You are on page 1of 11

ONKOGENESIS

I. PENDAHULUAN Kanker merupakan penyakit yang disebabkan oleh adanya gangguan pada proses pengendalian pertumbuhan, lokalisasi dan kematian sel normal.1 Hilangnya mekanisme pengendalian normal ini ditimbulkan karena adanya mutasi pada ketiga kelompok gen : 1. Proto-onkogen merupakan gen yang mengkode protein-protein yang berperan dalam mengatur proliferasi sel. Mutasi pada protoonkogen dapat menyebabkan ketidakaturan proliferasi sel. Kelompok gen protoonkogen yang mengalami mutasi disebut onkogen. 2. Gen tumor suppressosor merupakan kelompok gen yang berperan dalam mengatur siklus sel. Pada kanker, mutasi pada gen tumor suppressor menyebabkan deregulasi pengendalian siklus sel, adhesi sel. 3. Enzim-enzim yang berperan untuk perbaikan DNA. Mutasi pada gengen ini dapat menginduksi terjadinya instabilitas genetik. Mutasi pada ketiga kelompok gen ini dapat menyebabkan perubahan pada berbagai ekspresi gen antara lain protein membran, sekresi protein, motilitas sel.1 II. PROTO-ONKOGEN, GEN TUMOR SUPRESSOR DAN ONKOGEN Gen-gen normal yang mengatur/mengontrol pertumbuhan sel disebut protoonkogen yang akan memproduksi protein. Sedangkan onkogen adalah suatu gen abnormal yang terbentuk karena adanya mutasi pada protoonkogen. Onkogen bekerja mengaktivasi protein. Peningkatan onkogen merupakan suatu patologi yang menyebabkan terjadinya aktivasi protein terutama protein yang berperan pada pembelahan sel atau siklus sel sehingga onkogen menyebabkan terjadinya degenerasi keganasan.2,3 Pada saat ini diketahui lebih dari 20 jenis oncogen virus (v-onc) yang masing-masing ada padanannya pada sel normal yaitu protoonkogen (c-onc). Pada sel normal, protoonkogen mengkode pembuatan peptide yang merangsang pertumbuhan dan diferensiasi sel, tapi tidak menimbulkan kanker. Sebaliknya

1

dan protein nukleus (nuclear protein). IL-3 4.5 Produk protoonkogen yang merangsang pertumbuhan berupa faktor pertumbuhan (growth factor).9 Ada bermacam-macam faktor pertumbuhan. kinase nonreseptor (non-receptor kinase). IL-6 = Epidermal Growth Factor = Fibroblast Growth Factor = Interleukin-3 = Interleukin-6 2 . FGF 3. Anti-onkogen bekerja menghambat pertumbuhan dan merangsang diferensiasi sel. PRODUK ONKOGEN Protein yang diproduksi oleh onkogen disebut onkoprotein. yang sering ditemukan mengalami mutasi adalah p53 dan Rb yang akan mengakibatkan pembelahan sel secara neoplastik. Faktor pertumbuhan (growth factor) Faktor pertumbuhan adalah suatu peptide yang merangsang pertumbuhan dengan mengaktifkan sintese DNA dan mitose sel. transduser sinyal (signal transducer).4. Beberapa anti-onkogen ialah gen p53. reseptor faktor pertumbuhan (growth-factor receptor). WT (wiliam’s Tumor). antara lain: 1. EGF 2.7. Rb (retinoblastoma). suatu polypeptide yang dapat digolongkan dalam 5 kategori :4 1. seperti jalur serine-threonine kinase. Dari beberapa antionkogen tadi.2. faktor transkripsi (transcription). Dikenal peptide berupa polypeptide yang mempunyai molekul besar yang bekerja melalui jalur tyrosine kinase dan neuropeptide yang mempunyai molekul kecil yang beekrja melalui kalur non tyrosine kinase.4.8 III.protoonkogen yang telah mengalami transformasi menjadi onkogen mengkode pembuatan peptide yang dapat menimbulkan kanker. Pada pertumbuhan dan diferensiasi normal. APC (adenomatous polyposis coli). DCC dan NF-2.6 Tumor tidak hanya terjadi akibat aktifasi onkogen yang berlebihan tetapi dapat juga akibat hilangnnya atau tidak aktifnya gen yang bekerja menghambat pertumbuhan sel yang disebut anti-onkogen atau gen tumor suppressor.

ILGFR = Insuline Like Growth Factor Receptor 8. Ikatan ini menimbulkan transduksi pada pengantar rangsangan di dalam sitoplasma yang diteruskan ke dalam inti untuk merangsang gen mengadakan sintese protein yang diperlukan untuk pertumbuhan sel. abl. int-2 (gen yang diaktifkan oleh virus). Faktor pertumbuhan mengadakan ikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan pada membran sel.5. TGFR = Transforming Growth Factro Receptor 3. NGFR = Nerve Growth Factor Receptor 7. PDGF 6. Reseptor faktor pertumbuhan itu ada yang mempunyai dan ada pula yang tidak mempunyai enzim tyrosine kinase dalam sitoplasma. IGFR = Insuline Growth Factor Receptor 4.4 2. SCGFR= Stem Cell Growth Factor Receptor Faktor pertumbuhan mengadakan ikatan kompleks dengan reseptor faktor pertumbuhannya menimbulkan berbagai isyarat (signal) transduksi seperti untuk memproduksi DAG (diacetylglycerol) yang mengaktifkan PKC (protein kinase C). CSF-1R= Colony Stimualting Factor 1 Receptor 5. PDGFR= Pletlet Derived Growth Factor Receptor 6. memproduksi inositol3 . IGF-2 = Pletelet Derived GF = Insuline Growth Factor 1 = Insuline Growth Factor 2 8. IGF-1 7. GM-CSF = Granulocyt-Monocyt Colony stimulating Factor Faktor pertumbuhan itu dikode pembentukannya oleh beberapa gen.10 Ada bermacam-macam reseptor faktor pertumbuhan seperti: 1. EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor 2. myc. seperti gen c-sis. Reseptor faktor pertumbuhan (growth factor receptor) Reseptor faktor pertumbuhan adalah protein transmembran yang terdapat di dalam membran sel yang mempunyai bagian yang menonjol ke luar membran dan juga ke dalam sitoplasma. int-1.4.

dari satu reaksi tyrosine kinase ke tyrosine kinase lainnya. Misalnya jika ada faktor pertumbuhan dari luar yang telah mengadakan ikatan dengan reseptor faktor pertumbuhan pada membran sel. Protein itu juga terkait dengan proses metabolisme dalam sitoplasma. Harvey ras. Kristen-ras. Kenaikan rangsangan faktor pertumbuhan akan menaikkan rangsangan untuk pertumbuhan (mitose) dan metabolisme sel. Protein inti (nuclear protein) Protein-protein inti seperti PKC (protein kinase C). untuk mengendalikan ekspresi gen. sampai ada proses menjadi inaktif (off) dan ada proses baru yang aktif (on). GTP (guanine triphosphate). dsb untuk memproduksi faktor transkripsi untuk sintese DNA dan mitose.4. Protein tyrosine kinase (cytoplasmic protein tyrosine kinases) Di dalam sitoplasma protein-protein yang mempunyai aktivitas tyrosine kinase terkait dengan transduksi untuk meneruskan isyarat (signal) dari faktor pertumbuhan ke dalam inti.12 5. Protein pengikat nukleotide guanine (guanine nucleotide-binding protein) Protein-protein ini mengadakan ikatan dengan guanine seperti GDP (guanine diphosphate).10 3. Protein p21ras merubah GDP (guanine di phosphat) menjadi GTP (guanine tri phosphat) dan memproduksi protein G. di dalam sitoplasma akan timbul kenaikan aktivitas fosforilasi tyrosine kinase secara berantai.4.triphosphate yang menaikkan kadar kalsium dalam sel dan mengaktifkan tyrosine kinase.11 4. dalam sintese DNA. p21ras. p34 (protein dengan berat molekul 34 kD) mengatur transkripsi dan translasi kode 4 . c-myb. Protein G itu dapat merangsang serine-threonine-spesific protein kinase. N-ras dsb.4. c-myc. menimbulkan signal transduksi ke enzim adenylcyclase untuk mensintese protein. serine-theronine kinase dalam plasma yang kemudian merangsang gen c-jun. c-fos.

genetik dengan serine threonine spesific protein kinase yang larut dalam plasma. fos. Mutasi gen ini menimbulkan kenaikan ekspresi gen dan dapat pula menimbulkan siklus pertumbuhan yang persisten. maka biasanya dibutuhkan beberapa mutasi untuk dapat menimbulkan kanker.13.13 IV.14 Gambar 1. Skema Mekanisme Aktivasi Onkogen14 1) Mutasi Mutasi menyebabkan proto-onkogen berubah menjadi onkogen yang aktif. Ketiga mekanisme ini menimbulkan kelainan pada struktur atau peningkatan ekspresi dari protoonkogen. Protein-protein inti dikode pembentukannya oleg gen c-myc. Dephosphorilase p34cdc-2 penting untuk dapat terjadinya fase M. Protein inti penting dalam siklus pertumbuhan sel antara G2 dan M. (2) amplifikasi gen. Konsekuensi dari perubahan genetik ini menyebabkan sel mengalami transformasi ganas. Karena terjadinya kanker merupakan suatu proses yang bertahap. cdc2 (cell division cycle 2). MEKANISME AKTIVASI ONKOGEN Aktivasi onkogen melibatkan perubahan struktur dan ekspresi protoonkogen sehingga menjadi onkogen aktif. Ada tiga mekanisme aktivasi onkogen yang utama dalam neoplasma manusia : (1) mutasi.4. dan (3) chromosome re-arrangements. dsb. karena mengalami perubahan struktur. jun. Ekspresi dari gen ini 5 .

Mutasi pada Kras lebih dominan pada karsinoma. Salinan DNA dari virus. yang menyebabkan multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome (MEN2). yang disintesis oleh reverse trancriptase dapat diintegrasikan ke dalam genom sel hospes. onkogen biasanya mengalami mutasi-titik. H-ras. Mutasi ras biasanya dikaitkan dengan karsinogen kimia.6. sehingga adenil siklase akan selalu dipacu. seringkali mengalami mutasi delesi. Onkogen retrovirus seperti: erb-B. Sebagai contoh infeksi limfosit B ayam oleh ALV. leukemia mieloid akut (AML) dan sindroma mielodisplastik (xxx). met dan trk. yang seringkali membawa kearah aktivitas yang tidak terkontrol secara menetap. Mutasi pada N-ras terutama terdapat pada keganasan hematologik. Produk dari gen ini adalah polipeptida dengan BM sekitar 21 kDa. Diperkirakan 15– 20% kanker pada manusia mengandung ras yang mutasi. yang menyebabkan hilangnya ujung amino dari suatu rantai polipeptida.biasanya melibatkan protein regulator yang penting. Contoh lain mutasi-titik adalah aktivasi proto-onkogen ret . ros. Berbagai tipe mutasi seperti: mutasi-titik. Mutasi-insersi terjadi jika virus yang tidak mempunyai onkogen (misalnya. kit. yang kedua ujungnya diapit oleh sekuens LTR (long terminal repeat) disebut provirus. Sekuens LTR dapat berperan sebagai promoter atau enhancer bagi proses transkripsi. sehingga disebut p21. insersi atau delesi dapat mengakibatkan aktivasi proto-onkogen. Mutasi p21 akan mengurangi aktivitasnya sebagai GTPase. Akibat dari mutasi ras adalah aktivasi konstitutif (menetap) fungsi transduksi sinyal dari protein ras. tanpa pengikatan ligand. dan N-ras). Mutasi ini menyebabkan aktivasi reseptor tirosin kinase.14 6 .14 Mutasi-titik (point mutation ) seringkali terlihat pada proto-onkogen famili ras (K-ras. karsinoma kolon dan karsinoma pankreas. Polipeptida ini berhubungan dengan tipe tertentu protein G yang mengatur aktivitas adenil siklase. sehingga menghasilkan protein yang sekuensnya berbeda dalam satu asam amino. AVL) menginfeksi sel. Salinan DNA. setelah diintegrasikan provirus dapat berperan sebagai promoter atau enhancer. Sedangkan di dalam sel kanker manusia. seperti: adenokarsinoma paru.

2) Amplifikasi gen Amplifikasi gen adalah perbanyakan kopi dari satu gen dalam genom dari suatu sel. yang menjurus pada transformasi ganas. sedangkan HSR adalah segmen-segmen kromosom yang kehilangan pola yang normal yaitu pita hitam dan putih. yang mengakibatkan peningkatan ekspresi gen. Amplifikasi gen terjadi melalui replikasi yang tidak sempurna sehingga menghasilkan kromosom yang abnormal seperti: duble-minute chromosome (DM) dan homogenenous staining regions (HSR). DM merupakan struktur kromosom kecil tanpa sentrosom.13. Amplifikasi menyebabkan terbentuknya beberapa ratus kopi dari satu gen dalam DNA genom.14 Tumor Type Neuroblastoma Small-cell lung cancer Glioblastoma Breast cancer Gene Amplified MYCN MYC ERB B-1 (EGFR) MYC ERB B-2 (EGFR2) FGFR1 FGFR2 CCND1 (cyclin D1) Esophageal cancer MYC CCND1 (cyclin D1) Gastric cancer K-RAS CCNE (cyclin E) Hepatocellular cancer Sarcoma CCND1 (cyclin D1) MDM2 CDK4 Cervical cancer Ovarian cancer MYC MYC ERB B-2 (EGFR2) AKT2 Head and neck cancer MYC ERB B-1(EGFR) Percentage 20–25 15–20 33–50 20 ~20 12 12 15–20 38 25 10 15 13 10–30 11 25–50 20–30 15–30 12 7–10 10 7 . Aktivasi tipe ini pertama kali ditemukan sebagai suatu mekanisme oleh sel tumor tertentu untuk mendapatkan sifat resisten terhadap obat anti kanker.

Segmen kromosom 8 yang terputus dan pindah ke kromosom 14 mengandung c-myc. erb-B dan ras.CCND1(cyclin D1) Colorectal cancer MYB H-RAS K-RAS ~50 15–20 29 22 14 Tabel 1. Anggota famili gen ras. termasuk K-ras dan N-ras. memperlihatkan amplifikasi myc. amplifikasi erbB-2. mengalami amplifikasi secara sporadis dalam berbagai karsinoma. Amplifikasi Onkogen Pada Kanker Manusia Famili proto-onkogen yang sering menggunakan mekanisme ini untuk aktivasi adalah: myc. yang jarang dijumpai. Transposisi menempatkan c-myc yang sebelumnya inaktif ke bawah pengaruh sekuens enhancer pada gen yang menyandi rantai-berat imunoglobulin atau reseptor sel T.14 3) Chromosome re-arrangement Chromosomal re-arrangements sering ditemukan pada keganasan hematologik maupun kanker padat. Sekitar 15 – 30% kanker payudara dan ovarium mempunyai amplifikasi dari gen erbB-2 (HER-2/neu). yang melibatkan kromosom 8 dan 14. Kelainan yang ditimbulkan pada aktivasi tipe ini terjadi melalui dua mekanisme : (i) aktivasi transkripsi proto-onkogen atau (ii) pembentukan gen fusi. Sekitar 20% . berkorelasi dengan stadium lanjut dengan prognosa buruk. yang menyandi reseptor EGF terdapat pada 50% gliobalastoma dan 10 – 20% karsinoma skuamosa leher dan kepala. Pada kanker payudara. sedangkan amplifikasi L-myc pada karsinoma sell kecil paru (small cell carcinoma of the lung). Amplifikasi erb-B.14 Translokasi kromosom 8 dapat pula terjadi ke kromosom 2 (mengandung gen rantai ringan-κ) atau ke kromosom 22 mengandung gen 8 . Mekanisme aktivasi tipe ini dibedakan dalam dua macam yaitu: translokasi. Perpindahan menyebabkan aktivasi c-myc sehingga ditranskripsikan. yang sering terjadi dan inversi. Contoh mekanisme aktivasi transkripsi adalah peristiwa translokasi kromosom pada limfoma Burkitt. Amplifikasi N-myc berkorelasi erat dengan neuroblastoma stadium lanjut.30% dari kanker payudara dan kanker ovarium.10.

Agaknya sintesis protein pengikat DNA dalam jumlah yang sangat meningkat. yang melibatkan pertukaran segmen kromosom 9 dan 22.14 9 .9. Peningkatan aktivitas ini akan mentransformasikan sel normal menjadi sel leukemia. Contoh mekanisme aktivasi proto-onkogen melalui fusi gen adalah peristiwa translokasi pada Philadelphia chromosomes. Pada keadaan normal gen c-abl menyandi suatu protein tirosin kinase. yang disandi oleh c-myc berfungsi menggerakkan atau memaksa sel menjadi ganas. yang terjadi pada leukemia mielositik kronik (CML). Chromosomal re-arrangements sering terjadi pada keganasan hematologik maupun padat. kemungkinan melalui efek pada regulasi mitosis. Kelainan ini menyebabkan jukstaposisi berdampingan gen BCR (breakpoint cluster gene) pada kromosom 22 dengan sebagian dari gen c-abl pada kromosom. Jukstaposisi menghasilkan chimerik BCR-abl mRNA yang menyandi suatu protein fusi bcr-abl yang memperlihatkan peningkatan aktivitas tirosin kinase.rantai ringan-λ).

Devlin TM. editors. Schultz RM. Saifuddin AB. In: Textbook of Biochemistry with Clinical Correlation. programmed cell death. [Cited] 2012. Jakarta: Badan Penerbit FKUI. Freeman and Company. 33-34. 20th 2012. 20-31. Onkogen. 2006: p. tumor suppressor genes and cancer. Karsinogenesis. Andrijono. Oncogenes. 2. Lang F. Aziz MF. 10 January.gov/books/NBK21662/ Acessed: December. Croce CM. Andrijono.nlm. In: Teks dan Atlas Berwarna Patofisiologi. Tan MI. Sukardja IDG. Available from: URL: http://www.cancer. 9.org/doi/full/10. 30-59. Oncogenes and cancer. In: The New England Journal of Medicine. USA: Wiley-Liss. Sukardja IDG. Aziz MF. 2006: p.nih. Pembentukan sel tumor.DAFTAR PUSTAKA 1. 2006: p. In: Ilmu Onkologi Dasar.gov/books/NBK20806/ Acessed: December. 2006:36-39. 2006: p. [Cited] 2000. 8. 31th 2008. 24th 2012. editors. Gen. Soehartati G etc. Andrijono. Lang F. 25 2012. Sozzi G. Croce CM. Proto-oncogenes and Tumor-Suppressor Genes. editors. Onkogen. 7. Aziz MF.ncbi. from: URL: http://www. Jakarta: EGC. Silbernagl S. November 20th . Saifuddin AB. Available from: URL: http://www. In: American Cancer Society. Silbernagl S. Cell cycle. 5.ncbi. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo.pdf Acessed: December. editors. Available 10. Surabaya: Airlangga University Press. [Cited] December. In: Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. In: Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. In: W.nlm.nih. editors. Schichman SA. Aziz MF. In: Onkologi Klinik. 2000: p. 3.1014-1032. 27th 2011. 4. 6th ed.H. editors. 6. 2010: p. Andrijono. Available from: th URL: http://www.nejm. Saifuddin AB. In: Buku Acuan Nasional Onkologi Ginekologi. 14-15. 33-35. editors. 11.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002550-pdf. and cancer. Pierotti MA. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. Andrijono. 2nd ed.1056/NEJMra072367 Acessed. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo. [Cited] 2000. Tumor supresor gen. Oncogenes.

Molecular biology oncogenes and tumor suppressor genes. editors. Available from: URL: http://www.nih. 2007: p. [Cited] 2007.nih. Available from: URL: http://www.gov/books/NBK9552/ Acessed: December. 25th 2012. [Cited] 2003. Sondak VK. Mechanism of Oncogene Activation.nlm.ncbi. Carcinogenesis. 14. In: BC Decker Inc. 13. USA: Mosby.ncbi.gov/books/NBK12538/ Acessed: December. Diehl KM.nlm. In: Surgical Foundation Essentials of Surgical Oncology. Ignatoski KM. Sabel MS. Sussman JJ. In: The Publishing House of the Romanian Academy. 24th 2012.12.1-8. 11 .