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PNEINEWS

I NUOVI SAPERI DELLA SCIENZA E DELLA SALUTE

rivista della societ italiana di psico - neuro - endocrino - immunologia diretta da Francesco Bottaccioli

DENTRO IL CERVELLO
Un omaggio a Rita Levi Montalcini

Rivista bimestrale - n. 1 - anno VII - Gennaio Febbraio 2013

SOMM ARIO
PNEINEWS - n 1 Anno 2013 www.sipnei.it

EDITORIALE
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DENTRO IL CERVELLO. UN OMAGGIO A RITA LEVI MONTALCINI

Francesco Bottaccioli

INTERVISTA Dentro il cervello


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IO GUARDO AVANTI Calissano ricorda la sua Maestra Rita Levi Montalcini

Paola Emilia Cicerone

Ricordiamo Rita Levi Montalcini con Pietro Calissano, neurobiologo, che ha condiviso mezzo secolo di studi con la grande scienziata e con la sua tenacia nel volere un istituto internazionale di ricerca proprio in Italia: una missione al limite del possibile.

DENTRO IL CERVELLO
LA MOLECOLA DI RITA LEVI MONTALCINI
6 IL NERVE GROWTH FACTOR
Luigi Manni

Dalla sua scoperta, avvenuta 60 anni fa, il NGF stato pi volte indicato dalla ricerca farmacologica come possibile cura di malattie come lAlzheimer o le neuropatie periferiche, ma senza signicativi risultati. Nuovi sviluppi della ricerca pongono ancora una volta questa molecola al centro dellattenzione dei clinici.

IL CRF
10 AL CENTRO DELLO STRESS
Andrea Minelli

PNEINEWS. Rivista bimestrale della Societ Italiana di Psiconeuroendocrinoimmunologia. Direttore Responsabile Francesco Bottaccioli - bottac@iol.it Hanno collaborato a questo numero Fabrizio Benedetti, Francesco Bottaccioli, Elisa Carlino, Paola Emilia Cicerone, Luigi Manni, Vincenzo Micale, Andrea Minelli Illustrazioni di copertina Margherita Allegri - www.margheallegri.com Impaginazione e graca Argento e China - www.argentoechina.it Stampa Fina estampa - www.naestampa.it

Nel 1981 venne nalmente identicato il peptide ipotalamico che decenni prima Hans Selye aveva ipotizzato attivasse lasse neuroendocrino dello stress: oggi sappiamo che il CRF svolge una miriade di funzioni, tra cui la modulazione di stati ansiosi e depressivi.

AMINOACIDI ECCITATORI
13 GLUTAMMATO IL NEUROTRASMETTITORE DELLO STRESS
Francesco Bottaccioli

Il principale neurotrasmettitore eccitatorio del nostro cervello un aminoacido ben presente nel cibo, che anche prodotto dal metabolismo della glutammina e del glucosio. Lo stress, con il cortisolo, stimola potentemente il rilascio di glutammato nelle sinapsi nervose.

IL SISTEMA OPPIOIDE
16 OPPIOIDI ENDOGENI POTENTI SOSTANZE AD AZIONE MULTIPLA
Elisa Carlino e Fabrizio Benedetti

Gli oppiodi prodotti dal sistema nervoso sono noti per svolgere una azione di modulazione del dolore, ma svolgono anche altre funzioni: dalla regolazione delle funzioni gastrointestinali (endocrine e vegetative), no ai processi di graticazione, dipendenza, memoria ed apprendimento

Registrazione Autorizzazione del Tribunale Bologna n 8038 del 11/02/2010 Redazione Via Lancisi, 31 - 00185 Roma ABBONAMENTO E INFORMAZIONI Il costo dellabbonamento per ricevere 6 numeri di PNEINEWS di 25 euro, in formato elettronico (Pdf) 18 euro. Per i soci SIPNEI labbonamento in formato elettronico compreso nella quota annuale. Labbonamento cartaceo per i soci SIPNEI scontato a 20 euro. Il versamento va eseguito a favore di SIPNEI Intesa San Paolo Ag. 16 viale Parioli 16/E IBAN IT 90 B 03069 05077 100000000203 specicando la causale. Per informazioni: segreteria.sipnei@gmail.com Per le modalit di abbonamento visita www.sipnei.it

IL SISTEMA CANNABINOIDE
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Il sistema endocannabinoide rappresenta qualcosa di assolutamente stupefacente. Nessun sistema di modulazione del segnale nervoso scoperto negli ultimi venti anni ha determinato tante aspettative per lo sviluppo di nuovi farmaci nei confronti delle patologie pi diverse

ALTRO CHE MARIJUANA: I MOLTEPLICI RUOLI DELLE SOSTANZE CANNABINOIDI ENDOGENE

Vincenzo Micale

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SIPNEI Notizie dallAssociazione

CORSI E GIORNATE DI STUDIO PNEI REVIEW, UNA NUOVA RIVISTA PER UN NUOVO MODELLO SCIENTIFICO E DI CURA

PNEI NEWS | n. 1 Gennaio Febbraio 2013

DENTRO IL CERVELLO Intervista

Io guardo avanti
Paola Emilia Cicerone - giornalista scientica

Calissano ricorda la sua Maestra Rita Levi Montalcini


Ricordiamo Rita Levi Montalcini con Pietro Calissano, neurobiologo, che ha condiviso mezzo secolo di studi con la grande scienziata e con la sua tenacia nel volere un istituto internazionale di ricerca proprio in Italia: una missione al limite del possibile.

o guardo avanti. Cos Rita levi Montalcini, allet di 101 anni, ha sintetizzato lo scopo della propria vita. Per la scienziata torinese, guardare avanti stato un impegno costante. Proprio per questo, parlando di lei con il neurobiologo Pietro Calissano, che dal 1965 ne ha condiviso lesperienza professionale e scienti ca come allievo, collaboratore e amico, ci sembra giusto partire dallesperienza dellEuropean Brain Research Institute (EBRI). Ossia listituto che Rita Levi Montalcini ha fortemente voluto, di cui stata presidente dal momento della sua fondazione nel 2005 no al suo decesso. Un istituto di cui oggi Calissano presidente e che stenta a uscire da una crisi nanziaria che ne ha fatto pi volte temere la chiusura.

Professor Calissano, da dove vengono le attuali di colt dellIstituto voluto da Levi Montalcini? In Italia trovare collaborazioni per lo sviluppo dellNGF stato di cile, abbiamo dovuto fare i conti con lo scetticismo di molti, mentre altri si sono preoccupati per i costi elevati di queste ricerche. Siamo riusciti invece a stabilire una collaborazione molto vantaggiosa con la Cina. Tutto nato da una piccola delegazione di ricercatori di unazienda cinese arrivata a rendere omaggio a Rita: un omaggio che ricordo particolarmente toccante per garbo e reverenza. Si trattava della Xiamen Bioway Biotech, unimpresa che da una decina danni utilizza lNGFil fattore di crescita delle bre nervose scoperto da Rita Levi Montalcini

Dentro il cervello. Un omaggio a Rita Levi Montalcini


Questo numero, in onore della grande scienziata recentemente scomparsa, interamente dedicato a una parziale ricognizione delle conoscenze su alcuni fondamentali sistemi neurochimici. Del resto la storia della ricerca di Levi Montalcini, che Pietro Calissano ci ricorda nella sue tappe fondamentali, intrecciata alle scoperte che hanno portato alla fondazione della nostra disciplina. La Psiconeuroendocrinoimmunologia infatti negli anni 80 nasce come campo di studio delle relazioni tra sistema nervoso centrale e periferico e tra questi comparti e il sistema immunitario. Nella sua Nobel lecture del 1986, la scienziata italiana descrive levoluzione delle conoscenze su NGF che, da fattore legato alle fasi precoci dello sviluppo embrionale, si candida, a met degli anni 80, a svolgere un ruolo di comunicazione tra cervello, sistema simpatico e sistema immunitario. Dieci anni dopo Montalcini, in un articolo di notevole rilievo (Trends in Neurosciences 1996; 19: 514520), descrive dettagliatamente la comunicazione tra sistema nervoso, endocrino e immunitario. E non un caso che tra le citazioni fondamentali di quellarticolo ci sia il lavoro del neuroanatomista David Felten che, assieme allo psicologo sperimentale Robert Ader e allimmunologo Nicholas Cohen, rmarono il primo textbook di Psychoneuroimmunology. Rilevante, negli studi di Montalcini, la costante apertura alla siopatologia. Per esempio, identicata la connessione NGF- cellule mastoidi e il ruolo dello stress nella risposta inammatoria mediata dalle mastoidi sensibili allo stimolo attivante di NGF, propone un meccanismo patologico che, dallo stress e da altre condizioni di disequilibrio, possa condurre alla comparsa di disordini neurodegenerativi come la Sclerosi multipla e lAlzheimer. Come ci ricorda Pietro Calissano nellintervista e Luigi Manni nellampio articolo alle pp.6-9, le applicazioni farmacologiche delle scoperte su NGF sono state al di sotto delle aspettative. La ragione, a mio avviso, sta nel fatto che lapproccio riduzionista non funziona al livello di complessit di NGF. Come chiariscono gli articoli dedicati agli oppiodi, ai cannabinoidi, al CRF e al glutammato, lintreccio tra sistemi e i relativi segnali la regola: pensare di produrre farmaci adeguati a tale complessit concentrandosi su una molecola e su uno dei suoi recettori, sembra lerrore epistemologico capitale che sta frenando linnovazione terapeutica. Unultima considerazione. E tornata in Parlamento, aggressiva come prima, quella gentaglia che offese la senatrice a vita durante la caduta del governo Prodi. Il sentimento di vergogna verso questi elettori ed eletti si afanca alla soddisfazione di aver avuto il privilegio di godere dellesempio di vita di una grande persona. Francesco Bottaccioli

PNEI NEWS | n. 1 Gennaio Febbraio 2013

DENTRO IL CERVELLO Intervista

Da sinistra: Pietro Calissano, Rita Levi Montalcini e Moses Chao, Presidente della Societ internazionale di Neuroscienze

- in collaborazione con lUniversit di Pechino, per curare neuropatie periferiche generate dalla contaminazione con sostanze tossiche. Fino ad ora hanno utilizzato, con una procedura che in occidente non sarebbe di solito ammessa dalle autorit preposte, iniezioni di NGF puri cato estratto dalle ghiandole salivari del topo. Per questo lazienda si interessata al nostro know how, e in particolare ai procedimenti biotecnologici per produrre lNGF umano. Ne nato un contratto che ci ha dato un po di respiro, permettendoci di nanziare la ricerca di base che il vero obiettivo dellEbri. Siamo una fondazione privata, quindi dobbiamo sostenere autonomamente i salari del personale e lordinaria amministrazione, e non possiamo accedere ai bandi di ricerca italiani che sono indirizzati a strutture pubbliche. Quindi i nostri nanziamenti arrivano da iniziative come Telethon o da progetti internazionali. Come appunto la collaborazione con la Cina. Come si svolge lattivit dellEbri? Abbiamo una quarantina di ricercatori divisi in sette gruppi di ricerca: due proseguono il lavoro di Rita sullNGF, gli altri si occupano di altri problemi come i meccanismi della memoria o i sistemi endocannabinoidi e il dolore cronico. Non c dubbio che stiamo attraversando un momento di cile, come del resto buona parte del mondo della ricerca italiana. Proprio il prossimo 22 aprile, il giorno del compleanno di Rita Levi Montalcini, abbiamo organizzato una serie di eventi insieme al Brain Circle Italia per rendere omaggio alla sua memoria e promuovere la ricerca sul cervello e la nostra attivit.
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Limportanza della ricerca di base era uno dei temi pi cari a Rita Levi Montalcini Se si potesse prevederne il risultato, non sarebbe ricerca di base: per arrivare a risultati concreti con lNGF, ci sono voluti 30 anni. E come gettare tanti ami nellacqua: molti tornano in su vuoti, ma un solo pesce pu giusti care tutti gli sforzi fatti. Per ci vuole tempo, bisogna ragionare in tempi lunghi ed anche questo che rende di cile trovare nanziamenti per la ricerca di base. Facciamo un passo indietro: la carriera scienti ca di Rita Levi Montalcini cominciata a Torino, dove tre futuri premi Nobel per la Medicina - Levi Montalcini, Renato Dulbecco e Salvador Luria si sono trovati nelle stesse aule universitarie E interessante vedere come quello che ho de nito il formidabile trio abbia condiviso linizio del percorso di formazione. Rita aveva studiato medicina a Torino sotto la guida del burbero Giuseppe Levi, maestro di generazioni di medici e padre di Natalia Ginzburg, insieme a Luria e Dulbecco. Poi i tre scienziati hanno seguito strade diverse, ma le loro vite professionali e personali hanno continuato a intrecciarsi. Fu Salvador Luria, il primo dei tre studenti torinesi a trasferirsi negli Stati Uniti, a suggerire a Viktor Hamburger, che studiava il sistema nervoso degli embrioni, di invitare Rita alla Washington University. E fu lei che sugger a sua volta a Luria, che lavorava a Bloomington nellIndiana, di invitare Dulbecco: i due ricercatori arrivarono negli Usa nel 1947, viaggiando sulla stessa nave. Un viaggio che avrebbe aperto la strada a grandi successi scienti ci.
PNEI NEWS | n. 1 Gennaio Febbraio 2013

Anche se inizialmente le ricerche di Levi Montalcini sono state accolte dalla comunit scienti ca con un certo scetticismo... Scetticismo di due tipi. Prima della collaborazione con Stanley Cohen molti anche a livello internazionale non avevano colto limportanza delle sue ricerche. LNGF era stato individuato nel veleno di molti serpenti e nelle ghiandole salivari dei topi, e veniva considerato una sostanza farmacologica, non qualcosa che viene prodotto dal nostro organismo. La situazione cambi radicalmente dopo gli esperimenti che Rita condusse con Cohen, che permisero di dimostrare inequivocabilmente la natura siologica della proteina. E fu Vincenzo Caglioti, allora presidente del CNR, che insieme al presidente dellIstituto Superiore di Sanit Giovanni Marini Bettolo seppe apprezzarla e valorizzarla quando Rita su loro invito decise di rientrare in Italia nel 1962, o rendole la possibilit di creare a Roma un piccolo laboratorio di ricerca che poi sarebbe diventato il Centro di Neurobiologia del CNR. Anche se in Italia molti continuarono a guardare con scetticismo questa signora fragile ed elegante, cos diversa dallo stereotipo del ricercatore. Comunque prima dellassegnazione del Nobel il lavoro di Rita era noto solo allinterno della comunit scienti ca, stato il premio a fare di lei un personaggio pubblico. Un premio arrivato anche grazie alla collaborazione con Cohen Rita era un embriologa, studiava lo sviluppo del sistema nervoso: aveva bisogno di un ricercatore esperto che laiutasse a puri care e caratterizzare questa sostanza, lNGF, di cui non si conosceva lorigine. Stanley Cohen, giovane biochimico, era la persona giusta: fu lo stesso Cohen commentando la loro collaborazione a dire Rita you and I are beautiful, but together we are wonderful. Una conferma dellimportanza del lavoro interdisciplinare nella ricerca Al nostro istituto lavorano anche laureati in sica, una disciplina che Rita ammirava molto. La modestia era sicuramente una delle sue caratteristiche: aveva una grande ammirazione anche nei confronti dei biochimici e dei biologi molecolari. Mentre negli ultimi anni divenne una sostenitrice della system biology, una biologia interdisciplinare che tenesse conto di tutti gli aspetti dellorganismo: diceva che importante vedere il quadro generale, un po come quando si osserva un mosaico. Se lo si guarda troppo da vicino si vedono le singole tessere ma si perde la visione dinsieme. Cosa sappiamo adesso dellNGF e dei suoi possibili impieghi? Oggi conosciamo molti aspetti dellNGF anche se non siamo riusciti a spiegarne ancora no in fondo i meccanismi di azione che sono incredibilmente complessi. E stata proprio Rita, insieme a Giuseppe Levi a descrivere il fenomeno della morte di intere popolazione cellulari nel corso dello sviluppo: molti decenni pi tardi si scopr che questo fenomeno, chiamato apoptosi, svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella vita degli organismi, e che lNGF uno dei fattori che lo bloccano. Oggi sappiamo, grazie alle ricerche di Alessandro Lambiase (del Campus Biomedico di Roma) e di Luigi Aloe (del CNR), che lNGF pu essere utilizzato per trattare lesioni dellocchio, come ulcere corneali e da herpes. Ora stiamo lavorando, con il mio gruppo di ricerca e con quello di Antonino Cattaneo qui allEBRI, sulla possibilit di utilizzarlo per malattie neurodegenerative come lAlzheimer. Resta da risolvere un problema non di poco conto, quello di superare la barriera ematoencefalica che protegge il cervello per raggiungere le cellule vittima di deterioramento. Molte ricerche sono mirate proprio ad aggirare questo ostacolo, noto a tutti quelli che si occupano di malattie neurodegenerative. Per la scoperta dellNGF, di cui stato dimostrato un coinvolgimento anche
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nel funzionamento del sistema endocrino e di quello immunitario, non che la punta di un iceberg: i fattori di crescita sono una vera e propria nuova classe di molecole de nite messaggeri extracellulari, destinate cio a portare messaggi a speci che popolazioni di cellule. A questa famiglia appartengono gli ormoni, i primi ad essere scoperti, i neurotrasmettitori e appunto i fattori di crescita. Intanto la ricerca, prosegue anche se in questo campo siamo ancora agli inizi: sono state individuate altre proteine, dette neurotro ne, che agiscono su cellule nervose che non rispondono allNGF e che sono indispensabili per la funzione del sistema nervoso. Anche la storia dellNGF un percorso complesso che non si ancora concluso.. Rita diceva che a volte ci possono volere cinque minuti per scoprire un fenomeno e venti anni per capire con quale meccanismo si veri ca. A volte ha seguito ipotesi di lavoro in seguito non confermate, come quando ipotizzava che lNGF potesse indurre la replicazione di cellule nervose, e incalzava i ricercatori che non riuscivano a confermarlo. Ma quando una linea di ricerca non dava risultati non esitava ad abbandonarla. Voleva evitare la frustrazione, andare avanti, per questo preferiva gli esperimenti tutto o niente a quelli che richiedevano lunghe elaborazioni statistiche. Molte scoperte importanti sono arrivate da esperimenti apparentemente semplici rispetto a quelli che si realizzano oggi Possiamo paragonare le scoperte in campo biologico degli anni 50 alle grandi scoperte della sica di inizio 900: si potevano ottenere risultati straordinari con pochi mezzi, tanto che Rita ha realizzato importanti ricerche sullo sviluppo delle cellule nervose nellembrione di pollo nella sua camera da letto, come racconta lei stessa nella sua autobiogra a Elogio dellimperfezione. Oggi per andare avanti servono apparecchiature complesse e investimenti enormi. E anche creativit: Rita Levi Montalcini ne aveva... Spesso diceva di sentirsi un artista pi che una scienziata, ammirava molto il talento artistico della gemella Paola. Ricordo in occasione del mio primo incontro con Rita di aver visto un cartello nel suo laboratorio dove si leggeva una frase di Albert Einstein Imagination is more important than knowledge. Ovviamente unesagerazione, limmaginazione non basta per fare ricerca, ma un ingrediente indispensabile. Rita ne aveva parecchia, e quando ci azzeccava il risultato era sempre un salto di qualit nella ricerca. E lenergia non le mancava: era una persona totalmente dedita al lavoro. In occasione del conferimento dellennesima laurea honoris causa alla Mc Gill University alla bella et di 101 anni, a erm di avere avuto la fortuna di essere riuscita a evitare i doveri di moglie e di madre. Il che non le ha impedito di dedicarsi ai giovani, alla politica... A rontava comunque ogni impegno come un lavoro. Era una professionista in tutto quello che faceva, dalla presidenza dellIstituto dellEnciclopedia Italiana allimpegno politico come senatrice a vita a quello sociale: stata fondatrice e presidente onorario dellAssociazione Italiana per la Sclerosi Multipla, fondatrice di unassociazione per promuovere la crescita professionale dei giovani e di unaltra per fornire borse di studio a giovani donne africane. Senza dimenticare lattenzione con cui curava i propri scritti, e cercava il titolo pi appropriato e soddisfacente per ognuno dei suoi saggi divulgativi.
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DENTRO IL CERVELLO La molecola di Rita Levi Montalcini

Il Nerve Growth Factor


Luigi Manni - Istituto di Farmacologia Traslazionale, CNR

Nuove prospettive per una vecchia speranza terapeutica


Dalla sua scoperta, avvenuta 60 anni fa, il NGF stato pi volte indicato dalla ricerca farmacologica come possibile cura di malattie come lAlzheimer o le neuropatie periferiche, ma senza signicativi risultati. Nuovi sviluppi della ricerca pongono ancora una volta questa molecola al centro dellattenzione dei clinici.

l fattore di crescita dei nervi (Nerve Growth Factor, NGF) stato scoperto negli anni 50 del secolo scorso da Rita Levi-Montalcini, la grande scienziata italiana a cui stato attribuito il premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia nel 1986. Lavorando nel laboratorio di Viktor Hamburger presso la Washington University di Saint Louis (Massachusetts, USA), la Levi-Montalcini osserv per la prima volta come un fattore di usibile prodotto da un tumore di topo fosse in grado di promuovere la crescita di gangli sensoriali e simpatici posti nelle vicinanze (ma non a contatto) del tumore solido in embrioni di pollo. La collaborazione con il biochimico Stanley Cohen, con cui la Levi-Montalcini ha condiviso il Nobel, permise quindi di isolare e caratterizzare la sostanza responsabile degli e etti osservati negli embrioni di pollo, a cui venne dato il nome nerve growth factor, o NGF. La scoperta del NGF ha avuto un impatto enorme sullo sviluppo della moderna neurobiologia, fondando di fatto concetti e ipotesi, dalla neuroplasticit alla morte cellulare programmata (apoptosi), largamente investigati e sviluppati nel corso degli ultimi 60 anni. Allinizio era una questione di periferia Per circa 30 anni in seguito alla sua scoperta il NGF stato considerato come un fattore la cui azione era con nata alle popolazioni neuronali del sistema nervoso periferico (SNP). Sui neuroni sensoriali e simpatetici dellanimale, durante le prime fasi di sviluppo, il NGF essenziale per determinare la sopravvivenza dei neuroni che riescono ad innervare attraverso i loro assoni i propri organi bersaglio. Nelladulto poi, il NGF prodotto dagli organi innervati agisce regolando la sintesi dei neurotrasmettitori e dei neuromodulatori (neuropeptidi), in uenzando la plasticit neuronale, ovvero la capacit del sistema nervoso di modi care le proprie caratteristiche strutturali e funzionali in risposta agli stimoli che provengono dallambiente, sia esterno che interno allorganismo. Limportanza del NGF nel mantenimento della funzione e sulla sopravvivenza dei neuroni del SNP ha condotto i recercatori a studiare in maniera molto approfondita le potenzialit di NGF nella possibile cura di un vastissimo spettro di patologie a carico del SNP. Il cosiddetto modello neurotro co, proposto poco tempo dopo la scoperta e prima caratterizzazione funzionale del NGF, prevede che la neurotro na venga prodotta e rilasciata dai tessuti periferici innervati dal SNP, venga catturata da speci ci recettori posti sulle terminazioni nervose, internalizzata
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e trasportata in maniera retrograda no al corpo cellulare, ove attiva tutta una serie di reazioni tro che che garantiscono il benessere e la funzionalit neuronale. Ogni perturbazione di questo meccanismo genera disfunzioni e so erenza neuronale, come quelle descritte, ad esempio, nelle neuropatie periferiche. Studi sia in modelli animali che sulluomo, hanno dimostrato come lo sviluppo di neuropatie periferiche, secondarie ad altri eventi patologici, potesse essere il risultato di un diminuita sintesi, e/o di un ridotto trasporto e/o un incorretto utilizzo del NGF da parte dei neuroni del SNP. Questo d al NGF un valore eziologico importante nello sviluppo dei sintomi neuropatici, e indica la neurotro na come un possibile strumento farmacologico da utilizzare in presenza di neuropatie periferiche, come quelle associate al diabete, allinfezione da HIV, alla lebbra, alla chemoterapia in malati oncologici. Poi diventato un fattore centrale e di comunicazione tra sistemi Ma limportanza del NGF non si limita solo ai neuroni del distretto periferico. Alla met degli anni 80 dello scorso secolo fu osservato che iniettando NGF radiomarcato nella corteccia cerebrale di ratti adulti, questo veniva trasportato, presumibilmente lungo gli assoni, no ai neuroni che innervano la corteccia echesonopostinellazonadelprosencefalobasale.Questaosservazionehadifatto aperto il lone di ricerca che ha caratterizzato il ruolo del NGF nello sviluppo e nel mantenimento del fenotipo di speci che popolazioni di neuroni cerebrali. Tali neuroni sono essenzialmente di tipo colinergico, si trovano prevalentemente (ma non solo) nella zona del prosencefalo basale, e sovrintendono, attraverso il loro funzionamento, a funzioni importanti come il mantenimento di stati di attenzione vigile, la memoria e la coscienza. Questi neuroni sono altres contraddistinti dallessere enormemente suscettibili a sviluppare il fenotipo patologico che contrassegna a livello cellulare la malattia di Alzheimer. Per questa ragione il NGF stato indicato come un possibile strumento farmacologico per contrastare lo sviluppo di questa come di altre forme di demenza. Unaltra funzione importante evidenziata dalla ricerca condotta dalla met degli anni 80 sul ruolo di NGF nel sistema nervoso centrale, quella relativa alla regolazione della risposta allo stress. Il NGF regola infatti il mantenimento delle caratteristiche fenotipiche dei neuroni noradrenergici presenti nei nuclei dellipotalamo e del tronco encefalico, che sovrintendono allattivazione della risposta autonomica ad eventi
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stressanti. Se, infatti, si pongono dei topi adulti in condizioni di sviluppare un comportamento aggressivo (di lotta), si osserva un aumento del contenuto di NGF nel cervello ma anche un aumento del suo rilascio nel torrente circolatorio. Questa osservazione stata poi estesa ad altri modelli sperimentali simulanti diverse condizioni ansiogene. Queste osservazioni hanno permesso di associare un aumento dei livelli cerebrali e circolanti di NGF allo sviluppo di comportamenti ansiosi e hanno aperto un lone di ricerca sul possibile ruolo di NGF nellinsorgenza e nello sviluppo di malattie psichiatriche. In ne, a conclusione di questo rapido excursus sulla storia della ricerca sul NGF, va senzaltro menzionato il lone che studia le funzioni della neurotro na sulle cellule del sistema ematopioetico-immunitario. La prima osservazione al riguardo venne ancora compiuta nel laboratorio della Levi-Montalcini, ove alla ne degli anni 70 si osserv che il NGF era in grado si stimolare una risposta di attivazione nei mastociti, una classe di monociti con un ruolo importante nello sviluppo della risposta allergica. Dopo questa prima osservazione si poi scoperto che i recettori del NGF erano presenti su cellule dagli organi immuno-competenti (milza, timo, ecc.) e sulle stesse cellule circolanti del sistema immunitario (linfociti, monociti, granulociti) indicando un possibile ruolo di NGF nella modulazione della risposta immune. Il NGF infatti in grado di regolare la sopravvivenza e la funzione delle cellule immunitarie, in maniera analoga a quanto fa con le cellule del sistema nervoso. Alti livelli di NGF sono stati riscontrati in tessuti in ammati ed in pazienti a etti da patologie in ammatorie croniche su base autoimmunitaria. La comprensione di questi fenomeni ancora molto parziale, ma da questo lone di ricerca ci si aspetta di caratterizzare sempre meglio i meccanismi
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di interfaccia tra il sistema nervoso e quello immunitario, in cui il NGF sembra giocare un ruolo preponderante, ed eventualmente di sviluppare una farmacologia che, basata su NGF, sia in grado di agire sulle alterazioni immunitarie che scatenano malattie autoimmuni come ad esempio la sclerosi multipla o lartrite reumatoide. La travagliata storia del farmaco NGF I primi tentativi di usare NGF in terapia umana vennero condotti su malati di Alzheimer e permisero di a rontare subito uno dei grandi problemi relativi alla farmacologia del NGF: la sua incapacit di attraversare la barriera emato-encefalica. Per questa ragione ai pazienti Alzheimer, in due trials separati condotti allinizio degli anni 90, venne somministrato NGF per via intra-cerebro-ventricolare. Nonostante i risultati promettenti relativi allaumento della trasmissione e funzione colinergica nei pazienti trattati, lo sviluppo di e etti collaterali importanti, prevalentemente legati alle etto del NGF sul sistema di regolazione della percezione del dolore, portarono allinterruzione di questo approccio terapeutico. In altri studi clinici sono stati trattati un numero per la verit molto limitato di pazienti, a etti da sindrome di Parkinson o da encefalopatia molto grave secondaria a so erenza ipossi-ischemica perinatale. In tutti i casi gli studi non hanno portato a signi cativi sviluppi di terapie basate su NGF. Attraverso alcuni di questi studi si evidenziato comunque per la prima volta, un problema che avrebbe accompagnato per lungo tempo la sperimentazione clinica sul NGF: la costante contemporanea associazione di e etti terapeutici promettenti e di e etti collaterali, quali soprattutto la perdita di peso e lo sviluppo di mialgie e artralgie, che limitavano enormemente la possibilit di utilizzare dosi appropriate di NGF, almeno quando la somministrazione era e ettuata per via sistemica.
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DENTRO IL CERVELLO La molecola di Rita Levi Montalcini


Problemi analoghi vennero infatti riscontrati negli studi clinici e ettuati negli anni 90 su pazienti a etti da neuropatia diabetica. Si trattato, in questo caso, di studi e ettuati su un gran numero di malati, e su cui era stato fatto un investimento importante, da parte di case farmaceutiche, per lo sviluppo di una forma di NGF ricombinante umano che mantenesse lattivit biologica del NGF estratto dalle ghiandole sottomandibolari dei topi, che era stato usato no a quel momento sia negli studi di base che nella relativamente piccola sperimentazione clinica sullAlzheimer. I trial clinici, arrivati no alla fase III, con un numero di casi trattati superiore al migliaio, prevedevano la somministrazione sottocutanea di NGF umano e si sono dovuti arrestare davanti allimpossibilit di coniugare dosi terapeuticamente accettabili di NGF che fossero prive di e etti collaterali limitanti, legati allazione del NGF sul sistema nervoso autonomo e su quello sensoriale. Analogamente sono stati interrotti studi paralleli condotti su pazienti a etti da infezione da HIV che avevano sviluppato neuropatie periferiche secondarie. Questo tipo di problematiche ha richiesto, come vedremo in seguito, lo sviluppo di nuove tecnologie di somministrazione del farmaco NGF per la cura di patologie neurodegenerative del sistema nervoso, ma sono state anche preludio alla sperimentazione clinica in patologie e ambiti che non richiedessero somministrazioni e quindi sviluppo di e etti collaterali di tipo sistemico. Dalla ne degli anni 90 si infatti cominciato a sperimentare il farmaco NGF in patologie del segmento anteriore dellocchio e su patologie della cute. In entrambi i casi la somministrazione topica metteva relativamente al riparo dallo sviluppo di sintomatologie collaterali generalizzate. Occhi e pelle Luso di NGF in oftalmologia probabilmente il meglio caratterizzato e sviluppato, fra i possibili usi clinici della neurotro na. Sulla base dellosservazione, e ettuata in modelli sperimentali, che i recettori del NGF erano presenti sulla cornea e sugli annessi della porzione anteriore dellocchio, stata descritta nel 1998 una prima terapia su ulcere corneali di tipo neurotro co, intrattabili con terapie convenzionali. Il successo della prima sperimentazione stato considerevole e ha spinto i ricercatori a proseguire ed ampliare la ricerca sulle cheratiti neurotro che e ad estendere la sperimentazione anche a patologie del segmento oculare posteriore, come ad esempio la degenerazione retinica secondaria a glaucoma o la maculopatia degenerativa. In tutti i casi si riscontrato un incremento della capacit visiva dei soggetti trattati, un azione di salvaguardia, esercitata dal NGF, sulle strutture dellocchio e una quasi totale assenza di e etti collaterali, che, se presenti, erano limitati a pochi minuti di sensibilizzazione della sola parte trattata. Il successo dei trattamenti oculari (somministrazione come collirio) a base di NGF ha inoltre spinto la ricerca a studiare la possibilit di giungere, con gli e etti terapeutici, in zone ancora pi posteriori alla retina. Sono state infatti recentemente e ettuate sperimentazioni per veri care la possibilit si cura tramite collirio a base di NGF di gliomi del nervo ottico, prevalentemente sviluppatisi in pazienti a etti da neuro bromatosi di tipo 1. La ragione di tale tentativo sta nella necessit di proteggere le strutture retiniche ed assicurare ai pazienti a etti dalla patologia, un decorso ancora pi lento del normale o addirittura una remissione. I risultati preliminari sono cos incoraggianti da aver spinto i ricercatori dellUniversit Cattolica del Sacro Cuore in Roma a implementare un trial clinico, che attualmente
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in esecuzione, con un numero di pazienti consistente. Unulteriore successo della farmacologia basata su NGF viene dai trattamenti di patologie della cute. Il ruolo del NGF nella biologia della cute infatti particolarmente rilevante, in prospettiva clinica. La produzione e lutilizzo di NGF sono stati dimostrati da parte dei cheratinociti, e alterazioni nel contenuto e nellutilizzo di NGF nella pelle soggetta a patologie stata dimostrata in modelli animali. In generale il tro smo cutaneo appare essere molto dipendente dalla salute e dal funzionamento dellinnervazione sensoriale, che proprio dal NGF dipende. Lapplicazione di NGF topico stata tentata, seppur in piccoli gruppi di pazienti, per la cura delle ulcere secondarie a diabete, in ulcere dovute a vasculite cronica, in ulcere da pressione (decubito), sempre con risultati pi che soddisfacenti. NGF si dimostrato in questi casi come una risorsa farmacologica preziosa, laddove i trattamenti convenzionali avevano e cacia limitata o nulla. La limitazione alluso della neurotro na si rivelata, in questo caso, legata agli alti costi della materia prima, che in tutti i casi era quella ottenuta da estrazione da tessuti murini. La ricerca attualmente orientata a risolvere il problema attraverso lo sviluppo di forme di NGF o analoghi del NGF che, essendo ottenuti da tecnologia ricombinante, assicurano costi di produzione molto pi contenuti. Prospettive future Sebbene auspicata per un ampio spettro di malattie neurologiche e non neurologiche, lutilizzazione clinica di NGF, soprattutto quando somministrato per via sistemica, ostacolata da eventi avversi, come quelli derivati dagli e etti di NGF sul sistema del dolore. Inoltre, il raggiungimento delle concentrazioni terapeutiche farmacologiche in zone circoscritte del sistema nervoso, senza incidere fuori di tali zone, rappresenta una s da ulteriore. Un approccio potenziale per superare tali limitazioni rappresentato dalla terapia genica. La possibilit di impiantare cellule producenti NGF nel cervello di malati di Alzheimer, stata dapprima validata con successo in modelli animali e poi tentata con pazienti. Dapprima sono stati trapiantati nel prosencefalo basale di malati di Alzheimer, broblasti autologhi, ingegnerizzati per produrre NGF. Nonostante fossero stati riscontrati e etti positivi del trattamento in alcuni dei pazienti trattati, questa via stata per ora accantonata, essenzialmente perch caratterizzata da alta invasivit e scarsa resa. E stata perseguita quindi una via meno invasiva, in cui un vettore virale contenente il gene per NGF, piuttosto che cellule, veniva inoculato nel cervello dei pazienti. I primi trial al proposito hanno rivelato una tollerabilit adeguata del sistema, e attualmente sono in corso i trial di fase II, che daranno informazioni sulle cacia terapeutica. Inoltre, un ulteriore trial in corso in Svezia, sulle cacia di una terapia genica basata su cellule ingegnerizzate per produrre NGF e veicolate nel cervello attraverso una membrana polimerica impiantabile e rimovibile attraverso un particolare catetere. Questi studi sono ancora in corso e, sebbene prematuro giudicare le cacia dei diversi approcci di terapia genica, costituiscono una dimostrazione di quanto la comunit scienti ca continui a credere nelle potenzialit del NGF per la cura, soprattutto, di malattie devastanti come quelle neurodegenerative. In ne vanno sicuramente citati gli studi che esplorano la possibilit di veicolare NGF ai tessuti cerebrali in maniera tanto originale quanto semplice. Mi riferisco certamente ai gi menzionati studi solla somministrazione oculare, per cui stato dimostrato, in modelli animali, un e cacia sorprendente nel far giungere NGF no ai suoi bersagli posti nella parte anteriore/basale del cervello. Ma ancora pi e cace e sorprendente quanto sembra
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Luso di NGF in clinica stato ipotizzato e sperimentato su modelli animali di patologie del sistema nervoso, del sistema visivo, della cute e degli epiteli. In molti casi questi studi hanno portato allo sviluppo di trial clinici, alcuni dei quali non hanno avuto il successo sperato, altri invece ancora in corso. Di seguito una tabella riassuntiva e indicativa delle potenzialit terapeutiche del NGF. Patologia Alzheimer Parkinson Stato della sperimentazione clinica Tentata e interrotta la somministrazione intracerebroventricolare. Attualmente in corso i trial di terapia genica. Tentata e interrotta la somministrazione intracerebroventricolare.

Encefalopatia da trauma ipossi-ischemico Tentata e non proseguita la somministrazione intracerebroventricolare. perinatale Glioma delle vie ottiche con atroa del Sperimentazione in corso nervo ottico Polineuropatia diabetica Polineuropatia associata a HIV Cheratite neurotroca Glaucoma Ulcere cutanee di varia origine Interruzione di trial clinici di fase III a causa di scarsit di effetti terapeutici in relazione agli effetti collaterali. Interruzione di trial clinici a causa di scarsit di effetti terapeutici in relazione agli effetti collaterali. Completa guarigione delle ulcere e assenza di effetti collaterali. Trial programmati con uso di NGF ricombinante umano. Miglioramento delle funzionalit retinica. Effetti collaterali limitati. Attualmente non ci sono trial in corso. Generale guarigione delle ulcere senza effetti collaterali riportati. Fattore limitante: alto costo della terapia. di NGF nella regolazione del sistema immunitario, che sta aprendo un campo promettente per lo sviluppo di innovative terapie a base di NGF per la cura di malattie croniche in ammatorie o autoimmuni. Bibliogra a di riferimento: Levi-Montalcini, R. (1987). e nerve growth factor: irty- ve years later. Science, 237, 1154-1162. Yuen, E. C., C. L. Howe, Y. Li, D. M. Holtzman and W. C. Mobley (1996). Nerve growth factor and the neurotrophic factor hypothesis. Brain Dev, 18(5), 362-368. Cirulli, F. and E. Alleva (2009). e NGF saga: from animal models of psychosocial stress to stress-related psychopathology. Front Neuroendocrinol, 30(3), 379-395. Bracci Laudiero, M. L. and L. Manni (2013). NGF and Immune Regulation. in Handbook of Neurotoxicity. Ed.:R. M. Kostrzewa, Springer Verlag. Apfel, S. C. (2002). Nerve growth factor for the treatment of diabetic neuropathy: what went wrong, what went right, and what does the future hold? Int Rev Neurobiol, 50, 393-413. Lambiase, A., P. Rama, S. Bonini, G. Caprioglio and L. Aloe (1998). Topical treatment with nerve growth factor for corneal neurotrophic ulcers. N Engl J Med, 338(17), 1174-1180. Allen, S. J. and D. Dawbarn (2006). Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors. Clin Sci (Lond), 110(2), 175-191. orne, R. G. and W. H. Frey, 2nd (2001). Delivery of neurotrophic factors to the central nervous system: pharmacokinetic considerations. Clin Pharmacokinet, 40(12), 907-946. Cattaneo, A., S. Capsoni and F. Paoletti (2008). Towards non invasive nerve growth factor therapies for Alzheimers disease. J Alzheimers Dis, 15(2), 255-283. Aloe, L., M. L. Rocco, P. Bianchi and L. Manni (2012). Nerve growth factor: from the early discoveries to the potential clinical use. J Transl Med, 10(1), 239.
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emergere dagli studi che prevedono la somministrazione intranasale di NGF per la cura di patologie del sistema nervoso. Quella intranasale rappresenta infatti una via di somministrazione privilegiata essendo lepitelio olfattivo collegato direttamente ai neuroni cerebrali attraverso un sistema anatomico che si rivelato molto permeabile, e che permette di evitare lostacolo rappresentato dalla barriera emato encefalica in maniera non invasiva, permettendo di far arrivare il principio attivo in quantit considerevoli ai neuroni bersaglio, senza per questo scatenare gli e etti collaterali della somministrazione sistemica. La caratterizzazione della farmacocinetica per la somministrazione intranasale di NGF ha rivelato, in modelli animali, che il farmaco si di onde rapidamente nel cervello e nel liquido cerebrospinale, e che lattivit terapeutica pu essere raggiunta a dosi di inoculo molto minori di quelle che scatenano le reazioni dolorose. auspicabile che, una volta terminati i test preclinici sulla sicurezza e la tollerabilit del NGF intranasale, si possa cominciare a valutarne gli e etti in campo clinico. Conclusioni Poco dopo la sua scoperta, a met del XX secolo, apparso chiaro che il NGF ha grandi potenzialit farmacologiche, per il trattamento delle principali malattie neurodegenerative centrali e delle neuropatie periferiche. Dopo la caratterizzazione preclinica, gli studi clinici condotti hanno evidenziato linsorgenza di severe limitazioni nelluso clinico di NGF a causa dalla sua azione siologica sui sistemi sensoriali e neurovegetativi e dalle alte dosi farmacologiche necessarie per ottenere le etto terapeutico. I risultati incoraggianti provenienti dagli studi e ettuati alla ne dello scorso secolo hanno tuttavia allargato lo spettro di patologie che potrebbero bene ciare di una terapia basata su NGF. Si stanno inoltre cominciando ad indagare nuove strategie per veicolare NGF al sistema nervoso, volte a massimizzare i risultati positivi e a limitare o completamente evitare gli e etti collaterali deleteri descritti in precedenti studi clinici. Unulteriore s da, in conclusione, rappresentato dalla costruzione di una conoscenza sempre pi dettagliata del ruolo
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DENTRO IL CERVELLO Il CRF

Al centro dello stress


Il fattore di rilascio della corticotropina, mediatore centrale della risposta allo stress
Andrea Minelli - Professore di Fisiologia, Universit di Urbino Carlo Bo, Referente Sipnei per la Ricerca Nel 1981 venne nalmente identicato il peptide ipotalamico che decenni prima Hans Selye aveva ipotizzato attivasse lasse neuroendocrino dello stress: oggi sappiamo che il CRF svolge una miriade di funzioni, tra cui la modulazione di stati ansiosi e depressivi.

llinizio degli anni 80 un gruppo di ricercatori del Salk Institute, in California, isola da estratti ipotalamici di pecora un peptide di 41 aminoacidi, il fattore di rilascio della corticotropina (CRF; Vale et al, 1981), e lo identi ca funzionalmente come ormone dello stress per la sua capacit di regolare lattivit dellasse ipotalamo-ipo sisurrene (HPA). Nellarco dei 30 anni successivi, la ricerca ha scoperto sempre nuovi ruoli del CRF, che oggi conosciamo come una molecola segnale dalle funzioni molteplici: non solo neuro-ormone che orchestra le risposte endocrine, autonomiche e immunitarie dellorganismo allo stress, ma anche neuromediatore sinaptico ad azione rapida nel sistema nervoso centrale (SNC), capace di modulare unampia variet di aspetti del comportamento motivato ed emozionale. Il CRF nel cervello Le prove a testimonianza del ruolo funzionale del CRF allinterno dei circuiti cerebrali sono numerose e convincenti (Gallagher et al, 2008). In primo luogo, evidenze neuroanatomiche dimostrano che, almeno nel ratto e nella scimmia, il CRF di usamente espresso nel cervello. Ovviamente, una delle sedi in cui i neuroni contenenti CRF sono maggiormente presenti il nucleo paraventricolare dellipotalamo; noto da tempo che il neuro-ormone CRF, liberato da questi neuroni nel sistema portale ipo sario, stimola la sintesi e il rilascio di ormone adrenocorticotropo (ACTH), contribuendo cos alla risposta neuroendocrina agli eventi stressanti. Daltra parte, neuroni contenenti CRF si ritrovano anche in molte altre zone dellencefalo, in particolare in regioni coinvolte nellelaborazione degli stimoli emozionali e nella risposta allo stress: i lobi frontale e prefrontale della corteccia cerebrale, il sistema limbico soprattutto amigdala, nuclei del setto e nucleo del letto della stria terminale e ippocampo-, il locus ceruleus (contenente neuroni noradrenergici), i nuclei del rafe (neuroni serotoninergici), e la sostanza grigia periacqueduttale del mesencefalo. In secondo luogo, il CRF presente a livello dei terminali assonici dei neuroni, e co-liberato nello spazio sinaptico insieme ad altri neurotrasmettitori. Oggi sappiamo che il rilascio sinaptico dei neuropeptidi, che in passato era considerato un evento possibile solo
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in presenza di stimoli di elevata intensit e frequenza, mostra invece propriet e cinetica simili a quelle dei neurotrasmettitori classici, come acetilcolina, catecolamine e aminoacidi; ad esempio, studi di microdialisi hanno dimostrato che lo stress induce un immediato e massiccio rilascio di CRF nello spazio extracellulare di varie regioni cerebrali, come ippocampo, amigdala e corteccia. In ne, sono stati identi cati i recettori del CRF, in particolare due, ben caratterizzati da un punto di vista molecolare e farmacologico: CRFR1 e CRFR2, il primo dei quali dotato di elevata a nit per CRF. Entrambi appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteina-G, il cui meccanismo di trasduzione richiede la produzione di secondi messaggeri intracellulari che, a loro volta, vanno a regolare speci che vie metaboliche di segnalazione e/o attivano fattori di trascrizione. Studi neuroanatomici e di binding ci rivelano che i recettori del CRF mostrano una distribuzione nel cervello che corrisponde assai fedelmente a quella dei neuroni che esprimono il loro ligando endogeno. Insomma, lipotesi che il CRF possa svolgere funzioni neurotropiche e modulare direttamente la trasmissione sinaptica nel SNC assolutamente attendibile. A tal proposito, studi elettro siologici condotti su fettine isolate di cervello hanno evidenziato che lapplicazione di CRF su diverse regioni cerebrali tra le altre, lamigdala e lippocampo - aumenta la frequenza di scarica e leccitabilit dei neuroni, e facilita i fenomeni di plasticit sinaptica (Fu e Neugebauer, 2008; Chen et al, 2012). Il CRF media aspetti del comportamento correlati allansia e alla depressione Molte evidenze, provenienti soprattutto da studi su modelli animali, indicano che il CRF, agendo a livello centrale, in uenza profondamente il comportamento a ettivo (Heinrichs e Koob, 2004). In ratti mantenuti in ambienti a loro familiari, quindi a basso stress, iniettare CRF direttamente nei ventricoli cerebrali produce un quadro di attivazione comportamentale ed elettroencefalogra ca; tali e etti non si veri cano se il CRF viene somministrato per via sistemica e non vengono bloccati dalla rimozione dellipo si, e quindi dipendono in larga misura da unazione del CRF sui circuiti nervosi centrali, indipendente dallasse HPA.
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helplessness o di tail suspension. Nel primo, gli animali sono sottoposti ad una serie di scariche elettriche a cui non possono sottrarsi, e sviluppano una riduzione del comportamento di evitamento anche in situazioni in cui potrebbero sottrarsi alla scarica e un potenziamento del condizionamento indotto dalla paura; nel secondo paradigma, i ratti sono sospesi per la coda - una posizione non dolorosa, ma innaturale e molto stressante -, e il comportamento depressivo viene misurato considerando il tempo in cui lanimale rimane immobile. Anche se i dati sono meno coerenti, e la loro interpretazione non sempre univoca, in entrambi i modelli sperimentali gli antagonisti selettivi del recettore CRFR1 hanno dimostrato signi cativi e etti clinici, andando a ridurre lentit dei comportamenti depressivi (Hauger et al, 2009). Le evidenze nelluomo Il sistema del CRF centrale sembra quindi un importante mediatore della risposta a stimoli che, pur diversi fra di loro, hanno in comune la capacit di disturbare lomeostasi sica e psicologica dellanimale, ed coinvolto nella manifestazione di tratti ansiosi e depressivi la cui siopatologia profondamente legata allo stress. Nelluomo, le evidenze sembrano andare nella stessa direzione: le pi di use e invalidanti patologie neuropsichiatriche su base a ettiva, quali le sindromi ansiose e depressive, sono infatti associate ad anormalit nella neurotrasmissione del sistema CRF a livello del SNC (Hauger et al, 2009). Pazienti con diagnosi di sindrome da stress post-traumatico o di depressione maggiore mostrano livelli elevati di CRF nel liquor cefalorachidiano, dove la concentrazione del CRF sembra dipendere principalmente dallattivit di neuroni extraipotalamici; e i livelli di CRF sono ancora pi elevati in quei soggetti depressi che si suicidano, indicando che il grado di ipersecrezione di CRF incrementa con la severit della malattia. Studi post-mortem hanno rilevato un aumento dei neuroni contenenti CRF in regioni chiave del cervello emotivo, come lipotalamo, la corteccia prefrontale, il locus ceruleus e i nuclei del rafe. E anche la genetica dice la sua; sono stati recentemente individuati polimor smi a singolo nucleotide a livello dellintrone 1 del gene del rettore CRFR1 che sembrano in uenzare profondamente, alcuni diminuendole e altri aumentandole, sia la risposta comportamentale allo stress che la propensione a sviluppare disturbi depressivi (Bradley et al, 2008; Wasserman et al, 2008). Gli studi clinici: promesse, insuccessi, speranze Sulla base di questi risultati preclinici, e sotto la spinta delle industrie farmaceutiche che hanno sviluppato antagonisti non-peptidici del rettore CRFR1 capaci di penetrare la barriera emato-encefalica e di
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Bottaccioli F. Psiconeuroendocrinoimmunologia, II ed., RED, Milano 2005

Quando gli animali sono esposti ad elevati livelli di stress, la somministrazione di CRF esalta le risposte comportamentali agli stimoli stressogeni: si riducono i comportamenti esplorativi, aumenta il ri esso di sobbalzo alla stimolazione acustica improvvisa, si potenzia il comportamento associato agli stati di paura - come limmobilit e la tendenza difensiva a nascondersi -, diminuisce il comportamento sessuale e lappetito, si instaura pi facilmente avversione per sapori o luoghi. Tutti e etti, questi, che depongono decisamente per un e etto ansiogeno del CRF a livello centrale. E tutti e etti che vengono bloccati dalla somministrazione di antagonisti recettoriali; infatti, antagonisti del CRFR1 si sono dimostrati ansiolitici alquanto e caci in una variet di test comportamentali nellanimale, in quanto aboliscono la soppressione dellattivit esplorativa indotta dallesposizione a stress sici e ambientali diversi, e riducono il comportamento difensivo associato a situazioni con ittuali. In questo senso, evidenze particolarmente interessanti vengono dagli studi sui topi transgenici. Topi in cui potenziata lespressione del CRF mostrano un aumento del comportamento difensivo di tipo ansioso, che pu essere bloccato da antagonisti del recettore CRFR1. Al contrario, topi in cui bloccata la sintesi del recettore CRFR1 mostrano una drastica riduzione dei comportamenti ansiosi in diversi test comportamentali (anche se il blocco dellespressione del recettore limitata al solo sistema limbico, senza alterare lespressione di CRFR1 a livello ipo sario e la risposta dellACTH allo stress). Il CRF sembra svolgere un ruolo importante anche nei comportamenti di tipo depressivo, come suggeriscono i modelli animali di costrutti emozionali che mimano tratti depressivi tipicamente umani di disperazione o di perdita di speranza e autostima, come il paradigma di learned
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DENTRO IL CERVELLO Il CRF


accumularsi allinterno del parenchima cerebrale, sono stati condotti trial clinici per indagare le cacia degli antagonisti CRFR1 nel trattamento farmacoterapico dei principali disturbi neuropsichiatrici. Bisogna dire che nessuno dei trial ha ancora completato con successo la Fase III. Per i farmaci testati nella depressione maggiore, la sperimentazione stata abbandonata a causa della loro tossicit epatica o in ragione della loro ine cacia in doppio cieco. Purtroppo, anche molecole testate su pazienti con sindrome ansiosa generalizzata sono risultate ine caci. Forse dobbiamo rinunciare, nonostante la grande mole di dati preclinici, allipotesi di un ruolo del CRF nella siopatologia dei disturbi a ettivi? Unalternativa interessante, e non consolatoria, quella proposta da George Koob e Eric Zorrilla, in California, i quali sostengono che i farmaci antagonisti del sistema CRF, se non indiscriminatamente e caci in tutte le tipologie di pazienti neuropsichiatrici, potrebbero per risultare vantaggiosi in quei disturbi in cui lo stress costituisce una condizione dinamica e acuta, pi che cronica (Koob e Zorrilla, 2012). Pi che nellansia cronica e generalizzata o nella depressione maggiore, sarebbe forse pi utile testare questi farmaci in patologie che ri ettono selettivamente alcuni speci ci aspetti dei disturbi ansiosi, come ad esempio nella sindrome da stress post-traumatico o negli attacchi di panico. Guarda caso, evidenze preliminari hanno recentemente dimostrato che antagonisti CRFR1 sono e caci (tanto quanto le benzodiazepine) nel ridurre la sintomatologia soggettiva di ansia e panico in un gruppo di soggetti, peraltro sani, che inalavano una miscela di aria arricchita di anidride carbonica (Bailey et al, 2011). Oppure sarebbe interessante testarli nelle sindromi di abuso. In modelli animali di dipendenza da sostanze psicotrope, ma anche nelluomo, si visto che sia lo stress acuto che lastinenza (un evento molto stressante per s) possono contribuire alle ricadute e al consolidamento del comportamento compulsivo. Insieme ad altri fattori il CRF, soprattutto in virt dei suoi e etti a livello dellamigdala e dei circuiti del reward, contribuisce a determinare lo stato emozionale negativo che sta alla base del ricorso alla sostanza dabuso si assume la sostanza come un rinforzo negativo, per alleviare gli e etti negativi indotti dallastinenza. Numerose evidenze mostrano che gli antagonisti CRFR1 riducono lattivazione dei sistemi dello stress in modelli sperimentali di abuso: bloccano le risposte di ansia innescate dallastinenza da cocaina, alcol, nicotina e cibo; riducono la frequenza di auto-somministrazione delle sostanze dabuso e la probabilit di ricadute indotte da stress. Alla luce di questi dati, il ruolo del CRF come possibile elemento chiave nelle sindromi di abuso fa supporre che i suoi antagonisti recettoriali possano essere e caci nel trattamento farmacologico della dipendenza da sostanze psicotrope (Logrip et al., 2011).

Bibliogra a - Bailey JE et al. (2011) Preliminary evidence of anxiolytic e ects of the CRF1 receptor antagonist R317573 in the 7.5% CO2 proof-of-concept experimental model of human anxiety. J. Psychopharmacol. 25: 1199-1206 - Bradley RG et al. (2008) In uence of child abuse on adult depression: moderation by the corticotrophin-releasing hormone receptor gene. Arch. Gen. Psychiatry 65: 190-200 - Chen Y et al. (2012) Tuning synaptic transmission in the hippocampus by stress: the CRH system. Front. Cell. Neurosci. 6: 1-7 - Fu Y, Neugebauer V (2008) Di erential mechanisms of CRF1 and CRF2 receptor functions in the amygdala in pain.related synaptic facilitation and behavior. J. Neurosci. 28: 3861-3876 - Haugher RL et al. (2009) Role of CRF receptor signalling in stress vulnerability, aniety and depression. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1179: 120-143 - Heinrichs SC, Koob GF (2004) Corticotropin-releasing factor in brain: a role in activation, arousal, and a ect regulation. J. Pharmacol. Exp. er. 311: 427-440 - Gallagher JP et al. (2008) Synaptic physiology of central CRH system. Eur. J. Pharmacol. 583: 215-225 - Koob GF, Zorrilla EP (2012) Update on corticotrophin-releasing factor pharmacotherapy for psychiatric disorders: a revisionist view. Neuropharmacology Review 37: 308-309 - Logrip ML et al. (2011) Role of corticotrophin-releasing factor in drug addiction: potential for pharmacological intervention. CNS Drugs 25: 271-287 - Vale W et al. (1981) Characterization of a 41-residue ovine hypothalamic peptide that stimulates the secretion of corticotropin and beta-endorphin. Science 213: 1394-1397 - Wasserman D et al. (2008) e CRHR1 gene: a marker for suicidality in depressed males exposed to low stress. Genes Brain Behav. 7: 14-19
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DOSSIER Aminoacidi eccitatori

Glutammato il neurotrasmettitore dello stress


Dallo stomaco al cervello, andata e ritorno
Francesco Bottaccioli - Professore a contratto di Psiconeuroendocrinoimmunologia nella Formazione post-laurea delle Universit di Siena, Perugia e Lecce. Presidente onorario SIPNEI Il principale neurotrasmettitore eccitatorio del nostro cervello un aminoacido ben presente nel cibo, che anche prodotto dal metabolismo della glutammina e del glucosio. Lo stress, con il cortisolo, stimola potentemente il rilascio di glutammato nelle sinapsi nervose.

egli ultimi due decenni cresciuto progressivamente linteresse dei neuroscienziati per il glutammato. Il 2003 stato probabilmente lanno di svolta, quando, sotto gli auspici della New York Academy of Sciences e del National Institute of Mental Health, a New Haven nel Cunnecticut, venne organizzato un importante congresso su Glutammato e disordini della cognizione e della motivazione1. La ragione semplice: levidente scarsa e cacia dei tradizionali farmaci antidepressivi spingeva e spinge a battere nuove piste per trattare i disturbi dellumore. Il glutammato si presenta come un buon candidato perch il maggior trasmettitore Fig. 1 Lo stress nella sinapsi attivante (eccitatorio) del nostro cervello, Fonte: M. Popoli, Z. Yan, B.S. McEwen & G. Sanacora, e stressed synapse: the impact of stress and al punto che si ritrova nell80% dei neuroni glucocorticoids on glutamate transmission Nature Reviews Neuroscience 2012;13: 22-37 . Limmagine mostra della corteccia cerebrale. Dal glutammato la via genomica diretta e indiretta (a destra) e non genomica (a sinistra) che il cortisolo segue per in uenzare la sinapsi. Le etto non genomico mediato dal recettore per i mineralcorticoidi che causa un rapido rilascio di glutammato che viene deriva il suo antagonista, il GABA (acido recepito dal neurone post-sinaptico, il quale, a sua volta, rilascia endocannabinoidi che frenano il rilascio di glutammato. gamma amino butirrico), il pi importante neurotrasmettitore inibitorio: luno lo yang neuroni, che sede del riciclo glutammato-glutammina-glutammato. e laltro lo yin, direbbero i cinesi antichi. Ma essendo un aminoacido Ma pu essere prodotto anche a partire dal glucosio. ben presente nei processi metabolici: un fattore chiave nel metabolismo Cortisolo e glutammato: una relazione double face2 dellammoniaca (quindi partecipa alla detossi cazione), un mattone nella Il cortisolo, principale ormone prodotto sotto stress, ha diverse vie per costruzione dei peptidi e delle proteine, entra nella sintesi del pi importante in uenzare la sinapsi nervosa, che poi sono le stesse che usa anche per sistema enzimatico antiossidante intracellulare, il Glutatione. in uenzare le altre cellule, quelle immunitarie in primis. Una via che Viene convertito in glutammina e da qui nuovamente sintetizzato, processo che ha come sede elettiva la sinapsi a tre con la cellula gliale, tra di due altera direttamente il genoma cellulare e una via non genomica, molto pi
1 Gli atti sono raccolti nel volume a cura di Moghaddam B., Wolf M.E., Glutamate and Disorders of Cognition and Motivation, Annals New York Academy of Sciences 2003; 1003: 1-487
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2 M. Popoli, Z. Yan, B.S. McEwen& G. Sanacora, e stressed synapse: the impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission Nature Reviews Neuroscience 2012;13:22-37.
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DOSSIER Aminoacidi eccitatori


rapida. In questultimo caso il segnale del cortisolo viene recepito da una particolare classe di recettori collocati sulla membrana cellulare, chiamati Recettori per i mineralcorticoidi (MR) o anche detti recettori di primo tipo (Fig. 1). Il cortisolo induce un rapido rilascio di glutammato soprattutto nellippocampo, nella corteccia prefrontale e nellamigdala, che sono poi le aree che lavorano la risposta di stress con attivazione nale dellasse ipotalamo-ipo si-surrene e del braccio simpatico del neurovegetativo. Interessante il fatto che il freno al rilascio di glutammato dato dallattivazione di endocannabinoidi, che costituiscono quindi i naturali regolatori della produzione di glutammato. Assieme agli endocannabinoidi scattano altri meccanismi di regolazione, tra cui lattivazione degli autorecettori collocati sul neurone presinaptico e laumento dellattivit di una proteina di trasporto, chiamata Trasportatore degli Aminoacidi Eccitatori (EAAT in sigla), che porta parte del glutammato dallo spazio prolungata, si ha un indebolimento dello smaltimento (clearance) del glutammato con conseguenze negative, sia di tipo tossico (cosiddetta eccito-tossicit da glutammato) sia di alterazione della normale produzione di glutammato che, in alcune aree, pu risultare eccessiva e in altre anche de citaria. Le conseguenze strutturali sul cervello sono una atro a dellippocampo e delle cortecce mediali prefrontali in particolare e, allopposto, una ipertro a dellamigdala. Modi che che sorreggono alterazioni comportamentali (de cit cognitivi, di memoria, di attenzione anche legati a patologie neurodegenerative) e umorali (ansia e depressione, impulsivit e disturbi nel controllo emozionale). Il Glutammato, lansia e la depressione Sono ormai diversi gli studi e i commenti sulluso di un antagonista del recettore NMDA in persone in ricovero per gravi condizioni depressive e in persone con depressione cosiddetta resistente3. Lantagonista recettoriale la ketamina che conosciuto e usato come anestetico. Al riguardo curioso che quello che viene presentato come un nuovo giro di boa della ricerca neurofarmacologica si presenti nelle stesse vesti 60 anni dopo linizio dellera degli psicofarmaci, che part proprio da un antistaminico, usato dai chirurghi come anestetico, che migliorava lumore: da l venne la clorpromazina, il primo antipsicotico, e poi limipramina il primo antidepressivo. La ketamina, somministrata per endovena, sembra avere un e etto rapido sulla sintomatologia depressiva, che per svanisce nel giro di qualche ora no a un massimo di 1-2 giorni. Uno studio che ha applicato ketamina per 3 volte a settimana ha riscontrato una pi prolungata azione antidepressiva: no a 18 giorni dalla sospensione dellultima endovena. Ma un 30% dei depressi non risponde e anche gli e etti collaterali non sembrano irrilevanti. Laspetto pi interessante per il retroterra di questa linea di ricerca: la ketamina infatti avrebbe e etti antidepressivi perch ridurrebbe lazione del glutammato che, nel cervello (o almeno inalcune aree) di molti depressi e della gran parte dei so erenti dansia, in eccesso. Da dove viene questo eccesso del neurotrasmettitore? Come abbiamo visto, viene dallo stress. Occorerebbe quindi riscoprire le cacia di comportamenti come le tecniche antistress che riducono il cortisolo e lattivit sica che aumenta la produzione di cannabinoidi, i regolatori naturali del glutammato. Senza dimenticare lalimentazione che pu essere fonte importante di alterazione del circuito del glutammato. Il glutammato, lintestino e il cervello noto dalla ricerca giapponese dei primi del secolo scorso che, accanto al salato, dolce, acido e amaro, abbiamo un quinto gusto chiamato umami, che vuol dire saporito4. Lumami stimolato dal glutammato. Negli ultimi cento anni, il glutammato ha avuto un larghissimo impiego in cucina proprio per la sua capacit di rendere saporiti e appetitosi i cibi. Per questo, soprattutto nei cibi pronti, nei dadi da brodo e nei ristoranti di scarsa qualit, se ne fa un gran uso per mascherare la povert dei cibi. Il cervello
3 Per una rassegna recente vedi: Kaplan A. New claims and ndings for ketamine in severe depression, Psychiatric Times 2013; 30, January 17 4 Ikeda K. On the taste of the salt of glutamic acid. Proc. 8th Int. Congr. Appl. Chem1912; 38: 147.
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Fig. 2. La regolazione del glutammato Fonte:M. Popoli, Z. Yan, B.S. McEwen& G. Sanacora, cit.. In alto il neurone presinaptico che dalla glutammina forma il glutammato, che viene rilasciato nello spazio intersinaptico anche su sollecitazione del cortisolo. Gran parte del neurotrasmettitore passer nel neurone postsinaptico tramite i recettori NMDA e AMPA e i metabotropici (mGluR1); unaltra parte verr riassorbita dallautorecettore mGluR2, dal recettore mGluR3 collocato sulla cellula gliale e dal trasportatore EAAT che lo porter nella glia dove verr trasformato in glutammina. Glu= Glutammato; Gln= Glutammina; mGluR = recettori metabotropici per il glutammato; EAAT= Trasportatore aminoacidi eccitatori

intersinaptico alla cellula gliale, che lo trasformer in glutammina e la ceder al neurone (vedi Fig.2) Questo il normale meccanismo siologico di adattamento, che si veri ca in condizione di attivazione e quindi di stress siologico che, come sappiamo, connaturato ai normali comportamenti vitali. Quando invece lo stress particolarmente potente (trauma) o di lunga durata (cronico) oppure la persona sottoposta a una terapia cortisonica
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infatti viene ingannato: la stimolazione dai recettori per il glutammato, presenti nella lingua, nella bocca e anche nello stomaco e nellintestino, d la sensazione che il cibo mangiato sia ad alto contenuto proteico. Il cervello sensibilissimo al glutammato ingerito: il messaggio viene veicolato non solo dalla bocca ma anche dallo stomaco tramite il nervo vago. Esperimenti recenti5 dimostrano che il glutammato nello stomaco causa il rilascio di serotonina che attiva il vago che porta il messaggio allIpotalamo dorsomediale, allAbenula e allAmigdala e quindi alle aree cerebrali che governano la fame e la saziet, ma anche i circuiti del premio e delle emozioni. Un ingerimento eccessivo di glutammato proprio perch stimola notevolmente il vago pu produrre una sindrome vagale, conosciuta come sindrome da ristorante cinese, con sudorazione profusa, cefalea, alterazione del ritmo cardiaco e anche svenimenti. Colorare il glutammato Nel dicembre scorso il Journal Anxiety Disorders6 ha dedicato una ampia rassegna alle novit della ricerca nel campo della farmacologia dei disturbi dansia. Tra i nuovi prodotti che vengono testati c una vecchia conoscenza: il blu di metilene. Colorante sintetizzato negli anni 70 dellOttocento e subito in mano ai medici che lhanno usato per una quantit notevolissima
5 Kondoh T. et al. Activation of the gut-brain axis by dietary glutamate and physiologic signi cante in Energy homeostasis, Am J Clin Nutr 2009; 90 (suppl): 832S-7S 6 Farach F. eta al., Pharmacological treatment of anxiety disorders: current treatments and future directions, J Anxiety Disord 2012; 26: 833-843
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di impieghi terapeutici e di laboratorio: come antisettico e antimicrobico, come ssante per i vetrini per il microscopio. Nel 1899 il medico genovese P. Bodoni pubblic un resoconto sull Azione sedativa del blu di metilene in varie forme di psicosi. La spiegazione dellosservazione sarebbe che il blu di metilene blocca il glutammato e in generale riduce nettamente lattivit nervosa. Al tempo stesso, la sostanza che fa la pip blu viene sperimentata anche per una sua supposta attivit antidepressiva e neuroprotettiva a causa della sua azione verso diversi sistemi biologici: verso i neurotrasmettitori aumentando soprattutto serotonina e acetilcolina, verso i mitocondri migliorando il trasporto di ossigeno7. Con il blu di metilene lindustria farmaceutica torna alle sue origini di fabbricanti di coloranti. noto infatti che nella seconda met dellOttocento si salda una forte alleanza tra universit e industria che marciano insieme nella rivoluzione chimica: ricercatori industriali e professori si scambiano ruoli, personale e nanziamenti. Le industrie di coloranti, come la Bayer, la Shering, la Hchst divennero rapidamente anche industrie farmaceutiche e, con la prima guerra mondiale, opportunamente denominata la guerra dei chimici, diventarono anche produttrici di armi chimiche. Il revival del blu di metilene la dice lunga sulla crisi di idee e di progetti che attanaglia una ricerca che, schiava del riduzionismo molecolare, non sa pensare in termini sistemici.
7 Oz M. et al. Cellular and molecular actions of Methylene Blue in the nervous system, Med Res Rev 2011 Juanary 31: 93-117
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Oppioidi endogeni: potenti sostanze ad azione multipla


Elisa Carlino e Fabrizio Benedetti - Dipartimento di Neuroscienze, Universit di Torino, Istituto Nazionale di Neuroscienze, Torino Gli oppiodi prodotti dal sistema nervoso sono noti per svolgere una azione di modulazione del dolore, ma svolgono anche altre funzioni: dalla regolazione delle funzioni gastrointestinali (endocrine e vegetative), no ai processi di graticazione, dipendenza, memoria ed apprendimento.

uando si parla di sistema oppioide si fa riferimento ad un complesso sistema neurochimico che ha come elementi i peptidi oppioidi e le strutture recettoriali attraverso le quali essi agiscono. Gli oppioidi endogeni sono i ligandi naturali dei recettori oppioidi. Si tratta, in altre parole, di quelle sostanze chimiche prodotte dal nostro organismo che hanno caratteristiche simili ai gemelli esogeni, ovvero i derivanti naturali delloppio o le sostanze di sintesi chimica con azione simile alla mor na. Dal punto di vista strutturale, i peptidi oppioidi sono brevi sequenze di aminoacidi e svolgono diverse funzioni legandosi a speci ci recettori, distribuiti siologicamente sia a livello centrale che periferico. Lutilizzo degli oppioidi per i loro e etti analgesici precede largamente la conoscenza dettagliata del loro funzionamento e dei loro meccanismi di azione. Infatti solo alla ne degli anni 70 si ottennero le prime evidenze sperimentali in favore dellesistenza di siti di legame speci ci per gli oppioidi. In particolare vennero identi cati tre tipi di recettori, i recettori (mu o MOP), i g (kappa o KOP) ed i b (delta o DOP). Negli anni 90, inoltre, stato clonato un quarto recettore oppioide (ORL o NOP), de nito orfano poich ad esso non corrispondeva inizialmente un ligando oppioide speci co, poi scoperto e chiamato orfanina o nocicettina in virt del fatto che, in alcune condizioni sperimentali, esso antagonizza le etto degli oppioidi endogeni. Dallencefaline alle endomor ne Dopo lidenti cazione delle prime due sostanze endogene in grado di legarsi a tali siti, la met-encefalina e la leu-encefalina, note come encefaline, vennero poi identi cate tre ulteriori famiglie di peptidi oppioidi, le endor ne, classi cate in _ (alpha), ` (beta), a (gamma) e n (sigma), le dinor ne, distinte in A e B, e le endomor ne 1 e 2. Le encefaline hanno una elevata a nit per i recettori b, le dinor ne per i recettori g mentre le endomor ne e le beta-endor ne per i recettori . I recettori oppioidi non hanno una distribuzione ubiquitaria: i recettori + sono presenti principalmente a livello encefalico, i recettori g a livello del midollo spinale mentre i recettori b in entrambi i distretti. Per questo motivo sembra che i recettori + e b possano mediare lanalgesia a livello sopraspinale e spinale, mentre i recettori g siano
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Limmagine mostra una parziale veduta del vasto sistema oppioide endogeno. La beta-endorna (in grigio) localizzata nel setto (S) nel talamo (T) nellipotalamo (IP), nelliposi anteriore (A) nel ponte (PO) e nel midollo (M). Le encefaline (in colore) nellipotalamo, nelliposi anteriore e nel midollo. Limmagine non mostra dove sono localizzate sia le encefaline sia le dinorne (nel putamen, nel caudato e nel globus pallidus). Non mostra nemmeno le endomorne e la vastissima distribuzione dei 4 tipi di recettori. Bottaccioli F. Psiconeuroendocrinoimmunologia, II ed., RED, Milano 2005

maggiormente implicati nellanalgesia spinale. La diversa densit di tali recettori, ed in particolare dei recettori +, in regioni come amigdala e talamo, sembra essere uno dei fattori a cui attribuire le di erenze di genere nella percezione del dolore. Ad esempio le donne in et fertile hanno una maggiore densit di recettori + associata ad una maggiore capacit di tollerare il dolore rispetto agli uomini. Questa di erenza si perde dopo la menopausa (Zubieta et al. 1999). Gli antagonisti reversibili pi noti del sistema oppioide sono il
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naloxone ed il naltrexone, la cui azione consiste nel legarsi ai recettori oppioidi, in particolare ai recettori + bloccandone la loro disponibilit. In particolare lazione del naloxone estremamente rapida, e ci lo rende un farmaco salvavita in caso di intossicazione acuta da oppiacei (overdose). Il naltrexone, invece, si lega in modo pi duraturo ai recettori e inibisce lazione di oppio e derivati per un periodo pi prolungato: per questo motivo trova impiego nella disintossicazione. Come descritto di seguito, il naloxone stato largamente utilizzato in ambito sperimentale per dimostrare il coinvolgimento del sistema oppioide bloccando, in modo reversibile, alcune funzioni mediate dal sistema oppioide. Data lampia distribuzione dei peptidi oppioidi e dei loro recettori, lazione degli oppioidi non si limita alla modulazione di una sola funzione ma coinvolge diversi processi, come la regolazione delle funzioni gastrointestinali (endocrine ed vegetative), dei processi di grati cazione, dipendenza, memoria ed apprendimento. Uno dei meccanismi maggiormente studiati, anche in virt dellimportanza in terapia, il controllo oppioide della modulazione del dolore che si traduce in una diminuzione della percezione dolori ca in seguito al rilascio di oppioidi (Davis & Pasternak 2005; Simon, 1991). Nelle sezioni successive verranno descritte due di erenti situazioni che portano al rilascio di oppioidi endogeni: lanalgesia da placebo e da stress, e leuforia del corridore.
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Oppioidi e dolore: analgesia da placebo e analgesia da stress Lanalgesia da placebo e lanalgesia da stress sono due fenomeni estremamente interessanti che hanno permesso di comprendere meglio il funzionamento del sistema oppioide. Lanalgesia da placebo consiste nella riduzione della percezione dolori ca in seguito alla somministrazione di un farmaco che il paziente si aspetta essere un analgesico ma che, in realt, una sostanza inerte. Diversi lavori hanno dimostrato il coinvolgimento degli oppioidi endogeni nellanalgesia da placebo, utilizzando sia un approccio farmacologico sia avvalendosi di tecniche di bioimmagine e di mappaggio cerebrale, coma la tomogra a ad emissione di positroni (PET) e la risonanza magnetica funzionale (fMRI). Seguendo lapproccio farmacologico, da un lato si visto che il naloxone, antagonista oppioide, bloccava lanalgesia da placebo (Levine et al. 1978), dallaltro si visto che la proglumide, la cui azione di bloccare lazione di sostanze anti-oppioidi come la colecistochinina (CCK), potenzia lanalgesia da placebo (Benedetti et al. 1995). Utilizzando tecniche di neuroimmagine, come la tomogra a ad emissione di positroni, stato dimostrato che le aree cerebrali attive durante lanalgesia da oppioidi e quelle attive durante lanalgesia da placebo sono in gran parte sovrapposte, comprendendo parte del substrato anatomico del sistema oppioide, cio la corteccia rostrale anteriore del cingolo, la corteccia orbitofrontale e la sostanza
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grigia periacqueduttale (Petrovic et al. 2002). Successivamente, prove dirette del rilascio di oppioidi endogeni durante un intervento placebo sono state fornite da un altro studio con la tomogra a ad emissione di positroni, che ha misurato la disponibilit dei recettori utilizzando il radiotracciante [11C] carfentanil (Zubieta et al. 2005). Lattivazione della neurotrasmissione oppioide diminuiva la disponibilit di recettori a cui il radiotracciante poteva legarsi e questo avveniva in diverse aree cerebrali come la corteccia rostrale anteriore del cingolo, linsula, il nucleo accumbens e la corteccia prefrontale dorsolaterale: in tutte queste aree, eccetto la corteccia prefrontale dorsolaterale, la diminuzione era correlata con una riduzione placebo delle valutazioni dellintensit del dolore. Quando parliamo di analgesia da stress, invece, ci riferiamo ad una riduzione della percezione dolori ca in seguito alla presenza di stressor, ovvero di eventi interni o esterni verso i quali dirigiamo la nostra attenzione. In un recente studio (Yilmaz et al. 2010) i partecipanti dovevano valutare lintensit del dolore e la spiacevolezza dellesperienza dolori ca, in una condizione di stress ottenuta dallesecuzione di compiti matematici (stressor interno) e dalla presentazione di fonti di rumore crescente (stressor esterno). Da un punto di vista comportamentale, i soggetti hanno riportato un aumento della soglia dolori ca ed una diminuzione della spiacevolezza, mentre a livello periferico hanno mostrato cambiamenti di pressione arteriosa e battito cardiaco tipici dellanalgesia da stress. Inoltre, analizzando lattivazione delle aree cerebrali tramite risonanza magnetica funzionale, stato possibile riscontrare un aumento dellossigenazione in diverse regioni cerebrali ricche di recettori oppioidi, tra cui la corteccia somatosensoriale primaria e secondaria e linsula anteriore bilaterale. Laumento di tolleranza e la diminuzione di spiacevolezza al dolore erano fortemente correlate rispettivamente allattivazione della corteccia cingolata anteriore rostrale e dorsale. Oppioidi e sport: leuforia del corridore Praticare attivit sportiva regolarmente porta una serie di e etti psico sici positivi come la riduzione dello stress, dellansia, della percezione del dolore ed un aumento del tono dellumore. In particolare, questultimo fenomeno noto come euforia del corridore, dallinglese runners high, e consiste in un miglioramento dellumore riportato dagli sportivi che si veri ca non solo durante lesercizio sico ma anche dopo alcune ore. Diverse misure indirette hanno confermato che tali cambiamenti sono dovuti allattivazione del sistema oppioide. I primi studi, infatti, avevano riscontrato un aumento dei livelli di endor ne nel sangue e nel liquido cerebrospinale, inoltre stata riportata la reversibilit di tali e etti in seguito alla somministrazione dellantagonista oppioide naloxone. Recentemente stato condotto uno studio con tomogra a ad emissione di positroni, utilizzando il radiotracciante [18F] FDPN, per confermare il ruolo del sistema oppioide a livello del sistema nervoso centrale (Boecker et al. 2008). I soggetti sono stati testati a riposo e dopo un esercizio di corsa di 2 ore, e confrontando lattivit cerebrale in queste due condizioni stata osservata una riduzione della disponibilit recettoriale in di erenti aree cerebrali, tra cui le regioni prefrontali e limbiche, a conferma di un aumento della produzione di oppioidi endogeni. Inoltre il livello di euforia riportato dagli sportivi
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era inversamente correlato alla disponibilit di radiotracciante in diverse regioni cerebrali, quali le cortecce prefrontali/orbito frontali, la corteccia cingolata anteriore, e linsula bilaterale: in altre parole, ad una maggiore euforia corrispondeva una maggior rilascio di oppioidi che si traduceva in una minore possibilit del radiotracciante di legarsi ai recettori. Conclusioni Lesistenza di sistemi oppioidi nel sistema nervoso ha sempre stimolato lattenzione dei ricercatori sul loro possibile ruolo nella vita quotidiana. Oggi dunque sappiamo che, oltre allazione regolatrice su diversi funzioni dellorganismo, i sistemi oppioidi intervengono in comportamenti complessi quali lanalgesia da placebo e da stress, nonch nella sensazione di benessere in seguito ad esercizio sico. La ricerca futura dovr identi care tutti quei comportamenti e quegli stati psicologici della vita di relazione in cui i sistemi oppiodi giocano un ruolo fondamentale.

Riferimenti bibliogra ci Benedetti, F., Amanzio, M., & Maggi, G. (1995). Potentiation of placebo analgesia by proglumide. Lancet, 346(8984), 1231. Boecker, H., Sprenger, T., Spilker, M. E., Henriksen, G., Koppenhoefer, M., Wagner, K. J., Tolle, T. R. (2008). 25232531. Davis M, Pasternak G: Opioid receptors and opioid pharmacodynamics. In: Davis M, Glare P, Hardy J, ed. Opioids in Cancer Pain, Oxford, UK: Oxford University Press; 2005:11-41. Levine, J. D., Gordon, N. C., & Fields, H. L. (1978). of placebo analgesia. Lancet, 2(8091), 654657. Petrovic, P., Kalso, E., Petersson, K. M., & Ingvar, M. (2002). Placebo and opioid analgesia-- imaging a shared neuronal network. Science (New York, N.Y.), 295(5560), 17371740. Simon, E. J. (1991). Opioid receptors and endogenous opioid peptides. Medicinal Research Reviews, 11(4), 357374. Yilmaz, P., Diers, M., Diener, S., Rance, M., Wessa, M., & Flor, H. (2010). Brain correlates of stress-induced analgesia. Pain, 151(2), 522 529. Zubieta, J. K., Dannals, R. F., & Frost, J. J. (1999). Gender and age in uences on human brain mu-opioid receptor binding measured by PET. e American journal of psychiatry, 156(6), 842848. Zubieta, J.-K., Bueller, J. A., Jackson, L. R., Scott, D. J., Xu, Y., Koeppe, R. A., Stohler, C. S. (2005). Placebo e ects mediated by endogenous opioid activity on mu-opioid receptors. e Journal of neuroscience: the o cial journal of the Society for Neuroscience, 25(34), 77547762. e mechanism e Runners High: Opioidergic Mechanisms in the Human Brain. Cerebral Cortex, 18(11),

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DENTRO IL CERVELLO Il sistema cannabinoide

Altro che Marijuana

I molteplici ruoli delle sostanze cannabinoidi endogene


Vincenzo Micale - Senior Researcher CEITEC (Central European Institute of Technology) Masaryk University, Brno, Czech Republic Il sistema endocannabinoide rappresenta qualcosa di assolutamente stupefacente. Nessun sistema di modulazione del segnale nervoso scoperto negli ultimi venti anni ha determinato tante aspettative per lo sviluppo di nuovi farmaci nei confronti delle patologie pi diverse.

a Marijuana (o cannabis) la droga pi usata nella societ occidentale e anche una di quelle il cui consumo pi anticamente documentato nella storia della societ umana. Il successo della marijuana come sostanza ricreazionale dovuto alla sua capacit di alterare la percezione sensitiva, di causare euforia e senso di rilassatezza, come descritto dal poeta francese Baudelaire nel libro: Les Paradis Arti ciels. Marijuna terapeutica: dalla medicina antica alla scoperta del Delta9-tetraidrocannabinolo Ad ogni modo, le sue capacit terapeutiche, indipendentemente dai suoi e etti psicotropi, erano gi riconosciute 5000 anni fa quando il pi antico testo cinese sulle piante medicinali, il Pen Ts`ao ching, la raccomanda per disordini femminili, reumatismi, gotta, malaria, stipsi e debolezza mentale. Successivamente, in molti testi di medicina ayurvedica indiana ne viene descritto luso per la cura della dissenteria, per facilitare la digestione e stimolare lappetito, cos come viene riconosciuto le etto ansiolitico del bhang (termine indiano per marijuana, utilizzata come alimento). a partire dal XIX secolo che attraverso il mondo arabo si di onde in Europa e in America luso medico e ricreazionale della marijuana (in orescenza) e dellhashish (resine). Infatti, da quel momento gli estratti di cannabis vengono utilizzati

a scopo terapeutico come sostanza antiemetica, analgesica e anticonvulsivante no al 1937, quando negli Stati Uniti ne viene vietato lutilizzo perch considerata sostanza dabuso. Il primo importante passo in avanti nella ricerca scienti ca stata, nel 1964, lidenti cazione da parte di Raphael Mechoulam (Weizmann In s t i t u t e of Science, Israele) del Delta9tetraidrocannabinolo (9THC) lagente psicoattivo pi potente tra gli oltre settanta presenti nella cannabis. Data la struttura chimica del composto, allinizio si pensava che esso potesse agire in uenzando i lipidi di membrana, piuttosto che interagire con uno speci co recettore. Ma il seguente sviluppo di potenti e selettivi analoghi del 9THC ha portato allidenti cazione nel 1990, e poi nel 1993, dei recettori CB1 e CB2 dei cannabinoidi. La scoperta dei recettori per il 9-THC ha suggerito lipotesi dellesistenza di ligandi endogeni. La conferma si avuta nel 1992, quando il gruppo di ricerca di Mechoulam ha isolato il primo ligando endogeno, chiamato anandamide (AEA: dal sanscrito ananda, beatitudine) che si lega con elevate a nit al recettore CB1, mimando in modelli sperimentali animali gli e etti del 9-THC. Tre anni pi tardi lo stesso gruppo di
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DENTRO IL CERVELLO Il sistema cannabinoide


ricercatori ha identi cato un secondo cannabinoide endogeno, il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG). stata proprio la scoperta dei recettori per il 9-THC e dei ligandi endogeni in grado di attivarli, simulando cos in gran parte i tipici e etti psicotropici (e non) della cannabis, a supportare lesistenza di un sistema cannabinoide endogeno il cui ruolo siologico ancora materia di dibattito e di studio [1]. Dentro la complessit del sistema: recettori e molecole di felicit interiore Il sistema endocannabinoide un complesso sistema endogeno di comunicazione tra cellule. Esso risulta composto da recettori speci ci e da molecole che si legano loro. I recettori di membrana appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alla proteina G (GPCR), di cui sono stati nora identi cati due membri CB1 e CB2. I recettori CB1 si trovano principalmente sulle cellule nervose di encefalo, midollo spinale e sistema nervoso periferico. Nellencefalo, essi sono particolarmente espressi nelle regioni responsabili del movimento (gangli basali e cervelletto), dei processi mnestici (corteccia cerebrale ed ippocampo) e della modulazione del dolore (sostanza grigia periacqueduttale). Essi sono presenti anche in vari distretti periferici come apparato gastrointestinale, urinario e riproduttivo. Sia a livello delle terminazioni nervose centrali che periferiche, lattivazione presinaptica dei recettori CB1 inibisce il rilascio di altri neurotrasmettitori, proteggendo il sistema nervoso centrale dalla sovrastimolazione o sovrainibizione da parte di altri sistemi neurotrasmettitoriali. I recettori CB2, sono localizzati prevalentemente nelle cellule del sistema immunitario ed ematopoietico, dove svolgono unattivit immunomodulatoria. Laltra componente sono i loro ligandi endogeni (denominati endocannabinoidi), i pi rappresentativi dei quali sono lanandamide (AEA) e il 2-arachidonilglicerolo (2-AG). Gli endocannabinoidi sono una famiglia di sostanze lipo liche la cui peculiarit chimica strutturale di essere dei lipidi modi cati. Al contrario di altri mediatori chimici cerebrali, essi non sono prodotti e immagazzinati nelle cellule nervose, ma sintetizzati rapidamente on demand dai fosfolipidi di membrana in risposta ad un aumento del Ca+ intracellulare, ad opera di speci ci enzimi e quindi rilasciati dalle cellule. Altrettanto rapida la loro rimozione dallo spazio extracellulare da parte di speci che idrolasi (FAAH) e lipasi (MAGL, solo per il 2-AG), che mediante meccanismi di trasporto allinterno della cellula. Recentemente sono stati sviluppati inibitori speci ci dellinattivazione degli endocannabinoidi sia a livello dei sistemi di ricaptazione che a livello degli enzimi idrolitici, i quali possono servire da base per lo sviluppo di nuovi agenti terapeutici da utilizzare per il trattamento di quelle patologie causate o peggiorate da uneccessiva espressione dei meccanismi di inattivazione o un difettoso funzionamento dei meccanismi biosintetici degli endocannabinoidi [2]. Prospettive terapeutiche Attualmente diverse sono le patologie dove molecole che agiscono sul sistema endocannabinoide vengono utilizzate o studiate per un loro potenziale utilizzo terapeutico. Tra le patologie con passato o attuale uso clinico, ovvero fortemente supportato da dati clinici, si annoverano: Sclerosi Multipla. Studi clinici su pazienti con sclerosi multipla hanno dimostrato che i cannabinoidi sono in grado di ridurre gli spasmi e i tremori. Inoltre essi sarebbero anche capaci di rallentare il processo neurodegenerativo, riducendo lin ammazione e promuovendo il processo di riemielinizzazione delle bre nervose. Il farmaco Sativex, ad esempio, contiene come principi attivi il 9-THC e il cannabidiolo che
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il maggior principio attivo privo di attivit psicotropica presente nella cannabis. Esso stato autorizzato, in alcuni paesi europei, proprio per il trattamento della spasticit nella sclerosi multipla [3]. Disordini mentali. Attualmente, sono due le patologie dove studi clinici hanno dimostrato uno speci co coinvolgimento del sistema endocannabinoide sia per la patogenesi che per un potenziale trattamento terapeutico. Schizofrenia. stato visto che i livelli del cannabinoide endogeno AEA sono sensibilmente pi alti nel liquido cerebrospinale degli schizofrenici paranoidi al primo episodio e non trattati con antipsicotici che nei controlli sani. Inoltre, i livelli di AEA nel liquido cerebrospinale erano negativamente correlati con i sintomi psicotici, ipotizzando un suo ruolo protettivo dellAEA nella patogenesi schizofrenia [4]. Recentemente stato osservato che pazienti schizofrenici trattati con cannabidiolo mostravano un miglioramento della sintomatologia simile a quello indotto dallantipsicotico amisulpride, usato come farmaco di controllo. Ma a di erenza di questultimo, il trattamento con cannabidiolo non determinava linsorgenza dei classici e etti indesiderati da antipsicotici, come sindrome extrapiramidale, iperprolattinemia ed aumento ponderale [5]. Disturbo post-traumatico da stress. In questo caso sostanze come il cannabidiolo e il dronabinolo (un analogo sintetico del THC gi in commercio negli USA [Marinol] per il trattamento della nausea e del vomito in chemioterapia [1985] e per la stimolazione dellappetito in soggetti con AIDS [1992]) hanno facilitato lestinzione della memoria aversiva prevenendone la ricomparsa, tipico evento del disturbo post-traumatico da stress [6,7]. Obesit. Discorso a parte merita il rimonanabat (Acomplia). Esso ha rappresentato il capostipite di una di una nuova classe di farmaci antagonisti selettivi/agonisti inversi dei recettori dei cannabinoidi CB1. Nel 2006 esso stato introdotto nella pratica clinica come farmaco antiobesit sulla base del fatto che il blocco dellattivit cannabinoide centrale ridurrebbe lassunzione di cibo. Due anni pi tardi, ad ogni modo, venne sospeso dal commercio a causa della sua capacit di aumentare il rischio di depressione e ideazione suicidaria (tentativo e/o messa in atto di suicidio). Dal momento che comprovato che uniperattivazione del sistema endocannabinoide sarebbe alla base dellobesit nellambito della sindrome dismetabolica e che il blocco dei recettori CB1 rappresenterebbe ancora un valido target terapeutico, sono attualmente in studio delle sostanze che, date le loro caratteristiche chimiche, non dovrebbero presentare gli stessi e etti indesiderati del rimonabant. A tal proposito dati incoraggianti provengono da studi preclinici dove antagonisti del recettore CB1 che non passano la barriera ematoencefalica o che mancano dellattivit agonistica inversa (cosidetti neutral antagonists) hanno dimostrato e cacia in modelli sperimentali di obesit senza per indurre una sintomatologia simil psichiatrica. Sicuramente queste nuove molecole dovranno essere testate in trials clinici controllati per veri carne sia le cacia terapeutica che linsorgenza di e etti indesiderati [8]. Dolore. Lattivit analgesica dei derivati della cannabis stata riconosciuta sin dallantichit. Ma a causa degli e etti psicotropici del 9-THC (essendo un agonista diretto dei recettori CB1/CB2), lattuale strategia quella di attivare i recettori CB1 dallinterno, cio aumentando la disponibilit del cannabinoide endogeno AEA attraverso il blocco del suo metabolismo da parte degli enzimi FAAH. Nonostante i dati preclinici siano stati molto incoraggianti, essi comunque non sono stati confermati da un recente studio clinico. Altra possibilit sarebbe quella di attivare selettivamente i recettori CB2 in quanto molti degli eventi avversi indotti dagli agonisti CB1/CB2 risulterebbero dallattivazione del recettore CB1 che dal CB2. Comunque, a oggi nessun composto
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attualmente in studio ha dimostrato una speci ca selettivit per i recettori CB2 [9]. Tumori. In diversi tipi di tumore stata riscontrata unalterazione del tono endocannabinoideo (elevate livelli di AEA e 2-AG, alterata espressione dei recettori CB1 e CB2) che sembra in uire sia sulla progressione che sui sintomi della malattia. stato visto che attivatori diretti dei recettori dei cannabinoidi ostacolano la crescita di vari tipi di tumore (glioma, glioblastoma, leucemia, carcinoma prostatico o del colon) attraverso unazione citotossica, pro apoptotica, o inibendo la migrazione delle cellule tumorali [10]. Glaucoma. stato osservato che il sistema endocannabinoideo contribuisce al controllo della pressione intraoculare, in uenzando sia la produzione che il drenaggio dellumore acqueo, cos come esso in uenza la morte delle cellule retiniche. In studio ci sono molecole che, interferendo con tale sistema, potrebbero rappresentare una valida alternativa terapeutica.

Asma Bronchiale

Disordini cardiovascolar i Bradicardia/ vasodilatazione Effetto Broncodilatatore Regolazione appetito

Anoressia/ obesita`

Neoplasie

Attivita` antiproliferativa

Sistema cannabinoide endogeno

Effetto Analgesico

Dolore neoplastico/ postoperatorio

Effetto Ansiolitico/an tidepressivo Attivita` immunomodulatoria Regolazione pressione endoculare Disturbi dell`umore

Effetto anticonvulsivante

Malattie infiammatorie intestinali

Glaucoma

Epilessia

Principali funzioni e potenziali opportunit terapeutiche nella modulazione del sistema endocannabinoide

Guardando avanti Il sistema endocannabinoide rappresenta qualcosa di assolutamente unico e stupefacente nel nostro organismo. Nessun sistema di modulazione del segnale nervoso scoperto negli ultimi venti anni ha determinato tante aspettative per lo sviluppo di nuovi farmaci nei confronti delle patologie pi diverse. Le osservazioni cliniche e quelle sperimentali sugli animali di laboratorio hanno dimostrato come attivatori e/o inibitori del sistema endocannabinoide hanno prodotto per lo pi (a eccezione del rimonabant) e etti bene ci, in linea con la funzione omeostatica di questo sistema. Dati gli e etti psicoattivi dellattivazione diretta dei recettori CB1, due sono le direzioni verso le quali rivolta la ricerca scienti ca: 1) aumentare il tono cannabinoide endogeno 2) utilizzare sostanze come il cannabidiolo prive di e etti psicotropici. Se gli incoraggianti dati preclinici verranno confermati nei futuri studi clinici, nei quali deve essere valutato anche il loro pro lo di sicurezza, nuove interessanti prospettive terapeutiche si aprono nei confronti di diverse patologie (malattie neurodegenerative o neoplastiche, disordini della sfera psichiatrica, sindrome dismetabolica, etc) che attualmente mancano di un e cace trattamento farmacologico. Ringraziamenti Lautore stato supportato da CEITEC - Central European Institute of Technology (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) from European Regional Development Fund.
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Bibliogra a: [1] Iversen L.L. (2007). e science of marijuana. Oxford University Press: Oxford. [2] Di Marzo V. (2008). Targeting the endocannabinoid system: to enhance or reduce? Nat rev Drug Discov 7, 438-55. [3] Pryce G., Baker D. (2012). Potential control of multiple sclerosis by cannabis and the endocannabinoid system. CNS Neurol Disord Drug Targets 11, 624-41. [4] Giu rida A., Leweke F.M., et al., (2004). Cerebrospinal anandamide levels are elevated in acute schizophrenia and are inversely correlated with psychotic symptoms. Neuropsychopharmacology 29, 2108-14. [5] Leweke F.M., Piomelli D., et al., (2012). Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry 2, e94. [6] Das R.K., Kamboj S.K., et al., (2013). Cannabidiol enhances consolidation of explicit fear extinction in humans. Psychopharmacology Jan 10 [Epud Ahead of print]. [7] Micale V., Di Marzo V., et al., (2013). Endocannabinoid system and mood disorders: Priming a target for new therapies. Pharmacol er Dic 20 [Epud Ahead of print]. [8] Kirilly E., Gonda X., et al., (2012). CB1 receptor antagonists: new discoveries leading to new perspectives. Acta Physiol 205, 41-60. [9] Di Marzo V. (2012). Inhibitors of endocannabinoid breakdown for pain: not so FA(AH)cile, after all. Pain 153, 1785-6. [10] Hermanson D.J., Marnett L.J. (2011). Cannabinoids, endocannabinoids, and cancer. Cancer Metastasis Rev 30, 599-612. [11] Nucci C., Bari, M., et al., (2008). Potential roles of (endo)cannabinoids in the treatment of glaucoma: from intraocular pressure control to neuroprotection. Prog Brain Res 173, 451-64.
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SIPNEI
Societ Italiana di Psiconeuroendocrinoimmunologia

CORSO DI FORMAZIONE IN PSICONEUROENDOCRINOIMMUNOLOGIA, FISIOLOGIA, DIAGNOSI E CURE INTEGRATE: LE BASI


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ALIMENTAZIONE, STRESS E INFIAMMAZIONE Seconda Edizione Giornata studio con focus su siopatologia e clinica - Centro Congressi Cavour, Via Cavour 50 Roma, 17 Marzo 2013
PROGRAMMA h 9.00 10.00: M. Risi, Alimentazione, programmazione fetale e gestione della sindrome climaterica h 10.00 11.00: L. Lozio, E etti dellintegrazione probiotica sul metabolismo h 11.00 11.15: Pausa h 11.15 12.15: L. Speciani, La dieta di segnale h 12.15 12,45 Discussione h 12,45 14.00: Pausa pranzo h. 14.00 15.00: V. Longo, La ricerca scienti ca sul Lisosan, un integratore alimentare innovativo h. 15.00 - 16.00: A.G. Bottaccioli, Lo stress ossidativo lipidico e gli antiossidanti: un aggiornamento su ossisteroli e vitamina E h 16.00 - 17.00: F. Bottaccioli, Ossidazione, antiossidazione e in ammazione con focus su N-acetil- cisteina h 17.00 18.00: Presentazione e discussione di casi clinici
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RELATORI Anna Giulia Bottaccioli medico, Laboratorio di medicina vascolare e aterotrombosi, Facolt di Medicina e Farmacia, Universit La Sapienza, Roma Francesco Bottaccioli professore a contratto di PNEI nella formazione universitaria postlaurea, Siena, Perugia e Lecce, Presidente on. SIPNEI Vincenzo Longo Istituto di biologia e biotecnologia agraria CNR, Pisa Luciano Lozio professore a contratto presso il dipartimento di Biomedicina sperimentale e neuroscienze cliniche dellUniversit di Palermo Marina Risi ginecologa, Medicina integrata Vicepresidente SIPNEI,Roma Luca Speciani medico, coordinatore dell Associazione medici per unalimentazione di segnale, responsabile nutrizionale della nazionale italiana di ultramaratona, Milano, socio Sipnei Lombardia Per informazioni e iscrizioni: www.sipnei.it
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Pnei review, una nuova rivista per un nuovo modello scientico e di cura
Pnei News, che continuer le sue pubblicazioni con il solito ritmo e con lapprezzato format, si a ancher una nuova rivista semestrale, con taglio tendenzialmente monogra co, con un board scienti co interdisciplinare e internazionale. Verranno ospitati articoli in inglese e in italiano. Il primo numero, dedicato alla Cura Integrata della Depressione, uscir in Aprile. Editors: Francesco Bottaccioli (Editor in chief ), David Lazzari (SIPNEI President), Andrea Minelli (Research Head), Marina Risi (Executive editor). Scienti c Board: Franco Baldoni (Psychosomatic Medicine, Bologna University), Fabrizio Benedetti (Neurosciences, Torino University), Gianluca Bocchi (Philosophy of Science, Bergamo University), Mauro Bologna (General Pathology, L Aquila University), Francesco Bottaccioli (Psychoneuroendocrinoimmunology, Siena, Perugia, Lecce University), M. Grazia Cifone (Immunology, LAquila University), Claudio Franceschi (Interdepartmental Center Bioinformatics, Biophysycs, Biocomplexity, Bologna University), Irving Kirsch (Psychology, Placebo Program, Harvard University), David Lazzari (Medical Psychology, Perugia University), Victoria Maizes (Integrative Medicine, Arizona University), Andrea Minelli (Physiology, Urbino University), Marina Risi (Integrated Medicine, Perugia University), Tullio Seppilli (Medical Antropology, Emeritus, Perugia University), Andrea Sgoifo (Physiology of Stress, Parma University), Esther Sternberg (Integrative Medicine, Arizona University, pending con rmation) Editorial Board: Alessandro Beria M.A., Anna Giulia Bottaccioli MD, Andrea Delbarba MD, Antonella Palmisano M.Sc., M. Psy. Indice del n. 1 UNA PROPOSTA DI CAMBIAMENTO David Lazzari La depressione nel Programma ICS, Integrated Care Science Francesco Bottaccioli La ne di unera e la necessit di una svolta Il Documento. Sipnei statement on depression. Una proposta di cambiamento a tutti gli operatori sanitari e alle loro associazioni scienti che LE BASI SCIENTIFICHE Anna Marigliano I determinanti psicosociali Antonella Palmisano I ritmi circadiani Marina Risi, L in ammazione Adriana Roncella, I disordini cardiovascolari Irving Kirsch, I farmaci antidepressivi Andrea Delbarba Il ruolo dellalimentazione Vidheya Del Vicario Il ruolo dellattivit sica Franco Cracolici Il ruolo delle terapie naturali Ra aella Cardone e Monica Mambelli Il ruolo delle psicoterapie Antonia Carosella, Anna Giulia Bottaccioli e Francesco Bottaccioli Il ruolo delle tecniche meditative

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Lisosan
Il benessere vien dalla Natura

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