Imunologija Predavanja

IMUNOLOGIJA
IMUNITET imunitas (zatita senatora u starom Rimu od sudskih

procesa tokom mandata)
-u uem smislu: otpornost prema infektivnim bolestima -u irem smislu: zatita organizma od infektivnih i neinfektivnih agenasa- A N T I G E N I IMUNSKI SISTEM skup organa, tkiva, elija i njihovih produkata koji uestvuju u imunitetu IMUNSKI ODGOVOR koordinisano dejstvo komponenti imunskog sistema u borbi protiv infektivnih mikroorganizama i ostalih tetnih agenasa IMUNOLOGIJA nauka koja prouava imunski sistem i imunski odgovor
Pojam imunitet se pominje u 5.veku p.n.e. u grkim zapisima Znatno ranije se koncept imuniteta pominje u kineskim zapisima: inhalacija praha dobijenog iz krusti obolelih od velikih boginja Edvard Dener (1798.god): sadraj pustule inficirane virusom kravljih boginja dat u cilju prevencije infekcije virusom velikih boginja- pojam vakcinacije (vacca-krava; vaccinus- od krave)
ODBRANA OD INFEKTIVNIH MIKROORGANIZAMA -imunodeficijencije, AIDS TRANSPLANTACIJSKA IMUNOLOGIJA TUMORSKA IMUNOLOGIJA REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI (ALERGIJE) AUTOIMUNSKE REAKCIJE
ZNAAJ IMUNOLOGIJE ZA FARMACIJU

Terapijska primena lekova koji utiu na imunski odgovor (mehanizmi dejstva imunosupresiva i imunopotencijatora) Razumevanje mehanizama preosetljivosti na lekove Kreiranje vakcina i razumevanje mehanizama njihovog delovanja Primena imunolokih metoda u dijagnostici (imunohemijske i druge) Kreiranje novih imunomodulatornih lekova i vakcina Produkcija rekombinantnih proteina za potrebe dijagnostike i terapije (primer rekombinantni citokini) Produkcija poliklonskih i monoklonskih antitela za potrebe dijagnostike i terapije
FARMACEUTSKA (IMUNO)BIOTEHNOLOGIJA proizvodi za dijagnostiku i terapiju
TIPOVI IMUNITETA
Uroeni imunitet (prirodni)
Uestvuje u ranoj fazi odbrane od infekcija (aktivan u prvih nekoliko asova) Uvek prisustan u zdravih osoba Spreava prodor mikroorganizama u organizam i brzo eliminie mikrorganizme
Steeni imunitet (adaptivni, specifini)

Stimulisan mikroorganizmima koji su prodrli u tkivo Adaptira se na prisustvo mikroorganizama Razvija se sporije, i Posreduje u kasnijoj ali efikasnijoj fazi odbrane (razvija se posle nekoliko dana)
Komponente uroenog imuniteta Epitelne barijere i solubilni produkti epitela (prirodni antibiotici) Fagociti i prirodne elije ubice (NK elije), i njihovi produkti-citokini Proteini plazme (sistem komplementa)
Karakteristike uroenog imuniteta

Uroeni imunitet prepoznaje i reaguje na mikroorganizme, ali ne i na neinfektivne strane supstance i elije U prepoznavanju se koriste isti mehanizmi za razliite vrste mikroorganizama Uroeni imunitet pospeuje delovanje steenog imuniteta
Komponente steenog imuniteta

Limfociti i njihovi produkti: B limfociti nosioci humoralnog imuniteta T limfociti nosioci elijskog imuniteta) Steeni imunitet prepoznaje mikrobske i nemikrobske molekule koji se zajednikim imenom nazivaju antigeni Prepoznavanje antigena je specifino: receptori za antigen na limfocitima
STALNA KOOPERACIJA IZMEU UROENOG I STEENOG IMUNITETA INI OSNOVU USPENOG IMUNSKOG ODGOVORA
KARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETA

SPECIFINOST Sposobnost specifinog odgovora u odnosu na razliite antigene (anitgenske determinante)- specifini receptori za antigen na limfocitima RAZNOLIKOST Sposobnost imunog sistema da odgovori na veoma veliki broj razliitih antigena- antigenski repertoar (skup svih limfocita/klonova razliitih specifinosti) Klon limfocita Limfociti identine specifinosti za neki antigen (antigensku determinantu) koji potiu od iste elije
KARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETA PAMENJE Stvaranje dugoiveih limfocita pamenja nakon primarnog imunskog odgovora Snaniji imunski odgovor na ponovnu ili perzistentnu infekciju SPECIJALIZACIJA Optimalni imunski odgovor prema razliitim vrstama mikroorganizama/antigena (primer elijski i humoralni) NEREAKTIVNOST NA SOPSTVENE ANTIGENEautotolerancija SAMOOGRANIAVANJE prevencija oteenuja tkiva tokom reakcije na antigene iz spoljanje sredine
PROLIFERACIJA DIFERENCIJACIJA (KLONALNA EKSPANZIJA)

Ag+drugi signal
Efektorni B limf: sekrecija At
naivni B limfocit
veliki limfocit (limfoblast)
Memorijski B limfocit
Ag+drugi signal
Efektorni T limf: Th ili CTL
naivni T limfocit
veliki limfocit (limfoblast)
Memorijski T limfocit
PRIMARNI I SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR

Klonovi limfocita antigen
antigen PRIMARNI IMUNI ODGOVOR
Efektorski limfociti
Memorijski limfociti
SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR
Efektorski limfociti
Memorijski limfociti
HUMORALNI IMUNITET posredovan antitelima koja su produkti B limfocita uestvuje u zatiti od ekstracelularnih mikroorganizama neutralizacijom mikroorganizama i njihovih tokisina
ELIJSKI IMUNITET posredovan T limfocitima uestvuje u odbrani od intraelularnih mikroorganizama
Aktivacijom fagocita Aktivacijom citotoksinih limfocita
AKTIVNI IMUNITET indukovan infekcijom ili vakcinacijom PASIVNI IMUNITET prenet antitelima ili limfocitima iz osobe sa aktivnim imunitetom u neimunizovanu osobu (imunitet novoroeneta prenet od majke preko placente)
FAZA PREPOZNAVANJA ANTIGENA FAZA AKTIVACIJE LIMFOCITA FAZA ELIMINACIJE ANTIGENA (EFEKTORSKA FAZA) FAZA HOMEOSTAZE FAZA PAMENJA
UROENI IMUNITET
Uestvuje u ranoj fazi odbrane od infekcija (aktivan u prvih nekoliko asova) Uvek prisustan u zdravih osoba Spreava prodor mikroorganizama u organizam i brzo eliminie mikrorganizme koji su prodrli u tkivo
Komponente uroenog imuniteta Epitelne barijere Fagociti i prirodne elije ubice (NK elije) Proteini plazme (sistem komplementa, C reaktivni protein, citokini prirodnog imuniteta)
Karakteristike uroenog imuniteta
Uroeni imunitet prepoznaje i reaguje na mikroorganizme ali ne i na neinfektivne strane supstance Uroeni imunitet ne reaguje prema sopstvenim elijama zbog postojanja regulatornih molekula Komponente uroenog imuniteta koriste iste mehanizme u prepoznavanju razliitih vrsta mikroorganizama Odgovor uroenog imuniteta je isti pri ponovnom kontaktu sa mikrobima Uroeni imunitet pospeuje delovanje steenog imuniteta
Prepoznavanje struktura koje su zajednike za vie vrsta mikroorganizama a nisu prisutne na vlastitim elijama
(LPS; manoza na glikoproteinima; dvolanana RNK virusa; nemetilovani CpG nukleotidi)
Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
Prepoznavanje struktura koje su vane za preivljavanje mikroorganizama Receptori koji prepoznaju strukture mikroorganizama su kodirani genima matine loze koji ne podleu procesima rekombinacije
Primeri koji ilustruju sposobnost uroenog imuniteta da reguje sa mikroorganizmima ali ne i sa sopstvenim elijama
Molekuli koje prepoznaju elije uroenog imuniteta nisu prisutni na sopstvenim elijama NK elije ne vre citolizu sopstvenih elija zbog ispoljavanja inhibitornih receptora Komplement ne oteuje sopstvene elije zbog protektivnog delovanja regulatornih proteina komplementa
Fizika zatita Produkcija peptidnih antibiotika (defenzini) + T limfociti (intraepitelni limfociti) (prepoznavanje lipida mikroorganizama) B1 limfociti (peritoneum) (produkcija prirodnih antitela IgM klase)
NEUTROFILI
elije mijeloidne loze (granulociti) Prve elije koje odgovaraju na infekciju bakterijama i gljivicama Fagocitoza u cirkulaciji Ekstravazacija u tkivo Kratkoivee elije
MONOCITI
-Zajedniko poreklo sa granulocitima -Diferentovanje od monoblasta u kostnoj sri -Migracija u tkivo i transformacija u makrofage
histiociti
subpopulacije makrofaga u limfoidnim organima
Kupferove elije
osteoklasti
mikroglia
alveolarne makrofage
AKTIVACIJA dinovske elije epiteloidne elije
PREPOZNAVANJE
RECEPTORI: manozni receptor N-formil metionil receptor Receptor ita Mac1 (CD11b/CD18) Toll-slini receptori Receptori za Fc fragment antitela Receptori za komponente komplementa
FAGOCITOZA I FORMIRANJE FAGOZOMA

Fuzija fagozoma i lizozoma (formiranje fagolizozoma) Aktivacija enzima: fagocitna oksidaza (superoksid anjon; slobodni radikali), NO- sintaza (NO), lizozomalne proteaze
UBIJANJE MIKROORGANIZMA
Oteenje tkiva zbog oslobaanja enzima u tkivo (pospeavanje inflamacije)
Stimulacija endotela ekspresija adhezivnih molekula * P selektin * E selektin produkcija hemokina
Prodor mikroorganizma u tkivo - fagocitoza od strane tkivnih makrofaga - aktivacija tkivnih makrofaga (produkcija TNFa, IL-1, hemokina)
Vezivanje leukocita za adhezivne molekule putem liganada za selektine (slaba veza - kotrljanje leukocita) Aktivacija Mac1 (CD11b/CD18) integrina Vezivanje za integrinske ligande na endotelu (stabilna veza) Transmigracija u tkivo (pod uticajem hemokina) INFLAMACIJA (ZAPALJENJE) nakupljanje leukocita u tkivu poveana propustljivost i proirenje krvnih sudova
TNF
Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija poveanje telesne temperature, sinteza proteina akutne faze u jetri, poveanje katabolizma u miiima i masnom tkivu, indukcija apoptoze brojnih elija. Aktivacija endotela i neutrofila, inflamacija poveanje telesne temperature, sinteza proteina akutne faze u jetri CCL i CXCL familija aktivacija i hemotaksa leukocita
IL-1
HEMOKINI
IL-6 IL-12
Proliferacija efektorskih B limfocita, sinteza proteina akutne faze u jetri, inflamacija Stimulacija produkcije IFN- od strane NK elija i T limfocita, poveanje citotoksine aktivnosti T limfocita, diferencijacija Th1 elija Proliferacija NK elija i T limfocita Stimulacija produkcije IFN-
IL-15 IL-18
Interferoni (tip I) IFN-, IFN-

Anti virusna aktivnost, poveanje ekspresije MHC molekula I klase, aktivacija NK elija
Interferon (tip II) IFN-

Aktivacija makrofaga, stimulacija produkcije pojedinih potklasa IgG
NK elije
- Veliki granulirani limfociti (LGL) - Nemaju receptor za antigen - ine oko 10% svih limfocita u krvi - Uestvuju u nespecifinoj citotoksinosti - ubijaju zaraene elije - tumorske elije - alogene elije - sopstvene izmenjene elije -Produkuju IFN- nakon stimulacije od strane IL12 koga produkuju makrofagi -Vezuju antitela i uestvuju u citotoksinosti zavisnoj od antitela (ADCC) -Prepoznaju ciljne elije posle deaktivacije inhibitornih receptora -Citotoksinost zavisna od direktnog kontakta - Slini citolitiki mehanizmi kao i kod CTL
PODSETNIK 1. Imunologija, imunitet, imuni sistem, imuni odgovor 2. Imuni odgovor: - odbrana od infektivnih agenasa (mikroorganizama) - odbrana od neinfektivnih agenasa (stranih supstanci, antigena) - reakcije prema stranim elijama i tkivima (imunologija transplantacije) - reakcije prema tumorskim elijama (tumorska imunologija) 3. Uroeni (prirodni, nespecifini) imunitet: rana faza odbrane organizma, uvek prisutan kod svih osoba
4. Steeni (adaptivni, specifini) imunitet: - kasnija faza odbrane; specifian u odnosu na antigen, specijalizovane vrste reakcija koje na najefikasniji nain uklanjaju antigen; 5. Zajedniko delovanje uroenog i steenog imuniteta 6. Komponente uroenog imuniteta: - epitelne barijere (koa i sluznice) - fagociti, NK elije (prirodne ubice) - sistem komplementa - citokini 7. Komponente steenog imuniteta: - limfociti B i limfociti T - solubilni produkti (antitela, citokini)
8. Tipovi steenog imuniteta: - humoralni (B limfociti sekretuju antitela): odbrana od ekstraelijskih mikroorganizama; - celularni (T limfociti i njihovi produkti): odbrana od intraelijskih mikroorganizama; 9. Vrste steenog imuniteta: - aktivni (prirodni, vetaki) - pasivni (prirodni, vetaki) 10. Primarni i sekundarni specifini imuni odgovor 11. Faze specifinog imunog odgovora: prepoznavanje, aktivacija, efektorska faza, zaustavljanje, pamenje
ELIJE, TKIVA I ORGANI IMUNOG SISTEMA
ELIJE
1. LIMFOCITI 2. ANTIGEN PREZENTUJUE ELIJE 3. EFEKTORSKE ELIJE
1. L I M F O C I T I
Kljune elije specifinog imuniteta Jedine elije sa receptorom za antigen B limfociti (humoralni imunitet) T limfociti (elijski imunitet) -CD4 limfociti (T limfociti pomonici) -CD8 limfociti (T citotoksini limfociti)
SLINOSTI I RAZLIKE IZMEU T i B LIMFOCITA

SLINOSTI
Slina morfologija Slina struktura receptora za antigen i njihovih gena Stvaranje limfocita pamenja Recirkulacija
RAZLIKE
Razliito mesto stvaranja B limfociti . . . . . . kostna sr T limfociti . . . . . . timus Razliito ispoljavanje (ekspresija) membranskih proteina (CD molekula) B limfociti...............BCR, CD19, CD20, CD21 T limfociti...............TCR, CD3, CD4, CD8
RAZLIKE
Razliit oblik i priroda antigena koje vezuju posredstvom receptora za antigene
B limfociti vezuju: nativne, solubilne antigene antigene elija (nesolubilne) proteinske i neproteinske antigene samo proteinske antigene preraene do peptida i ispoljene u sklopu jednog drugog molekula (MHC) na membrani specijalizovanih elija (APC)
T limfociti vezuju:
Razliite efektorske funkcije

B limfociti: T limfociti: - produkcija antitela - produkcija citokina (T limfociti pomonici, Th-helper) - citoliza ciljnih elija (citotoksini T limfociti, CTL)
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunlogy, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
2. ANTIGEN-PREZENTUJUE ELIJE (APC)
Definicija:
- elije koje imaju sposobnost hvatanja, prerade i prikazivanja (prezentacije) antigena u odgovarajuoj formi limfocitima. - Ako obezbeuju drugi signal za aktivaciju limfocita (kostimulatorni signal) onda su to profesionalne APC - Najznaajnije profesionalne APC
DENDRITINE (DENDRITSKE) ELIJE
DENDRITINE ELIJE
Dendritina morfologija Hvatanje, prerada i prezentacija antigena Zrele i nezrele Mijeloidne i plazmocitoidne
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman iskljuivo za potrebe predavanja
NEZRELE DC : hvatanje i prerada antigena

KRV LIMFA EPIDERMIS KOE (LANGERHANSOVE ELIJE) I EPITEL SLUZNICA PERIFERNA TKIVA (INTRESTICIJUM)
ZRELE DC : prezentacija antigena T limfocitima i kostimulacija

L. VOR (PARAKORTKS) SLEZINA (PALS)
FOLIKULARNE ( FOLIKULSKE) DENDRITINE ELIJE

FOLIKULI SEZINE I LIMFNIH VOROVA PREZENTACIJA ANTIGENA B LIMFOCITIMA ZNAAJ ZA AFINITETNO SAZREVANJE B LIMFOCITA
3. EFEKTORSKE ELIJE B LIMFOCITI (PLAZMOCITI): Produkcija antitela T LIMFOCITI:

CD4+ T (produkcija citokina) CD8+ T (specifina citotoksinost
NK ELIJE: nespecifina citotoksinost MAKROFAGI: uroeni imunitet

efektorske elije specifinog imuniteta
NEUTROFILI:
uroeni imunitet efektorske elije specifinog imuniteta
ORGANI I TKIVA IMUNOG SISTEMA

ORGANI:
-
CENTRALNI (primarni ili generativni):

(nastanak i razvoj limfocita)
timus kostna sr PERIFERNI (sekundarni)

(aktivacija zrelih limfocita)
slezina limfni vorovi TKIVA: ORGANIZOVANO LIMFOIDNO TKIVO

- digestivnog trakta (GALT) - krajnici (tonzile), Pajerove ploe, apendiks - bronhopulmonalnog trakta (BALT)
DIFUZNO LIMFOIDNO TKIVO

- koa, sluznice
HEMATOPOEZA U KOSTNOJ SRI
Kostna sr je mesto hematopoeze gde nastaju sve elije krvi. Za sazrevanje ovih elija, ukljuujui i limfocite, bitni su faktori mikrosredine (elije strome i solubilni faktori rasta i diferencijacije)
Shema preuzeta iz knjoge Basic Immunology, Abbas i Lichtman iskljuivo za potrebe predavanja
TIMUS
1. 2. 3. Centralni limfoidni organ za razvoj T limfocita Sastavljen iz dva renja koji su vezivnim pregradama podeljeni na renjie Svaki renji se sastoji iz spoljanjeg (tamnijeg) dela- korteks ili kora i unutranjeg (svetlijeg) dela- sr ili medula elije timusa su limfoidne (timociti) i nelimfoidne (elije mikrosredine); timociti su timusni T limfociti razliitog stepena zrelosti elije mikrosredine su epitelne elije, makrofagi, dendritine elije i dr. Ove elije i njihovi produkti obezbeuju optimalne uslove za sazrevanje T limfocita i procese selekcije
4.
5.
Slike preuzete iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
TIMUS
7. Epitelne elije ucestvuju u sazrevanju T limfocita i procesima pozitivne i negativne selekcije putem direktnog kontakta ili posredstvom solubilnih faktora (timusni hormoni, citokini) 8. Timusni makrofagi uklanjaju neselekcionisane timocite 9. Dendritine elije medule uestvuju u negativnoj selekciji timocita
SLEZINA
STROMA: kapsula, krvni sudovi PARENHIM: - BELA PULPA - MARGINALNA ZONA - CRVENA PULPA B e l a p u l p a: 1. Folikuli (B zone): - primarni - sekundarni (germinativni centri) - folikularne dendritine elije 2. PALS- periarteriolarni limfocitni omota (T zone): - T limfociti - dendritine elije
SLEZINA
Marginalna zona
- T i B limfociti
- makrofagi Crvena pulpa - venski sinusoidi - T i B limfociti - makrofagi - ostale elije
LIMFNI VOR
STROMA: kapsula, krvni sudovi, aferentni, eferentni i intranodalni limfatiki sudovi PARENHIM: 1. K o r t e k s: - folikuli primarni i sekundarni (B zone) 2. Duboki korteks, parakorteks, parafolikularni korteks (T zone): - T limfociti - dendritine elije - venule sa visokim endotelom (HEV) 3. M e d u l a
Limfociti ulaze u limfni vor preko postkapilarnih venula sa visokim endotelom Migracija T i B limfocita u odgovarajue regione je pod uticajem specifinih hemokina koje produkuju nelimfoidne elije tih regiona Dendritine elije koje su prihvatile antigen u epitelu, migriraju preko aferentnih limfatinih sudova u T zone limfnog vora
Naivni T limfociti migriraju iz krvi preko postkapilarnih venula sa visokim endotelom u predeo parakorteksa, gde prepoznaju antigen ispoljen na membrani dendritine elije; Aktivirani T limfociti naputaju limfni vor preko eferentnih limfatinih sudova i preko ductus thoracicus ulaze u krv Iz krvi, aktivirani T limfociti migriraju preko endotela krvnih sudova u periferna tkiva
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
PODSETNIK: 1. 2. elije imunog sistema su: limfociti, antigen prezentujue elije i efektorske elije Limfociti mogu biti: limfociti B (poreklo kostna sr), limfociti T (poreklo timus) i NK (natural killer) elije (poreklo kostna sr); podvrste T limfocita su CD4+T limfociti i CD8+T limfociti Naivni limfociti i memorijski limfociti (limfociti pamenja) elije koje prikazuju antigen T limfocitima u odgovarajuoj formi i obezbeuju drugi signal aktivacije su antigen-prezentujue elije (AP); najznaajnije AP su dendritine elije Efektorske elije imunog sistema su plazmociti, T limfociti pomonici (T helper ili Th), citolitini T limfociti (CTL), NK elije, makrofagi, neutrofili Centralni(primarni, generativni) limfoidni organi su kostna sr i timus Periferni (sekundarni) limfoidni organi su slezina i limfni vorovi Limfoidna tkiva su GALT i BALT, kao i difuzno tkivo koe i sluznica U centralnim limfoidnim organima sazrevaju limfociti, a u perifernim organima i tkivima zreli limfociti prepoznaju antigen i aktiviraju se
3. 4.
5. 6. 7. 8. 9.
STEENI (SPECIFINI) IMUNI ODGOVOR
Komponente
LIMFOCITI SOLUBILNI PROIZVODI LIMFOCITA

- Antitela
- Citokini
Specifino PREPOZNAVANJE Ag pomou RECEPTORA ZA Ag (TCR, BcR) na limfocitima Razliiti mehanizmi za najefikasnije uklanjanje antigena
KOJE ANTIGENE PREPOZNAJU LIMFOCITI ili KAKAV ANTIGEN VIDE LIMFOCITI ?
B LIMFOCITI PREPOZNAJU: proteine polisaharide lipide male molekule (hapteni)

Nesolubilne antigene koji su sastavni deo membrane elija, kapsule i omotaa mikroorganizama Solubilne antigene (npr. toksini bakterija) Nativne forme antigena
T LIMFOCITI PREPOZNAJU: Protein razgraen do peptida, povezan u kompleks sa MHC molekulima i ispoljen na membrani APC
MHC restrikcija Svaki T limfocit poseduje dvojnu specifinost TcR: - prema odreenim reziduama peptidnog Ag - prema odreenim reziduama MHC molekula koji je prihvatio taj peptidni Ag
Shema preuzet iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
SPECIFINI IMUNI ODGOVOR NA PROTEINSKE ANTIGENE ZAPOINJE INTERAKCIJOM TRI MOLEKULA PRISUTNA NA MEMBRANAMA T LIMFOCITA I ANTIGEN-PREZENTUJUE ELIJE ANTIGENI 1. TcR (na T limfocitu) 2. Antigeni peptid/MHC molekul (na AP)
KAKO ANTIGEN (MIKROORGANIZAM) PRODIRE U ORGANIZAM ? Koa (kontakt) GIT (ingestija) RT (inhalacija) Krv
TA SE DEAVA SA MIKROBNIM, ODNOSNO PROTEINSKIM ANTIGENOM POSLE ULASKA U ORGANIZAM ?
Ko prihvata antigen ? Kako se transportuje antigen ? Gde se antigen koncentrie ?
PRIMER - Mikroorganizam prodire preko epitela; u tkivu ga prihvataju dendritine elije (APC) koje se normalno nalaze u tkivima. - Dendritina elija prihvata antigen putem fagocitoze (ako je antigen elija-mikroorganizam) ili pinocitoze (ako je antigen slobodan, solubilan). - Dendritina elija natovarena antigenom naputa epitel i putem limfotoka odlazi do regionalnog limfnog vora gde se odvija imuni odgovor. - Solubilne antigene koji se nau u limfotoku prihvataju dendritine elije limfnih vorova, dok antigene iz krvotoka prihvataju dendritine elije slezine. - Svrha opisanog prihvatanja i transportovanja antigena od mesta ulaska do perifernog limfnoog tkiva je da se antigen predstavi T limfocitima i time zapone imuni odgovor
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za
Dendritine elije u tkivima (koi, sluznicama, vezivnom tkivu) su nezrele. One mogu da prihvate antigen, ali nisu u stanju da aktiviraju T limfocite. Dendritine elije u perifernim limfnim tkivima (limfnim vorovima, slezini) su funkcionalno zrele, jer osim to predstavljaju antigen T limfocitima, one i obezbeuju dodatne signale za aktivaciju T limfocita.
- Nezrela dendritina elija (DC) hvata antigen i pod dejstvom pro-inflamacionih citokina menja oblik (postaje obla), gubi adhezivnost prema epitelu i ispoljava receptore za hemotaktine faktore (hemokine). -Ove promene omoguavaju da DC sa svojim antigenskim tovarom napusti epitel i preko aferentnih limfnih sudova usmeri svoje kretanje ka regionalnom limfnom voru. -Usmeravanje kretanja DC vre hemokini koje proizvode T zone limfnog vora -Tokom usmerenog kretanja (hemotakse), DC sazrevaju: ispoljavaju vee koliine MHC molekula ispoljavaju kostimulacione molekule -U limfnom voru, DC prikazuju Ag T limfocitima koji su specifini za taj antigen.
T limfociti neprestano recirkuliu kroz limfni vor APC koje nose antigen i naivni T limfociti specifini za taj antigen sreu se u limfnom voru Ako su mikrobni antigeni prodrli u organizam na bilo kom mestu, odgovor T limfocita u limfnom voru koji drenira to mesto moe se oekivati u roku od 12-18 sati
EKSTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI: APC CD4+ T limfociti
INTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI: APC CD8+ T limfociti
ta se deava kada virus inficira bilo koju eliju organizma koja nije profesionalna APC ?
eliju inficiranu intraelijskim mikroorganizmom (npr. virusom) fagocituje profesionalna AP. Antigeni virusa i sam virus se razgrauju u fagocitu i prikazuju u kompleksu sa MHC molekulima T limfocitima. Zavisno od naina prerade, razgraeni virus ili njegovi antigeni se povezuju u kompleks sa MHC molekulima I ili II klase. CD8+ T limfociti prepoznaju razgraene antigene u kompleksu sa MHC molekulima I klase, dok CD4+ T limfociti prepoznaju razgraene antigene u kompleksu sa MHC molekulima II klase.
MHC MOLEKULI Struktura Funkcija
MHC molekuli su proteini membrane elija (APC i drugih) Otkrie MHC molekula povezano je reakcijama prihvatanja / odbacivanja transplantiranog tkiva (molekuli tkivne podudarnosti, histokompatibilnosti) Fizioloka uloga MHC molekula je prikazivanje antigena u obliku koji je pogodan da bi ga T limfociti prepoznali MHC molekuli klase II: ekspresija na profesionalnim APC, makrofagama, B limfocitima MHC molekuli klase I: ekspresija na svim elijama sa jedrom
Geni odgovorni za stvaranje MHC molekula organizovani su u MHC (Major Histocompatibility Complex) genskom lookusu koji je kod oveka oznaen i kao HLA (Human Leukocyte Antigen) lokus MHC (HLA) lokus se sastoji iz dve grupe visoko polimorfnih gena: klase I i klase II Proizvodi ove dve grupe gena oznaeni su kao MHC molekuli klase I i klase II U MHC lokusu postoje i nepolimorfni geni iji proizvodi imaju razliite funkcije
MHC geni se nasleuju kodominantno: podjednaka ekspresija alela oba roditelja MHC geni su visoko polimorfni: nema dve osobe koje imaju potpuno iste grupe MHC gena i MHC molekula - mogunost da svaka jedinka prikae gotovo neogranieni broj antigena u sklopu MHC molekula i da na njih razvije imuni odgovor - problemi u transplantaciji tkiva/organa
KAKVA JE STRUKTURA MHC MOLEKULA KLASE I i KLASE II ?
EMATSKI PRIKAZ I MODELI KRISTALNE STRUKTURE MHC MOLEKULA I i II KLASE

Oba molekula se sastoje iz dva polipeptidna lanca: MHC I : a lanac i b2 mikroglobulin MHC II : a i b lanac Lanci MHC molekula formiraju domene: MHC I klase : - varijabilni domeni a1 i a2 formiraju leb za vezivanje antigenskog peptida veliine 8-11 amino-kiselina; - konstantni a3 domen se vezuje za CD8 molekul naT limfocitima MHC II klase: - varijabilni domeni a1 i b1 formiraju leb za vezivanje antigenskog peptida veliine 10-30 amino-kiselina; - konstantni b2 domen se vezuje za CD4 molekul na T limfocitima
KAKO MHC MOLEKUL VEZUJE ANTIGEN ? Da bi se antigen vezao za MHC molekul, on mora da se razloi do peptida
KOJE SU KARAKTERISTIKE INTERAKCIJE ANTIGENSKOG PEPTIDA i MHC MOLEKULA ?
Jedan MHC molekul moe da vee samo jedan peptid tokom odreenog vremena. Peptidi se ugrauju u leb tokom sinteze i sklapanja MHC molekula unutar elije. Vezivanje peptida za MHC molekul je niskog afiniteta pa jedan MHC molekul moe da vee vei broj razliitih peptida u razliito vreme (prilagoavanje leba). Vezani peptid se sporo odvaja od MHC molekula (satidani), to poveava ansu T limfocitu da doe u kontakt sa peptidom i zapone imuni odgovor. MHC molekul mora da sadri oba svoja lanca (a i b) i da vee peptid da bi bio stabilan i da bi se ispoljio na membrani elije; prazni MHC molekul se razgrauje u eliji. MHC molekul vezuje samo peptide (strane, sopstvene) - da li sopstveni Ag okupiraju MHC molekul ? - zato se ne razvija autoimuna reakcija ?
KAKO I GDE SE PRERAUJU PRIRODNI PROTEINSKI ANTIGENI (MAKROMOLEKULI) DO PEPTIDA ?
Proteinski antigeni ekstraelijskog porekla se razlau do peptida u endocitnim vezikilama i povezuju sa MHC molekulima II klase. Kompleks peptid/MHC II prepoznaju CD4+ T limfociti (put MHC klase II)
Proteinski antigeni intraelijskog porekla se razgrauju do peptida u proteazomima i povezuju sa MHC molekulima I klase. Kompleks peptid/MHC I prepoznaju CD8+ T limfociti (put MHC klase I)
Internalizacija ekstraelijskih mikroorganizama (fagocitoza) ili solubilih proteina (pinocitoza). Formiranje endozomne (fagozomne) vezikule koja se spaja sa lizozomnom vezikulom (fagolizozom). Protein se razgrauje do peptida u fagolizozomu. MHC molekul klase II se sintetie u ER i u leb se umee lanac Ii preko CLIP. MHC II + Ii se preko egzocitne vezikule dovode u kontakt sa peptidom. U vezikuli se odvaja CLIP i leb ostaje slobodan za vezivanje peptida. Kompleks peptid/MHC II je stabilan i putuje do membrane gde se prikazuje CD4+ T limfocitima. Ako se petid nije vezao za MHC II, prazan MHC molekul se razgrauje u vezikuli. Imunodominantni epitopi = peptidi koji se vezuju za MHC molekule
Citosolni antigeni mogu poticati od intraelijskih mikroorganizama (virusi, neke bakterije) ili su proizvod fagocitovanih ekstraelijskih bakterija; mogu poticati i od izmenjenih sopstvenih gena (npr. tumorski antigeni), ili isluenih proteina elije. Citosolni antigeni se razgrauju u proteazmima do peptida i pomou transportnog proteina (TAP) prenose do ER gde se vezuju za novosintetisane MHC molekule I klase. Stabilan kompleks peptid/MHC I se ispoljava na membrani elije gde se prikazuje CD8+ T limfocitima. MHC molekul I klase koji nije vezao peptid se razgrauje u vezikulama.
KAKAV JE FIZIOLOKI ZNAAJ PRIKAZIVANJA PROTEINSKOG ANTIGENA U SKLOPU MHC MOLEKULA (MHC RESTRIKCIJA) ?
T limfociti vide (prepoznaju) samo peptide koji su vezani za eliju (nisu solubilni) bilo da su fagocitovani (ekstraelijski) ili intraelijski antigeni Putevi MHC klase I ili klase II za preradu antigena omoguavaju najefikasnije efektorske mehanizme imunog odgovora u odbrani od ekstraelijskih i intraelijskih mikroorganizama
PODSETNIK: 1. Stimulacija specifinog imunog odgovora na proteinske antigene zavisi od posebnog naina prihvatanja, prerade i ekspresije tog antigena u obliku u kome ga mogu prepoznati T limfociti. Funkcije prihvatanja, prerade i ekspresije proteinskog antigena obavljaju antigen-prezentujue elije (AP). AP koje se nalaze u koi i sluznicama, prihvataju antigene koji su prodrli u organizam ovim putevima i transportuju ih do regionalnog limfnog vora. Ako je antigen u limfotoku, mogu ga prihvatiti i AP (D) koje se nalaze u limfnom voru, a ako je antigen u krvotoku, mogu ga prihvatiti AP (D) koje se nalaze u slezini. U perifernim limfnim organima, D prikazuju proteinske antigene u formi koja je pogodna za specifino prepoznavanje od strane naivnih T limfocita. Pogodna forma proteinskog antigena koji prepoznaju T limfociti je: da je protein razgraen do peptida, da je peptid u kompleksu sa MHC molekulima i da je kompleks peptid/MHC ispoljen na membrani AP (D). MHC molekuli su produkti MHC gena (Major Histokompatibility Compleks- geni histokompatibilnosti ili tkivne podudarnosti). MHC molekuli I klase su ispoljeni na svim elijama organizma koje imaju jedro, a MHC molekuli II klase na AP (D, makrofagi, B limfociti...). Proteinski antigeni koji su prihvaeni od strane AP iz ekstraelijskog okruenja (ekstraelijski antigeni), proteolitiki se razgrauju do peptida u vezikulamafagozomima ili endozomima- spajaju sa MHC molekulima II klase i prikazuju CD4+ T limfocitima, jer se CD4 molekul vezuje za 2 domen MHC II klase.
2.
3. 4.
5.
6.
7. Proteinski antigeni koji potiu od intraelijskih mikroorganizama (virusi, neke bakterije), tumorski antigeni, antigeni isluenih proteina, koji se razgrauju do peptida u citosolnim proteazomima AP ( intraelijski antigeni), povezuju se sa MHC molekulima I klase i prikazuju CD8+ T limfocitima, jer se CD8 molekul vezuje za 3 domen lanca MHC I klase. 8. Prepoznavanje petid/MHC I kompleksa od strane CD8+T limfocita, odnosno peptid/MHC II kompleksa od strane CD4+ T limfocita, obezbeuje najefikasniji vid imunog odgovora protiv intraelijskih mikroorganizama (CD8+T limfociti CTL), odnosno ekstraelijskih mikroorganizama (CD4+T limfociti Th). 9. Efektorski CTL ubijaju inficirane elije i tumorske elije; efektorski Th (helper) limfociti stimuliu makrofage da razgrade i eliminiu fagocitovane ekstraelijske antigene i B limfocite da sintetiu antitela znaajna u odbrani od ekstraelijskih mikroorganizama.
PREPOZNAVANJE ANTIGENA U SPECIFINOM (STEENOM) IMUNOM ODGOVORU:

Receptori za antigen Nastanak repertoara receptora u odnosu na antigene (repertoar specifinosti)
RECEPTORI ZA ANTIGEN
(molekuli koji prepoznaju Ag na limfocitima) -kakva je struktura receptora za Ag ? - kako receptori prepoznaju Ag ?
Specifino prepoznavanje antigena vre receptori za antigen na B i T limfocitima (BCR, TCR) BCR i TCR imaju dve funkcije: -da otkriju (veu) antigen - da podstaknu odgovor limfocita za koje se vezao antigen BCR I TCR su klonalno rasporeeni: jedan klon/ jedna specifinost receptora/prepoznavanje jednog antigena Ukupni repertoar specifinosti limfocita (receptora) u odnosu na antigen je >109-1011 Iako klonovi limfocita prepoznaju razliite antigene, proces aktivacije posredstvom receptora za antigen je uglavnom isti
OSOBINE I FUNKCIJA BCR i TCR BCR i TCR prepoznaju hemijski razliite strukture. Raznolikost BCR i TCR je oko 109-1011 razliitih antigenih struktura. BCR i TCR molekuli formiraju regione/domene: -varijabilni (V) regioni slue za prepoznavanje antigena; u okviru V regiona postoje hipervarijabilni regioni ili regioni koomplementarnosti koji su komplementarni strukturi antigena (kao kalup). -konstantni (C) regioni omoguavaju strukturni integritet receptorskog molekula (TCR), odnosno slue za ostvarivanje efektorskih funkcija (Ig).
OSOBINE I FUNKCIJA BCR i TCR BCR i TCR su nekovalentno povezani sa molekulima nepromenljive strukture ija je uloga prenos aktivacionog signala posle interakcije Ag:receptor; zajedno ovi molekuli ine BCR kompleks, odnosno TCR kompleks. TCR postoji samo kao receptor na membrani T limfocita i nema drugu funkciju osim prepoznavanja antigena i aktivacije T elija. BCR su antitela (imunoglobulini) vezani za membranu B limfocita; antitela postoje i kao sekretorni molekuli u telesnim tenostima (humorima) gde slue kao efektorski molekuli humoralnog imunog odgovora (eliminacija antigena)
BCR KOMPLEKS
Molekul antitela (imunoglobulina) prepoznavanje antigena Nekovalentno vezani Ig i Ig prenos signala aktivacije
STRUKTURA ANTITELA
STRUKTURA ANTITELA At je sastavljeno od dva identina teka (H) lanca i dva identina laka (L) lanca. Na svakom od 4 lanca postoji po jedan varijabilni (V) region i jedan ili vie konstantnih (C) regiona; trodimenzionalna struktura regiona ini odgovarajui domen antitela. Veze izmeu L i H lanaca i H i H lanaca su disulfidne Svaki V region H i L lanaca sadri po tri hipervarijabilna regiona (regioni komplementarnosti); najveu varijabilnost ima CDR3 koji jse nalazi na spoju V i C regiona; CDR3 u najveoj meri uestvuje u vezivanju odgovarajueg antigena. Proteolitikom razgradnjom At dobijaju se fragmenti: -Fab fragment (Fragment antigen binding) vezivanje Ag
STRUKTURA ANTITELA -Fc fragment (Fragment crystalline) : bioloka aktivnost i efektorske funkcije antitela Izmeu Fab i Fc fragmenta nalazi se zglobni region fleksibilnost molekula At. C terminalni delovi H lanca membranskih i sekretorni antitela se razlikuju: membranska imaju deo lanca za ugradnju u membranu B limfocita, a sekretorna imaju kratak rep Postoji dva tipa L lanaca: i . Postoji pet tipova H lanaca: , , , , na osnovu kojih se antitela dele na izotipove ili klase IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. Razliiti izotipovi (klase) antitela imaju razliite fiziko-hemijske osobine i razliite bioloke uloge
Izotip/ Klasa At
Podklasa At H lanac
Koncentracija u serumu (mg/ml)
Poluivot u serumu (dani) 6
Sekretorna forma
Funkcije
IgA
A1,A2
1, 2
3.5
monomer dimer trimer
Imunitet sluzica, mukusa, neonatalni pasivni imunitet Receptor za Ag na B limfocitima Reakcije rane preosetljivosti Opsonizacija, aktivacija komplemen. ADCC, neonatalni pasivni imunitet, regulac. imun.odgov.
IgD IgE IgG
nema nema IgG1-G4
14
tragovi 0.05 13.5
3 2 23
nema monomer monomer
IgM
nema
1.5
pentamer
Receptor za Ag na B limfocitima, aktivacija komplemen.
Vezivanje antigena za antitelo

Antitela vezuju razliite antigene: makromolekule (proteinske, neproteinske) i male molekule
Region za vezivanje antigena (paratop) formira ravnu povrinu sposobnu da se prilagodi razliitim oblicima antigena; Veze Ag/At su reverzibilne, nekovalentne (vodonine, jonske). Delovi antigena koje prepoznaju antitela zovu se epitopi (antigenske determinante); epitopi mogu biti linearni (sekvence), konformacioni (trodimenzionalni) ili neoepitopi (nastali pod uticajem fizikih ili hemijskih agenasa). Jaina veze izmeu jednog mesta na antitelu koje vezuje antigen (paratop) i jednog epitopa antigena je afinitet.
Afinitet se izraava i kao konstanta disocijacije Kd; Kd je molarna koncentracija antigena potrebna da se vee za polovinu molekula antitela prisutnih u nekom rastvoru to je manja Kd, vei je afinitet. Afinitet antitela je 106-109M, ali se on poveava do 108-1011M u sekundarnom imunom odgovoru afinitetno sazrevanje. Antitelo (monomer, dimer, trimer, pentamer) moe da vee 2-10 jednakih epitopa na antigenu pod uslovom da su epitopi dovoljno blizu jedan drugom. Ukupna jaina vezivanja svih paratopa i epitopa je aviditet. Antitela stvorena protiv jednog antigena mogu da reaguju i sa drugim strukturno slinim antigenom: ukrtena reaktivnost.
TCR KOMPLEKS
TCR molekul prepoznavanje antigena CD3 molekul +
(ceta)
lanci
prenos signala aktivacije Koreceptorski molekuli CD4 i CD8
STRUKTURA TCR
Heterodimer ( i lanac). Oba lanca imaju varijabilni (V) i konstantni (C) region. V i V sadre po tri hipervarijabilna dela (regioni komplementarnosti), trei je najvarijabilniji. TCR se ne stvara u sekretornoj formi i ne podlee afinitetnom sazrevanju. Oba lanca ( i ) imaju ekstraelijski deo, transmembranski i kratki citoplazmatski deo. Preko 90% T limfocita ima TCR, a oko 10% TCR. TCR+T limfociti su u najveem broju prisutni u epitelu.
Vezivanje antigena za TCR

TCR vezuje samo peptid/MHC kompleks
TCR prepoznaje samo 1-3 rezidue peptida vezanog za MHC molekul. TCR prepoznaje samo nekoliko peptida sloenog makromolekula: imunodominantni epitopi. TCR prepoznaje istovremeno i polimorfne delove sopstvenog MHC molekula koji nosi peptid. U prepoznavanju peptid/MHC kompleks uestvuju V i V domeni TCR
Slinosti i razlike prepoznavanja antigena od strane BCR i TCR
NASTANAK REPERTOARA SPECIFINOSTI

ili Kako nastaje tako veliki broj (>109) receptora za antigen razliite specifinosti ?
NASTANAK I SAZREVANJE LIMFOCITA

Limfociti nastaju iz neopredeljenih matinih elija kostne sri kao i druge krvne elije Proces nastanka limfocita ukljuuje: - proliferaciju nezrelih elija prekursora - ekspresiju (ispoljavanje) receptora za antigen - selekciju limfocita koji ispoljavaju korisne receptore za antigen Sazrevanje B limfocita se u potpunosti odvija u kostnoj sri, a T limfocita u timusu
1. PROLIFERACIJA: signali za proliferaciju i preivljavanje preko IL7R i intaktnih TCR ili BCR 2. EKSPRESIJA TCR ili BCR:TCR i BCR su proizvodi nekoliko genskih lokusa/segmenata koji se rekombinuju (preureuju) tokom sazrevanja limfocita dajui receptore razliitih specifinosti za antigen. Ekspresija TCR i BCR razliitih specifinosti je najvanije zbivanje tokom sazrevanja limfocita. 3. SELEKCIJA: U toku sazrevanja limfociti podleu selekciji (odabiru) kako bi se sauvale korisne osobine. Pre-limfociti koji ne ispolje pre-receptor umiru. Nezreli T limfociti se odabiru tako da prepoznaju sopstvene MHC molekule (pozitivna selekcija). Nezreli T i B limfociti se takoe odabiru tako da ne prepoznaju sopstvene antigene visokim afinitetom (negativna selekcija) ime se uklanjaju potencijalno tetni autoreaktivni limfociti.
Najvaniji dogaaj tokom sazrevanja limfocta je rekombinacija (preureivanje) gena i ekspresija receptora za antigen
Kako nastaje razliitost (>109) receptora za antigen (repertoar specifinosti) ?

Repertoar se formira nasuminim kombinacijama gena za antigenske receptore i nevezano sa prisustvom antigena Nastanak repertoara omoguen je karakteristinom organizacijom i rekombinacijom gena za antigeske receptore
Genski lokusi strukturnih komponenti BCR i TCR nalaze se na razliitim hromozomima. U genomu matinih elija lokusi su nepreureeni (nearanirani): svaki lokus sadri vei broj (nekoliko stotina) gena varijabilnog (V) i jedan ili nekoliko gena konstantnog (C) regiona.Izmeu V i C gena nalazi se nekoliko malih segmenata: J (joining, spajanje) i D (diversity, raznolikost). D segment se nalazi samo na lokusu tekog (H) lanca Ig i lokusu TCR. Usmeravanje sazrevanja progenitora ka limfocitima ( pro-limfociti) ukljuuje nasuminu, sluajnu rekombinaciju jednog V gena sa jednim D i jednim J genom.: V-D-J rekombinacija. Rekombinacije se deavaju pod uticajem V(D)J rekombinaza. Preureen V-D-J kompleks povezuje se sa najbliim C genom i formira se V-D-J-C mRNK odgovorna za sintezu jednog lanca receptora za Ag (stadijum pre-limfocita).
Zatim poinju da se preureuju geni za drugi lanac receptora za antigen po istom principu. Sintetie se kompletan receptorski molekul BCR ili TCR i ispoljava na membrani B, odnosno T limfocita (stadijum nezrelih limfocita) * * * *
Raznolikost secifinosti receptora za antigen (>109) rezultat je: raznolikosti kombinacija V-D-J segmenata gena (zavisi od broja gena u segmentima) i raznolikosti povezivanja V-D, D-J
SAZREVANJE I SELEKCIJA B LIMFOCITA
1. Sazrevanje B limfocita odvija se u celini u kostnoj sri. Neopredeljena matina elija pod uticajem IL-7 daje veliki broj pro-B elija. Geni za BCR su nearanirani u ovim elijama, mada u pro-B elijama zapoinje rearanman V-D-J gena tekih (H) lanaca. 2. Iz pro-B elija nastaju pre-B elije u kojima je dolo do preureenja gena za H lanac Ig. lanac se nalazi u citoplazmi pre-B elija ili se ispoljava na membrani zajedno sa nepreureenim (surogatnim) L lancem: pre-B receptor za antigen. Ovaj receptor omoguava preivljavanje i proliferaciju elija, a elije koje ne ispolje pre-B receptor umiru prva kontrola. Signali preko pre-B receptora utiu na zaustavljanje rekombinacije gena H lanca na drugom hromozomu (iskljuivanje alela) i podsticanje rekombinacije gena ili L lanaca.
SAZREVANJE I SELEKCIJA B LIMFOCITA

3. Iz pre-B elija nastaju nezrele B elije koje stvaraju kompletan membranski IgM receptor (BCR) (H + L ili L). Ovaj receptor ponovo omoguava preivljavanje i proliferaciju elija i zaustavlja rekombinaciju gena drugog L lokusa (jedna B elija i njeni potomci stvaraju samo ili samo lake lance) druga kontrola. Ako nezreli B limfocit vee pomou mIgM (BCR) antigen visokim afinitetom, zaustavlja se dalje sazrevanje ove elije (negativna selekcija). elija ili umire apoptozom ili reaktivira enzime jedra da preurede drugi L lanac i tako izmene specifinost BCR (reprogramiranje receptora). Procesom negativne selekcije se uklanjaju potencijalno tetne autoreaktivne B elije. Iz nezrelih B elija nastaju zreli B limfociti na ijoj membrani su ispoljeni istovremeno IgM i IgD BCR. Sinteza druge klase imunoglobulina iste specifinosti za antigen omoguena je alternativim spajanjem prethodno rekombinovanog V-D-J segmenta sa C na nivou mRNK. Samo B limfociti koji istovremeno ispoljavaju IgM i IgD receptore su sposobi da odgovore na antigen.
4.
SAZREVANJE I SELEKCIJA T LIMFOCITA
SAZREVANJE I SELEKCIJA T LIMFOCITA 1. Iz neopredeljenih matinih elija kosne sri nastaju opredeljene elije T limfocitne loze, proT elije, koje su dvostruko negativne CD4-CD8-. Pro-T elije migriraju iz kosne sri u timus gde
se odvija kompletno sazrevanje T limfocita. Pod dejstvom IL-7 ove elije proliferiu i u njima se deava V-D-J rekombinacija gena TCR lokusa. 2. Na pre-T elijama se ispoljava lanac TCR zajedno sa nearaniranim lancem: pre-TCR. Preko pre-TCR se prenose signali koji obezbeuju preivljavanje i proliferaciju elija, iskljuivanje alela TCR na drugom hromozomu i rearanman gena TCR lokusa. Pre-T elije koje ne ispolje kompletan lanac TCR umiru.
SAZREVANJE I SELEKCIJA T LIMFOCITA

3. Iz pre-T elija nastaju nezreli T limfociti koji su dvostruko pozitivni CD4+CD8+ i koji ispoljavaju kompletan TCR. Nezreli T limfociti koji u timusu prepoznaju niskim afinitetom sopstvene peptide u kompleksu sa sopstvenim MHC molekulima klase I ili II preivljavaju (pozitivna selekcija), dok limfociti koji visokim afinitetom prepoznaju sopstveni peptid/sopstveni MHC kompleks umiru apoptozom (negativna selekcija). Negativnom selekcijom se uklanjaju potencijalno tetni autoreaktivni T limfociti. U toku procesa pozitivne selekcije nezreli T limfociti koji niskim afinitetom prepoznaju sopstveni peptid/sopstveni MHC klase I gube CD4 molekul, a limfociti koji prepoznaju sopstveni peptid/MHC klase II gube CD8 molekul. Tako nastaju zreli T limfociti koji su jednostruko pozitivni ili CD4+ ili CD8+. Ove dve populacije limfocita su funkcionalno razliite.
4.
Imuni odgovor Uroeni (prirodni, nespecifini) imunitet Steeni (adaptivni, specifini) imunitet: humoralni celularni aktivni, pasivni (prirodni, vetaki) Faze imunog odgovora: prepoznavanje, aktivacija, efektorska faza, zaustavljanje elije imunog sistema: limfociti, APC(DC), NK, makrofagi, neutrofili Organi: centralni (primarni, generativni), periferni (sekundarni) Tkiva: GALT, BALT, difuzna Specifini imuni odgovor na proteinske antigene zapoinje interakcijom: Ag peptida MHC molekula TcR
Transport, obrada, prezentacija proteinskih antigena: ekstraelijski antigeni intraelijski antigeni Ag peptid/MHC I...................CD8+ T limfociti Ag peptid/MHCII...................CD4+ T limfociti Struktura i distribucija MHC I i MHC II Receptori za antigen BcR i TcR ( BcR i TcR kompleks) BcR i TcR prepoznaju razliite hemijske prirode i oblike antigena BcR: membranski imunoglobulin (antitelo) - struktura antitela - funkcionalni domeni At - klase At - interakcija Ag (epitopa) i At (paratopa) - struktura - funkcionalni domeni - interakcija sa Ag peptid/MHC kompleksom
TcR:
Nastanak repertoara specifinosti (antigenski repertoar) - struktura i preureenje (rearanman) gena za BcR i TcR - mehanizmi raznolikosti - selekcija limfocita
PODSETNIK:
1. Specifino prepozavanje antigena vre receptori za antigen na T i B limfocitima (TCR i BCR) 2. TCR i BCR imaju dve funkcije: da veu antigen i da zaponu aktivaciju limfocita 3. TCR i BCR su klonalno rasporeeni 4. BCR predstavlja membransku formu imunoglobulina (antitela) 5. TCR je heterodimer (/ ili u manjem procentu /) 6. Varijabilni regioni TCR i BCR slue za prepoznavanje antigena, a konstantni regioni uvaju strukturni integritet TCR, odnosno slue za ostvarivanje brojnih efektorskih funkcija antitela 7. TCR postoji samo kao receptor na membrani T limfocita; BCR postoji kao membranska forma antitela (imunoglobulina) i kao sekretorni molekul u telesnim tenostima 8. BCR kompleks se sastoji iz molekula antitela (prepoznavanje antigena) i nekovalentno vezanih Ig i Ig (prenos signala aktivacije) 9. TCR kompleks se sastoji iz TCR (prepoznavanje antigena) i nekovalentno povezanih CD3 molekula i lanaca (prenos signala aktivacije); koreceptorski molekuli CD4 i CD8
10. Struktura antitela i TCR 11. Klase antitela i njihova funkcija 12. Vezivanje antitela za antigen: paratopi, epitopi; afinitet i aviditet antitela 13. Raznolikost TCR i BCR (repertoar specifinosti, antigenski repertoar 109- 1011) omoguena je jedinstvenom organizacijom i nainom preureenja (rekombinacije) gena za TCR i BCR tokom sazrevanja limfocita; procesi preureenja gena deavaju se nezavisno od uticaja antigena 14. Sazrevanje limfocita ukljuuje: proliferaciju elija prekursora ispoljavanje receptora za antigen selekciju (pozitivnu i negativnu) limfocita koji ispoljavaju korisne receptore
IMUNI ODGOVOR T LIMFOCITACELULARNI IMUNI ODGOVOR: Nastanak efektorskih T limfocita
Faze : 1. Prepoznavanje antigena 2. Aktivacija T limfocita 3. Proliferacija T limfocita (ekspanzija klona) 4. Diferencijacija naivnih T limfocita u efektorske elije
T-odgovor
Sutina T-elijskog (celularnog) imunog odgovora je:

1. Odbrana organizma od infekcija intracelularnim mikroorganizmima (neke bakterije, gljivice, protozoe, virusi) koji su: fagocitovani, ali su rezistentni prema proteolitikim enzimima fagolizozoma; izali iz fagozoma i preivljavaju/umnoavaju se u citoplazmi inficiranih elija; sposobni da se umnoavaju u citoplazmi inficirane elije ili se njihova DNK integrie u genom elije domaina (virusi) 2. Pomo B limfocitima da stvore antitela
T- odgovor
A.
Neki fagocitovani (ekstraelijski) mikroorganizmi mogu preivljavati u fagolizozomima jer su rezistentni na lizozomne enzime, ili mogu izai iz vezikula u citoplazmu gde takoe preivljavaju. Virusi mogu inficirati rezliite elije i razmnoavati se u njihovoj citoplazmi; neki virusi izazivaju latentne infekcije u kojima inficirane elije proizvode proteine virusa
B.
Faze
Naivni T limfociti prepoznaju antigeni peptid/MHC kompleks ispoljen na membrani APC (prvi signal aktivacije). Za potpunu aktivaciju T limfocita potrebni su i dodatni kostimulacioni signali koji obezbeuju drugi signal aktivacije. Istovremeno sa prepoznavanjem antigena, naivni T limfociti primaju i signale koji potiu od samog mikroorganizma ili komponenti nespecifinog imunog odgovora na infekciju. Rezultat ovih stimulacija je da naivni T limfociti poinju da proizvode citokine koji stimuliu njihovu proliferaciju. Umnoavanje T limfocita specifinih za dati antigeni peptid je klonalna ekspanzija. Deo aktivisanih T limfocita se transformie (diferencijacija) od naivnih u efektorske T elije, a deo u memorijske T elije.
Faze
Procesi prepoznavanja antigena, aktivacije, klonalne ekspanzije i nastanka efektorskih T limfocita odvijaju se u perifernom limfoidnom tkivu. Efektorske T elije naputaju periferno limfoidno tkivo i migriraju do bilo kog mesta u organizmu koje je inficirano, gde uklanjaju mikroorganizam. Nakon obavljene funkcije, efektorske elije umiru, a imuni sistem se vraa u stanje mirovanja (imuni odgovor se prekida). Deo aktivisanih T limfocita se razvija u memorijske T elije koje dugo ive (meseci, godine), funkcionalno su neaktivne i neprestano recirkuliu kroz organizam spremne da brzo reaguju pri ponovnom kontaktu organizma sa istim mikroorganizmom.
Aktivacija
Poetak T-elijskog odgovora zahteva viestruke interakcije razliitih molekula na membranama T limfocita i APC. Svi ovi molekuli, izuzev TCR, zajedniki se zovu akcesorni molekuli. U funkcionalnom smislu, akcesorni molekuli se mogu podeliti u 3 kategorije: - Koreceptorski molekuli: CD4, CD8; - Molekuli za prenos signala: CD3, lanci, CD4, CD8, CD28, CTLA-4: - Adhezioni molekuli: CD4, CD8, LFA-1, VLA-4 Akcesorni molekuli na T limfocitima reaguju sa odgovarajuim ligandima na APC
Aktivacija
KORECEPTORSKI MOLEKULI
TCR i koreceptori (CD4 ili CD8) zajedno prepoznaju peptid/MHC kompleks na APC prvi signal aktivacije. TCR prepoznaje peptid i rezidue MHC molekula koje su oko leba za vezivanje peptida, dok CD4, odnosno CD8 molekuli prepoznaju mesta na MHC molekulu klase II, odnosno klase I koja su izvan leba za smetanje peptida. Potrebno je da se dva ili vie TCR i koreceptora (CD4 ili CD8) istovremeno povee sa peptid/MHC kompleksom kako bi se pokrenula aktivaciona kaskada. Funkciju prenosa prvog signala aktivacije imaju CD3 i lanci (ulaze u sastav TCR kompleksa) i koreceptori CD4 ili CD8.
Aktivacija
ADHEZIONI MOLEKULI Interakcija adhezionih molekula na T limfocitima sa odgovarajuim ligandima na APC ima za cilj da stabilizuje, uvrsti vezu T elija: APC i time omogui uspostavljanje aktivacionih signala. Najznaajniji adhezioni molekuli pripadaju grupi heterodimernih proteina integrina. Integrin LFA-1 (limfocitni funkcioni antigen-1), koji je ispoljen na T limfocitima, reaguje sa ICAM-1 (intercelularni adhezioni molekul-1), koji je ispoljen na APC. Integrini su znaajni i za usmereno kretanje efektorskih T elija iz cirkulacije do mesta infekcije
Aktivacija
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja KOSTIMULACIONI MOLEKULI Za potpunu aktivaciju T limfocita neophodna su dva signala: prvi signal se ostvaruje posredstvom TCR kompleksa/koreceptora, a drugi signal posredstvom kostimulacionih molekula. Prvu grupu kostimulatora ine CD28 molekul na T limfocitima i ligandi B7-1 (CD80) i B7-2 (CD86) na APC. Drugu grupu kostimulatora ine CD40L (ligand) na T limfocitima i CD40 molekul na APC. Interakcija CD40:CD40L ne aktivie direktno T limfocit, ve stimulie APC da ispolji vie B7 molekula i da sekretuje citokine Ako izostane interakcija CD28:B7, signal preko TCR nije dovoljan za aktivaciju T elija, ak moe da nastane dugotrajna tolerancija (nereaktivnost) antigen-specifinih T elija.
Aktivacija
KOSTIMULACIONI MOLEKULI I za potpunu aktivaciju CD8+ T limfocita neophodan je drugi signal aktivacije koji obezbeuju kostimulatori. Ako je kompleks peptid/MHC I ispoljen na membrani APC, ove elije obezbeuju i kostimulaciju T limfocita. Ako je kompleks peptid/MHC I ispoljen na membrani bilo koje elije u organizmu, takve elije ne obezbeuju kostimulaciju T limfocita. U tom sluaju, CD4+T limfociti (Th ili pomonici) iz okoline inficirane elije mogu da stvaraju citokine ili druge molekule preko kojih obavljaju kostimulaciju antigen-specifinih CD8+ T limfocita.
Aktivacija
Znaaj kostimulacije:
Bez kostimulacije nema T-elijskog odgovora
Vakcine koje sadre proteinske antigene moraju da sadre i adjuvanse (supstance koje indukuju ekspresiju kostimulatora na APC i sekreciju citokina) Stimulacija ekspresije kostimulatora je znaajna u savremenim terapijskim strategijama tumora Blokiranje ekspresije i funkcije kostimulatora je znaajno u savremenim terapijskim strategijama autoimunih bolesti i odbacivanja transplantiranih organa
Aktivacija
BIOHEMIJSKI PUTEVI SIGNALA AKTIVACIJE T LIMFOCITA
Prilikom prepoznavanja kompleksa peptid/MHC, vei broj TCR i koreceptora (CD4 ili CD8) se grupie na membrani T limfocita. Grupisanje CD4 ili CD8 dovodi do ativacije enzima protein tirozin kinaze Lck. Lck fosforilie tirozinske rezidue ITAM (imunoreceptor tirozinske aktivacione sekvence) citoplazmatskih delova CD3 i lanaca TCR kompleksa. Fosforilisane ITAM sekvence z lanaca vezuju tirozin kinazu ZAP-70 ( associated protein-70kD). Aktivisani ZAP-70 aktivie brojne adapterske proteine i enzime koji prenose signal aktivacije. Dva najvanija puta prenosa signala su: Ca-NFAT put (nuklearni faktor aktivisanih T) Ras-MAP put
Aktivacija
Ca-NFAT put zapoinje tako to ZAP-70 vri aktivaciju PLC (fosfolipaza C). PLC deluje na membranske IP (inozitol fosfolipidi) cepajui ih na IP3 (inozitol trifosfat) i DAG (diacilglicerol. - IP3 stimulie porast Ca++ jona koji se vezuju za protein kalmodulin. Ca++kalmodulin aktivie kalcineurin, a ovaj vri defosforilaciju citosolnog transkripcionog faktora NFAT. Defosforilisani NFAT migrira u jedro gde aktivie promotore gena za IL-2 i IL-2R (lek ciklosporin inhibira aktivnost kalcineurina i tako spreava produkciju citokina; primena leka u transplantaciji i autoimunim bolestima) - DAG aktivie PKC (protein kinaza C), koja aktivie NF-kB (nuklearni faktorB); aktivisani NF-B odlazi u jedro gde aktivie transkripciju nekoliko gena.
Aktivacija
Ras-MAP kinaza put ukljuuje Ras protein koji postaje bioloki aktivan kada se vee za GTP (guanozin trifosfat), nekoliko adapter proteina i kaskadu enzima nazvanih MAP kinaze (mitogen aktivacioni protein). Aktivisane MAP kinaze fosforiliu protein c-Jun. Vezivanjem c-Jun za c-Fos omoguena je aktivacija transkripcionog faktora AP-1 (aktivacioni protein-1) koji stimulie transkripciju nekoliko Telijskih gena.
Odgovor T limfocita na stimulaciju antigenom (prvi signal) i kostimulatorima (drugi signal) je: Sinteza i sekrecija razliitih citokina Proliferacija T limfocita specifinih za taj antigen (klonalna ekspanzija) Diferencijacija antigen-specifinih T limfocita u efektorske ili memorijske T elije
OPTE OSOBINE CITOKINA Osobina

Proizvode se povremeno kao odgovor na antigen Obino deluju na istu eliju koja ih je produkovala (autokrino) ili na okolne elije (parakrino) Pleiotropizam: jedan citokin ima razliite bioloke efekte Razliiti citokini mogu imati isti ili slian bioloki efekat
Mehanizam
TCR signal i kostimulacija indukuju transkripciju gena Posle aktivacije T elija, dolazi do ekspresije i citokina i njihovih receptora Razliite elije ispoljavaju receptore za jedan citokin Razliiti citokini korste iste puteve za prenos signala
BIOLOKI EFEKTI NEKIH T-ELIJSKIH CITOKINA Citokin

IL-2 IL-4 IL-5 IFN TGF-
Najvaniji efekat
Stimulie proliferaciju T elija Sinteza IgE Aktivacija eozinofila Aktivacija makrofaga Inhibicija aktivacije T elija
elije koje ga stvaraju

CD4+ i CD8+ T elije CD4+ T elije, mast elije CD4+ T elije, mast elije CD4+ i CD8+T elije, NK CD4+ T elije i razne druge elije
Proliferacija
Prvi citokin koji stvaraju aktivisani CD4+T limfociti je IL-2 (1-2 sata posle aktivacije); istovremeno sa sintezom IL-2, sintetie se i trei lanac IL-2R, ime ovaj receptr stie visoki afinitet vezivanja liganda, tj. IL-2. IL-2 deluje pre svega na T limfocit koji ga je stvorio (autokrino) podstiui deobu elije (IL-2 se jo zove i T-elijski faktor rasta). CD8+T limfociti koji su prepoznali antigen, nemaju sposobnost da sekretuju velike koliine IL-2; zato IL-2 koji sekretuju antigenspecifine CD4+T elije moe da izazove i proliferaciju antigenspecifinih CD8+T elija (parakrino dejstvo)
Proliferacija
1-2 dana posle aktivacije, T limfociti poinju da proliferiu; rezultat je umnoavanje T limfocita specifinih za antigen koji ih je aktivisao: klonalna ekspanzija. Proliferacija antigen-specifinh T limfocita posle aktivacije je intenzivna. Na primer, broj naivnih CD8+T limfocita specifinih za neki antigen virusa je 1 na 105-106 svih limfocita u organizmu; nedelju dana nakon infekcije tim virusom, broj antigen-specifinih CD8+T limfocita dostie 1020% svih limfocita (poveanje broja preko 10000 puta, ili na svakih 6 sati broj ovih elija se udvostruuje). Antigen-specifini CD4+T limfociti se umnoavaju u neto manjoj meri (100-1000 puta). Razlog za razliiti nivo klonalne ekspanzije CD4+ i CD8+T limfocita verovatno lei u razliitoj funkciji ovih elija: CD8+ T limfociti diferenciraju u citotoksine T limfocite (CTL) koje imaju direktno efektorsko dejstvo (ubijaju inficiranu eliju), dok CD4+ T limfociti diferenciraju u elije koje sekretuju citokine i posredstvom ovih molekula aktiviraju druge efektorske elije da uklone mikroorganizam (npr., makrofage). Prilikom infekcije mikroorganizmom koji sadri vei broj antigenih molekula, broj antigen-specifinih klonova koji se umnoava je 1-5, tj. znatno manji nego to taj mikroorganizam sadri antigena. Ovi klonovi limfocita su specifini prema imunodominantnim peptidima tog mikroorganizma.
Efektorske elije
Uporedo sa klonalnom ekspanzijom, deava se i diferencijacija antigenspecifinih T elija u efektorske T elije; prve efektorske elije se javljaju 3-4 dana od infekcije. Diferencijacija u efektorske elije podrazumeva sticanje sposobnosti T limfocita da sintetiu razliite citokine (Th i CTL), ili proteolitike proteine (CTL). Efektorske elije naputaju periferne limfoidne organe i upuuju se na mesto infekcije. Tamo ponovo prepoznaju antigen koji je stimulisao njihov nastanak i brzo reaguju kako bi taj antigen eliminisale.
Efektorske elije/CD4+
CD4+Th elije
odgovaraju na antigen tako to ispoljavaju neke molekule na membrani i proizvode sekretorne molekulecitokine. Najvaniji membranski molekul je CD40L. Ovaj molekul se vezuje za CD40 molekul koji je ispoljen na membrani APC (makrofage, DC, B limfociti); rezultat interakcije CD40L:CD40 je aktivacija APC. Aktivisane makrofage ubijaju fagocitovane mikroorganizme, dok aktivisani B limfociti sekretuju antitela koja neutraliu i eliminiu antigen. Zato CD4+Th limfociti u nekim sluajevima aktiviu makrofage, a u drugim B limfocite?
Tokom diferencijacije CD4+T elija u efektorske Th elije, mogu nastati
dve podgrupe Th elija: Th1 i Th2,
koje stvaraju razliite citokine i imaju razliite efektorske funkcije. Th1 elije stvaraju IFN i stimuliu ubijanje mikroorganizama putem fagocitoze Th2 elije stvaraju IL-4 koji stimulie stvaranje IgE antitela i IL-5 koji aktivira eozinofile, to je znaajno za ubijanje mikroorganizama (helminti) posredstvom eozinofilnih granulocita Citokini porekla Th1 elija imaju antagonistiko dejstvo u odnosu na citokine Th2 elija i brnuto: Th1/Th2 dihotomija
U kom pravcu e se diferencirati Th elije (Th1 ili Th2) tavisi od vrste stimulusa koje tokom diferencijacije prima CD4+T elija: Ako na aktivisane CD4+T limfocite deluje IL-12 (stvaraju ga APC u odgovoru na mikroorganizme (bakterije ili viruse), nastae Th1 efektorske elije. Ako APC ne stvaraju IL-12 u odgovoru na mikroorganizme (helminti), tada T elije (ili neke druge elije?) same stvaraju IL-4 i usmeravaju diferencijaciju u pravcu Th2 efektorskih elija.
CD8+ T limfociti aktivisani antigenom i kostimulatorima ili citokinima koje proizvode Th elije diferenciraju se u citotoksine T limfocite (CTL). CTL direktno ubijaju inficiranu eliju koja nosi taj antigen. CTL ubijaju inficirane elije tako to lue proteine koji prave pore na membrani i indukuju fragmentaciju DNK inficirane elije. Inficirana elija umire putem programirane elijske smrti (apoptoze)
EFEKTORSKI MEHANIZMI ELIJSKOG IMUNITETA Specijalizovani imuni mehanizmi ija je funkcija eradikacija intracelularnih mikroorganizmama Posredovani efektorskim T-limfocitima Antitela ne mogu eliminisati intracelularne mikroorganizme
?
Kako efektorski T-limfociti pronalaze intracelularne mikroorganizme na bilo kom mestu u organizmu ? Kako efektorski T-limfociti eliminiu infekcije izazvane intracelularnim mikroorganizmima ?
elijski imunitet prema intracelularnim mikroorganizmima
U eliminaciji razliitih tipova intracelularnih mikroorganizmama uestvuje dva tipa elijskog imuniteta CD4+ efektorski T-limfociti (TH1 subpopulacija) prepoznaju antigene mikroorganizama koji su endocitovani od strane fagocita Aktivirani CD4+ efektorski T-limfociti sekretuju citokine koji aktiviraju makrofage i stimuliu inflamaciju Aktivirani makrofagi ubijaju fagocitovane mikroorganizme CD8+ efektorski T-limfociti prepoznaju antigene na inficiranim elijama. Aktivisani CD8+ efektorski T-limfociti ubijaju inficirane elije Antigeni intracelularnih mikroorganizma se mogu nai u vezikulama (egzogeni put prerade i asocijacija sa MHC molekulima II klase) ili u citoplazmi (endogeni put prerade i asocijacija sa MHC molekulima I klase) Patogeni mikroorganizmi koji inficiraju i preivljavaju u elijama domaina su:
1) brojne bakterije i neke protozoe koje nakon ingestije preivljavaju u vezikulama izbegavajui fuziju sa lizozomima ili delovanje proteolitikih supstanci; virusi koji inficiraju fagocitne i nefagocitne elije i preivljavaju u citoplazmi zaraenih elija
2)
Migracija naivnih i efektorskih T-limfocita
Naivni T-limfociti migriraju iz krvi u limfni vor posredstvom postkapilarnih venula HEV-a Migracija (homing) se odvija interakcijom L-selektina (CD62L) na naivnim T-limfocitima sa odgovarajuim ligandima (vaskularni adresini) na endotelnim elijama HEV-a Aktivisani T-limfociti (ukljuujui i efektorske T-limfocite) naputaju limfni vor preko eferentnih limfatikih sudova, a zatim preko ductus thoracicus-a odlaze u krv; Iz krvi u periferna tkiva (mesta infekcije, inflamacije) Aktivisani T-limfociti i efektorski Tlimfociti ispoljavaju adhezivne molekule (ligand za E- ili P- selektin, aktivisanu formu LFA-1 i VLA-4), koji im omoguavaju migraciju u periferna tkiva. Istovremeno oni gube L-selektin zbog ega im je onemuguena ponovna migracija (recirkulacija) u limfni vor
Migracija naivnih i efektornih T-limfocita
Endotelne elije malih krvnih sudova na mestu infekcije (inflamacije) ispoljavaju adhezivne molekule (E- i P- selektin, ICAM-1, VCAM-1) koji se vezuju za odgovarajue molekule na aktivisanim ili efektorskim Tlimfocitima Ekspresija adhezivnih molekula na endotelu je pod uticajem TNF- i IL1, koje produkuju tkivni makrofagi u toku nespecifinog imunog odgovora na mikroorganizme prodrle u tkivo E- i P- selektin u interakciji sa odgovarajuim ligandima omoguuju poetnu slabu adheziju (kotrljanje) limfocita Interakcija LFA-1\ICAM-1 i VLA4\VCAM-1 omoguuje vrstu vezu i sledstvenu transmigraciju Transmigracija se odvija pod uticajem hemokina koje produkuju leukociti na mestu inflamacije i endotelne elije ili hemokina koji su vezani za endotelne elije.
Efektorski T-limfociti migriraju na mesta infekcije koristei receptore koji prepoznaju ligande ispoljene na endotelu pod uticajem citokina produkovanih u toku nespecifinog imuniteta na mikroorganizme Naivni T-limfociti nemaju ispoljene receptore za ove ligande i zbog toga ne mogu da migriraju na mesto infekcije T-limfociti koji prepoznaju antigene mikroorganizama se zadravaju u tkivu posredstvom adhezionih interakcija (interakcija VLA-4 integrina sa fibronektinom, komponentom venelijskog matriksa) Aktivisani, antigen-specifini T-limfociti koji su zadrani na mestu infekcije obavljaju efektorske funkcije Aktivisani T-limfociti koji nisu specifini za antigene mikroorganizama naputaju mesto infekcije preko limfatikih sudova i vraaju se u cirkulaciju
EFEKTORSKE FUNKCIJE CD4 LIMFOCITA

TH1 subpopulacija efektorskih CD4+ T-limfocita aktivira makrofage koji su predhodno fagocitovali mikroorganizme Aktivacija makrofaga je posredovana citokinima i direktnim kontaktima Aktivisani makrofagi poveavaju mikrobicidnu aktivnost i sposobnost ubijanja fagocitovanih mikroorganizama Idenini mehanizmi i reakcije se odigravaju nakon ubrizgavanja mikrobskih proteina u kou individue koja je predhodno imunizovana tim mikrobom (prethodna infekcija ili vakcinacija)
Morfoloke karakteristike reakcije kasne preosetljivosti
Nakon intradermalnog ubrizgavanja antigena sa kojim je organizam ranije bio u kontaktu javlja se reakcija kasne preosetljivosti (RKP) RKP se manifestuje 24-48 asova nakon ubrizgavanja antigena, a karakterie se otokom, crvenilom i otvrdnuem (induracijom) U RKP najee se primenjuje PPD (purifikovani protein iz Mycobacteria) radi procene specifinog imuniteta prema tuberkulozi Histoloka karakteristika RKP je prisusvo perivaskularnih elijskih infiltrata sastavljenih od limfocita, monocita i makrofaga, edem i nakupljanje fibrina Ove patohistoloke promene su posledica migracije CD4+ T-limfocita u tkivo, migracije monocita u tkivo i njihove transformacije u makrofage kao i oteenja tkiva produktima aktivisanih makrofaga
AKTIVACIJA MAKROFAGA POMOU T-LIMFOCITA

elijski imunitet je od kljunog znaaja za eliminaciju intracelularnih mikroorganizama kada: sami makrofagi nisu aktivirani mikroorganizmima (neefikasan uroeni imunitet) patogeni mikroorganizmi izbegavaju odbrambene mehanizme uroenog imuniteta Dodatna aktivacija makrofaga pomou T-limfocita je praena: eliminacijom intracelularnih mikroorganizama i brzom rezolucijom infekcije ili pod izvesnim uslovima hroninom inflamacijom po tipu RKP i formiranjem granuloma kao i oteenjem tkiva izazvanog toksinim produktima makrofaga Granulom ini kolekciju aktiviranih limfocita i makrofaga u nekrotinom tkivu koje kasnije fibrozira zbog proliferacije fibroblasta i produkcije kolagena
Poveana ekspresija MHC molekula i kostimulatora (B7 molekula)
Tkivni makrofagi fagocituju mikroorganizme. U fagolizozomima dolazi do prerade proteinskih antigena do peptida koji se zatim ispoljavaju na membrani makrofaga u kompleksu sa MHC molekulima II klase Efektorski T-limfociti (koji u kontaktu sa makrofagom postaju TH1 elije) prepoznaju antigenske peptide i bivaju aktivirani Aktivirani TH1 limfociti ispoljavaju CD40L (CD154) i sekretuju citokine (IFN-) Vezivanjem CD40L za CD40 na membrani makrofaga omoguava se aktivacija makrofaga u bliskom kontaktu sa efektorskim TH1 limfocitima.
Poveana ekspresija MHC molekula i kostimulatora (B7 molekula)
Vezivanjem IFN- za IFN- receptor na makrofagu dolazi do amplifikacije aktivacijskog signala indukovanog posredstvom CD40-CD40L Oba aktivaciona signala dovode do sinteze transkripcionih faktora koji aktiviraju gene za lizozomalne proteaze, NO-sintazu i enzime koji sintetiu kiseonike radikale (ROI) Ovi enzimi dovode do ubijanja fagocitovanih mikroorganizama Aktivirani makrofagi sekretuju citokine (TNF- , IL-1 i hemokine) koji indukuju inflamaciju i citokine koji aktiviraju T-limfocite (IL-12) IL-12 poveava ekspresiju MHC molekula II klase i kostimulatora (B7 molekuli) ime se obezbeuje dodatna stimulacija T-elijskog imunog odgovora
OSTALE FUNKCIJE AKTIVISANIH EFEKTORSKIH CD4+ TLIMFOCITA

Produkcija TNF- koji stimulie: - produkciju hemokina - ekspresiju adhezivnih molekula na endotelu
Dodatna mobilizacija T-limfocita i leukocita (neutrofili i monociti) na mesto infekcije i pospeivanje eradikacije infekcije
Pomo CD8+ T-limfocitima za diferencijaciju u aktivirane citolitike Tlimfocite Pomo B-limfocitima za diferencijaciju u plazmocite
FUNKCIJA CD8+ T-LIMFOCITA U AKTIVACIJI MAKROFAGA
Makrofage mogu aktivisati i CD8+ T-limfociti slinim mehanizmima kao i CD4+ T-limfociti. CD8+ T-limfociti prepoznaju na makrofagama antigenske peptide u sklopu MHC molekula I klase - peptide produkovane od proteina iz citoplazme - peptide koji potiu od fagocitovanih mikroba (mehanizam ukrtene prezentacije) Aktivacija makrofaga se odvija aktivacijom CD40-CD40L i IFN--IFN - receptor interakcijama
Dvosmerna komunikacija izmeu T-limfocita i makrofaga je odlian primer povezanosti uroenog i steenog imuniteta Makrofagi koji su stimulisani procesom fagocitoze mikroorganizama produkuju IL-12 IL-12 stimulie diferencijaciju naivnih CD4+ T-limfocita i njihovu diferencijaciju u TH1 subpopulaciju efektorskih elija koje sekretuju IFN-. IFN- aktivira makrofage koji zatim ubijaju fagocitovane mikroorganizme
KAKVA JE ULOGA TH2 LIMFOCITA U ELIJSKOM IMUNITETU? TH2 limfociti produkuju IL-4, IL-5, IL-10, IL-13. IL-4 stimulie produkciju IgE, a IL-5 aktivira eozinofile, vane komponente u odbrani od infekcije helmintima IL4, IL-10, IL-13 inhibiraju aktivaciju makrofaga, ime se zaustavlja RKP i ograniava oteenje tkiva izazvano protektivnim imunim odgovorom posredovanim TH1 limfocitima Balans izmeu TH1 i TH2 limfocita moe da odredi ishod infekcije. Prikazani su neki karakteristini primeri
EFEKTORSKE FUNKCIJE CD8+ T-LIMFOCITA

Efektorski CD8+ T-limfociti vre citolizu ciljnih elija i zato se zovu citotoksini (citolitiki) T-limfociti (CTL) Mete citolitikih T-limfocita su sopstvene elije koje ispoljavaju strane antigenske peptide u sklopu MHC molekula I klase ili alogene elije (transplantacija) Antigenski peptidi potiu od proteina iz citoplazme (npr. virusni proteini) ili iz vezikula (fagocitovani mikroorganizmi, fagocitovane apoptotine elije) transportom u citoplazmu (ukrtena prezentacija) Za citolizu je neophodan direktan meuelijski kontakt Citoliza je antigen specifina Za diferencijaciju naivnih CD8+ T-limfocita u efektorske CD8+ Tlimfocite neophodna je pomo od strane CD4+ T-limfocita i kostimulacija Diferentovani CTL ne zahtevaju pomo od strane CD4+ T-limfocita i kostimulaciju i zato oni mogu ubijati inficirane elije u bilo kom tkivu
Mehanizam citolize (ubijanja inficiranih elija) od strane CD8+ CTL prolazi kroz nekoliko faza Prva faza je faza prepoznavanja antigena na inficiranim elijama i formiranje konjugata CTL-inficirana elija U ovoj fazi CTL svojim TCR-om prepoznaje peptid mikroorganizma u lebu MHC molekula I klase. Koreceptorski CD8 molekul se vee za -3 domen lanca MHC molekula I klase ime se obezbeuje bolja adhezija i prenos signala aktivacije U formiranju vre veze izmeu CTL i ciljne elije uestvuju adhezioni molekuli od kojih je najznaajnija interakcija izmeu CD2 (CTL) i LFA-3 (CD58) (ciljna elija), kao i LFA-1 (CD11a\CD18) (CTL) i ICAM-1 (CD54) (ciljna elija) Druga faza je faza aktivacije CTL u kojoj prenos signala aktivacije unutar CTL dovodi do egzocitoze sadraja granula CTL na mestima kontakta sa ciljnim elijama
U treoj fazi dolazi do egzocitoze granula iz CTL, i oslobaanja citolitikih supstanci Najznaajnije citolitike supstance su perforin, granzimi, serin-proteaze i citokini (TNF- i Limfotoksin) Perforini se uglavljuju u membranu ciljne elije, a zatim polimerizuju pod uticajem visoke koncentracije Ca2+ jona prisutnih u ekstraelijskom prostoru Polimerizovani perforin formira pore na membrani ciljnih elija kroz koje ulaze granzimi U etvrtoj fazi (faza ubijanja ciljne elije) dolazi do apoptoze (programirane elijske smrti) ciljne elije Apoptozu indukuju granzimi koji aktiviraju seriju enzima u ciljnoj eliji (kaspaze). Kaspaze dovode do fragmentacije komponenti jedra (nukleinske kiseline i proteini) i sledstvene smrti elije. Apoptotski signal se moe preneti i preko interakcije Fas (CD95) molekula (ciljna elija) vezivanjem za Fas-L (CD95L) (CTL) U petoj fazi dolazi do odvajanja CTL od ciljne elije i vezivanje CTL za neku drugu ciljnu eliju
Kako efektorski CD4+ CD8+ T-limfociti sarauju u eradikaciji intracelularnih infekcija?
U makrofagu koji je inficiran intracelularnom bakterijom, neke od bakterija su sekvestrirane u vezikulama (fagozomi), a druge mogu da preu u citoplazmu izbegnuvi fagolizozomalni put. CD4+ T-limfociti prepoznaju antigene koji potiu od mikroorganizama iz vezikula i aktiviraju makrofag da ubije mikroorganizme u vezikulama CD8+ T-limfociti prepoznaju antigene koji potiu od bakterija iz citoplazme, a zatim ubijaju inficirani makrofag ime se eliminie rezervoar infekcije
PODSETNIK
elijski imunitet je deo steenog imuniteta koji omoguava eradikaciju infekcija izazvanih intracelularnim mikroorganizmima. U imunim reakcijama elijskog imuniteta uestvuju CD4+ i CD8+ efektorski T-limfociti. CD4+ T-limfociti aktiviraju makrofage koje zatim ubijaju fagocitovane mikroorganizme koji inae preivljavaju u vezikulama fagocita. CD8+ CTL ubijaju elije u kojima se mikroorganizmi nalaze u citoplazmi, ime se eliminie rezervoar infekcije. Efektorski T-limfociti se stvaraju od aktiivsanih naivnih T-limfocita u perifernim limfoidnim organima, preteno u limfnim vorovima koji dreniraju tkiva u koje su prodrli mikroorganizmi. Efektorski T-limfociti zatim migriraju na mesta infekcije. Migracija efektorskih T-limfocita je kontrolisana adhezionim molekulima, koji se na njima indukuju nakon aktivacije. Ovim molekulima T-limfociti se vezuju za odgovarajue ligande koji se ispoljavaju na endotelnim elijama pod uticajem mikroorganizama i citokina produkovanih u toku nespecifinog imunog odgovora na mikroorganizme. Migracija T-limfocita je nezavisna od antigena, meutim, limfociti koji prepoznaju antigene mikroorganizama u tkivu se zadravaju u tkivu. Efektorske elije TH1 subpopulacije CD4+ T-limfocita prepoznaju antigene mikroorganizama koji su fagocitovani od strane makrofaga. Ovi T-limfociti ispoljavaju CD40L i sekretuju IFN- koji zajedno dovode do aktivacije makrofaga
PODSETNIK
Aktivisani makrofagi produkuju supstance kao to su reaktivni kiseoniki radikali (intermedijeri), NO i lizozomalni enzimi koji ubijaju mikroorganizme. Makrofagi takoe produkuju citokine koji indukuju inflamaciju, kao i citokine koji pospeuju fibrozu i oporavak (ozdravljenje) tkiva Efektorski CD4+ T-limfociti TH2 subpopulacije stimuliu eozinofilnu inflamaciju i inhibiraju aktivaciju makrofaga. Eozinofili su vani u odbrani organizma od parazita (helminti). Balans izmeu aktivacije TH1 i TH2 elija odreuje ishod mnogih infekcija, u kojima TH1 limfociti stimuliu, a TH2 limfociti inhibiraju odbranu prema intracelularnim mikroorganizmima CD8+ T-limfociti se diferenciraju u CTL koji ubijaju inficirane elije, preteno indukujui fragmentaciju DNK i apoptozu CD4+ i CD8+ T-limfociti esto funkcioniu zajedno u eradikaciji intracelularnih infekcija Mnogi patogeni mikroorganizmi su razvili mehanizme kojima se brane od elijskog imuniteta. Ti mehanizmi su: inhibicija fuzije fagolizozoma, sposobnost izlaska iz vezikula (fagozoma) u citoplazmu, inhibicija povezivanja kompleksa peptida i MHC molekula I klase, produkcija inhibitornih citokina ili produkcija solubilnih citokinskih receptora.
PITANJA ZA PROVERU ZNANJA

1. Koji su tipovi imunskih reakcija posredovanih T-limfocitima za eliminaciju mikroorganizama koji su sekvestrirani u vezikulama fagocita i mikroorganizama koji preivljavaju u citoplazmi inficiranih elija domaina? 2. Zato diferntovani efektorski T-limfociti, prethodno aktivirani antigenom preteno migiriraju u tkiva na mestima infekcije, a ne u limfni vor i kojim se to mehanizmima postie? 3. Pomou kojih mehanizama efektorski T-limfociti aktiviraju makrofage i kakav je odgovor makrofaga kojim se postie ubijanje fagocitovanih mikroorganizama? 4. Kakve su uloge TH1 i TH2 elija u odbrani od intracelularnih mikroorganizama i parazita (helminata)? 5. Na koji nain citolitiki CD8+ T-limfociti ubijaju elije inficirane virusima?
PODSETNIK elijski imunitet je deo steenog imuniteta koji omoguava eradikaciju infekcija izazvanih intracelularnim mikroorganizmima
Efektorski T-limfociti se stvaraju od aktiivsanih naivnih T-limfocita u perifernim limfoidnim organima, preteno u limfnim vorovima koji dreniraju tkiva u koje su prodrli mikroorganizmi. Efektorski T-limfociti zatim migriraju na mesta infekcije. Migracija efektorskih T-limfocita je kontrolisana adhezionim molekulima, koji se na njima ispoljavaju nakon aktivacije. Ovim molekulima T-limfociti se vezuju za odgovarajue ligande koji se ispoljavaju na endotelnim elijama pod uticajem mikroorganizama i citokina produkovanih u toku nespecifinog imunog odgovora na mikroorganizme. Migracija T-limfocita je nezavisna od antigena, meutim, samo limfociti koji u tkivu prepoznaju antigene mikroorganizama se zadravaju u tom tkivu.
1.
Efektorski CD4+ T-limfociti (Th) aktiviraju makrofage da ubijaju fagocitovane mikroorganizme koji inae preivljavaju u vezikulama fagocita: -Th1 subpopulacija ispoljava CD40L i sekretuje IFN- koji zajedno dovode do aktivacije makrofaga. Aktivisani makrofagi produkuju supstance kao to su reaktivni kiseoniki radikali (intermedijeri), NO i lizozomalni enzimi koji ubijaju mikroorganizme. Makrofagi takoe produkuju citokine koji indukuju inflamaciju, kao i citokine koji pospeuju fibrozu i oporavak (ozdravljenje) tkiva - Th2 subpopulacija stimulie eozinofilnu inflamaciju i inhibira aktivaciju makrofaga. Eozinofili su vani u odbrani organizma od parazita (helminti). Balans izmeu aktivacije Th1 i Th2 elija odreuje ishod mnogih infekcija, u kojima Th1 limfociti stimuliu, a Th2 limfociti inhibiraju odbranu prema intracelularnim mikroorganizmima
2.
Efektorski CD8+ T limfociti (CTL) ubijaju elije u kojima se mikroorganizmi nalaze u citoplazmi. Ubijanje inficiranih elija se preteno vri fragmentacijom jedra i apoptozom
3.
CD4+ i CD8+ T-limfociti esto funkcioniu zajedno u eradikaciji intracelularnih infekcija ________________________________________________________________________________ Mnogi patogeni mikroorganizmi su razvili mehanizme kojima se brane od elijskog imuniteta. Ti mehanizmi su: inhibicija fuzije fagolizozoma, sposobnost izlaska iz vezikula (fagozoma) u citoplazmu, inhibicija povezivanja kompleksa peptida i MHC molekula I klase, produkcija inhibitornih citokina ili produkcija solubilnih citokinskih receptora.
BCR KOMPLEKS
Molekul antitela (imunoglobulina) prepoznavanje antigena Nekovalentno vezani Ig i Ig prenos signala aktivacije
STRUKTURA ANTITELA -At je sastavljeno od dva identina teka (H) lanca i dva identina laka (L) lanca -V regioni i C regioni; regioni komplementarnosti -Fab fragment; Fc fragment -Paratop/epitop -Prepoznavanje proteina i neproteina, nativnog molekula, solubilnog i nesolubilnog antigena, makromolekula ili malog molekula
HUMORALNI IMUNI ODGOVOR

Humoralni imuni odgovor je komponenta specifinog imuniteta koja je posredovana antitelima
Osnovne funkcije: neutralizacija i eliminacija mikroorganizama i njihovih toksina Antitela produkuju B-limfociti i njihovi progenitori
Nakon aktivacije B limfociti se difereciraju u efektorske elije, plazmocite, koje sekretuju antitela.
Faza prepoznavanja: interakcija membranskih imunoglobulina (IgM i IgD) iste specifinosti na

naivnim B limfocitima sa antigenom. Aktivacija naivnih B-limfocita pomou antigena, Th limfocita i drugih dodatnih signala. Proliferacija B-limfocita (klonska ekspanzija). Diferencijacija u efektorske elije (plazmocite) koje aktivno sekretuju antitela; sekretovana antitela su iste specifinosti za antigen kao i membranski imunoglobulini na naivnom B-limfocitu. U toku diferencijacije, osim produkcije IgM, neki B-limfociti mogu da sekretuju antitela drugih klasa (izotipsko prekopavanje). Ponovno izlaganje proteinskog antigena B-limfocitu dovodi do produkcije antitela iji je afinitet vezivanja za antigen povean (afinitetno sazrevanje) Neki od Blimfocita koji sekretuju visokoafintetna antitela diferentuju se u dugoivee B-limfocite pamenja.
TIPOVI HUMORALNOG IMUNOG ODGOVORA U ZAVISNOSTI OD VRSTE ANTIGENA
T-zavisni imuni odgovor: odgovor na proteinske antigene (zavisan od pomoi CD4+ T limfocita
T-nezavisni imuni odgovor: odgovor na neproteinske antigene (nije potrebna pomo CD4+ T limfocita)
Primarni humoralni imuni odgovor

nastaje pri prvom kontaktu sa antigenom (primoinfekcija ili prva vakcinacija). -U toku primarnog odgovora naivni B-limfociti u perifernim limfoidnim organima se aktiviraju, proliferiu i diferentuju u plazmocite i memorijske B-limfocite. -Neki plazmociti migriraju u kostnu sr u kojoj preivljavaju dui period. -Od aktivacije B limfocita antigenom do razvoja primarnog humoralnog imunog odgovora obino proe 5-10 dana. -Odgovor je relativno slab i praen sintezom antitela preteno IgM klase a znatno manje IgG klase. -Afinitet vezivanja antitela za antigen je relativno nizak.
Sekundarni humoralni imuni odgovor nastaje pri ponovnom kontaktu sa

istim antigenom (reinfekcija, reimunizacija). -Sekundarni humoralni imuni odgovor karakterie aktivacija memorijskih B limfocita koji produkuju vee koliine antitela. On se razvija ve posle 1-3 dana od aktivacije B limfocita i karakteriu ga izraeniji procesi izotipskog prekopavanja i afinitetnog sazrevanja (proteinski antigeni). Sekretovana antitela su najee IgG klase ali pod izvesnim uslovima mogu se sekretovati i antitela IgA ili IgE klase.
AKTIVACIJA
Vezivanje antigena za membranske Ig na B-limfocitu dovodi do grupisanja molekula BCR. Pri tome je neophodno da se dva ili vie receptora premoste antigenom. - Sledi prenos aktivacionih signala unutar B-limfocita preko Ig- i Ig- (fosforilacija ITAM sekvenci pomou Fyn, Lyn i Blk tirozin kinaze. - Za fosfotirozine na ITAM sekvencama priljubljuje se Syk tirozin kinaza koja se takoe fosforilie, to omoguava vezivanje adaptornih proteina i njihovu fosforilaciju. U narednom procesu stvaraju se brojni biohemijski intermedijeri. - Syk tirozin kinaza aktivie PLC -1, koja preko razgradnje membranskih inozitolfosfolipida (na ITP i DAG) dovodi do aktivacije kalcijum-kalcineurinskog i PKC aktivacionog puta. -Signalni putevi koji zapoinju aktivacijom adaptornih proteina stimuliu RAS-MAP kinazni put i Rac-JNK aktivacioni put. Dalji signalni proces preko aktivacije razliitih enzima je slian aktivaciji T limfocita a njihova posledica je sinteza i aktivacija razliitih transkripcionih faktora kao to su NFAT, Myc, NF-kB i AP-1.
AKTIVACIJA
Kada je sistem komplementa aktiviran mikroorganizmima (ili polisaharidnim antigenima) stvaraju se brojni fragmenti komponenti komplementa. Jedan od produkata, C3d, se vezuje za receptor za C3d na B limfocitu (CR2, CD21). CR2 je tesno povezan sa CD19 i CD81 molekulima na B-limfocitima i oni zajedno ine koreceptore na B elijama Kada B-limfocit istovremeno prepozna antigen mikroorganizma preko Ig receptora i C3d vezanog za mikroorganizam preko CR2 obezbeena su oba aktivaciona signala: - Signal 1 se prenosi preko Ig- i Ig- - Signal 2 se prenosi preko CD19 Sadejstvom oba aktivaciona signala dolazi do aktivacije, proliferacije i diferencijacije B-limfocita.
PROLIFERACIJA / DIFERENCIJACIJA
Aktivisani naivni B-limfociti ulaze u elijski ciklus (proliferacija i formiranje klonova limfocita) Kada su u pitanju multivalentni neproteinski antigeni, koji su takoe potentni aktivatori komplementa. vei broj B-limfocita se diferntuje u plazmocite koji sekretuju IgM antitela. Poto su proteinski antigeni slabi aktivatori B-limfocita imunski odgovor na njih je slab. Meutim, oni indukuju promene u B-limfocitima koje im omoguuju interakciju sa T limfocitima: - indukcija ekspresije B7 molekula - indukcija receptora za citokine - smanjenje ekspresije receptora za hemokine to im onemoguava dalje zadravanje u folikulima i obezbeuje migraciju izvan folikula
HUMORALNI IMUNI ODGOVOR NA PROTEINSKE ANTIGENE

Humoralni imuni odgovor na proteinske antigene je zavisan od T-limfocita pomonika (CD4+ Th limfocita) U ovim procesima neophodan je kontakt izmeu B limfocita i CD4+ T-limfocita
Ovaj tip imunskog odgovora se odvija u vie faza: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Aktivacija T-limfocita proteinskim antigenom i diferencijacija T-limfocita u efektorske elije Aktivacija B-limfocita antigenom i prezentacija antigenskih peptida efektorskim T-limfocitima Aktivacija B-limfocita od strane efektorskih CD4+ T-limfocita Diferencijacija aktivisanih B-limfocita u efektorske elije Indukcija procesa izotipskog prekopavanja Indukcija procesa afinitetnog sazrevanja
1. CD4+ T-limfociti prepoznaju u regionu parakorteksa limfnog vora preraene antigenske peptide ispoljene na profesionalnim APC, nakon ega nastaje proliferacija i diferencijacija CD4+ T limfocita u efektorske CD4+ T-limfocite (Th elije). Th limfociti migriraju iz parakorteksa ka limfnom folikulu. 2. Naivni B-limfociti, koji su u folikulu aktivisani antigenom migriraju do periferije folikula gde dolaze u kontakt sa Th limfocitima- zapoinje T-B kooperacija.
B-limfociti prepoznaju nativni antigen u folikulima i aktiviraju se: -internalizacija antigena posredstvom BcR -proteoliza po tipu prerade egzogenih antigena -ispoljavanje peptidnih fragmenata u sklopu MHC molekula II klase -ekspresija B7 molekula CD4+ T-limfociti prepoznaju antigenske peptide u sklopu MHC molekula II klase na B-limfocitima - Signal 1 aktivacije: TcR/Ag peptid MHCII - Signal 2 aktivacije: B7/CD28 nastanak efektorskih Th limfocita koji ispoljavaju Cd40L i sekretuju citokine __________________________________________ Ovim procesima omoguava se interakcija limfocita koji su iste specifinosti za antigen. B-limfocit prepoznaje nativne (konformacione) epitope na protienskom antigenu, dok CD4+ Tlimfocit prepoznaje peptidne fragmente tog istog proteina.
Vezivanjem CD40L od strane CD40 molekula na B-limfocitu kao i vezivanjem citokina preko receptora za citokine na B-limfocitu omoguena je proliferacija (klonska ekspanzija) B-limfocita i njihova diferencijacija u efektorske elije koje sekretuju antitela. Izotipsko prekopavanje (switch): stvaranje antitela razliitih izotipova (klasa) Afinitetno sazrevanje: stvaranje antitela veeg afiniteta za antigen
Izotipsko prekopavanje (switch): produkcija antitela razliitih klasa U B-limfocitu koji sekretuje antitela IgM klase dolo je do preureenja genskih segmenata (VDJ povezan sa najbliim C genskim segmentom; preurenje VDJ se deava na nivou DNK a povezivanje VDJ sa C na nivou primarnog transkripta Signali od strane T-limfocita (ligacija CD40, citokini) indukuju rekombinaciju prekopavajuih (switch) regiona ; switch (S) regioni(S, S, S, S) su konzervisane sekvence nukleotida smetene ispred odgovarajuih C gena. Jedino C nema S sekvenceU toku procesa prekopavanja (na nivou primarnog transkripta) S se povezuje sa odgovarajuim S sekvencama drugih C gena.Svi ostali nukleotidi izmeu S sekvenci se uklanjaju procesom delecije ________________________________
Prikazan je primer izotipskog prekopavanja za sintezu tekog lanca IgG i tekog lanca IgE
Za sekreciju IgM, ija je osnovna efektorska funkcija aktivacija komplementa, nije neophodna pomo od strane T-limfocita. Pod uticajem CD40L ispoljenog na pomonikim T-limfocitima i citokina koje ove elije produkuju dolazi do procesa izotipskog prekopavanja u B-limfocitima i sekrecije drugih klasa antitela. Na produkciju i sekreciju IgG (podklase IgG 1 i IgG3) utie IFN-; ova antitela uestvuju u procesima opsonizacije i fagocitoze (posredovani Fc receptorom), u aktivaciji komplementa i neonatalnom imunitetu. Na produkciju i sekreciju IgE koji je bitan za imunitet prema helmintima i reakciji ranog tipa preosetljivosti utie Il-4. Na produkciju i sekreciju IgA u mukoznim tkivima koji su vani za lokalni imunitet sluznica utie TGF .
Afinitetno sazrevanje Poveanje afiniteta antitela u toku humoralnog imunog odgovora na proteinski antigen, koje se javlja pri produenom ili ponovljenom izlaganju tog antigena imunom sistemu : - Posledica je takastih mutacija u hipervarijabilnim regionima V gena Ig - Ove mutacije se zovu somatske hipermutacije zbog toga to su i do 1000 puta ee nego takaste mutacije u mnogim drugim genima (1 mutacija na 103 baznih parova po deobi) Deavaju se u B-limfocitima u germinativnim centrima folikula perifernih limfoidnih organa i tkiva Neki B-limfociti aktivisani proteinskim antigenom i Th-limfocitima migriraju u folikul gde ubrzano proliferiu i formiraju germinativni centar; zbog somatskih hipermutacija ovi B-limfociti produkuju antitela (membranski Ig) razliitog afiniteta vezivanja za antigen. FDC vezuju antigene u obliku imunskih kompleksa, a takoe i C3b i C3d komponentu komplementa preko CR2 Jedino B-limfociti sa visokim afinitetom za antigen mogu da se veu za FDC i da od FDC (preko CD40-L) prime signal za preivljavanje elije sa nisko afinitetnim receptorom za antigen umiru procesom apoptoze
1. U inicijalnoj fazi primarnog humoralnog imunog odgovora aktivacija B-limfocita se deava u folikulima, a T-limfocita u T-zavisnim zonama. 2. Aktivirani T- i B-limfociti migriraju i susreu se na granici folikula i T-zavisnih zona. 3. U toku T-B koooperacije dolazi do proliferacije, izotipskog prekopavanja i diferencijacije B-limfocita u plazmocite. Plazmociti ostaju u perifernim limfoidnim organima izvan folikula, a jedan broj migrira u kostnu sr (dugoivei plazmociti). 4. Neki aktivisani B-limfociti se vraaju u folikul (germinativne centre). 5. U germinativnim centrima dolazi do afinitetnog sazrevanja i dodatnih procesa izotipskog prekopavanja kao i formiranja dugoiveih B-limofcita pamenja. B-limfociti pamenja poseduju preureene gene za teke lance Ig i ispoljene visokoafinitetne receptore za antigen. Sami ne produkuju antitela.
Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe
REGULACIJA HUMORALNOG IMUNOG ODGOVORAzaustavljanje humoralnog imunog odgovora: apoptoza plazmocita
- mehanizam povratne sprege posredstvom antitela
-Sekretovana IgG antitela formiraju imune komplekse sa preostalim antigenom. -Kompleksi reaguju sa Blimfocitima preko BCR-a i preko receptora za Fc fragmenta antitela, FcRIIB (CD32). -Za CD32 su vezane fosfataze koje uklanjaju fosfatne grupe sa ITAM motiva Ig i Ig molekula i na taj nain se blokira prenos signala preko BCR
EFEKTORSKI MEHANIZMI HUMORALNOG IMUNITETA

Zatita od ekstracelularnih mikroorganizama i njihovih toksina: vezivanjem za mikroorganizme i toksine spreava se infekcija i oteenje elija; antitela su jedina komponenta specifinog imuniteta koja spreava infekciju Antitela pomau u eliminaciji potencijalno tetnih mikroorganizama i agenasa Antitela mogu da obavljaju svoje efektorske funkcije udaljeno od mesta gde se stvaraju Najvei broj vakcina se zasniva na indukciji specifinog humoralnog imuniteta Posledice defekta humoralnog imuniteta su este infekcije izazvane bakterijama, virusima i parazitima
KARAKTERISTIKE ANTITELA KOJE ODREUJU NJIHOVE EFEKTORSKE FUNKCIJE

Fab fragmentom antitela vezuju i blokiraju tetne efekte mikroorganizama i njihovih toksina Fc fragmentom antitela aktiviraju razliite efektorske mehanizme kojima se eliminiu mikroorganizmi i njihovi toksini __________________________________________________________________________ Protektivna antitela se produkuju u toku primarnog imunog odgovora, a u veoj koncentraciji u toku sekundarnog imunog odgovora; mehanizmi izotipskog prekopavanja i afinitetnog sazrevanja poveavaju protektivne funkcije antitela EFEKTORSKE FUNKCIJE ANTITELA:
1. 2. 3. 4. 5. 67. 8. Neutralizacija mikroorganizama i toksina Opsonizacija antigena za fagocitozu od strane makrofaga i neutrofila Aktivacija klasinog puta komplementa Citotoksinost zavisna od antitela (ADCC) posredovana NK elijama i eozinofilima Reakcija ranog tipa preosetljivosti Imunitet novoroneeta Mukozni imunitet Regulacija humoralnog imunog odgovora
EFEKTORSKE FUNKCIJE ANTITELA SPECIFINE ZA IZOTIP: IgG:

- neutralizacija mikroba i toksina - opsonizacija za fagocitozu - aktivacija klasinog puta komplementa - ADCC od strane NK elija - neonatalni imunitet - regulacija humoralnog imunog odgovora
IgM: IgA:
- aktivacija klasinog puta komplementa
- mukozni imunitet - neutralizacija mikroba i toksina
IgE:
- ADCC od strane eozinofila - rani tip preosetljivosti
Fab funkcija
A. Antitela spreavaju vezivanje mikroba za elije. Na taj nain se spreava sposobnost mikroba da inficira elije domaina Antitela inhibiraju irenje infekcije sa inficirane elije na drugu, inficiranu eliju Antitela spreavaju vezivanje toksina za eliju i tako inhibiraju patogene efekte toksina.
B.
C.
Fab/Fc funkcija
Opsonizacija oblaganje antigena (mikroorganizma) antitelom (Fab) ili nekim drugim molekulom. Opsonini molekuli koji vre opsonizaciju (najee su antitela IgG klase); opsonizacija je priprema za fagocitozu. Fagociti ispoljavaju receptor za Fc fragment opsonizujueg antitela CD64 (FcRI); angaovanjem FcRI aktiviraju se fagociti nakon ega dolazi do fagocitoze i ubijanja fagocitovanih mikroba. ___________________________ Znaajan mehanizam odbrane od enkapsuliranih bakterija (pneumokok) koji imaju polisaharidni zid.
Fab/Fc funkcija
(ADCC)
Neke potklase IgG vezuju svojim Fab fragmentom antigene na elijama (npr. inficirane elije). NK elije ispoljavaju CD16 (FcRIII) kojim veu Fc fragment antitela; angaovanjem CD16 aktivira se NK elija koja ubija ciljnu eliju IgE se veu Fab fragmentom za antigene na povrini parazita (helminata). Eozinofili ispoljavaju visokoafinitetne receptore za Fc fragment IgE (FcRI); angaovanjem FCRI dolazi do aktivacije eozinofila koje oslobaaju granule (toksini medijatori granula ubijaju parazite).
Fab funkcija
(mukozni imunitet)
- U sluzokoi gastrointestinalnog i respiratornog trakta plazmociti (lamina propria)

produkuju i sekretuju IgA i vezni (J) lanac koji slui za formiranje dimernih molekula IgA - Epitelne elije mukoza sekretuju poli-Ig receptor koji vee IgA (moe i IgM) - Kompleks IgA poli-Ig receptor se transportuje kroz epitelnu eliju; na povrini epitelne elije dolazi do delimine proteolize poli-Ig receptora i transporta IgA dimera i dela poli-Ig receptora u lumen ____________________________________________________________________________________ Mukozni imunitet je efikasan u zatiti od poliomijelitisa (oralni put unoenja vakcine).
IMUNITET NOVOROENETA -zatita od infekcije (pasivni prirodni imunitet)-
Antitela majke (IgG) se aktivno transportuju kroz placentu do fetusa; elije placente sekretuju neonatalni Fc receptor (FcRn) i kroz epitel digestivnog trakta novoroeneta Antitela majke (IgG) iz mleka se aktivno transportuju kroz epitel digestivnog trakta novoroeneta; elije epitela digestivnog trakta novoroeneta ispoljavaju Fc receptor kojim vezuju antitela iz majinog mleka.
AKTIVACIJA SISTEMA KOMPLEMENTA
Komplement (sistem komplementa) ini skup cirkuliuih i membranskih proteina koji imaju vanu ulogu u odbrani organizma od mikroba i oteenju tkiva posredovanim antitelima. Aktivacija sistema komplementa bez uea antitela (ALTERNATIVNI I LEKTINSKI PUT) je vana komponenta uroenog imuniteta prema infekciji. Aktivacija komplementa uz uee antitela (KLASINI PUT) je vaan efektorski mehanizam humoralnog imuniteta. Aktivacija sistema komplementa: kaskada proteolitike razgradnje proteina i njihova amplifikacija. Nekontrolisanu aktivaciju i spreavanje oteenja sopstvenih elija vre regulatorni proteini komplementa.
ALTERNATIVNI PUT aktivacije -spontanm proteolizom C3, nastaje C3a i

C3b; C3b se vezuje za povrinu mikroba - za kompleks mikrob-C3b se vezuje faktor B - nastaje proteoliza faktora B i formiranje kompleksa mikrob-C3bBb ( C3 konvertaza alternativog puta ) -dejstvom C3 konvertaze se dodatno cepa C3, C3b se dodatno vezuje za mikrob i formira se kompleks C3bBbC3b (C5 konvertaza aletrnativnog puta)
KLASINI PUT aktivacije - vezivanje C1 komponente za IgG vezanog za povrinu mikroba. -proteoliza C4 i C2 komponenti i formiranje komponente C4b2a vezane za antitelo (C3 konvertaza klasinog puta) - proteoliza C3 komponente i formiranje C4b2aC3b (C5 konvertaza klasinog puta)
Kasna faza aktivacije (zajednika za sve puteve aktivacije komplementa) zapoinje aktivacijom C5 konvertaze: -Cepanje C5 komponente na C5a i C5b - C5b zapoinje formiranje membranskog atakujueg kompleksa (MAC) vezivanjem za C6 komponentu za koju se zatim vezuje C7 komponenta - C7 omoguuje ugradnju MAC kompleksa u lipidnu membranu i vezivanje C8 komponente. - C8 omoguuje vezivanje C9 i njenu polimerizaciju. - Polimerizacijom C9 formira se funkcionalni MAC kompleks (C5b, C6, C7, C8, polimerizovani C9) koji vri perforaciju membrane elije i sledstvenu lizu elije.
Opsonizacija i fagocitoza Komplementom posredovana citoliza Stimulacija zapaljenske reakcije. Aktivacija humoralnog imuniteta: -Interakcija C3d sa
CR2 receptororom na B-limfocitu. -Selekcija visokoafinitetnih Blimfocita (vezani proteinikomplementa u sklopu imunskih kompleksa bivaju perpoznati od CR ispoljenih na FDC).
HEREDITARNI ANGIONEUROTSKI EDEM: deficijencija C1 INH PAROKSIZMALNA NONA HEMOGLOBINURIJA: defekt u sintezi brojnih glikolipida ukljuujui i DAF i MCP
DAF (faktor ubrzanja razgradnje): spreava vezivanje faktora B za C3b ili vezivanje C4b2a za C3b (zaustavljanje aktivacije alternativnog i klasinog puta). MCP (membranski kofaktorski protein): slui kao kofaktor sa faktorom I za proteolizu C3b na inaktivne fragmente. CR I (komplementni receptor tip I): vri obe funkcije koje imaju DAF i MCP. C1 INH (C1 inhibitor): zaustavlja ranu aktivaciju klasinog puta na nivou C1. Ostali regulatori (regulatori kasne faze aktivacije)
REGULACIJA HUMORALNOG IMUNOG ODGOVORAzaustavljanje humoralnog imunog odgovora: apoptoza plazmocita
- mehanizam povratne sprege posredstvom antitela
-Sekretovana IgG antitela formiraju imune komplekse sa preostalim antigenom. -Kompleksi reaguju sa Blimfocitima preko BCR-a i preko receptora za Fc fragmenta antitela, FcRIIB (CD32). -Za CD32 su vezane fosfataze koje uklanjaju fosfatne grupe sa ITAM motiva Ig i Ig molekula i na taj nain se blokira prenos signala preko BCR
PODSETNIK
1. Fizioloka uloga imunog sistema je da uklanja tumorske elije i sprei rast tumora. Tumorski antigeni mogu biti proizvod onkogena ili tumor-supresorskih gena, mutiranih elijskih proteina, preterano ili aberantno ispoljenih molekula, ili proizvodi onkogenih virusa. Odbacivanje tumora se vri posredstvom CTL: Indukcija CTL odgovora protiv tumorskih antigena esto ukljuuje ingestiju tumorskih elija/antigena i prezentaciju od strane profesionalnih APC. Tumori izbegavaju imuni odgovor: prestaju da ispoljavaju tumorske antigene, MHC molekule ili molekule ukljuene u preradu antigena, sekretuju supresorske citokine. Imunoterapija tumora: pasivna imunizacija, aktivna imunizacija (vakcinacija tumorskim elijama/antigenima, vakcinacija genski izmenjenim tumorskim elijama-kostimulatori, citokini, vakcinacija in vitro tretiranim DC)
2.
3.
4.
5.
6.
Glavni uzrok odbacivanja transplantata su alogeni MHC (HLA) antigeni. T limfociti prepoznaju alogeni MHC (HLA) direktno (na APC davaoca) ili indirektno (na APC primaoca-preraen i u kompleksu sa sopstvenim MHC) Odbacivanje transplantata moe biti: hiperakutno (preformirana antitela), akutno (CTL) i hronino (CTL, Th limfociti) Imunosupresija pri transplantaciji tkiva: antiaktivacioni, antiproliferativni, antiinflamatorni lekovi.
7.
8.
9.
10. Transplantacija kosne sri: mogunost reakcije kalem-protivdomaina.
REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI
OTEENJA TKIVA I POJAVA BOLESTI IZAZVANIH REAKCIJAMA IMUNOG SISTEMA:
NEKONTROLISANI I POREMEENI IMUNI ODGOVOR NA STRANE ANTIGENE IMUNI ODGOVOR NA SOPSTVENE ANTIGENE
P O D E L A:
I TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN IgE ANTITELIMA I
MEDIJATORIMA IZ MASTOCITA
II TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN ANTITELIMA PREMA TKIVNIM

ANTIGENIMA
III TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN DEPONOVANJEM IMUNSKIH

KOMPLEKSA
IV TIP PREOSETLJIVOSTI: POSREDOVAN T LIMFOCITIMA
Tip preosetljivosti
TIP I: rana preosetljivost posredovana IgE antitelima TIP II: preosetljivost posredovana antitelima TIP III: preosetljivost posredovana imunim kompleksima TIP IV: preosetljivost posredovana T limfocitima
Patoloki imuni mehanizmi
Mehanizmi oteenja tkiva

Medijatori iz mastocita (vazoaktivni amini, lipidni medijatori, citokini) -Angaovanje i aktivacija nautrofila i makrofaga posredstvom komplementa i receptora za Fc -Opsonizacija, fagocitoza -Poremeaji funkcije Angaovanje i aktivacija leukocita posredstvom komplementa i Fc receptora
-Aktivacija makrofaga, inflamacija posredovana citokinima -- Direktna citoliza i inflamacija posredstvom citokina
I TIP PREOSETLJIVOSTI
RANA PREOSETLJIVOST, ALERGIJA ALERGENI : antigeni iz okruenja koji pokreu alergijske reakcije ATOPIJA : genetska sklonost ka alergijskim reakcijama ( predominacija Th2 odgovora) ALERGIJSKE BOLESTI (relativno este, oko 20% populacije)
POLENSKA KIJAVICA BRONHIJALNA ASTMA ALERGIJA NA HRANU URTIKARIJA ALERGIJA NA LEKOVE ALERGIJA NA PRODUKTE UBODA INSEKATA SISTEMSKA ANAFILAKSA
TOK REAKCIJE PREOSETLJIVOSTI I TIPA

1. SENZIBILIZACIJA
STIMULACIJA Th2 ODGOVORA NA ALERGEN PRODUKCIJA IgE ANTITELA VEZIVANJE IgE ANTITELA ZA MASTOCITE I BAZOFILE U KRVI POSREDSTVOM VISOKOAFINITETNIH RECEPTORA IgE (Fc RI)
2. PONOVNI KONTAKT SA ALERGENOM

PREMOAVANJE Fab FRAGMENTA IgE ANTITELA ALERGENOM AKTIVACIJA MASTOCITA I BAZOFILA OSLOBAANJE MEDIJATORA IZ MASTOCITA I BAZOFILA
3. EFEKAT MEDIJATORA
Prvo izlaganje antigenu (alergenu) Aktivacija Th2 elija i stimulacija produkcije (switch( IgE antitela od strane B limfocitaplazmocita
Vezivanje IgE za visokoafinitetne FcRI na mast elijama i li bazofilima Ponovljena izlaganja alergenu Aktivacija mastocita, oslobaanje medijatora
Rana reakcija (minuti posle Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja ponovnog izlaganja alergenu) Kasna reakcija (6-24 sati posle ponovnog izlaganja)
Mastociti senzibilisani vezivanjem IgE za FcRI ((A); Premoavanje receptora prilikom ponovnog kontakta sa alergenom i aktivacija mastocita
DEGRANULACIJA MASTOCITA: oslobaanje medijatora
MEDIJATORI MASTOCITA
MEDIJATORI IZ GRANULA (VAZOAKTIVNI AMINI, PROTEAZE) Dejstvo HISTAMIN (VAZODILATACIJA, POVEANJE PROPUSTLJIVOSTI KRVNIH SUDOVA, KONTRAKCIJA GLATKE MUSKULATURE) PROTEAZE (OTEENJE TKIVA) PRODUKTI RAZGRADNJE ARAHIDONSKE KISELINE (LIPIDNI MEDIJATORI) PROSTAGLANDINI (VAZODILATACIJA) LEUKOTRIJENI (KONTRAKCIJA GLATKE MUSKULATURE) CITOKINI (TNF , Il-4, hemokini, IL-5)
Dilatacija Oteenje krvnih sudova tkiva leukocita Kontrakcija glatke muskulature
Dilatacija Kontrakcija krvnih sudova glatke muskulature
Inflamacija (mobilizacija
TERAP IJA
ANTIHISTAMINICI EPINEFRIN (ADRENALIN) KORTIKOSTEROIDI HIPOSENZIBILIZACIJA (DESENZITIZACIJA) (INDUKCIJA ALERGEN SPECIFINE TOLERANCIJE) ANTI IgE ANTITELA INHIBITORI DEGRANULACIJE MASTOCITA (CROMOLIN)
II TIP PREOSETLJIVOSTI
PREOSETLJIVOST IZAZVANA ANTITELIMA PREMA ELIJSKIM ILI TKIVNIM ANTIGENIMA ANTIGENI NA POVRINI ELIJA KOMPONENTE VANELIJSKOG MATRIKSA ANTIGENI: - SOPSTEVNI MOLEKULI - SOPSTVENI IZMENJENI MOLEKULI - HAPTENI (LEKOVI) MEHANIZAM OTEENJA: - OPSONIZACIJA I FAGOCITOZA ELIJA - INFLAMACIJA POSREDOVANA KOMPLEMENTOM I Fc RECEPTOROM ANTITELA - POREMEAJI FUNKCIJE ELIJA
BOLESTI IZAZVANE II TIPOM PREOSETLJIVSOTI

Bolest
Autoimuna hemolitika anemija
Ciljni antigen
Proteini membrane eritrocita
Mehanizam bolesti
Opsonizacija i fagocitoza eritrocita
Klinike manifestacije
Hemoliza, anemija
Autoimuna trombocitopenijska purpura Pemfigus vulgaris
Proteini membrane trombocita Proteini na spojevima epidermalnih elija
Opsonizacija i fagocitoza eritrocita Aktivacija proteaza, oteenja meuelijskih veza
Krvarenje
Kone vezikule (bule)
ANCA Vaskulitis Goodrasture-ov sindrom
Proteini granula neutrofila Nekolagneski proteini glomerula bubrega i alveola plua Antigen elijskog zida streptokoka (ukrtena reaktivnost sa antigenom srca)
Degranulacija neutrofila i inflamacija Inflamacija posredovana komplementom i Fc receptorom antitela Inflamacija Aktivacija makrofaga
Vaskulitis
Nefritis, pluna hemoragija
Akutna reumatska groznica
Miokarditis, artritis
BOLESTI IZAZVANE II TIPOM PREOSETLJIVSOTI

Bolest
Miastenia gravis
Ciljni antigen
Acetilholinski Receptor
Mehanizam bolesti
Antitelo spreava vezivanje Acetil holina
Klinike manifestacije
Miina slabost, paraliza
Graves-ova bolest
TSH receptor
Antitelo stimulie TSH receptor
Hipertireoza
Insulin-rezistentni dijabetes
Insulinski receptor
Antitelo inhibira vezivanje insulina
Dijabetes
Perniciozna anemija
Intrinzini faktor parijetalnih elija eluca
Neutralizacija intrinzinog faktora, smanjenje apsorpcije vitamina B12
Abnormalna eritropoeza, anemija
III TIP PREOSETLJIVOSTI
OTEENJE TKIVA IZAZVANO IMUNSKIM KOMPLEKSIMA
STVARANJE IMUNSKIH KOMPLEKSA U VIKU STVARANJE MALIH IMUNSKIH KOMPLEKSA NEEFIKASNO UKLANJANJE IMUNSKIH KOMPLEKSA DEPONOVANJE NA KARAKTERISTINIM MESTIMA
GLOMERULI BUBREGA SINOVIJALNA MEMBRANA KOA
POKRETANJE ZAPALJENSKE REAKACIJE (VASCULITIS)
BOLESTI
SERUMSKA BOLEST SISTEMSKI LUPUS ERYTHEMATOSUS POSTSTREPTOKOKNI GLOMERULONEFRITIS POLYARTHRITIS NODOSA ARTHUSOVA REAKCIJA (EKSPERIMENTALNI MODEL VASCULITISA MEHANIZMI OTEENJA TKIVA
INFLAMACIJA POSREDOVANA KOMPLEMENTOM I Fc RECEPTOROM
Mehanizmi deponovanja antitela

Oteenje izazvano anti-tkivnim antitelima
Efektorski mehanizmi oteenja tkiva
Tip II preosetljivosti
Oteenje tkiva izazvano imunim kompleksima
Tip III preosetljivosti
Tipovi bolesti posredovanih antitelima

Inflamacija i oteenje tkiva (tip III)
Opsonizacija/fagocitoza (tip II)
Interferencija (inhibicija ili stimulacija) sa normalnom funkcijom elija (tip II)
IV TIP PREOSETLJIVOSTI
REAKCIJA KASNE PREOSETLJIVOSTI OTEENJE TKIVA IZAZVANO T LIMFOCITIMA
CD4 (TH1) LIMFOCITI CD8 LIMFOCITI
INDUKTORI: PROTEINSKI ANTIGENI I HEMIJSKE SUPSTANCE KOJE SE VEZUJU ZA SOPSTVENE PROTEINE STIMULATORI: CITOKINI Th1 LIMFOCITA EFEKTORSKE ELIJE: CD8+ CITOTOKSINI LIMFOCITI AKTIVISANI MAKROFAGI
MEHANIZAM OTEENJA TKIVA

AKUTNO: DELOVANJE PRODUKATA AKTIVISANIH MAKROFAGA
PROTEOLITIKI ENZIMI KISEONIKI RADIKALI NO PROINFLAMATORNI CITOKINI CITOKINI I FAKTORI RASTA PRODUKOVANI OD STRANE MAKROFAGA
HRONINO: FIBROZA
Nakon intradermalnog ubrizgavanja

antigena sa kojim je organizam ranije bio u kontaktu javlja se reakcija kasne preosetljivosti (RKP) RKP se manifestuje 24-48 asova nakon ubrizgavanja antigena, a karakterie se otokom, crvenilom i otvrdnuem (induracijom) U RKP najee se primenjuje PPD (purifikovani protein iz Mycobacteria) radi procene specifinog imuniteta prema tuberkulozi Histoloka karakteristika RKP je prisusvo perivaskularnih elijskih infiltrata sastavljenih od limfocita, monocita i makrofaga, edem i nakupljanje fibrina Ove patohistoloke promene su posledica migracije CD4+ T-limfocita u tkivo, migracije monocita u tkivo i njihove transformacije u makrofage kao i oteenja tkiva produktima aktivisanih makrofaga
Morfoloke karakteristike reakcije kasne preosetljivosti

LOKALNE KARAKTERISTIKE OTEENJA
PERIVASKULARNI ELIJSKI INFILTRATI EDEM
BOLESTI
INSULIN ZAVISNI DIJABETES MELITUS REUMATOIDNI ARTRITIS EKSPERIEMTNALNI AUTOIMUNI: ENCEFALOMIJELITIS EKSPERIEMTNALNI AUTOIMUNI: NEURITIS EKSPERIMENTALNI AUTOIMUNI MIOKARDITIS
A. B.
Kasni tip (IV) preosetljivosti gde oteenje tkiva nastaje aktivacijom CD4+ i CD8+ T elija koje zatim aktiviraju makrofage i inflamatorne elije Direktno ubijanje ciljnih elija posredstvom CD8+ CTL
IMUNOLOKA TOLERANCIJA AUTOIMUNOST

Razlikovanje sopstvenog od stranog i poremeaji diskriminacije IMUNOLOKA TOLERANCIJA: izostanak imunog odgovora (imunoloka nereaktivnost) na neki (bilo koji) antigen Autotolerancija: imunoloka nereaktivnost na vlastite antigene
Kontakt antigena sa atigen-specifinim limfocitima moe da ima tri ishoda:
1.
2.
Aktivacija limfocita i imuni odgovor (Imunogeni antigen)

Funkcionalna inaktivacija ili smrt limfocita: tolerancija (tolerogeni antigen); tolerancija na taj antigen znai da e limfociti biti nereaktivni ak iako se naknadno unese isti antigen u imunogenoj formi.
3.
Ignorisanje: limfociti ignoriu prisutan antigen i ne reaguju (neimunogeni antigen); pri ponovnom
kontaktu limfociita sa tim antigenom u imunogenoj formi, moe doi do imunog odgovora.
Da li e nastati imuni odgovor (aktivacija), tolerancija ili ignorisanje, odreeno je: -prirodom antigen-specifinih limfocita -prirodom antigena -nainom prikazivanja antigena imunom sistemu Isti antigen se moe prikazivati na nain i u obliku koji dovodi do imunog odgovora ili tolerancije.
ZNAAJ IMUNOLOKE TOLERANCIJE: 1. Autotolerancija: sopstveni antigeni normalno indukuju toleranciju 2. Indukcija tolerancije limfocita na odreeni antigen moe biti korisna u spreavanju ili kontroli neeljene imunoloke reakcije: - leenje alergija - leenje autoimunih bolesti - prevencija odbacivanja transplantiranih organa
AUTOTOLERANCIJA
Imunoloka tolerancija na sopstvene antigene moe se
indukovati kada nezreli limfociti prepoznaju sopstvene antigene u primarnim limfoidnim organima: centralna tolerancija, ili kada zreli limfociti prepoznaju sopstvene antigene u perifernim limfoidnim tkivima: periferna tolerancija. -centralna tolerancija je mehanizam tolerancije prema sopstvenim antigenima prisutnim u primarnim limfoidnim organima (timus, kostna sr). - periferna tolerancija je mehanizam tolerancije prema sopstvenim antigenima koji nisu prisutni u timusu ili kostnoj sri.
CENTRALNA TOLERANCIJA T LIMFOCITA

CD4+ Th limfociti su kljuni za sve vidove imunog odgovora (humoralni/elijski) prema proteinskim antigenima Ako nezrele T elije prepoznaju sopstvene antigene u timusu visokim afinitetom, ove elije e umreti apoptozom (negativna selekcija). Jaka interakcija antigena i limfocita se deava kada je: - antigen prisutan u velikoj koncentraciji u timusu - afinitet receptora za antigen visok Centralna tolerancija se deava i na nivou autoreaktivnih CD4+ i CD8+ T limfocita.
PERIFERNA TOLERANCIJA T LIMFOCITA
Indukuje se kada zreli T limfociti prepoznaju autoantigene u perifernom limfoidnom tkivu Mehanizmi periferne tolerancije su: 1. 2. 3. Funkcionalna inaktivacija (anergija) Smrt autoreaktivnih limfocita Aktivna supresija autoreaktivnih limfocita
1. FUNKCIONALNA INAKTIVACIJA (ANERGIJA):

Deava se - kada zreli limfocit prepozna antigen u odsustvu kostimulacionih signala (drugi signal aktivacije, npr. interakcija B7:CD28), ili - usled ekspresije inhibiueg receptora CTLA-4 na T limfocitima ( interakcija B7:CTLA-4 (CD152) generie inhibtorni signal)
2. AKTIVACIJOM INDUKOVANA SMRT LIMFOCITA (DELECIJA)

- Ponavljana aktivacija zrelih T limfocita sopstvenim antigenima pokree apoptozu i eliminaciju (deleciju) autoreaktivnih elija. - Ko-ekspresija receptora smrti (Fas) i njegovog liganda (FasL) na istoj eliji i interakcija Fas:FasL pokree aktivaciju kaspaza (citosolni enzimi) koje indukuju apoptozu.
3. SUPRESIJA IMUNOG ODGOVORA

-Prilikom reakcije sa sopstvenim antigenom, neki autoreaktivni T limfociti mogu da se diferenciraju u supresorske (regulatorne) elije koje inhibiraju aktivaciju drugih autoreaktivnih elija. - Mehanizmi supresije ? Neki T limfociiti mogu da stvaraju TGF- i IL-10 citokine koji inhibiraju aktivaciju limfocita, makrofaga.
TOLERANCIJA ILI IMUNI ODGOVOR ? 1. Sopstveni antigeni su prisutni u timusu gde indukuju centralnu toleranciju; mikrobni antigeni se transportuju i koncentriu u perifernim limfoidnim organima. 2. Sopstvene antigene prezentuju APC u odsustvu nespecifinog imuniteta i sekundarnih signala, to indukuje anergiju; mikrobni antigeni stimuliu mehanizme nespecifine imunosti, ekspresiju kostimulatora, sekreciju citokina, to obezbeuje sekundarne signale, proliferaciju i diferencijaciju efektorskih T limfocita.
3. Sopstveni antigeni su prisutni celog ivota i uzrokuju ponavljane aktivacije T limfocita, odn. aktivacijom indukovanu smrt limfocita; veina mikroorganizama se brzo eliminie posredstvom imunog odgovora i zato nije u stanju da izazove smrt antigen-specifinih limfocita.
TOLERANCIJA B LIMFOCITA Sopstveni polisaharidi, lipidi, nukleinske kiseline (T-nezavisni antigeni) indukuju toleranciju B limfocita; sopstveni proteini takoe mogu indukovati toleranciju B limfocita Mehanizmi i principi centralne i periferne tolerancije B limfocita su slini kao kod T limfocita
CENTRALNA TOLERANCIJA B LIMFOCITA

Kada nezreli B limfocit snano reaguje sa sopstvenim antigenima u kosnoj sri B limfociti -umiru apoptozom (negativna selekcija), ili -Menjaju specifinost receptora reaktivisanjem rekombinacije gena za L lance Ig (reprogramiranje receptora)
PERIFERNA TOLERANCIJA B LIMFOCITA

-Zreli B limfocti koji prepoznaju velike koncentracije sopstvenih antigena u perifernom limfoidnom tkivu, postaju anergini i ne mogu ponovo da odgovore na taj antigen -Nema odgovora B limfocita na T-zavisne antigene ukoliko izostane pomo Th elija koje su odsutne ili tolerantne
AUTOIMUNOST Imuni odgovor protiv sopstvennih (autologih) antigena

1-2% populacije pati od autoimunih bolesti Autoimunost nastaje usled izostanka autotolerancije: - primarnih nedostataka imunog sistema - abnormalnosti sopstvenih antigena i njihovog prikazivanja limfocitima Autoimunost se manifestuje produkcijom autoantitela i aktivacijom autoreaktivnih T limfocita Autoimune bolesti su najee heterogene i multifaktorske, sopstveni antigeni koji pokreu autoimunu reakciju, kao i ciljne elije/molekuli su esto nepoznati, a bolest se esto kliniki manifestuje kasno posle zapoinjanja autoimunske reakcije
Poremeaji centralne tolerancije mogu dovesti do abnormalne selekcije autoreaktivnih limfocita i njihovog odlaska iz centralnih limfnih organa do ciljnih tkiva. Poremeaji periferne tolerancije mogu dovesti do pojaane limfoidne reakcije na sopstveno tkivo-antigen. Tkivne abnormalnosti (npr. inflamacija) mogu stimulisati ulazak limfocita u tkiva i prezentaciju autoantigena od strane tkivnih APC.
INFEKCIJE MOGU BITI FAKTOR RAZVOJA AUTOIMUNE BOLESTI:

-Stimulacija lokalne nespecifine imune reakcije, ekspresija kostimulatora na APC, sekrecija citokina: drugi signal aktivacije, prekid anergije autoreaktivnih T limfocita; -Neki peptidni antigeni mikroorganizama su slini sopstvenim antigenima: molekulska mimikrija (ukrtena reaktivnost); -Superantigeni porekla mikroorganizama (oligoklonska stimulacija T limfocita sa identinim VTCR); -Formiranje neoantigena kod virusnih infekcija; -Oteenja tkiva usled infekcije i oslobaanje sekvestriranih antigena (npr., oko, testis).
Genetski faktori: Mnoge autoimune bolesti povezane su sa ekspresijom odreenih gena, posebno MHC (HLA) lokusa: incidenca bolesti oznaena je kao relativni rizik, iako HLA alel nije uzrok bolesti. Odreeni MHC aleli mogu biti faktor rizika zato to: . Nisu u stanju da prihvate sopstvene antigene pa je poremeen proces negativne selekcije T limfocita; . Peptidni autoantigeni prezentovani u sklopu tih MHC alela nisu sposobni da stimuliu nastanak supresorskih elija.
Neki primeri relativnog rizika oboljevanja od autoimunih bolesti i ekspresije MHC alela:
Bolest
HLA alel
Relativni rizik
Ankilozirajui spondilitis
B7
90-100 puta
Reumatoidni artritis
DR4
Insulin-zavisni dijabetes melitus
DR3/DR4
25
Pemfigus vulgaris
DR4
14
PODSETNIK 1. Imunoloka tolerancija je specifina nereaktivnost na neki antigen indukovana kontaktom limfocita i tog antigena. Sve jedinke su tolerantne (nereaktivne) na sopstvene antigene. Tolerancija se moe indukovati ako se neki antigen unosi u odreenom obliku i na odreeni nain u organizam; ovaj fenomen se koristi kao terapijska strategija za autoimune bolesti, alergije i za spreavanje odbacivanja transplantata. Nastanak i odravanje tolerancije na sopstvene antigene (autotolerancija) ostvaruje se mehanizmima centralne i periferne tolerancije. Centralna tolerancija se indukuje posle kontakta nezrelih limfocita i sopstvenih antigena prisutnih u velikoj koliini u centralnim limfnim organima (timus, kosna sr); periferna tolerancija se indukuje posle kontakta zrelih limfocita i sopstvenih antigena u perifernom limfnom tkivu.
2.
3.
4.
Centralna tolerancija (negativna selekcija) je rezultat visokoafinitetnog vezivanja autoantigena za TCR, odnosno BCR nezrelih T, odnosno B limfocita. Posledica je smrt limfocita tj., delecija autoreaktivnih klonova T i B elija, ili reprogramiranje BCR. Periferna tolerancija T limfocita se indukuje putem sledeih mehanizama: - funkcionalna inaktivacija (anergija) usled nedostatka kostimulatora ili ekspresije inhibitornih receptora; - delecija (smrt apoptozom) usled ponavljanih kontakata sa sopstvenim antigenom; - supresija potencijalno tetnih T limfocita. Periferna tolerancija B limfocita se najee indukuje usled izostanka pomoi T limfocita.
5.
6.
Autoimune bolesti nastaju usled poremeaja autotolerancije. Faktori koji su znaajni za razvoj autoimunosti su: - imunoloke abnormalnosti - genetski faktori - abnormalnosti tkiva (infekcje)
IMUNI ODGOVOR PROTIV TUMORA I TRANSPLANTATA Tumorska imunologija Transplantaciona imunologija
NEKE ZAJEDNIKE KARAKTERISTIKE: 1. Imuni odgovor protiv elija koje nisu mikrobnog porekla (elije tumora, transplantata) 2. Antigeni tumora, odn. Transplantata koji se prepoznaju kao strani, mogu biti ispoljeni na bilo kom tipu elija koje su maligno transformisane, odn. Koje se transplantiraju. 3. Glavni mehanizam unitavanja tumorskih elija i elija transplantata su CTL
1. Koje antigene tumora ili transplantata imuni sistem prepoznaje kao strane ? 2. Kako imuni sistem prepoznaje i reaguje protiv tumora ili transplantata ? 3. Na koji nain je mogue modifikovati imuni odgovor u cilju stimulacije odbacivanja tumora, odnosno inhibicije odbacivanja transplantata ?
IMUNI ODGOVOR PROTIV TUMORA Imunoloki nadzor:

Jedna od fiziolokih uloga specifinog imuniteta kojom se spreava razmnoavanje transformisanih elija i unitavaju tumorske elije pre nego to se formira tumor Razvoj tumora i njegov efekat na organizam ukazuju da je imuni odgovor prema tumorima slab i da ga rast tumora lako prevazilazi
TUMORSKI ANTIGENI
A. Koje T limfociti prepoznaju kao strane: mutirani normalni proteini elija (hemijski karcinogeni, radijacija) Proizvodi mutiranih ili translociranih onkogena ili tumor-supresorskih gena koji su verovatno ukljueni u proces maligne transformacije Normalni proteini koji su ispoljeni u velikoj koliini ili aberantno Proizvodi onkogenih virusa Koje T limfociti ne prepoznaju kao strane Glikolizivani sopstveni proteini CEA, AFP
B. Shema preuzeta iz knjige Basic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja
IMUNOLOKI MEHANIZMI ODBACIVANJA TUMORA
Najvanji mehanizam je ubijanje tumorskih elija od strane CTL, jer je veina tumorskih antigena endogeno sintetisana (citosolni proteini) i prikazana u kompleksu sa MHC molekulima klase I. Tumorske elije su sposobne da prikau kompleks tumorski antigen/MHC I CD8+T limfocitima, ali ne eksprimiraju kostimulatore; za nastanak efektorskih CTL neophodna je kostimulacija i/ili pomo specifinih CD4+Th elija. Profesionalne APC ingestiraju tumorske elije i prezentuju tumorske antigene u kompleksu sa MHC I ili MHC II molekulima i obezbeuju kostimulaciju CD8+ i CD4+ T limfocitima (ukrtena prezentacija) Kada uz pomo antigena, kostimulatora i Th nastanu efektorski antitumorski CTL, oni ubijaju tumorske elije bez dalje potrebe za koostimulacijom ili Th. Uloga antitumorskih antitela, aktivisanih makrofaga i NK elija
TUMOR IZMIE IMUNOM ODGOVORU

A. Zato to je imuni odgovor neefikasan: tumorski antigeni su najee slabi imunogeni- hemijski se malo razlikuju od normalnih sopstvenih antigena. Zato to tumor evoluira sa ciljem da izbegne imuni odgovor: Tumor prestaje da ispoljava tumorske antigene; Tumor prestaje da eksprimira MHC I molekule Tumor proizvodi supresorske molekule (npr., TGF-)
B. -
IMUNOTERAPIJA TUMORA Strategije imunostimulacije: 1. Pasivna imunizacija: unoenje tumor.specifinih antitela ili T limfocita Monklonska antitela protiv tumorskih antigena
Efekat: toksini, citoliza, fagocitoza mabtera anti-CD20 u terapiji B limfocitnog limfoma Primer: anti-HER-2/neu u terapiji karcinoma dojke
T limfociti izolovani iz krvi ili tumorskih infiltrata bolesnika, stimulisani in vitro faktorima rasta i vraeni u organizam obolelog: adoptivni transfer
2. Aktivna imunizacija (vakcinacija) tumorskim antigenima: Tumorskim elijama ili tumorskim antigenima izolovanim iz tumorskih elija Rekombinantnim proteinima sa adjuvansom
3. Stimulacija anti-tumorskog odgovora pomou specijalno pripremljenih DC ili tumorskih elija kao vid vakcinacije
A.
Izlacija DC iz krvi, stimulacija in vitro faktorima rasta i tumorskim elijama/antigenima i vraanje stimulisanih DC u organizam bolesnika. Korienje plazmida koji sadri cDNK koji kodira tumorski antigen; unoenjem ovakvog plazmida, cDNK se eksprimira u elijama domaina, ukljuujui i DC. elije domaina proizvode tumorske antigene i indukuju specifian T elijski odgovor. U sluajevima kada je teka identifikacija imunogenog tumorskog antigena, vri se stimlacija anti-tumorskog odgovora pomou: - citokina (IL-2 i dr.); - transfekcija tumorskih elija genima za citokine (pr., IL-2) ili kostimulatore (pr., B7) i korienje transficiranih tumorskih elija za vakcinaciju; - eliminacija normalnih inhibitornih signala imunog odgovora (pr., blokada CTLA-4)
B.
C.
IMUNI ODGOVOR PROTIV TRANSPLANTATA

Odbacivanje transplantata (kalema) je imunoloki fenomen Odbacivanje transplantata determinisano je genima iji su produkti ispoljeni na svim tkivima Donor (davalac)/recipijent (primalac, domain) Singeni Alogeni Ksenogeni transplantati (kalemi) antigeni antitela/T limfociti
TRANSPLANTACIONI ANTIGENI: 1. Imunoloka reakcija u transplantaciji usmerena je protiv MHC (HLA) molekula: transplantacioni antigeni 2. Svaka jedinka ispoljava 6 alela MHC I molekula (po jedan HLA-A, B, C od svakog roditelja) i najmanje 6 alela MHC II molekula (HLA-DR, DP, DQ od svakog roditelja) i njihove razliite kombinacije, 3. MHC geni su visoko polimorfni: najmanje 120 alela HLA-A i 250 alela HLA-B gena u populaciji. 4. Svaka individua ispoljava neke MHC molekule koji su razliiti od MHC molekula druge individue (izuzetak jednojajani blizanci). 5. Svi MHC molekuli mogu biti ciljevi odbacivanja, mada su HLA-C i HLA-DP najmanje polimorfni i imaju manji znaaj. 6. I drugi polimorfni geniski proizvodi (koji nisu MHC) mogu imati udeo u odbacivanju
PREPOZNAVANJE ALOGENIH MHC MOLEKULA
A.
T limfociti normalno prepoznaju kompleks strani peptid/sopstveni MHC molekul. Aloprepoznavanje MHC molekula druge individue je jedan od najsnanijih imunih odgovora. Direktno prepoznavanje alogenog MHC molekula ija struktura podsea na kompleks strani peptid/sopstveni MHC molekul (ukrtena reakcija). Donorov peptid ne uestvuje u aloprepoznavanju. Aloprepoznavanje MHC molekula i dela donorovog peptida
B.
C.
INDUKCIJA IMUNOG ODGOVORA PROTIV TRANSPLANTATA

T limfociti mogu prepoznati alogene MHC molekule transplantata na razliite naine, zavisno od toga koje elije u transplantatu prikazuju aloantigene. A. Ako transplantat sadri profesionalne APC koje ispoljavaju alogene MHC molekule, to je direktna prezentacija, odn., direktno prepoznavanje aloantigena. Direktno prepoznavanje stimulie nastanak aloreaktivnih CTL. Ako transplantat ne sadri profesionalne APC, verovatno je da profesionalne APC primaoca ingestiraju elije transplantata, aloantigeni se u njima prerauju i prezentuju u kompleksu sa spstvenim MHC molekulima; to je indirektna prezentacija, odn., indirektno prepoznavanje aloantigena. Indirektno prepoznavanje stimulie nastanak CTL (ako je aloantigen u kompleksu sa sopstvenim MHC I) ili CD4+Th elije (ako je aloantigen u kompleksu sa sopstvenim MHC II). CD4+ Th elije sekretuju citokine koji utiu na oteenje transplantata po tipu hroninog odbacivanja (kasne preosetljivosti)
B.
IMUNOLOKI MEHANIZMI ODBACIVANJA TRANSPLANTATA

A. Hiperakutno odbacivanje (minuti): - cikuliua, preformirana aloantitela protiv antigena endotelnih elija transplantata - aktivacija komplementa i sistema koagulacije - tromboza krvnih sudova, ishemijska nekroza Prevencija: ukrteno sparivanje Problemi: ksenotransplantacija B. Akutno odbacivanje (dani.nedelje): - CTL direktno ubijaju elije transplantata, krvnih sudova - antitela
C.
Hronino odbacivanje (mesecigodine) - T limfociti, citokini - hronina inflamacija, proliferacija veziva (fibroza), arterioskleroza, gubitak funkcije transplantata
PREVENCIJA I LEENJE ODBACIVANJA TRANSPLANTATA Imunosupresija: inhibicija aktivacije i efektorske funkcije T limfocita
Lek
Ciklosporin, FK506 Mikofenolat mofetil Rapamicin Kortikosteroidi Anti CD3 monoklonskoantitelo Anti IL-2R antitelo CTLA-4-Ig Anti CD40L
Mehanizam dejstva
Blokira produkciju IL-2 inhibicijom aktivacijeNFAT transkripcionog faktora Blokira proliferaciju limfocita inhibicijom sinteze guanin nukleotida Blokira proliferaciju limfocita inhibicijom IL2 signala Redukcija inflamacije inhibicijom sekrecije makrofagnih citokina Deplecija T elija Inhibicija proliferacije T elija Inhibicija aktivacije T elija bokiranjem interakcije B7:CD28 Inhibicija interakcije CD40:CD40L i blokiranje stimulacije APC
TRANSPLANTACIJA KRVI I KOSTNE SRI: Transplantacija elija krvi (transfuzja): - ABO sistem krvnih grupa (antigeni A i B) - Rh sistem krvnih grupa (C, D E, c, d, e antigeni) Transplantacija kostne sri: - da bi se korigovali defekti hematpoeze (imunodeficijencije, autoimune bolesti); - da bi se obnovila kostna sr posle zraenja ili hemoterapije
TRANSPLANTACIJA KOSTNE SRI:
Pre transplantacije kostne sri, nekad je potrebno unititi kostnu sr primaoca, kako bi se oslobodio postor za transplantat kostne sri Imuni sistem reaguje snano na alogene elije kostne sri, pa je neophodno veoma precizno HLA sparivanje (tipizacija) Ako se uz alogene elije kostne sri transplantiraju i zreli T limfociti davaoca, on mogu reagovati protiv primaoevih antigena i dovesti do ozbiljnog klinikog oteenja poznatog kao reakcija kalem-protiv-domaina

Imunologija Predavanja

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Imunologija Predavanja

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

IMUNOLOGIJA

IMUNITET imunitas (zatita senatora u starom Rimu od sudskih

ZNAAJ IMUNOLOGIJE ZA FARMACIJU

FARMACEUTSKA (IMUNO)BIOTEHNOLOGIJA proizvodi za dijagnostiku i terapiju

Steeni imunitet (adaptivni, specifini)

Karakteristike uroenog imuniteta

Komponente steenog imuniteta

KARAKTERISTIKE STEENOG IMUNITETA

PROLIFERACIJA DIFERENCIJACIJA (KLONALNA EKSPANZIJA)

Efektorni B limf: sekrecija At

veliki limfocit (limfoblast)

Efektorni T limf: Th ili CTL

veliki limfocit (limfoblast)

PRIMARNI I SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR

antigen PRIMARNI IMUNI ODGOVOR

SEKUNDARNI IMUNI ODGOVOR

ELIJSKI IMUNITET posredovan T limfocitima uestvuje u odbrani od intraelularnih mikroorganizama

Aktivacijom fagocita Aktivacijom citotoksinih limfocita

Karakteristike uroenog imuniteta

(LPS; manoza na glikoproteinima; dvolanana RNK virusa; nemetilovani CpG nukleotidi)

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

subpopulacije makrofaga u limfoidnim organima

AKTIVACIJA dinovske elije epiteloidne elije

FAGOCITOZA I FORMIRANJE FAGOZOMA

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Stimulacija endotela ekspresija adhezivnih molekula * P selektin * E selektin produkcija hemokina

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Interferoni (tip I) IFN-, IFN-

Interferon (tip II) IFN-

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

Shema preuzeta iz knjigeBasic Immunology, Abbas i Lichtman, iskljuivo za potrebe predavanja

ELIJE, TKIVA I ORGANI IMUNOG SISTEMA

SLINOSTI I RAZLIKE IZMEU T i B LIMFOCITA

Razliite efektorske funkcije

2. ANTIGEN-PREZENTUJUE ELIJE (APC)

DENDRITINE (DENDRITSKE) ELIJE

NEZRELE DC : hvatanje i prerada antigena

ZRELE DC : prezentacija antigena T limfocitima i kostimulacija

FOLIKULARNE ( FOLIKULSKE) DENDRITINE ELIJE

3. EFEKTORSKE ELIJE B LIMFOCITI (PLAZMOCITI): Produkcija antitela T LIMFOCITI:

NK ELIJE: nespecifina citotoksinost MAKROFAGI: uroeni imunitet

uroeni imunitet efektorske elije specifinog imuniteta

ORGANI I TKIVA IMUNOG SISTEMA

CENTRALNI (primarni ili generativni):

timus kostna sr PERIFERNI (sekundarni)

slezina limfni vorovi TKIVA: ORGANIZOVANO LIMFOIDNO TKIVO

DIFUZNO LIMFOIDNO TKIVO

HEMATOPOEZA U KOSTNOJ SRI

STEENI (SPECIFINI) IMUNI ODGOVOR

LIMFOCITI SOLUBILNI PROIZVODI LIMFOCITA

KOJE ANTIGENE PREPOZNAJU LIMFOCITI ili KAKAV ANTIGEN VIDE LIMFOCITI ?

B LIMFOCITI PREPOZNAJU: proteine polisaharide lipide male molekule (hapteni)

TA SE DEAVA SA MIKROBNIM, ODNOSNO PROTEINSKIM ANTIGENOM POSLE ULASKA U ORGANIZAM ?

Ko prihvata antigen ? Kako se transportuje antigen ? Gde se antigen koncentrie ?

EKSTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI: APC CD4+ T limfociti

INTRAELIJSKI MIKROORGANIZMI: APC CD8+ T limfociti

MHC MOLEKULI Struktura Funkcija

KAKVA JE STRUKTURA MHC MOLEKULA KLASE I i KLASE II ?

EMATSKI PRIKAZ I MODELI KRISTALNE STRUKTURE MHC MOLEKULA I i II KLASE

KOJE SU KARAKTERISTIKE INTERAKCIJE ANTIGENSKOG PEPTIDA i MHC MOLEKULA ?