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Sndrome Mielodisplsica As sdromes mielodisplsicas, apresentam caractersticas heteregneas no ser progressivas, e ter poucas conseqncias na sade ou expectativa de vida

de uma pessoa. Podem progredir para leucemia aguda, e ter um profundo efeito na sade e na expectativa de vida. Nos anos 70, o espectro total dos cnceres mielides no estava bem catalogado. No fim dos anos 70, o termo sndrome mielodisplsica, abreviado como SMD, foi criado para englobar um subgrupo dessas neoplasias. A utilizao do sufixo displasia enganosa e imprecisa para o uso mdico, porque essas no so doenas displsicas; elas so doenas neoplsicas. Alm disso, o subgrupo dos distrbios includo nessa categoria que resultam em anemia e s vezes em mudanas leves ou moderadas nas contagens de leuccitos ou plaquetas, pode ficar estvel durante dcadas sem conseqncias dramticas sade. Aqueles casos que possuem citopenias graves ou blastos leucmicos geralmente resultam em problemas srios relacionados anemia grave, e, s vezes, sangramento exagerado e infeces recorrentes. Cada grupo pode progredir para uma leucemia mielide completa, mas isso ocorre mais freqentemente e mais cedo no tipo mais grave de sndrome mielodisplsica. Caractersticas que geralmente so comuns entre essas doenas incluem: 1 - A propenso a mudanas na estrutura das clulas que so visveis usando um microscpio. Essas mudanas de tamanho e formato nas hemcias, e alteraes na aparncia dos leuccitos e das plaquetas, que podem ser vistas pelo microscpio, ajudam no diagnstico e so responsveis pela aplicao do termo mielodisplasia; 2 - Uma propenso a contagens baixas de hemcias, leuccitos e plaquetas uma caracterstica freqente; 3 - Em um paralelo com a leucemia mielide crnica e aguda, a incidncia dos tipos progressivos e no-progressivos de sndrome mielodisplsica aumenta exponencialmente com a idade, e a maioria dos casos ocorrem aps os 60 anos de idade. Sangue e Medula Normais O sangue composto de plasma e clulas suspensas em plasma. O plasma basicamente composto por gua, na qual muitos compostos qumicos esto dissolvidos. Esses compostos incluem protenas, hormnios, minerais, vitaminas e anticorpos, incluindo aqueles que desenvolvemos a partir de imunizaes. As clulas incluem hemcias, plaquetas, neutrfilos, moncitos, eosinfilos, basfilos e linfcitos. As hemcias compem metade do volume do sangue. Elas so repletas de hemoglobina, a protena que capta oxignio nos pulmes e o leva aos tecidos. As plaquetas so pequenas clulas (um dcimo do tamanho das hemcias) que ajudam a parar o sangramento de um ferimento. Por exemplo, quando algum se corta, as veias que transportam sangue so lesadas. As plaquetas aderem superfcie lesada de uma veia, unem-se e lacram o local do sangramento. A parede da veia cicatriza no local do cogulo e retorna a seu estado normal. Os neutrfilos e moncitos so leuccitos. Eles so fagcitos (ou clulas comedoras), porque podem ingerir bactrias ou fungos e mat-los. Ao contrrio das hemcias e plaquetas, os leuccitos saem do sangue e entram nos tecidos, onde podem ingerir bactrias ou fungos invasores e ajudar a curar uma infeco. Eosinfilos e basfilos so dois tipos adicionais de leuccitos que participam de reaes alrgicas. A maioria dos linfcitos, um outro tipo de leuccito, fica nos ndulos linfticos, bao, e canais linfticos, mas alguns entram no sangue. Existem

trs tipos principais de linfcitos: clulas T, clulas B e clulas fagocitrias naturais (Natural Killer Cells - NK). Medula ssea o tecido esponjoso no qual o desenvolvimento de clulas sangneas acontece. Ela ocupa a cavidade central do osso. Todos os ossos possuem medula ativa no nascimento. Quando a pessoa chega juventude, os ossos das mos, ps, braos e pernas no possuem mais medula ativa. Os ossos das costas (vrtebras), ossos do quadril e dos ombros, costelas, esterno e crnio contm medula que cria clulas sangneas ativamente. O processo de formao de clulas sangneas chamado de hematopoese. Um pequeno grupo de clulas, as clulas-tronco, responsvel pela fabricao de todas as clulas sangneas na medula. As clulas-tronco acabam se transformando nas clulas sangneas especficas atravs de um processo de diferenciao (veja Figura 1a e 1b). Para que a hematopoese ocorra, h a necessidade de um parnquima de sustentao para as clulas-tronco e precursoras. Esse parnquima constitudo de capilares sinusides, clulas reticulares, adipcitos, clulas do tecido conjuntivo frouxo, clulas histiocitrias , vasos arteriais e venosos, fibrilas nervosas e reticulares. Esse conjunto associado s citocinas, que so substncias produzidas por clulas do estroma e que atuam na hematopoese, estimulando ou inibindo a proliferao e diferenciao celular, constituem o MICROAMBIENTE MEDULAR. Quando h falncia desse microambiente, das clulas-tronco ou das precursoras, ocorrem modificaes na formao das clulas do sangue. Essas variaes podem resultar em algumas hematopatias, dentre elas, as mielodisplasias. Em resumo, as clulas sangneas so produzidas na medula, e quando as clulas esto completamente formadas e capazes de funcionar, elas saem da medula e entram no sangue. As hemcias e as plaquetas executam suas respectivas funes de entregar oxignio e lacrar veias sangneas danificadas na circulao. Os neutrfilos, eosinfilos basfilos, moncitos e linfcitos, que coletivamente so leuccitos, entram nos tecidos dos pulmes, por exemplo, e podem combater infeces, como pneumonia, e executar suas outras funes. Sndromes Mielodisplsicas (SMD) As sndromes mielodisplsicas constituem um grupo de distrbios sangneos clonais (mesmo patrimnio gentico), caracterizados por: 1 - Pancitopenia (diminuio de todas as linhagens celulares) no sangue perifrico (SP) 2. Medula ssea (MO) tipicamente normocelular ou hipercelular e suas clulas apresentam anormalidades morfolgicas francas denominadas alteraes displsicas, ou seja, alteraes de tamanho, na forma e na organizao podendo haver um acmulo de clulas da medula muito imaturas, chamadas blastos leucmicos. A gravidade do distrbio das clulas da medula varia e pode ser classificada de leve a muito grave. Sendo assim, a doena pode ser indolente ou crnica, e se manifestar como uma anemia leve; ela pode ter grande diminuio de hemcias, leuccitos e plaquetas e ser mais problemtica; ou pode ter grande diminuio de clulas sangneas e ter blastos leucmicos na medula, e ser ainda mais ameaadora sade do paciente. Alm disso, a doena pode progredir de tal forma que os blastos leucmicos tomam conta da medula e a doena se transforma em leucemia mielide aguda. A diminuio marcante na formao de clulas sangneas torna difcil para os pacientes prevenirem ou combaterem infeces, e os predispe a sangramento exagerado (veja o livreto da Abrale sobre Leucemia Mielide Aguda). Incidncia

Devido s inmeras formas com que a SMD pode se manifestar, sua incidncia anual no Brasil no conhecida. A incidncia nos Estados Unidos de 10 mil a 20 mil casos por ano, o que equivale a aproximadamente 40 a 80 casos por milho de habitantes, ou seja, 1 em cada 12 a 25 mil indivduos portador de SMD. A manifestao cresce exponencialmente com a idade. Embora a doena possa surgir em crianas, e ser associada a determinadas anormalidades no cromossomo 5 ou 7, mais freqente a partir dos cinqenta anos de idade. A doena afeta ambos os sexos, mas, como outras leucemias, mais comum em homem que em mulheres. Em 1982 o grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB) criou a denominao SMD e a classificou em 5 subgrupos atendendo: 1 - A porcentagem de blastos presentes no sangue perifrico (SP) e na medula ssea (MO) 2 - Presena de sideroblastos em anel na MO 3 - O nmero de moncitos circulantes no SP. Subgrupos de Doenas Embora a sndrome mielodisplsica cubra um espectro de doenas mielides neoplsicas , a maioria dos casos pode ser classificada em vrios subgrupos, baseando-se nas contagens de clulas sangneas e na aparncia delas sob o microscpio. Os dois subtipos principais so: Citopenias crnicas e no-progressivas Deficincias na contagem de clulas sangneas sem evidncia de blastos leucmicos formam cerca de um tero das doenas mielodisplsicas. A doena pode provocar principalmente deficincias: 1) de hemcias, 2) de hemcias e leuccitos, ou 3) de hemcias, leuccitos e plaquetas. Essas situaes so chamadas de anemia refratria ou mais adequadamente citopenia refratria, uam vez que as contagens de leuccitos e plaquetas possam ser to baixas quanto a de hemcias. Essas situaes podem ser no-progressivas durante anos ou dcadas. Se a deficincia na contagem de clulas sangneas for leve, a circunstncia pode ter pouco efeito sobre a capacidade do paciente em conduzir suas atividades normais. Entre 10 e 15% dos pacientes desse subgrupo podem mais tarde desenvolver leucemia mielide aguda. Sideroblastos anormais podem estar presentes nas hemcias em desenvolvimento na medula Nesse caso, a doena chamada de anemia sideroblstica. Sidero um prefixo que significa ferro, do grego sideros. Todas as hemcias normais contm finas partculas de ferro que so incorporadas hemoglobina, a protena que transporta oxignio e que d s hemcias sua cor e capacidade funcional. No caso de sideroblastos anormais, grandes quantidades de ferro ficam presas nas hemcias em desenvolvimento em locais anormais. Tingindo clulas da medula para procurar ferro e examinando-as no microscpio pode-se identificar essas clulas ou sideroblastos anormais. Citopenias progressivas e sintomticas nas clulas sangneas O segundo principal subgrupo de doenas mielodisplsicas revela indcios de blastos leucmicos na medula. Essa descoberta geralmente associada a baixas contagens de hemcias, leuccitos e plaquetas, e a outras mudanas na forma e na estrutura das clulas sangneas sob o microscpio, que so caractersticas dessas sndromes leucmicas. Essa categoria de doenas tem sido chamada de anemia refratria com excesso de blastos, leucemia latente e outras designaes. Como a outra categoria da sndrome mielodisplsica, essa pode ter uma ampla gama de gravidade e uma diferena no nvel de piora. Se a contagem de blastos leucmicos fosse alta, a designao anemia refratria com excesso de blastos seria usada, mas a designao no til, e sua utilizao foi desaconselhada. Tais pacientes so considerados como tendo leucemia mielide aguda. Na verdade, essas

doenas so todas graduaes de gravidade da leucemia AGUDA. A proporo de blastos leucmicos na medula e o grau das anormalidades nas contagens de clulas sangneas esto correlacionados ao ritmo de progresso da doena. Sinais e Sintomas Na forma crnica ou no-progressiva da doena, o diagnstico pode ser suspeito a partir da descoberta de anemia durante uma avaliao mdica. Se a anemia for moderada ou grave, podem estar presentes fadiga exagerada, falta de flego durante esforo (como ao subir escadas), palidez ou fraqueza. Nessa forma da doena, anormalidades nos leuccitos e plaquetas, que podem estar presentes, geralmente so insuficientes para fornecer sinais ou sintomas. Na forma mais avanada e progressiva da doena, que uma leucemia mielide com baixa contagem de blastos, o paciente geralmente procura o mdico por causa da perda da sensao de bem-estar, fadiga, fraqueza ou perda de apetite. Ocasionalmente, o sangramento da pele, tambm chamado de prpura, e o sangramento prolongado de cortes so resultado de contagens de plaquetas muito baixas. Podem ocorrer infeces na pele, em cavidades, no trato urinrio ou em outros locais por causa da baixa contagem de leuccitos. Em geral, infeces recorrentes graves no so marcantes na poca da manifestao da doena. Causas e Fatores de Risco As causas da MDS so parecidas com as causas da leucemia mielide aguda. Na maioria dos casos a doena no possui nenhoma causa antecedente externa. O uso de determinadas drogas que danificam o DNA e que so usadas para tratar linfoma, mieloma e outros cnceres, como cncer no seio ou no ovrio, aumenta o risco de desenvolver leucemia mielide aguda ou doena mielodisplsica. A mesma seqncia de eventos pode seguir o uso de radiao teraputica para o linfoma. Exposio ao benzeno acima de nveis limtrofe durante longos perodos de tempo, geralmente em um ambiente industrial, pode aumentar a incidncia de leucemia mielide aguda, e pode preceder a manifestao de mielodisplasia. A regulamentao cada vez mais rgida do uso de benzeno no ambiente de trabalho j diminuiu esta seqncia de eventos. Diagnstico Um diagnstico s pode ser feito atravs da contagem de clulas sangneas e do exame da aparncia das clulas sangneas no microscpio, geralmente complementados por um exame microscpico das clulas da medula. A avaliao da estrutura dos cromossomos usando tcnicas aplicveis s clulas do sangue e da medula pode ser realizada nas amostras obtidas. Essa avaliao citogentica pode ser til para chegar a uma concluso sobre o diagnstico. Determinando a Necessidade de Tratamento e Abordagens Teraputicas Quando uma doena grave diagnosticada e o mdico recomenda uma espera sob observao, os pacientes, s vezes, ficam assustados. Nesse grupo de doenas, os pacientes que esto na extremidade crnica e estvel ou indolente do espectro geralmente no so tratados. Os pacientes podem tolerar diminuies leves ou moderadas nas contagens de clulas sangneas sem prejudicar suas atividades normais. Em pacientes com diminuies mais problemticas nas contagens das clulas sangneas, drogas que possam estimular a produo de clulas sangneas podem ser teis. Eritropoetina, fator de estimulao de colnias de granulcitos (G-CSF), e interleucin-11 (IL-11) so exemplos de drogas que podem aumentar as contagens de hemcias, leuccitos e plaquetas. Essas abordagens funcionam em alguns mas no em todos os pacientes, e terapias peridicas de transfuso de plaquetas ou hemcias podem ser necessrias. Ateno imediata a infeces bvias ou febre inexplicvel tambm importante. Onde infeces virais, bacterianas ou fngicas so identificadas

ou suspeitadas, antibiticos adequados podem ser necessrios. Em determinadas infeces virais que respondem a drogas antivirais especiais, elas podem ser usadas. Nos casos mais graves e progressivos, a doena pode exigir tratamento com drogas citotxicas. Essa forma de tratamento, a quimioterapia, planejada dependendo da idade e das condies mdicas coexistentes do paciente, a gravidade das manifestaes da doena e o ritmo de progresso dela. Citosina-arabinosdeo (ara-c), idarubicina, daunorubicina,6-tioguanina ou mitoxantrone so drogas que podem ser usadas. As drogas podem ser administradas sozinhas ou em uma combinao (quimioterapia combinada) de dois ou trs agentes diferentes. Em alguns casos, programas de baixa dose so usados. A aplicao da quimioterapia ir piorar a contagem celular inicialmente. Por isso o mdico precisa decidir se a quimioterapia intensiva indicada por causa da gravidade dos distrbios celulares, e se o paciente tem uma boa chance de responder fase citotxica inicial da terapia com uma remisso. Na pequena proporo de pacientes que tm menos de 50 anos de idade com uma forma grave de sndrome mielodisplsica, a radiao e/ou a quimioterapia intensivas, seguidas por um transplante alognico de clulastronco podem ser consideradas. Assim, na tentativa de se criar uma estratgia para o tratamento foi elaborado um sistema internacional de prognstico (tabela 2). Gerenciamento da Doena e Problemas de sade (Complicaes) Viver com uma doena grave pode ser um desafio difcil. Os pacientes talvez necessitem mudar seu estilo de vida, o que pode ser um problema. A SMD tambm atinge membros da famlia e amigos. Conversar com os mdicos e enfermeiras que tratam do paciente pode ajudar a diminuir a preocupao com a doena e com o futuro. A equipe profissional tambm est preparada para indicar outros recursos. Muitos pacientes sentem um alvio emocional quando conseguem recuperar uma sensao de controle sobre suas vidas. As informaes seguintes podem ajudar no gerenciamento de problemas de sade comuns para pacientes com a doena. Tabela de Pontos Pontos 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Blastos na medula ssea -5% 5-10% 10-20% 21-30% Caritipo Bom Intermedirio Pobre Citopenias 0 o 1 2 o 3 2 o 3

Pontuao dos Grupos de Risco Grupo de risco Pontos Baixo 0 Intermdio -1 0,5 - 1,0 Intermdio -2 1,5 - 2,0 Alto 2,5 o + De Greenberg, P, Cox C, LeBeau MM, et al: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997, 89:2079 O Curso da Doena Em pacientes que tm o tipo menos grave de sndrome mielodisplsica, como anemia refratria leve com diminuies leves ou moderadas nas contagens de leuccitos e plaquetas, as anormalidades podem no exigir tratamento e os nveis de atividade so pouco afetados. prudente que um mdico que conhea o problema avalie o paciente e monitore as clulas sangneas periodicamente. No incomum que anos ou dcadas se passem com pouca mudana na situao. Como existe o risco de evoluo para um distrbio mais grave na formao de clulas sangneas, que no extremo a leucemia mielide aguda, a inspeo peridica importante. Em pacientes com

problemas mais graves, o tratamento para melhorar as contagens de clulas sangneas pode diminuir os sintomas. A terapia curativa no est disponvel para a maioria dos pacientes neste momento. Indivduos mais jovens que so candidatos ao transplante alognico de clulas-tronco podem recuperar a formao normal de clulas sangneas aps um transplante bem- sucedido. O Futuro As Novas Drogas ou a Nova Aplicao de Drogas Atuais Antecipa-se que novas drogas e a combinao de drogas ser til no tratamento. Como exemplo, O USO DE IMUNOMODULADORES COMO A ERITROPOETINA POR VEZES ASSOCIADA A A FATOR ESTIMULADOR DE GRANULCITO E DE MEGACARIOCITOS (IL 11). A talidomida E SEUS DERIVADOS , podeM ser til no tratamento do mieloma, E esto sendo estudadaS como um meio de melhorar as contagens e de diminuir a necessidade de transfuso em pacientes com mielodisplasia. Resultados iniciais tm sido promissores. O trixido arsnico (Trisenox), que usado principalmente para tratar a leucemia promieloctica aguda, pode ser til no tratamento da mielodisplasia. Estudos clnicos sobre sua utilidade esto em andamento. OUTRAS DROGAS COMO Inibidores da Metilao (5aza; decitabine), Inibidores da Angiogenese ESTO SENDO ESTUDADOS. Novas Abordagens ao Transplante de Clulas-Tronco A importncia do estgio da doena no momento do TMO, a presena de blastos e o espao para a induo pr TMO, a melhor fonte de clulas (medula ssea ou sangue perifrico), o impacto das co-morbidades e da intensidade do regime de condicionamento devem ser avaliadas e debatidas individualizando o tratamento. O uso do transplante alognico usando abordagens que so menos txicas para o paciente (receptor de medula ou clulas-tronco) podem se tornar disponveis para aqueles pacientes com um doador. Esses transplantes noablativos ou mini transplantes esto sendo estudados para disponibilizar o transplante em pacientes mais idosos, para os quais o transplante no foi uma boa opo de tratamento at agora.