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TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA • O neurônio noradrenérgico: o Os neurônios noradrenérgicos na periferia são neurônios simpáticos pósganglionares, cujos corpos celulares se situam nos gânglios simpáticos.

SNA Simpático

• Síntese de noradrenalina: o L-Tirosina (aminoácido aromático presente nos líquidos orgânicos) →

diidroxifenilalanina (DOPA) através da enzima tirosina hidroxilase. o Essa primeira etapa de hidroxilação constitui o principal ponto de controle da síntese de noradrenalina. o A enzima é inibida pelo produto final da via de biossíntese (NA): mecanismo para a regulação contínua da velocidade de síntese. o A L-tirosina é convertida em DOPA pela tirosina hidroxilase. A tirosina hidroxilase só ocorre nos neurônios catecolaminérgicos. o A DOPA é convertida em dopamina pela descarboxilase. o A dopamina é convertida em NA pela dopamina β-hidroxilase, localizada nas vesículas sinápticas. o Na medula supra-renal, a NA é convertida em adrenalina pela feniletalolamina-Nmetil transferase.

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e a conseqüente entrada de cálcio promove a fusão e descarga das vesículas sinápticas (exocitose). porém com taxa máxima muito maior. o Receptor α 2 (pré-sinapse) inibe a liberação de NA: regulação da liberação de NA (retroalimentação). • Liberação de noradrenalina: o A despolarização da membrana da terminação nervosa abre os canais de cálcio na membrana. • Captação e degradação das catecolaminas: o Captação 1: sistema de alta afinidade (NA) com taxa máxima.• Armazenamento de noradrenalina: o A NA é armazenada em altas concentrações nas vesículas sinápticas. relativamente baixa de captação. 2 . o Captação 2: baixa afinidade (NA). também acumula a adrenalina e a isoprenalina.

o Catecol-O-metil transferase (COMT): amplamente distribuída em tecidos neuronais e não neuronais.produção de ácido diidroximandélico (DOMA). 2+ 3 . NA . α 1 e α 2 estão acoplados a fosfolipase C e produzem seus efeitos principalmente através da liberação de cálcio intracelular. Todos os três tipos de receptores β atuam através da estimulação da adenilato ciclase. Cada uma das classes de receptores está associada a um sistema específico de segundos mensageiros. além de inibir os canais de Ca . Os receptores α 2 estão negativamente acoplados à adenilato ciclase e reduzem a formação de cAMP. Figura 1. Controle da liberação de NA.• Degradação metabólica: o Monoamina oxidase (MAO): interior das células (terminações). O principal metabólito da NA é o ácido 3-metoxi-4hidroximandélico (VMA). CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS • • • • • Todos pertencem à superfamília dos receptores acoplados a proteína G.

β 2 e β3. a adrenalina demonstra pouca seletividade. A própria NA exibe alguma seletividade para os receptores α -adrenérgicos em relação aos β-adrenérgicos. α 2.DROGAS QUE ATUAM SOBRE OS RECEPTORES ADRENÉRGICOS Relações de estrutura .atividade • A potência global e a especificidade de receptores das drogas que exercem seus efeitos através de sua combinação com receptores adrenérgicos dependem de diversos fatores: o afinidade pelos receptores adrenérgicos e sua eficácia sobre estes receptores o interação com sistemas de captação neuronal o interação com a MAO o interação com a COMT Agonistas dos receptores adrenérgicos • Existem drogas seletivas para os principais subtipos de receptores adrenérgicos: α 1. β1. 4 .

desenvolvida como agente hipotensor (atualmente obsoleta). e em parte por meio de uma ação central. o Provocam queda da pressão arterial (PA). mas todos os agonistas β1 podem causar disritmias cardíacas. o A metilnoradrenalina é formada como falso transmissor a partir da metildopa. 5 . em parte ao inibir a liberação de NA.• • Os agonistas α 1-seletivos incluem a fenilefrina e a oximetazolina. O aumento da contratilidade cardíaca pode ser clinicamente útil. que são utilizados. Estão sendo desenvolvidos agonistas β3-seletivos para o controle da obesidade. Os agonistas α2−seletivos incluem a clonidina e a α -metilnoradrenalina. a terbutalina e o salmeterol. • Os agonistas β1-seletivos incluem a dobutamina. • • Os agosnistas β2 seletivos incluem o salbutamol. principalmente. por sua ação broncodilatadora na asma.

Antagonistas dos receptores α -adrenérgicos • Antagonistas não seletivos α : o fenoxibenzamina (irreversível) o fentolamina (reversível) § § § diminuição da PA (bloqueio da vasoconstrição) hipotensão postural aumento do débito cardíaco (DC) e força de contração (FC resposta reflexa receptores β) • Antagonistas seletivos α 1: o Prazosin ou Prazosina § Vasodilatação § diminuição da PA • Antagonistas seletivos α 2: o Ioimbina § § § utilizada para analisar subtipos de receptores α vasodilatação Uso Clínico: • • Hipertensão Tratamento do feocromocitoma 6 .

Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos 1 o composto descoberto: dicloroisoprenalina – agonista parcial de potência baixa • Antagonistas não seletivos β : o Oxprenolol e Alprenolol § § possuem considerável atividade agonista parcial bloqueador β1 e β2 • • • repouso: alteração da FC / DC / PA exercício: diminuição da FC / DC / PA o Propanolol Antagonistas seletivos β 1: o Practolol (muito tóxico) o Atenolol • Antagonistas seletivos β 2: o Butoxamina (agonista α fraco) § § § § § Os efeitos mais importantes ocorrem sobre o sistema cardiovascular e músculo liso-brônquico Utilizados no tratamento de pacientes hipertensos com o objetivo de diminuir a PA diminuição do débito cardíaco diminuição da renina das células justaglomerulares diminuição da atividade simpática central • Uso Clínico: o Sistema cardiovascular o Obs: • Pacientes asmáticos – broncoconstrição (propanolol) Efeitos indesejáveis: o Broncoconstrição o insuficiência cardíaca o bradicardia o hipoglicemia o fadiga o extremidades frias 7 .

o Metildopa – forma falso transmissor e diminui a vasoconstrição: α - metilnoradrenalina (tratamento de hipertensão durante a gravidez). o Reserpina ou inibidores da MAO: aumentam ou diminuem as reservas disponíveis de NA. • Afetam a liberação de NA: o Drogas bloqueadoras dos neurônios noradrenérgicos: impedem a exocitose em resposta à despolarização da terminação nervosa (ex. o depleção da 5-HT e da dopamina nos neurônios do cérebro. o Agonistas α 2. o Carbidopo – inibe a dopa descarboxilase (tratamento do parkinsonismo). o Drogas simpaticomiméticas de ação indireta: induzem a liberação de NA na ausência de despolarização da terminação nervosa. o Obs: efeito colateral – DEPRESSÃO. Angiotensina II. o 6-hidroxidopamina – “cavalo de tróia” – “simpatectomia química”. dopamina e PGs: drogas que ao interagir com receptores pré-sinápticos. inibem ou potencializam a liberação de NA desencadeada pela despolarização.DROGAS QUE AFETAM OS NEURÔNIOS NORADRENÉRGICOS • Afetam a síntese de NA o α -metiltirosina – inibe a tirosina hidroxilase (tratamento do feocromocitoma).: desipramida) o Cocaína 8 .: guanetidina). • Afetam o armazenamento de NA o Reserpina: em baixa concentração bloqueia o transporte de NA e outras aminas simpáticas através de sua ligação à proteína transportadora. • Aminas simpatomiméticas de ação indireta o Tiramina o Anfetamina o Efedrina • Inibidores da captação de NA o Antidepressivos tricíclicos (ex.

Figura 3. Modo de ação da anfetamina (amina de ação indireta).Figura 2. 9 . Diagrama generalizado de uma terminação nervosa noradrenérgica.