+ 2ATP

2 ATP

3ZATP

incorporaci6n de otras hexosas a la va glucoitica

La degradacin de polisacridos y oligosacridos, tanto exgenos cunio endgenos, rinde como productos otros monosacridos adems de la glucosa. Sin embargo,estos azcares despus de algunas transformaciones iniciale se incorporan a la va glucoltica y completan su degradacin a travs de dicha ruta metablica. A continuacin se revisarn las reacciones que permiten la incorporacin de otros monosacridos coino la galactosa, la manosa y la fructosa a la va glucoltica. Las reacciones por medio de las cuales la galactosa seincorpora a la va glucoltica se conocen como va de Leloir, y de manera resuniida se muestran en la figura 14.10. Como puede apreciarse una quinasa especifica,la gaiactoquiiiasa, fosfora a la galactosa en posicin 1formando galactosa-1-(P) con consumo de 1ATP. Seguidamente esta ltima reacciona con la UDP-glucosa y se forma glucosa-1-(P) y UDP-galactosa; la enzima que cataliza dicha reaccin es la UDP-galactosa uridil transferrisa. La galactoss unida al UDP se convierte en UDP-glucosa por accin de una epimcraia. La glucosa-l(P)formada a partir de la gaiactosa puede ahora incorporarse a la va glucoltica. Como se ver ms adelante, la falta de laenzima galactosa uridil transferasa provoca una enfermedad molecular, la galactosemia. La fructosa es un monosacrido abundante por ser producto de la degradacin de la sacarosa. La fructosa, como se vio en ocasin del estudio de las hexoquinasas (captulo 421,es sustrato de dichas enzimas, por lo tanto puede ser as fosforilada y

CH2-OVa glucoltica
,.

OH Fmctosa-1- fosfato
Aldolasa O+ C-H I H-e-OH CH,OH Gliceraldehdo

Fosfodihidroxiacetona

Fig. 44.11. Incarporaein de la fruitosa a la va glucolitira. En la figura se puede observar la secuencia de reacciones Por medio de las cuales la fructosa se incorpora a la via glueolitira.

CH,-O-

3 fosfogliceraldehdo

1. Deglucosa a glucosa-6-(P). 2. De fmctosa-6-(P) a fnictosa-1,6-bisfosfato. 3. De fosfoenolpirvico a pirvico.

Primer rodeo metablicn

En este primer rodeo se forma el cidofosfoenolpi~vico partir del cido pinvico u a otro sustrato que se convierta en algn metabolito intermediario del ciclo de Krebs. En primer lugar se forma cido oxalactico por la accin de la enzima pinivico carboxilasa que, como se recordar, es la enzima anaplertica ms importante del ciclo de Krebs; seguidamente este oxalactico se convierte en cido mlico por accin de la enzima mlico deshidrogenasa mitocondrial; el cido mlico abandona la rnitocondria y en el citoplasma es convertido de nuevo en cido oxalactico, el que a continuacin, por arrin delaenzimafosfoenolpinivico carboxiquininasa (PEPcarhoxiquinasrt),.wconvierte enel cido fosfoenolpi~vico, que requiere del consumo de GTP; una v &formado este lo e metabolitocontinan las reacciones de la gluconeognesis por la inversin de las reacciones de la va glucoltica. Tambin es posible la conversin intramitocondrial del oxalactico en cido asprtico (por transaininacin), y su p a o en esta forma al citoplasma, donde puede de nuevo convertirse en oxalactico y de ste en fosfoenolpirvico, por la accin delaPEPcarboxiquinasa. LaPEPcarhoxiquinasa est presente tantoen las nutocondrias como en el citosol por lo que tambin se ha considerado la forniacin intramitocondrial de este metabulito. En la figura 44.12se resumen las reacciones principales involucradas en este primer rodeo metablico. cido p i ~ v i c o

ATp

cido oxalactico

1/

cido asprtico

NADHH+ (3'

Mitocondria

cido mlico

+
1

Citosol

NAD+ NADH.H+ cido mlico fcido oxalactico (4)

cido asprtico

(31

cido fosfoenolpi~vico Enzimas:

(1): pinivico carboxilasa; (2): mlico deshidrogenasa mitocondnal; (3): transaminasa;

(4): mlico deshidrogenasa citoplasmtica; (5): PEP carboxiquinasa.

Fig. 44.12. Resumen de las reacciones del primer rodeo mctahliea de la gluconeognesis

Es necesario destacar que la primera reaccin, es decir, la conversin de pirvico en oxalactico es el paso de regulacin fundamental de este rodeo, y la enzima resulta estimulada por altas concentraciones de acetil-COA.

En el proceso de la gluconeognesis, una vez formado el fosfoenolpirvico, las reacciones procede11 por la siinplc inversin de la va glucoltica hasta que se alcance otro paso irreversible, esto es, hasta la forniacin de fructosa 1,6 bisfosfato. En esta etapa participa otra enzima diferente a la de la gliiclisis y por ello constituye otro rodeo metablico.

Segundo rodw metablico La enzima que cataliza el segundo rodeo iiietal>licode la gluconeognesises la fnictosa-1,6-bisfosfatofosfatasa o hisftfofructfosfatasa1. El producto fornladoes 1 fmctma-6-(P); la enzima requiere iones Mg" y es reguladaalostricamente; es activada por el citrato y el ATP, e inhibida por el AMPy por la fiuctwa-2,6- bisfosfato.

OH Fmctosa-l,6- bisfosfato
La p oxidacin de los cidos grasos aporta la energa que se requiere para este proceso y, adems,al incrementar la concentracin de acetil-COA,activa la pirvicn carboxilasa, tambin es un activador alostrico de la acetil-COAcarboxilasa y aumenta la sntesis decitrato,el cual es un efector negativo de la fosfofructoquinasa-1,por lo que decrece la concentracin de la fructosa-1,6-bisfosfato,la que, a su vez, es un efector positivo de la pirvico quinasa; por tal motivo, disminuye el paso de fosfoenolpi~vico p i ~ v i c oy aumenta la efectividad de las acciones coordinadas de a , la pirvico carboxilasa y de la fosfoenolpirvico carhoxiquinasa para la formacin de cido fosfoenolpi~vico (PEP). El incremento del ATPy ladisminucin del AMPfavorecen la gluconeognesis, quiuasa, y se activa la fructosaya queseinhibela fosfofructoquinasa-1 y la p i ~ v i c o 1,6-bisfosfatasa. Por otra parte, el glucagn favorece la activacin de la efector fosfof~ctofosfatasa-2 por ende, la conversin de la fructosa-2,6-hisfosfato, y, alostrico negativodelafosfofmctofosfatasa-1, en fructosa-6-(P),con lo queseactiva este proceso. A partir de la formacin de la fructosa-6-(P),las reacciones pueden de nuevo invertirse hasta la formacin de glucosa-6-(P). De manera que la gluconeognesis produce la formacin del &ter 6 fosfato de la glucosa. Como es ya conocido, la presencia en el hgado de la enzima glucosa 6 fosfatasa permite la escisin del enlace ster fosfato con liberacin de fosfato inorgnico y la formacin de glucosa, la cual pasa a la sangre y contribuye al mantenimiento de la glicemia. Recordemos que la gluconeognesises un proceso esencialmente heptico.

OH
Glucosa

En la f i g u r a 44.13 s e resuineii las reacciones de l a gluconeognesis.

Fructo\a-6- losfato

3 fnsfnpliceraldehdo

Fosfodihidroxiacetona

..

cido 1,3 bisfosfoglicrico

cido 3 fosfoglicrico

cido 2 fosfoglicrico
A
i

11
l

cido fosfoenolpirvico (PEP)

a
,
Acido mlico ~ t
I

cido lctico

cido pirvica

L alanina

Fig. 44.13. Regulacin de la gluellsis y la ghconeognesis. En la figura se presenta, de forma resumida, la secuencia de reacciones de las vas glueoltiea y de la glueaneognesis; en sta se indican los moduladores de las distintas enzimas reguladoras de la va.

Como puede observarseen la figura 44.13, los sitios de regulacin de la gluclisis y la gluconeognesis son esencialmente los mismos, coinciden con los pasos irreversibles y, por ende, estn catalizados por enzimas diferentes en cada uno de dichos procesos. Ello contribuye a la eficiencia del control, ya que como puede apreciarse existe una respuesta contraria ante el mismo estmulo. Asuu alto contenido energtico de la clula -alta coucentracin de ATP- inhibe la fosfofrnctoquinasa-1en tanto que estimula la disfosfofructofosfalasa-l. Pero, adems, la concentracin elevada de ATPinhibe a la pirvico quinasa y al complejo multienzimtico de la pirvico deshidrogenasa. Todo ello da lugar a que la va glucoltica resulte deprimida, mientras que se estimula la gluconeognesis. Algo similar ocurre cuando se acumula citratoo cofactores reducidos (NADH);sin embargo, un bajo nivclenergetico -alta concentracin de ADP- propiciana,por un efecto contrario, la activacin de la gluclisis y la inactivacin de la gluconeognesis. De maneraquem~prmevsresultan1ppuia<iospor2factores~Uame11talesqueoncterizan la situacin de la clula enun momentodado: el nivel energtico -nivelesde ADPy ATPy la disponibilidad de ciertos nietaholitos que constituyen sustratos oxidables en el proceso de respiracin celular -acetil-&A, citrato y NADH, principalmente- o son intermediariosdeamhasv h -gluiosa-6-(P),fnictosa-1,6-bisfosfatooestn relacionados con stas (alanina) y por ello resultan indicadores de las condiciones metahlicas celulares. En la figura 44.13 aparecen indicados los distintos efectores positivos y negativos que actan en los diferentes pasos de esta regulacin. La accin de ciertas hormonas influye tambin de manera importante en la regulacin de ambas vas. El glucagn activa la fosfofructofosfatasa-2-fructosa3,6bisfosfatofosfatasa- por lo cual se favorece la separacin del grupo fosfatode dicho metabolito y su reconversin a fructosa-6-(P). De esta manera disminuye la concentracin de un modulador positivo muy importante de la enzima fosfofructoquiuasa-1y de un modulador negativo de la bisfosfofructofosfatasa-1, por ello la y intensidad de la va glucoltica decrece y se activa la gluconeognesis.Adems dicha hormona favorece el paso de la enzima pirvico quinasa, as como de la pirvico deshidrogenasa a sus formas fosfatadas (inactivas), lo cual constituye un factor fundamental en el efecto del glucagn sobre la va glucoltica en el hgado. La insulina provoca un efecto contrario al glucagn. La insulina, en el tejido adiposo y en el msculo, es necesaria para que se incorpore la glucosa a dichos tejidos. En el hgado esta hormona se requiere para la induccin de la enzima glucoquinasa. El papel de la insulina en la regulacin de los niveles de la fructosaZ,6-bisfosfatono est claro, aunquesesabe que se opone a la accin del glucagn. Se supone que la unin de la insulina a su receptor pueda promover la formacin de alguna sustancia que funcione como un segundomensajeroy que pueda influir en la induccin de la pirvico quinasa, en la actividad de la AMPc fosfodiesterasa y en la protena quinasa dependiente de AMPc. Algo ms se ha avanzado en relacin con su accin activadora de ciertas fosfoprotenas fosfatasas, como fuera estudiado en el captulo 43.

Interaccin del metabolismo de la glucosa entre tejidos diferentes

La va glucoltica y de la gluconeognesistienen algunas caractersticas que van a diferir de un tejido a otro. Un aspecto importante de estas diferencias que se pueden encontrar entre distintos tejidos viene dado por el tipo isoeniimtico de hexoquinasa presente en cada uno. Como es sabido la forma isoenzimtica de hexoquinasa, encontrada en la mayora de los tejidos, tiene una baja Km para la glucosa -alrededor de0,l mM-,valor mucho ms bajo que la concentracin sangunea de este metaholito en sangre -del orden de 5 n1M- y, adems, dicha enzima resulta fuertementeinhibida por el producto de su reaccin, ei decir, la glucosa-6-(P);ello es importante en la mayora de los tejidos, ya que el papel inhibidor del producto de la reaccin previene la formacin en exceso de la forma fosforiladadel monosacrido.

762

En el hgado, s n embargo,como se sabe,est presente, de una manera predominante, i jaformaisoenzllnticaquedifieremayormenteentretoda7 por sus propiedadescinticas, la glucoquinasa. Como fuera ya tratado en el captulo 42, esta enzima slo fosforila a la glucosa, tiene una Km alta para dicho monosacrido (10 mM) y no resulta inhibida por la glucosa-6-(P). Todo ello explica la capacidad del hgado para utilizar la glucosa cuando &a se encuentra a unos niveles elevados en la sangre, actuando como un "tampn" de glucosa, a la cual fosforila en grandes cantidades,con lo que pennite su almacenamiento en forma de glucgeno. Asel hgado slo utiliza la glucosa cuando sta se encuentra en concentracioneselevadasen la sangrr.Por otra parte, el bajo valor de Km de la hexoquinasa predominante en el cerebro favorece que este tejido sea capaz de incorporar y utilizar dicho metabolito,an cuando ste se encuentreen muy bajas concentracionessanguneas. En el hgado debe tenerse en cuenta la reaccin opuesta a la antes discutida, es decir, la catalizada por la enzima glucosa-6-fosfatasi,la cual tiene tambin una Km relativamente baja Es importante recordar que la glucoquinasaconstituyeuna enzima inducida por la hormona insulina. El sujeto diabtico tendr, por tanto, afectada la funcin heptica del metabolismo de la glucosa. Enelmsculoenejercicioestalatieneespeciai relevancia y pde,engranmedida,de f o m anaembia, por el dficit relativo de oxgeno del msculo en tal condicin. Por eUo se fom,como producto nal,cidoIctico; este metabolito no tienedestino ulterior en dicho tejido,ycomoescapazdeahavmlamemhma,alaye hgado.En& IomotejidopuedewnverorSeen~dopirvi~~poracSndelae~Icticodshi~na~a y porgluconeognesiswnve~englucosa,lacualanivezpod~denuevopasaralasangrr y U~almsnilo,wnloquesecem'auncido.A &ciclo,mostradodefomreSumidaen la figura 44.14,se le wnocemn el nombredecido de Con.

Fig. 44.14. Cielo de Cori. El lctico, formado por la glueogenliaia y gluc6lisic muscular, es transportado por la sangre hasta el hgado y en este tejido puede transformarse en glucosa, la cual nucvamcnte puede llegar al tejido muscular conformando asi el ciclo de Cori.

En la figura 44.15 puede apreciarse un ciclo similar al anterior con la diferencia de que el metabolito que se forma en el msculo es predominantemente el aminocido alanina, el ciial se produce en cantidades apreciables en este tejido durante el ayuno. A este ciclo se le conoce como ciclo de Cahill.

(Glucii%
(;~LIc~I~:I

cido pinivico

ungiiinc;i

~;l~lc,mcl,.

d ~luclisis&
,

.6ilc\i, .

Ai,iiiiii;~ %ng~~~i?;t

. Acido pirvico
.~ ~~

Fig. 44.15. Cirlu de Cahill. Las protcirias en PI tejido niiisciilar, en dcterininadas cendirioiirs, sc degradan a siis aniinocidos constituycntcs; stos puedeii. por transaminaciti con el cido pirvico proveniente de la $uelisis, formar alanina, la eiial resulta trawportadaporlasangre hasta el higado. En el higado, la nlanina puede convertirse cn glucosa por el proceso de glueoneognesis, la cual puede alcanzar el tejido muscular y eonformar asi el ciclo de Cahill.

Cielo de las pentosas

Conocida tamhin como va de oxidacin directa de la glucosa y va del fosfogluconato, reviste especial importancia en algunos tejidos, como los eritrocitos, el tejido adiposo, el cristalino y otros. La energa que se libera en el proceso no se conserva en forma de ATP,sino de equivalentes de reduccin en forma de NADPH. Esta vaconsta de2etapas: la oxidativa -deglucosa-6-(P) a rihulosa-S-(Pj-y la no oxidativa -de rihulosa-5-(Pja fructosa-6-(P)nuk gliceraldehdo-3-(P). La fructosa-6-(P)se puede convertir en glucosa-6-(P),y de esta manera se conforma un ciclo. La segunda etapase caracteriza por una serie de reacciones de interconversin de monosacridos. En la primera etapa las reacciones proceden de lasiguientemanera: la glucosa-6-(P) es convertida en 6 fosfo delta gluconolactona por accin de la enzima glucosa-6-(P) deshidrogenasa. En la reaccin, una niolcula de NADP se convierte en NADPH.H+. En el paso siguiente, esta lactona experimenta una hidrlisis por la accin cataltica de una lactonasa y se produce cido 6 fosfoglucnico. Una descarhoxilacin con la participacin de la enzima 6 fosfogluconato deshidrogenasa rinde rihulosa 5-(P) y se forma otra molcula de NADPH.H+(Fig. 44.16).

-C-o H-C-OH HO-C-H H-C-OH

1 I

H-C-OH
1

H O - CI- H H-C-OH

H-C-OH
l

HO-C-H

H-C-OH I H-C

l O

C.

. L .
H-C-OH
cido 6- foifogliici>nico

H-C- OH l HO-y-H

6 fosfogluconolactona

CH,OH
I
Fig. 34.16. Reacciones de la etapa oxidativa del ciclo de las penlasas. a) La gliicosa-(>-(t>) se convierte en 6 fosfogluconalactona. b ) La 6 fosfogluconolaetona se Iranshrma en rido 6 fasfoglucnirn. r ) Se liirniii ribulesa-Sosfato a partir del cido 6 fosfopiuci>nieu. esta En etapa se forma11 2 NADPH.

/,
H-c - OH
H-C
I

H-C-OH
l

Hl L O H
CH,-O-@

C=O

- OH

8
cido 6 fosfoglucriico
C)

Ribulosr1-5-i~sf,itc

En la segunda etapa el proceso es como sigue: la fosfopentosa isomerasa interconvierte las 2 pentosas: 5 fosforibulosa y ribosa 5 fosfato.

CHzOH

c=o
CHOH
l

.
o Il

CHOH l

C-H

CHOH

5 fosforibulosa

Ribos 5 fosfato

Las reacciones subsiguientes del ciclo se caracterizan por la interconversin de monosacridos de nmero de tomos de carbono distintos. En esta etapa son fundamentales 2 tipos de enzimas que catalizan la transferencia de unidades bi y tricarbonadas: la transcetolasa y la transaldolasa; la primera transfiere fragmentos bicarbonados y la segunda tricarbonados tal como se muestra en la figura 44.17.

Fig. 44.17. Unidades carhonodas transferi-

Unidad bicarbonada transferida por la transcetolasa

Unidad tricarbonada transferida por la uansaldolasa

das por la transaldolasa y la transcetolasa.En la figura se muestran las unidades hicarhonadas y tricarbonadas transferidas por la transcetolasa y la transaldolasa, respectivamente.

En la figura 44.18 se presentan las reacciones de la segunda etapa del ciclo de las pentosas. Como puede apreciarse, en esta etapa se produce la interconversin d e monosacridos con distinto n m e r o d e tomos d e carbono; estas transformaciones se basan en las acciones de las euzimas transaldolasas y transcetolasas antes mencionadas. La figura 44.19 resume el ciclo de las pentosas, y muestra su vnculo con la va glucoltica y con otros procesos importantes. La reaccin catalizada por la enzima glucosa-6-(P) deshidrogenasa es la principal reguladora de la va y depende principalmente de los niveles de NADP'. Adems, el NADPH compite con el N A D P + ~ la unin a la enzima, ascomo el O~ ATP lo hace con la glucosa-64'). Todo ello permite que la velocidad del ciclo de las pentosas est acoplada a la utilizacin del NADPH en los diferentes procesos en los cuales ste participa. La importancia de este ciclo descansa, principalmente, en la formacin de equivalentes de reduccin en forma de NADPH, los que sern utilizados en la sntesis reductora de diversos tipos de Ipidos, y en la obtencin de ribosa-5-(P), sustancia precursora en la sntesis de nucletidos y, por ende, de los cidos nucleicos y ciertos cofactores. Resulta tambin de importancia la iuterconversiu entre monosacridos de distinto nmero d e tomos de carbono.

1 OH-C-H

H-C-OH
1

+
o- @
Gliceraidehdo -3-fosfato

CH-

Xilulosa-5-fosfam Sedoheptulosa -7-fosfato

H-C-OH H-C-OH H-C-OH

CH,l I l

+
o- @

Sedohepiulosa-7-fosfato

b)

HO-C-H H-C-OH CH,- O - @?

Xilulosa-5-fosfato
C)

Fig. 44.18. Reacciones de la dapa no oxidativa del cielo de las pentosas. a) Reaccin de la transcetalasa que cataliza la transferencia de unidades de 2 toinos de carbono. b ) Reaccin catalizada por la transaldolasa, transferencia de una unidad triearbonada. r) La transceialasa catalira la transferencia de una unidad biearbonada y a partir dc monosacridos de 5C y 4C se forman olros de 3C Y 6C.

Alteraciones del metabolismo de la glucosa

Hay evidencias de diversasenfermedadespor alteraciones en el metahoiiimo de la glucosa. A manera de ejemplos citaremos algunas y se darn mayores elementosde una de ellas: la galactosemia. Existendiversasenfemedadespor dficit de enzimas de la va glucoitica, del ciclo de las pentosas, as como de enzimas necesarias para la incorporacin de ciertos monosacridos a la va glucoltica. La deficiencia de hexoquinasa trae aparejada la disminucin en los niveles de 2,3 DPG,el cual es unefectornegativodela hemoglobina, y al existir concentraciones bajas de dicho metabolito, la hemoglobina manifiesta una alta anidad por el oxgeno. Unefecto contrariosecomata en la enfermedadcausadapor dficitde pinvico quinasa, dondela hemoglobina p m n t a baja afinidad para el oxgeno.

766

Rkrpiialoi

--

6 fosfogluconolacton

6 fosfoglucnico

\ .

Sntesis de nucletidos Sedoheptulosa-7-fosfato

Entrosa-4-fosfato

Fie. 44.19. Resumen del ciclo de las oentosas. En la figura se muestra, de forma resumida. la
de la ribosad-fosfato y de los NADPH, respectivamente.

La deficiencia de glucosa-6-(P) deshidrogenasa-dficit de G6PD-, enfermedad con una relativa alta incidencia en nuestro pas, es tratada en el capinlo 63. Entre las enfermedades que afectan la incorporacin de otras hexosas a la va glucoltica se encuentran la intolerancia a la fructosa y la galactosemia. En el primer caso, la enzima afectada es la aldolasa especfica de la fmctosa-l-(P),y los sujetos que la padecen no son capaces de utilizar la fructosa. La enfermedad se mejora por la eliminacin de alimentos que contengan dicho monosacrido. La galactosemia clsica es causada por el dficit de la enzima galactosa-l-(P) nridil transferasa (F'ig. 44.20). Entre las manifestaciones clnicas de esta enfermedad se encuentranlas cataratas, que pueden dar lugar a ceguera, tambin se observa retraso mental, hepatomegalia y snbctero. La catarata parece producirse por la formacin excesiva de galactitol, el cual se forma segn la reaccin que se muestra en la figura 44.20. El acmulo en el hgado degalactosa-l-(P)inhibe competitivamentea la enzima fosfoglucomutasa, lo que deprime severamente la glucogenlisis, y se acumula glucgeno, esto explica la hepatomegalia y, en general, el dao heptico. La galactosa-l-(P) es daina para el sistema nervioso central. Estos pacientes mejoran su cuadrosise les elimina dela dietalos alimentos quecontengan galactosa, la cual, obviamente, no son capaces de utilizar. El azcar de la leche (la lactosa) est compuesta por glucosa y galactosa, de ah que a estos nios debe suspendrsele la leche materna y proceder a instituirle una alimentacinsobre la base de preparados

!ibres de galactosa. El tratamiento correcto en el niomento oportuno protege a estos pacientes de la catarata y dc los daos mentales marcados.

Galactosa-1- @ uridil transferasa

l/

h
Aldolasa reductasa

HO

D galactosa

I1/NADp""+
N ADP*

CH,OH H-C-OH
I I

HO-C-H
Fig. 44.20. Formacin de galaciitol. El dficit de la enzima galactara-1-(P) uridil transferara condiciona el acuiiiulo de palactasa g la formacin de su pradueta de reduccin, el galaitilol.

HO-C-H H-C-OH CH,OH

Galactitol
I
I

Resumen
En condiciones normales, los glados mastituyen la prindpal hente de energa en los animales. En la mayorfa de las c&~las,la glnc6UsLs es la va fundamental de degradacin de la glucosa, annque en algunos tejidos resulta importante tambin el cielo de las pentosas. Por medio de la gluc6UsLs la glucosa se dqmda hasta CO, ms y0 en condiciones aembias y rinde 32ATP,y en mndicioues anaembias el producto Baal en los animalea ea dcido Icm, y el rendimiento energtim reanita mucho menor: 2 ATP. LaF trabajos sobre la fermentacinRieron la base del estudio acerca del metabomo y la enzimologa, y la via glnmitica result6la mimera ruta metablies en la cuai quedaran eselareddas las &pas fundamental& La gluc6llsis p d e en 2 etapas: desde glucosa a 2 triasss fdatadas y desde 3 fosfogiieeraldehdo basta dcido pirvico. En condidones aerobias, el dado pidvim se mnvierte en d - C O A , el cuai se incorpora a los procesos de la respirad6n celuiar y rinde una gran cantidad de energls, en tanto que en condidonea anaemblas el plnvim se transiorma en dddo icm mn un rendimiento energtim mucho menor. El NADA formado en la etsna oxidatiw debed ser reoiddado para que la aembias deber ser reoxidado en la cadena transportadora de eleetrows de la mitocmndria. La membrana interna de la mltofondria resulta impermeable al NADE Los equiwlentesde reduedn pueden penetrar al W o r de l mibamkh a

a trava de distintos sistemas transportadores. Son ejemplos de las 'lanzaderas" del NADH, la del fosfato de dihidmfiacetona-geerofosfatoy la del dcido mlicogcido aspsrtico; la Ima es la ms importante en los mamferos. La fructosa, la manosa y la galactosa experimentantransformaciones que las convierten en alguno de los metabolitos intermediarios de la mta glucotiea y pueden, por tanto, continuar en esta va su degradacin. La glnconeog6nesis es el proceso mediante el cual se forma glucosa a partir de compuestos no gluadicas. P r d e por L inversin de la mayora de las reacciones a de la gluc6lisis. En los pasos irreversibles, este proceso ocurre mediante reacciones catalizadas por enzimas diferentes que constituyen rodeos metablieos. Los sitios de regulacin de la gluclisis y la gluconeog6nesi.sson las reacciones irreversibles y constituyen rodeos metablim, por ello coinciden con los pasos catalizados por enzimas diferentes. EUo contribuye a la eficiencia del proceso, ya que se produce una respuesta contraria ante un mismo estnulo. Ambos procesos d t a n regulados por el nivel energ6tico de la dida y por la concentraci6n de ciertos metabolitos indicadores de la situacin metablica ceiular. En la regulaci6n intervienen mecanismos aiostricos y de modulacin mvaiente dependiente de hormonas. El giucagn -en el hfgado- deprime la gluclisis y estimula la glumneogueais, en tanto que la insuna ejerce un efeeto contrado. LaseoPmsspriaeipaiesdelareguladnsmIshexo~uinasayptu~df~ lafosedhrdoquinass-1y la ~ o s f ~ c t o f o s f a t a s a -la piruwto qldlwa, la piruvato 1, carboxasa y la PEP carbdquinasa Altos niveles de ATP inhiben la gluelisis y a d i w o la giuconeogneais, en tanto que aitaa concentraciones de AMP provocan on resultado opoesto por actuar estos wmpaestos como electorespositivos o negativos de enamaS marcapaso de ambas vas. Eristen espedfiddade8 en diferentestejidos en reiadn con el metabolismo de la giueosa. La existencia de la giucoquinssa permite ai hgado almacenar g l u ~ esta se enmentra elevada en sangre.La aita eflnien forma de glaogeno -do dad por la gloeasa de la hexcqoinasa cerebral permite que este tejido incorpore a la giueasa y la fdorlle, aun cuando esta se halle en muy baJas concentradones sanguneas. E n h el mscuio en ejerddo y el bgado se establece una reladn que conforma el delo de Cork el iaciato formado en el mseolo pasa ai hgado a trava de la sangre y en ste se convierte en giueoss, la cual de nuevo puede alcanzar el tejido muscular. El cielo de las pentosas constituye una v a de oBdaci6n diresiade la glucosa Consta de 2 etapas. En la etapa oxidativa se forma ribulosad-p) y 2 NADPH, los que son nolizados en la sntesis reductora de Llpidos. En la segunda etapa, la ribulosa-5-p) se convierte en ribosad-p), la cual es un precursor en la sntesis de nueletidos, dcidos nueleicos y ciertos cofactores; adem4s en esta etapa se producen una serie de reacciones que permiten la interconversin de monosauidos de diferente nmero de dtomos de carbono. El dficit de aignnas e m b m de las diferentes vas metablicas de loa ghcidm, origina disontas enfermedades. Una de ellas,la @a&wn@ es pmvocada por dficit en la enzima galaetosa 1-p) uriuridil transferasa, lo que impide la utizadn de dicho monosseSrida El cuadro rliim presenta einnsiS,cataratas y trastornos mentales, debido ai acmulo de galaetosa-1-0') y galactitoi. La eliminadn de la galaetosa de la dieta mejora e inrhiso evita muchos de los &tomas de la enfermedad.

Ejercidos
1. Mencione las enzimas reguladoras de las vas glucolticas y de la gluconeognesis, y especifique los efectores positivos y negativos en cada caso. 2. Compare el rendimiento energtico de la glucosa en condiciones aerobias y anaerubii

3.Fundamenteporqusisefwman23ATPporeadaNADHy l,SporeadaFADH,,el
rendimiento energtico de una molcula de glucosa, en condiciones aerobias si los NADH se incorporan a la mitocondria mediante la "lanzadera del glicemfosfato", es de 30 ATP. 4. Establezca una comparacin en relacin con la importanciadelas distintasvas del metabolismo de los glcidos estudiadas hasta ahora -glucognesis, glucogenlisis, gluclisis, gluconeognesis y ciclo de las pentosas- entre diferentes tejidos. 5. Haga un esquema donde se ponga de manifiestolas interrelacionesque se establecen entre la gluclisis y el ciclo de las pentosas. 6. iQu monosacrido-glucosa, galactosa, manosa o fructosa- tiene mayor rendimiento energticoal degradarse?Fundamente su respuesta. 7. En condiciones de ayuno se produce la secrecin de glucagn por el pncreas. Cules efectos se producen en la va glucoltica en el hgado en tales condiciones? 8. En condiciones de alto nivel energtico y elevada concentracin de citrato se favorece la glnconeogncsis. Explique este efecto detallando la participacin de cada enzima reyladora de la va. 9. Explique el papel de la fructosa 2,6 biifosfatoen la gluclisis. Haga un esquemade la formacin y degradacin de dicho metabolito. 10. Analice las especificidades hsticas en relacin con la va glucoltica entre el hgado, cerebro y msculo esqueltico. 11. Si se aade glucosa marcada isotpiedmente con 14Cen el tomo de carbono nmero 6 a un preparado que contiene todas las enzimas y cofactores de la etapa oxidativa del ciclo de las pentosas, jen cul o cules compuestosdeber aparecer el marcaje radiactivo? Fundamentesu respuesta mediante un esquema