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MBITO FARMACUTICO

GENTICA

Aplicaciones de la terapia gnica


JUANA ROZALNa, FRANCISCO J. FERNNDEZ GMEZb, VALENTN CEAc y JOAQUN JORDNd
Licenciada en Qumicas. Licenciado en Farmacia. c Catedrtico de Farmacologa de la UCLM. d Profesor titular de Farmacologa de la UCLM. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Universidad de Castilla-La Mancha.
b a

Terapia gnica (TG) es la parte de la teraputica que utiliza material gentico en el tratamiento de enfermedades; intenta modular la funcin celular, pudiendo corregir la deficiencia causada por la prdida o alteracin de un gen al modificar la expresin de protenas. As, secuencias codificadoras de protenas, sondas antisentido, ADN triples y ribozomas pueden ser considerados los frmacos de la TG. Los problemas ms importantes con los que se encuentra este conjunto de tcnicas son de distribucin de estos frmacos, es decir, la transferencia de este material a las clulas diana.

a TG requiere, en primer lugar, la identificacin del gen o grupo de genes que causan la alteracin a subsanar, su aislamiento y clonacin. Es en este contexto donde emerge con luz propia una de las mayores aventuras de la biologa humana, el proyecto genoma humano (PGH), entendiendo por genoma humano a la totalidad de la informacin gentica contenida en las clulas humanas, tanto en el ncleo como en las mitocondrias.

Aunque no conocemos con certeza el nmero exacto de genes humanos, es, sin duda, inferior a los 100.000 que se esperaban y, todava en las aproximaciones realizadas por los investigadores, resultan cifras bastantes variables. La ltima aproximacin realizada a travs del programa bioinformtico First Exon Finder, da una cifra de unos 56.000 genes. Sin embargo, la cartografa y secuenciacin del genoma humano tan slo nos va a

ofrecer una cantidad masiva de informacin. Ser necesario un tiempo de interpretacin y traduccin de la secuencia de ADN a su funcin biolgica, lo que hace que su conocimiento constituya tan slo el inicio, y no el final, de un camino denominado proteonmica. Durante este trabajo vamos a describir algunas de las aplicaciones que se han realizado dentro de la TG y las vamos a poder agrupar dependiendo del tipo de clula
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diana en germinal o somtica; de las estrategias ex vivo e in vivo, y de las aproximaciones en aditiva y sustitutiva. As pues, cuando la TG es aplicada sobre clulas germinales, espermatozoides u vulos, origina un cambio permanente en todo el organismo y en los futuros descendientes del individuo. Su aplicacin en seres humanos es fuente de gran controversia debido a los problemas ticos que supone. Por el contrario, el uso de la TG en clulas somticas o no germinales slo afecta al individuo tratado y las modificaciones no son heredadas por su descendencia. Tanto en la estrategia ex vivo, donde las clulas diana son extradas y reimplantadas en el mismo paciente tras haber sido modificadas en el laboratorio, o en la in vivo, donde la administracin del gen corrector se realiza directamente al paciente, la TG utiliza dos aproximaciones: aditiva y sustitutiva. En la TG aditiva, ms utilizada y avanzada, el gen es incorporado con sus propios elementos de regulacin, mientras que en la TG sustitutiva el gen es mantenido en su contexto natural, sometido a sus controles normales de expresin. La TG aditiva ve comprometida su relativa alta eficacia por la complejidad de dotar al gen teraputico de un control adecuado de expresin y por el riesgo de que la recombinacin del material gentico d resultados no deseados como la mutagnesis insercional. En la eleccin de la clula blanco de la transferencia gnica debe tenerse en cuenta la finalidad del tratamiento, desde la correccin de un defecto en una poblacin general celular (como en la talasemia) hasta la produccin, a partir de las clulas transducidas, de una protena de secrecin para la correccin de un defecto sistmico, como en las hemofilias. Entre las clulas ms frecuentemente utilizadas destacan los fibroblastos de la piel y los linfocitos infiltrantes en tejidos y, como rgano diana, el hgado. Hasta el presente se han descrito unas 4.000 enfermedades hereditarias, muchas de las cuales no estn todava caracterizadas molecularmente. En ellas se encuentra un
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gran nmero de enfermedades monognicas causadas por el defecto de un solo gen cuyo tipo de herencia sigue las pautas mendelianas. Es en este tipo de enfermedades donde la TG supone la va ms esperanzadora al xito, ya sea curando el gen defectuoso en el tejido que normalmente lo expresa o suministrando a un tejido conveniente un gen funcional que desempee las funciones del defectuoso sin eliminarlo, como ya hemos explicado anteriormente (tabla 2). A finales de la dcada de los ochenta, se consideraban alteraciones idneas para el tratamiento gnico de la enfermedad de LeschNyhan, provocada por la ausencia de la enzima hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa, e inmunodeficiencias como la PNP, provocadas por la carencia de una purina nuclesido fosforilasa o la inmunodeficiencia combinada grave o nios burbuja, que presentan una falta de la enzima adenosina desaminasa. Actualmente, se ha ampliado el nmero de afecciones a ser tratadas mediante TG. Tan slo las mutaciones puntuales en el genoma mitocondrial son causa de ms de 50 patologas en humanos, entre las que resaltamos algunas encefalomiopatas, acidosis lctica, la neuropata ptica hereditaria de Leber, miopata, debilidad neurognica de msculo, ataxia, retinitis pigmentosa y un largo etctera. En ellas, basta la expresin leve de la forma correcta de los productos gnicos alterados para corregir la patologa. Unos valores ligeramente superiores de stos no parecen tener consecuencias negativas. Sirvan como ejemplo las afecciones que a continuacin detallamos. Inmunodeficiencia combinada grave En la inmunodeficiencia combinada grave se ha descrito un defecto en el gen que codifica una parte de un receptor celular que enva las seales a los progenitores de las clulas T y NK. Sin este gen las clulas no se desarrollan, no crecen y tampoco proliferan, lo que hace que los pacientes se encuentren

indefensos frente a la ms leve infeccin, vindose abocados a vivir en el interior de una burbuja estril (nios burbuja) a la espera de un trasplante de mdula sea. La correccin gnica de un pequeo nmero de clulas permite recuperar toda su fuerza y repoblar toda la parte del rgano que falla. En 1990, se aprob en Estados Unidos el primer ensayo clnico de autntica TG. Se trataba de introducir el gen que codifica para la enzima adenosina desaminasa en nios que presentaban una inmunodeficiencia combinada grave. Un ao despus, se autoriz el mismo tipo de ensayo en Italia, y en 1995 los dos grupos de investigacin publicaban los resultados de su experimentacin clnica poniendo de manifiesto la eficacia de la tcnica de TG ex vivo en los nios burbuja. A principios del ao 2000, investigadores franceses pusieron a punto con xito un mtodo de TG que trata la inmunodeficiencia combinada grave X-1 en el hombre. Dos lactantes de 8 y 11 meses recibieron una copia normal del gen defectuoso y, tras once meses desde su aplicacin, los bebs presentaron un sistema inmunitario normal y sin efectos secundarios. En este caso, los investigadores recolectaron mdula sea de los pacientes con el fin de extraer clulas progenitoras hematopoyticas e infectarlas con un retrovirus portador del gen de reemplazo. Transcurridos tres das de infeccin repetida, los cientficos trasplantaron las nuevas clulas a los pacientes y, en tan slo 15 das, se detectaron nuevas clulas portadoras de la versin correcta del gen y un importante crecimiento de clulas inmunitarias plenamente funcionales y diversificadas. Hoy da, se mantienen abiertas varias lneas, en todas ellas el gen a transducir sigue siendo la adenosina desaminasa y el vector utilizado, los retrovirus. Las diferencias estriban en el tipo de clula diana, as como en las vas de administracin. El dominio adquirido en los trasplantes de mdula sea y la capacidad que tienen las clulas primordiales hematopoyticas para reconstituir totalmente la mdula
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Tabla 1. Protocolos de terapia gnica aprobados por el RAC en Estados Unidos Enfermedad Enfermedades hereditarias Enfisema pulmonar Fibrosis qustica Hipercolesterolemia familiar Inmunodeficiencia combinada grave (nios burbuja) Enfermedades adquiridas Sida (infeccin por VIH) Gen suministrado Alfa-1-antitripsina CFTR Receptor LMW de lipoprotenas Adenosina desaminasa Tejido diana Tracto respiratorio Tracto respiratorio Hepatocitos Linfocitos Clulas progenitoras hematopoyticas Vector Liposomas Adenovirus AAV Liposomas Retrovirus Retrovirus

Ribozimas ARN antisentido Anticuerpos Restenosis (arterias perifricas) Factor tumoral de angiognesis Cncer Genes supresores de tumores HTK-ganciclovir Factor de necrosis tumoral Interfern (gamma)

Linfocitos

Retrovirus

Clulas endoteliales Pulmn Hgado Cerebro TIL Melanoma

Plsmidos Retrovirus Adenovirus Retrovirus Retrovirus Retrovirus

sea hacen del sistema hematopoytico un candidato idneo para el tratamiento gnico en algunas hemoglobinopatas (talasemias), deficiencias de adhesin leucocitaria y enfermedades de depsito lisosomal (enfermedad de Gaucher). Las hemoglobinopatas representan uno de los trastornos genticos ms frecuente en humanos. Una aproximacin es la expresin regulada del gen de la globina, para lo que se ha utilizado vectores retrovirales. La enfermedad de Gaucher es una enfermedad autosmica recesiva, producida por el derivado proteico de un gen que codifica la enzima glucocerebrosidasa. Aunque el trasplante alognico de mdula sea ha corregido la enfermedad en algunos pacientes, en la actualidad se estn llevando a cabo estudios de trasferencia gnica retroviral del gen de la glucocerebrosidasa en clulas madre de ratn, seguida de la expresin proteica en macrfagos diferenciados a partir de clulas madre transducidas. Hemofilia La TG est resultando tambin eficaz en casos de hemofilia A y B donde se encuentran alterados los factores coagulantes VIII y IX,
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respectivamente. En ellas se han realizado aproximaciones utilizando el transgn de estos factores y vectores retroviales, adenovirus, virus adenoasociados y ADN desnudo administrados por vas comunes como la subcutnea, intramuscular, intraheptica, intraperitoneal, o intravenosa. Los vectores actan como un liberador de los factores a las clulas musculares del paciente, donde producirn continuamente este factor. Valores equilibrados de stos en el flujo sanguneo reducirn sustancialmente los episodios de hemorragias espontneas y la necesaria infusin de estas protenas en los pacientes de este tipo de hemofilia. Fibrosis qustica

zado estudios utilizando liposomas y adenovirus como vectores. Los riesgos de toxicidad parecen descartados en los primeros intentos y basta algo tan sencillo como un inhalador para conseguir la expresin del gen y aliviar en un 30% los sntomas de la enfermedad. Distrofia muscular Duchenne En un avance significativo hacia un tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne (DMD), investigadores han usado TG para proteger msculos respiratorios vitales en ratones con la enfermedad, debido a que la mayor causa de muerte en la DMD es el deterioro del diafragma. La nueva investigacin ha demostrado por primera vez cmo el diafragma puede ser rescatado por medio de la inyeccin intravenosa con el gen de la distrofina, que es defectuoso en las personas con DMD. Despus del tratamiento, el msculo del diafragma del ratn mostr una expresin estable del gen de la distrofina durante seis meses.

En la fibrosis qustica se ha observado un defecto en el gen que codifica para el canal de cloro conocido como CFTR, que resulta en un transporte anormal de electrlitos en las glndulas exocrinas y conduce a una enfermedad crnica obstructora de los pulmones, insuficiencia pancretica exocrina y aumento de la cantidad de electrlitos en el sudor. Utilizando como Cncer transgn el gen de CFTR y como clulas diana las clulas del epitelio En el cncer las lneas de investidel tracto respiratorio, se han reali- gacin, tanto preclnicas como clVOL 22 NM 10 NOVIEMBRE 2003

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nicas dentro de la TG, pueden ser liberando el factor antitumoral agrupadas en varias estrategias: para ayudar a exterminarlos. Sin embargo, esta aproximacin pre Destruccin de las clulas senta problemas debido a que los tumorales mediante la expresin linfocitos modificados pueden de productos txicos, o, en su quedar atrapados en el hgado, defecto, enzimas capaces de activar bazo y pulmones, y la expresin no profrmacos, como puede ser por regulada en estos rganos del facla sobreexpresin de la enzima tor de necrosis tumoral puede oritiroxina cinasa que transforma un ginar procesos txicos secundarios. profrmaco, el aciclovir, en un veneno. Fortalecer y estimular la pro- Alteraciones hepticas teccin natural del sistema inmunitario contra las clulas anormales A pesar de los problemas tcnicos, incrementando el carcter extrao existen protocolos clnicos aprobade estas clulas, potenciando los dos para la transferencia ex vivo de mecanismos del sistema inmunita- genes al hgado, para el tratamienrio o modificando las clulas can- to de la insuficiencia heptica cergenas para hacerlas ms sus- aguda e hipercolesterolemia famiceptibles a su destruccin. liar (tabla 1). Los experimentos Cambio del fenotipo de las con ratones transgnicos, bioquclulas cancergenas, bien inhi- mica y fenotpicamente modificabiendo la expresin de oncogenes o dos han permitido evaluar la eficaaumentando la de genes supresores cia teraputica de la transferencia de tumores, como el p53 que apa- gnica somtica de vectores adenorece mutado en un alto porcentaje virales de la ornitina transcarbamide tumores, o introduciendo lasa (OTC), beta-galactosidasa y genes suicidas en clulas tumo- alfa1-antitripsina humana. Una de las vas para restituir la funcionalirales. Proteccin de las clulas normales de los efectos de la quimioterapia o radioterapia. La TG mantiene Incremento de la cantidad y citotoxicidad especfica de los linabiertas dos lneas focitos que reaccionan con las clude investigacin en las tumorales. Las primeras aproximaciones utilizaban el marcaje de linfocitos de infiltracin tumoral para seguir el progreso del tratamiento contra el melanoma maligno. En 1990, se obtuvo la aprobacin definitiva para una aplicacin de TG a pacientes con casos avanzados de melanoma basada en experimentos ex vivo con linfocitos de infiltracin tumoral (TIL) procedentes de los tumores de pacientes con melanoma. Los TIL fueron introducidos en una solucin de interleucina-2, una sustancia natural que potencia su efecto destructor, y posteriormente expuestos a retrovirus que codificaban para el factor de necrosis tumoral, una protena que interfiere con el suministro de sangre al tumor y debilita las clulas tumorales. Los TIL activados se hospedaran en los tumores atacando las clulas cancerosas y, a la vez,
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de matriz extracelular y estimula la proliferacin de hepatocitos, logrando un rpido restablecimiento de la funcionalidad del hgado. Diabetes La TG mantiene abiertas dos lneas de investigacin en pacientes con diabetes tipo 1, caracterizada por una prdida completa de las clulas betapancreticas. Mientras la primera se basa en la modificacin de la respuesta anmala del sistema inmunitario, la segunda intenta aumentar el nmero de clulas capaces de secretar insulina. Entre las vas de actuacin sobre la respuesta autoinmunitaria destacan: Inhibicin de molculas implicadas en el desarrollo de la diabetes tipo 1 como interleucina 1beta, factor de necrosis tumoral alfa, interfern gamma, interleucina 6 y xido ntrico. Estimular la expresin de interleucina 4 con el fin de prevenir el proceso de inflamacin previo a la destruccin de las clulas beta. Inhibicin de la interaccin de molculas Fas/Fas-L. Produccin local, en clulas beta genticamente modificadas, de molculas anti-CD40-ligando, una protena que desempea un papel clave en la activacin de los linfocitos T. Con el fin de aumentar el nmero de clulas beta, la TG ha centrado sus esfuerzos en generar clulas no-beta capaces de secretar insulina en respuesta a las concentraciones de glucosa. El tipo celular donde se han obtenido resultados ms interesantes y que ha generado mayores expectativas es el hepatocito. Los hepatocitos presentan la capacidad de captar la concentracin extracelular de glucosa, ya que comparten con las clulas beta algunos de los componentes naturales del sistema de deteccin de glucosa, como la glucocinasa y GLUT-2. Los hepatocitos modificados son capaces de producir insulina con la actividad biolgica y funcional similar a la
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pacientes con diabetes tipo 1, caracterizada por una prdida completa de las clulas betapancreticas
dad del hgado cirrtico se enfoca en la degradacin del exceso de acumulacin de protenas de la matriz extracelular, principalmente colgena tipo I en el parnquima heptico. La metaloproteasa de matriz-8 o colagenasa de neutrfilos de humano es una buena candidata para ser sobreexpresada. Otra aproximacin, en hgados cirrticos, la constituye el gen del activador del plasmingeno urocinasa humano modificado. Su insercin mediante un vector adenoviral induce la degradacin del exceso

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Tabla 2. Enfermedades hereditarias que pueden ser consideradas como primeras candidatas a ser tratadas por medio de la terapia gnica Enfermedad Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) (nios burbuja) Hemoglobinopatas (talasemias) Hemofilia A Hemofilia B Hipercolesterolemia familiar Enfisema hereditario Fibrosis qustica Distrofia muscular de Duchenne Producto normal del gen defectuoso Enzima adenosin desaminasa (ADA) Clulas a modificar por la TG Clulas de la mdula sea o linfocitos T

b-globina de la hemoglobina Factor VIII de coagulacin Factor IX de coagulacin Receptor del hgado para lipoprotenas de baja densidad (LDL) a-1-antitripsina (producto heptico que protege los pulmones de la degradacin enzimtica) Producto del gen CFTR que mantiene libre de mucus los tubos areos de los pulmones Distrofina (componente estructural del msculo)

Clulas de la mdula sea Clulas del hgado o fibroblastos Clulas del hgado o fibroblastos Clulas del hgado Clulas del pulmn o del hgado Clulas del pulmn Clulas musculares

de la molcula producida por el pncreas. No obstante, debido a que las clulas del hgado presentan diferente sensibilidad a la glucosa que el pncreas, las cinticas (los ascensos y descensos) de produccin de la insulina obtenidas son muy diferentes a las de la insulina nativa producida por el pncreas, y el control de la glucosa en sangre no resulta ptimo. La introduccin del gen PDX-1, implicado en las primeras fases de formacin y desarrollo del pncreas, y en el control de la expresin del gen de la insulina en clulas beta maduras, ha resultado suficiente para que el hgado de los ratones produzca insulina, lo que ha permitido un descenso de las concentraciones de glucosa de los animales a los que se les haba inducido la diabetes mediante el agente qumico estreptozotocina. Una segunda aproximacin es la modificacin de hepatocitos para que pierdan sus caractersticas y adquieran propiedades de las clulas beta. As, en clulas de hgado de animales de experimentacin en las que se han introducido dos genes (Neurod y Btc), se ha observado que en una proporcin de ellas aparece una trasformacin que induca la neognesis de islotes, producindose no slo insulina, sino el resto de las hormonas (glucagn, somatostatina y polipptido pancretico). Adems, la sobreexpresin de glucocinasa,
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esencial en el sistema sensor de glucosa, tanto de la clula beta como en el hgado, modific las caractersticas propias del hgado y adquiri las de la clula beta.

En la enfermedad de Parkinson, la TG ha sido llamada el tercer paso, tras la terapia sustitutiva con la levodopa y los implantes de clulas dopaminrgicas

Enfermedades neurodegenerativas Se han realizado tambin aproximaciones de TG en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en humanos. En cultivos primarios de neuronas piramidales de hipocampo de rata se ha sobreexpresado la protena calbindina D28K, obtenindose altos rendimientos. Esta protena es capaz de unirse al ion calcio modulando sus concentraciones citoplasmticas. La sobreexpresin de esta protena

confiri proteccin a los cultivos frente a estmulos citotxicos como el fragmento 25-35 del pptido betaamiloide. Tambin se ha analizado a pacientes en las primeras etapas de la enfermedad, con la implantacin de clulas cutneas a las que previamente se les ha introducido el gen del factor de crecimiento neurolgico (NGF) que ha mostrado resultados positivos en el deterioro cerebral en monos viejos. Otras patologas como la enfermedad de Parkinson, en la que la relacin con los factores genticos es menos clara, representan un mayor desafo. En esta enfermedad, la TG ha sido llamada el tercer paso, tras la terapia sustitutiva con la levodopa y los implantes de clulas dopaminrgicas. As, las clulas hiperactivas del ncleo subtalmico son consideradas como clulas diana para la insercin del gen de la descarboxilasa glutmica cida (GAD), responsable de la produccin del neurotransmisor inhibitorio GABA, obtenindose como resultado un funcionamiento ms normal de la actividad de la red cerebral. Tambin se han realizado aproximaciones de TG ex vivo, con trasplantes de clulas capaces de producir dopamina o de secretar factores de crecimiento o neurotrofinas (BDNF, GDNF) que actan como agentes neurotrficos, activando rutas de supervivencia celular en las neuronas afectadas.
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Utilizando un virus de inmunodeficiencia felino sobre un modelo animal de una enfermedad lisosomal humana, la enfermedad de Sly, con dficit de enzima betaglucuronidasa que cursa con deterioro neurolgico progresivo, present, por primera vez en este tipo de investigaciones, no slo la prevencin del progreso neurolgico, sino tambin la restauracin de las capacidades previas mentales de los animales. Como ltimo ejemplo de las enfermedades neurodegenerativas en las que se han llevado a cabo diversas aproximaciones de TG, citaremos las ataxias, en las que se ha utilizado como vector un VIH atenuado capaz de alcanzar los ganglios dorsales medulares, una de las reas ms afectadas en la ataxia de Friedreich. Se ha planteado el uso de molculas, como el factor de crecimiento insulnico-1 (IGF-I), que retrasen la muerte celular observada, plantendose la posibilidad de la regeneracin neuronal mediante el uso de clulas madre. Ceguera Se han realizado estudios en un tipo de ceguera total, acompaada de degeneracin de la retina, que se relaciona con mutaciones en el gen RPE95. En modelos experimentales, la administracin directa en la retina de un virus portador del gen funcional es capaz de impedir la degeneracin y permite que la actividad elctrica de esta estructura ocular sea comparable a la que se observa en animales sanos. Los resultados de este estudio constituyen el primer xito para prevenir la ceguera en un mamfero y tienen una importancia adicional, si consideramos que las mutaciones del gen RPE95 se observan en el humano en la ceguera congnita conocida como amaurosis de Leber. Por otro lado, la manipulacin gentica de clulas de la crnea ex vivo puede ser, en el futuro, una solucin frente a la incompatibilidad y el rechazo observado en algunos trasplantes de crnea. Hasta ahora, los experimentos realizados en animales han sido un xito.
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Sida Se han realizado aproximaciones, tanto in vivo como ex vivo, en el sida, mediante el empleo de vectores retrovirales portadores de genes de la cpside o la envoltura del VIH, como la glicoprotena 120, siendo los linfocitos T las clulas diana. Los glbulos blancos modificados reconocen las clulas infectadas por el VIH y las eliminan, tanto en las primeras etapas de la infeccin como al cabo de largos tratamientos antivirales. En los primeros ensayos clnicos estas clulas pueden eliminarlo de manera tan eficaz como lo haran los linfocitos T atacados por el virus, es ms, stas son capaces de atacar eficazmente a varios mutantes del VIH.

Arterosclerosis Recientemente se ha abierto la posibilidad de aplicar la TG a patologas como la arteriosclerosis. La administracin, mediante catteres espaciales, en la arteria popltea de la extremidad afectada por mal riego sanguneo de genes que expresaban el factor de crecimiento vascular endotelial, ha sido considerada un xito parcial. Aunque los resultados iniciales no han sido del todo buenos (ya que tan slo consiguieron evitar la amputacin de la pierna gangrenada durante varias semanas), s consiguieron revascularizar la extremidad. Disfuncin erctil e infertilidad La sobreexpresin de factores de crecimiento antes de una prostatectoma radical podra ayudar a reparar el nervio cavernoso y, de esta manera, se podra minimizar la disfuncin erctil neuroptica y preservar la capacidad de ereccin. En ratas, la tcnica alcanza tasas de xito de entre el 70 y el 85%. Las tcnicas de TG han sido tambin empleadas para revertir la infertilidad en ratones machos, que se convirtieron en frtiles sin que el gen o el vector lentiviral introducido se transmitiese a su descendencia. Los ratones tratados presentaban dificultad en la formacin de clulas espermticas debido a ciertas mutaciones en el gen KL2 de sus clulas de Sertoli. Dolor Por ltimo, la TG ha realizado incursiones en el campo del dolor. As, la expresin de forma continuada de preproencefalina en neuronas sensitivas abre las puertas a aplicaciones clnicas en el tratamiento del dolor asociado al cncer, artritis, angina y neuropatas perifricas. La TG, al ser especfica, permite que la liberacin de sustancias analgsicas se produzca tan slo en los lugares de la hiperestimulacin, evitando la aparicin de efectos secundarios de los narcticos como la confusin mental y el letargo. Aunque en este trabajo hemos dado una visin de la TG slo en el
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La TG viene a aumentar el abanico teraputico disponible en la actualidad en la insuficiencia cardaca, abriendo las puertas a un nuevo tratamiento que tiene como diana a la protena fosfolamban

Insuficiencia cardaca La TG viene a aumentar el abanico teraputico disponible en la actualidad en la insuficiencia cardaca, abriendo las puertas a un nuevo tratamiento que tiene como diana a la protena fosfolamban. Individuos con insuficiencia cardaca presentan alteraciones en la regulacin de esta protena. La sobreexpresin, mediante un virus adenoasociado, de una forma mutada del gen de la fosfolamban bloquea a la protena nativa. En estos casos se utiliz un catter, similar al utilizado en la actualidad para practicar angioplastias, para transportar el virus hasta el lugar de accin.

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tratamiento de enfermedades hereditarias, la ingeniera gentica desde su inicio se ha utilizado para sintetizar, y en algunos casos liberar, protenas con fines teraputicos. La modificacin gentica de vegetales y animales permite, no slo mejorar sus rendimientos o resistencias frente a plagas o inclemencias naturales, sino tambin la produccin de protenas de inters farmacutico. As, los animales transgnicos constituyen una alternativa tremendamente interesante para la industria farmacutica. Las granjas transgnicas farmacuticas empiezan a ser realidad y las principales compaas del mercado biotecnolgico ya han puesto en marcha, de forma experimental, la obtencin de protenas forneas (alfa1-antitripsina, fibringeno, lipasas BGL, lactoferrina) de la leche de rebaos transgnicos, y comienzan a ser realidad las patatas transgnicas que inmunizan contra el clera o diarreas bacterianas, y el arroz, capaz de producir provitamina A, con la que se pretende evitar los problemas de ceguera asociados a dietas basadas en este cereal. Este artculo nos ha dado una idea global de cmo la TG se erige en la actualidad farmacolgica como una de las formas ms prometedoras de teraputica. Si bien la TG ha abierto nuevas perspectivas al tratamiento de muchas enfermedades, sta no es una tcnica generalizable o la panacea para todas las enfermedades, por lo que tendr que limitarse, ya que el xito de su aplicacin no reside en la tcnica, sino en la enfermedad misma. s

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