You are on page 1of 5

Sx de BeckwithWiedemann

Est establecida la localizacin de los genes causantes del sndrome en un dominio con imprinting 11p15.5. Este modelo es un transtorno para el estudio de la impronta, la desregulacin del crecimiento, y la tumorognesis. Transtorno importante en el desarrollo embrionario con observacin con el aumento de la frecuencia de errores epigenticos despus de la reproduccin asistida. Tiene una incidencia en la poblacin estimada de 1 en 13 700. La incidencia es igual en hombres y mujeres con el notable excepcin de los gemelos monocigticos que muestran un exceso dramtico en las mujeres BWS ocurre generalmente Espordicamente (85%), pero se produce la transmisin familiar en el 15% de los casos. Hermanamiento de mujeres monocigticas con la discordancia para BWS parece estar asociada con la prdida de metilacin en IC2; hermanamiento de hombres monocigticos se produce con mucha menos frecuencia y se asocia con una gama de alteraciones moleculares. Los hijos de padres infrtiles concebidos por tcnicas de reproduccin asistida (ART) pueden tener un mayor riesgo de trastornos del imprinting, incluyendo BWS. Una persona puede heredar una mutacin CDKN1C pero no tienen caractersticas de BWS porque la mutacin CDKN1C estaba en el alelo paterno, que normalmente no se expresa, es decir, la mutacin es silenciado por el proceso de impresin normal. Historia familiar positiva se asocia con mutaciones en CDKN1C o microdeleciones en IC1 y IC2 y microduplicacin raramente.

Epidemiologia

Cuadro clnico
Alteraciones que atentan contra la vida La incidencia de polihidramnios, nacimiento prematuro, y macrosoma fetal puede ser tan alta como 50%. Manifestaciones clnicas Alteraciones secundarias a largo plazo Posteriormente se encontr que tienen caractersticas de BWS. Manifestaciones clnicas

Tienen un mayor riesgo de mortalidad, principalmente como resultado de las complicaciones de la prematuridad, macroglosia, hipoglucemia, y, en raras ocasiones cardiomiopata.

Cordn umbilical de largo y una placenta ampliada que promedia casi el doble del peso normal para la edad gestacional. Hipoglucemia neonatal 30-50%. Muestran un rpido crecimiento. La altura normalmente se mantiene en el rango superior de la normalidad. La tasa de crecimiento suele aparecer alrededor de frenar la edad de siete u ocho aos. Problemas neuroconductuales como el trastorno del espectro autista.

Displasia mesenquimal placentaria ha sido reportado en bebs. Macroglosia y macrosoma estn generalmente presentes en el nacimiento, aunque el inicio postnatal de ambas caractersticas tambin se ha observado hipercalciuria incluso en ausencia de anomalas renales. Cardiomegalia. displasia medular, sistema colector duplicado, nefrocalcinosis, rin medular de la esponja, cambios qusticos, divertculos, y nefromegalia.

Presentacin prenatal
Presentacin en adultos Presentacin en la infancia temprana

La Hemihyperplasia puede ser mas o menos evidente durante esta etapa que puede afectar regiones segmntales del cuerpo o de los rganos y tejidos seleccionados. El desarrollo de tumores en los individuos afectados mayores de edad de ocho aos, aunque es poco comn, se ha informado. El riesgo estimado para el desarrollo de tumores en nios con BWS es de 7,5% con un rango de riesgo estimado entre el 4% y el 21% Displasia renal medular, infertilidad en hombres.

Mayor riesgo de mortalidad asociado a neoplasias, especialmente el tumor de Wilms y el hepatoblastoma, pero tambin neuroblastoma, carcinoma adrenocortical y rabdomiosarcoma.

Presentacin en la infancia tarda

El pronstico es generalmente favorable.

Por lo general la altura en el adulto esta dentro de los rangos normales. Las facies son normales.

Diagnstico y seguimiento: estudios laboratorio y gabinete, interconsultas ,Gen, locus, protena, alteracin Principales hallazgos relacionados Historia Familiar positiva (uno o ms miembros de la familia con un diagnstico clnico o la historia de una o caractersticas sugerentes) Macrosomia Lbulo anterior de la oreja lineal aumenta / fosas posteriores odo helicoidales Macroglosia Onfalocele / hernia umbilical Visceromegalia relacionado con uno o ms rganos intra-abdominales como el hgado, el bazo, los riones, las glndulas suprarrenales y el pncreas Tumor embrionario Citomegalia de la corteza suprarrenal fetal Anormalidades renales (incluidas anomalas estructurales, nefromegalia, nefrocalcinosis, despus del desarrollo rion en esponja medular) Paladar hendido (raro) Displasia mesenquimal placentaria Cardiomegalia / cardiomiopata (raro) Hallazgos menores relacionados Relacionados al embarazo (incluyendo polihidramnios y prematuridad) Hipoglucemia neonatal Malformaciones vasculares / anomalas cardiacas estructurales Fascies caractersticas (incluyendo hipoplasia del tercio medio facial y arrugas infraorbitales) Diastosis del recto Edad osea avanzada Pruebas Clinicas: Analisis de metilacin: Centro 2 Asociado Proporcin Puntos Consideraciones IC2 anormalmente Aproximadamente el 50% de IC2 se llama la regin 2 Debe distinguirse de metilado en cromosoma individuos que cumplen diferencialmente metilada aquellos con disoma materno criterios de diagnostico (DMR2 o LIT1) uniparenta (ya que tiene presentan anormalidades en la metilacin anormal en IC1 e metilacin de IC2 IC2 Centro 1 Tomar en cuenta resultados Metilacin anormal en Aproximadamente 5% de los IC1 se llamaba la regin 1 de cariotipo cromosoma paterno individuos que cumplen diferencialmente metilada Transtornos de metilacin criterio de diagnostico (DMR1). esta asociado a presentan anormalidades de microdelecion y metilacin de IC1 microduplicacion (no visibles en cariotipo de alta resolucin) Requiere de anlisis de ADN para comprobar defectos en la metilacin Metilacin sensible a la ligadura de multiples anlisis de sonda brinda deteccin mas robusta sobre alteraciones epigeneticas y genticas de 11p15.5 Anlisis de secuencias - CDKN1C. (las mutaciones varian segn la historia familiar, y se encuentran mayoritariamente en exones 1 y 2) Disomia uniparental (20% de los individuos cumplen criterios de diagnosticos para BWS y necesita muestreo de varios tejidos facilitando encontrar un alto nivel de mosaicismo detectar UPD ) Anlisis citogenetico (cariuotipo): revela al menos 550 translocaciones en 20 metafases o una duplicacin gentica del cromosoma 11 (incluye banda 11p15.5 en al menos 1% de los individuos) Anormalidades genticas como duplicaciones son de origen generalmente paterno (translocaciones / inversiones de origen materno) FISH: revela que solo 1% a 2% de individuos con BWS tienen anormalidades cromosmicas (se puede usar para aclarar posicin relativa, translocaciones, inversiones y duplicaciones del cromosoma 11) Delecion y duplicacin de anlisis reporta familias con microdeleciones y microduplicaciones Investigacin de pruebas: 1. Las mutaciones en NLRP2 en 19q13.42 se han reportado en dos nios de una misma familia, dos nios tenan BWS y alteraciones IC2 y su madre tena una mutacin homocigota en NLRP2 [Meyer et al 2009]. Esto sugiere que NLRP2 expresin se requiere para la impresin normal de IC2. 2. La alteracin de multiples ediciones loci : Los individuos con BWS, especialmente aquellos con prdida de metilacin en IC2, puede mostrar alteraciones de metilacin en mltiples loci impresos, por ejemplo, PLAGL1 en el cromosoma 6q y / o Gnas en el cromosoma 20. La importancia clnica de estos cambios es todava objeto de investigacin [Azzi et al 2009, Bliek et al 2009]. Para Establecer o comprobar diagnostico

Cariotipo (se puede iniciar al mismo tiempo que el ensayo molecular) Estudios de metilacin de Ic1 e Ic2 Anlisis de secuencias de CDKN1C Puebras de herencia de microdeleciones, microduplicaciones (en casos familiares en el que una mutacion de CDKN1C no se a detectado y se presenta un cariotipo normal Diagnostico prenatal en embarazos de alto riesgo con formas heredables de BWS requiere determinacin previa de la mutacion causante de la enfermedad en la familia Alteraciones moleculares en 11p15 (incluyendo perdida de metilacin en IC2, aumento de metilacin en IC1 y 11p15.5 dismoia uniparental paterna Tumor de willis asociado a alteraciones constitucionales del cromosoma 11p15

Gen, locus, protena y alteracin Existen 2 dominios en la impresion de la regin critica de BWS Dominio 1 Dominio 2 Contiene genes impresos H19 (no codificante, materno) e Se encuentra centralmente y contiene genes CDKN1C IFG2 (factor de crecimiento fetal, paterno) impresos KCNQ1, KCNQ1OT1 H19 regulada por regin diferencialmente metilada 1 Su regulacin esta controlado por la impronta del centro 2 IC1 diferencialmente metilado en alelo paterno y no en IC2localizado en intron 10 de KCNQ1, un ARN no codificante alelo materno con funcin potencial de regulador Regulacin de la transcripcin se lleva a cabo mediante la se ha demostrado que los individuos con BWS y la prdida de unin de la protena: dedo de zinc CTCF (se une a la metilacin en IC2 en el cromosoma materno han reducido la secuencia no metilada : alelo materno), interfiere con expresin CDKN1C potenciadores cadena abajo que interactan con promotores IGF2 IC1: centro de impresin telomrica en el cromosoma 11p15.5 regula IGF2 normalmente metilado en paterno y no metilado en materno (diferencialmente metilado) IC2: centro de impresin centromrica que regula varios genes incluyendo KCNQ1OT1, KCNQ1, y CDKN1C normalmente metilado en aalelo materno y no metilado en alelo paterno (diferencialmente metilado) tambin denominado ICR2, DMR2 y KvDMR1 Ganancia de metilacin o hipometilacion: Aumento del nivel de metilacin en comparacin con el ADN control Asociado a la metilacin de un alelo normal no metilado ES IMPRINTING E IMPRONTADO Perdida de Metilacion: Disminucion del nivel de metilacin en comparacin con el ADN control Disomia Uniparental mosaicismo somtico para 11p15 UPD se encuentra en el 20% de los individuos afectados IGF2: Gen codificante para un factor de crecimiento embrionario La interrupcin de la impronta IGF2 resultante en la expresin biallico se ha observado en algunos individuos con BWS as como en varios tumores, incluyendo el tumor de Wilms H19: Este gen expresado maternalmente codifica un mRNA biolgicamente activo no codificante que puede funcionar como un supresor tumoral Con menor frecuencia, los cambios en la expresin de H19 o metilacin se presentan en pacientes con SBW CDKN1C: codifica la protena p57KIP2, un miembro de la familia de quinasa dependiente de ciclina inhibidor que acta para regular negativamente la proliferacin celular. supresor de tumor y un regulador negativo potencial de crecimiento fetal Las mutaciones en este gen se han reportado en aproximadamente 5% de los individuos afectados. Mutaciones en estae gen se encuentran con ms frecuencia en individuos con onfalocele, paladar hendido, y una historia familiar positiva KCNQ1: La protena codificada por KCNQ1 forma parte de un canal de potasio (asociado a sindromes con arritmia cardiaca, sndrome de Romano Ward y sndrome de Jervell y Lange-Nielsen) se expresa en la madre mayora de los tejidos (excepto el corazn) y tiene cuatro transcripciones empalmados alternativamente, dos de los cuales estn sin traducir. KCNQ1OT1: es una transcripcin antisentido que tiene su origen en el intrn 10 del KCNQ1 Prdida de impresin se produce en la regin promotora 5 'diferencialmente metilado (IC2) de KCNQ1OT1 en 50% de los individuos con BWS PHLDA2 y SLC22A18

Ambos genes muestran una expresin preferencial materna en la vida fetal y se encuentran a centromrica CDKN1C (ninguno se implica directamente con BWS) Recientemente, PHLDA2 ha demostrado ser importante para el desarrollo normal de la placenta / fetal La dosificacin de la expresin de genes en esta regin es importante para la regulacin del crecimiento fetal en ratones. Regulacin de la expresin y regulacin a la baja de Igf2 CDKN1C (p57Kip2) dan lugar a fenotipos anlogas a BWS en modelos de ratn

Tabla A Regin Critica Gen CDKN1C KCNQ1 Locus 11p15-4 11p15.5-p15.4 Proteina Quinasa dependiente de inhibidor de cilina 1c Canal de potasio dependiente de voltaje subfamilia KQT miembro 1 Locus especifico CDKN1C @ LOVD Deafness Gene Mutation Database Gene Connection for the Heart - KCNQ1 (KVLQT1) KCNQ1 @ LOVD KCNQ1 @ ZAC-GGM LOVD - consorcio de crecimiento H19 @ LOVD KCNQ1OT1 @ LOVD

IGF2 H19 desconocido KCNQ1OT1

11p15.5 11p15.5 11p15.4 11p15.5

BWS

Factor de crecimiento II similar a insulina Desconocido Desconocido Desconocido

Tabla B 103280 130650 147470 600856 604115 607542 H19 GENE; H19 sndrome de Beckwith-Wiedemann; BWS INSULINA factor de crecimiento tipo II; IGF2 dependientes de ciclina kinasa inhibidor 1C; CDKN1C KCNQ1 se superponen TRANSCRIPCIN 1; KCNQ1OT1 607542 canal de potasio dependiente de voltaje, subfamilia KQT-LIKE, MIEMBRO 1; KCNQ1

Dx diferencial

Diagnstico prenatal

Varios sindromes gentico tienen caractersticas en comn con BWS pero pueden ser diferenciadas por medio de una consulta gentica clnica, pruebas auxiliares (radiografa de cerebro, pruebas moleculares y/o bioqumicas) y seguimiento permanente. El diagnstico diferencial incluye: Sndrome Simpson-Golabi-Behmel Sndrome Costello Sndrome Sotos Sndrome Perlman As como mosaicismo por trisonoma 8 Si una citogentica o anomala gentica ha sido identificado, la prueba prenatal puede ser indicada por CVS o amniocentesis, si tales anomals son de novo, el mosaicismo gonadal puede ser una posibilidad. El anlisis epigentico de amniocitos puede llevarse a cabo porMS-MLPA. En familias en las que se han detectado alteraciones UPD o metilacin en ausencia de una alteracin genmica transmisible, se podra considerar pruebas de diagnstico prenatal, aunque el riesgo recurrente sera muy bajo. Un reciente estudio de seguimiento de aparente aislado fetal con onfalocele inform BWS en el 20% de los casos basados en hallazgos clnicos y moleculares. En ausencia de un defecto molecular conocido, se ofrece la medicin de serum AFP materno . Medicin de la translucencia nucal entre 10 y 14 semanas, ultrasonido detallado entre las 18 o 20 semanas y de nuevo a las 25-32 semanas de gestacin. El manejo de los pacientes BWS implica tpicamente estrategias estndar de apoyo mdico y quirrgico. Si hay hallazgos prenatales sugestivos o de diagnstico para BWS, la deteccin de la hipoglucemia debe llevarse a cabo en los primeros das de vida. El seguimiento de tumores debe ser iniciado si se sospecha o se ha diagnosticado BWS. Se utiliza ecografa abdominal para evaluar los riones, el hgado, el pncreas y las glndulas suprarrenales. Como parte del seguimiento de tumores, alfafetoprotena (AFP) puede ser medida peridicamente a la

Manejo y Tratamiento

edad de 4 aos para la deteccin temprana de hepatoblastoma. Cardiomiopata es rara, fue recientemente reportada en conjunto con niveles elevados de UPD en dos casos de BWS. Con respecto al crecimiento, no existe un tratamiento indicado para la macrosoma como parmetro de crecimiento final estn por lo general dentro de los lmites normales. Si est presente hemihiperplasia en las piernas y / o el tronco, la deteccin de escoliosis debe ser incluida en los exmenes fsicos rutinarios. Si se presenta macroglosia leve a moderada, puede tener cabida dentro de la cavidad oral. Esto es el mejor evaluado por un equipo craneofacial, que incluye cirujanos plsticos, patlogos del habla y ortodoncistas.

Integrates: Alquicira Mendoza Mara Isabel Conejo Luna Dioseline Ariadne Hernndez Argueta Alejandra I. Merino Almanza Mario Edmar Morales Cortes Patsy Valeria Laureano Sols I. Milena Torres Fuentes Tonal

2 semestre Grupo 2