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COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) E RECEPTORES DE CLULA T PAPEL NAS RESPOSTAS IMUNES

Dr Gene Mayer Traduo: PhD. Myres Hopkins I. RESENHA HISTRICA Produtos gnicos codificados no Complexo Principal de Histocompatibilidade foram inicialmente identificados como sendo importantes na rejeio a tecidos transplantados. Alm disso, genes no MHC foram considerados altamente polimrficos (i.e. na populao existem muitas formas allicas diferentes dos genes). Estudos de endocruzamento em camundongos mortraram que genes no MHC tambm estavam envolvidos no contrle tanto da respostas imune humoral como resposta na mediada por clulas. Por exemplo, algumas linhagens de camundongos podiam responder a um antgeno particular mas outras linhagens no e essas linhagens diferiam somente em um ou mais genes do MHC. Estudos subsequentes mostraram que existiam dois tipos de molculas codificadas pelo MHC: Molculas de classe I e de classe II. Molculas de classe I foram encontradas em todas a clulas nucleadas (no em clulas vermelhas do sangue) enquanto que molculas de classe II foram encontradas somente nas clulas apresentadoras de antgenos (APCs), que incluem clulas dendrticas, macrfagos, clulas B e alguns outros tipos (Figura 1). Somente aps a descoberta de como o receptor de clula T (TCR) reconhece o antgeno que o papel dos genes de MHC na resposta imune foi compreendido. Foi demonstrado que o TCR reconhece peptdios antignicos em associao com molculas de MHC. Clulas T reconhecem pores de protenas antignicas que so ligadas covalentemente a produtos dos genes de MHC. Clulas T citotxicas (Tc) reconhecem peptdios ligados a molculas de MHC classe I e clulas T auxiliares (Th) reconhecem peptdios ligados a molculas de MHC classe II. As estruturas tridimencionais das molculas de MHC e TCR foram determinadas por cristalografia de raios X de forma que pudemos ter uma viso clara de como os produtos de genes de TCR, MHC e antgeno interagem. II. ESTRUTURA DE MOLCULAS DE MHC CLASSE I As molculas de MHC classe I so compostas de duas cadeias polipeptdicas: Uma longa cadeia e uma curta cadeia chamada 2microglobulina (figura 2). A cadeia tem quatro regies: Primeiro, uma regio citoplasmtica, contendo stios de fosforilao e de ligao a elementos do citoesqueleto. Segundo, uma regio transmembrana contendo aminocidos hidrofbicos pelos quais a molcula ancorada na membrana celular. Terceiro,

um domnio altamente conservado tipo imunoglobulina 3 ao qual se liga CD8. Quarto, uma regio de ligao a peptdio altamente polimrfica formada a partir dos domnios 1 e 2. A 2- microglobulina se associa com a cadeia e auxilia a manter a conformao apropriada da molcula. . Uma anlise de qual parte das molculas de MHC classe I mais varivel demonstra que a variabilidade mais pronunciada nos domnios 1e 2, que compreende a regio de ligao ao peptdio (Figura 3). A estrutura da fenda de ligao, revelada pela cristalografia de raios X, mostra que composta de duas helices formando uma parede de cada lado e oito lminas de folha-beta formando um assoalho. O peptdio ligado no interior da fenda e os resduos que a cobrem fazem contato com o peptdio (Figura 4). Esses so os resduos que so mais polimrficos. A fenda ir acomodar peptdios com comprimento de aproximadamente 8-10 aminocidos. Se um peptdio em particular vai ligar ou no fenda vai depender dos aminocidos que cobrem a fenda. Devido ao fato de molculas de classe I serem polimrficas, molculas de classe I diferentes se ligaro a peptdios diferentes. Cada molcula de classe I ir se ligar somente a certos peptdios e haver um conjunto de requisitos que o peptdio deve cumprir para se ligar fenda. Por exemplo, Figura 5 mostra que uma molcula de classe I ir se ligar a peptdios que tenham uma leucina (L) como aminocido no terminal carboxlico e tirosina (Y) ou fenilalanina (F) como 4 aminocido a partir do terminal carboxlico. Se essas duas condies so cumpridas um peptdio ir se ligar, independentemente de quaisquer que sejam os outros aminocidos. Similarmente uma molcula de classe I diferente ir se ligar a qualquer peptdio que tenha uma tirosina (Y) como segundo aminocido a partir do terminal amnico e uma valina (V), isoleucina (I) ou leucina (L) no terminal carboxlico (Figura 5). Assim, para cada molcula de classe I h certos aminocidos que precisam estar em locais determinados no peptdio para se ligar molcula de MHC. Essas regies no peptdio so chamadas de regies de ancoragem. No MHC h 6 genes que codificam molculas de classe I: HLA-A, HLA B, HLA-C, HLA-E, HLA-F e HLA-G. Entre estas HLA-A, HLA B e HLA-C so as mais importantes e so as mais polimrficas. A tabela 1 mostra o grau de polimorfismo em cada um desses loci. III. ESTRUTURA DE MOLCULAS DE MHC CLASSE II

Molculas de MHC classe II so compostas de duas cadeias polipeptdicas uma e uma de tamanho aproximadamene igual (Figura 6). Ambas as cadeias tm quatro regies: primeiro, uma regio citoplasmtica contendo regies de fosforilao e elementos de ligao ao citoesqueleto; segundo, uma regio transmenbrana contendo aminocidos hidrofbicos pelos quais a molcula ancorada na membrana celular, terceiro, um domnio 2 altamente conservado e um domnio 2 altamente conservado ao qual se liga CD4, e uma regio de ligao a peptdio altamente polimrfica formada pelos domnios 1 e 1. Assim como no caso das molculas de MHC Classe I, uma anlise de qual parte das molculas de MHC classe II mais varivel demonstra que a

variabilidade mais pronunciada nos domnios 1 e 1, que compreende a regio de ligao ao peptdio (Figura 7). A estrutura da fenda de ligao ao peptdio, revelada por cristalografia de raios X, mostra que, como nas molculas de MHC classe I, a fenda composta de duas helices formando uma parede de cada lado e oito oito lminas de folha-beta formando um assoalho. Ambas as cadeias 1 e 1 contribuem para a estrutura da fenda de ligao ao peptdio. O peptdio se liga fenda e os resduos que cobrem a fenda fazem contato com o peptdio. Esses so os resduos que so mais polimrficos. A fenda de molculas de Classe II aberta em um dos lados de forma que esta pode acomodar peptdios mais longos de aproximadamente 1325 aminocidos com alguns dos aminocidos localizados do lado de fora da fenda. Se um peptdio particular ir ligar fenda ou no vai depender dos aminocidos que cobrem a fenda. Devido ao fato de que molculas de classe I so polimrficas, diferentes molculas de classe II iro ligar diferentes peptdios. Assim como no caso das molculas de classe I, cada molcula de classe II ir ligar somente certos peptdios e haver um conjunto de critrios que um peptdio deve cumprir para se ligar fenda ( (i.e. regies de ancoragem). No MHC h 5 loci que codificam molculas de classe II, cada um deles contendo um gene para uma cadeia e pelo menos um gene para uma cadeia . Os loci so designados como HLA-DP, HLA DQ, HLA-DR, HLA-DM, e HLADO. Dentre esses, HLA-DP, HLA DQ, e HLA-DR so os mais importantes e os mais polimrficos. Tabela 2 mostra o grau de polimorfirmo de cada um desses loci.