Expresión fenotípica del síndrome de Marfán. Seguimiento de tres generaciones sucesivas.

RAMON N. HERRERA, ROQUE CARRERO VALENZUELA, HECTOR L. LUCIARDI, SILVIA G. RAGONE, D'JILMAR S. REYES GRADOS, JULIO A. MIOTTI
Hospital Centro de Salud. Sala VI. Departamento de Cl ínica M édica. Tucumán. Dirección postal: Ramón Nicasio Herrera. Marcos Paz 798, 3 º "D". Tucumán. Argentina. e-mail: nicasioherrera@arnet.com.ar Recibido: enero 2004. Aceptado: febrero 2004.

Summary El síndrome de Marfán (SM) es un desorden autosómico dominante del tejido conectivo con manifestaciones pleiotrópicas que involucran principalmente al sistema ocular, musculoesquel ético y cardiovascular. Se caracteriza por anormalidades en las microfibrillas de la matriz extracelular, por lo que es interpretado como una microfibrilopatía. Muchas de sus manifestaciones son dependientes de la edad. La causa principal de muerte prematura es la dilatación a órtica, responsable de incompetencia valvular y disecci ón, y la insuficiencia cardíaca producida por insuficiencia mitral o aórtica. Presentamos el estudio de una familia (n = 38) en 3 generaciones sucesivas, durante 24 años. A 13 de los miembros (34,21%) se les diagnosticó SM y 6 de ellos (46,15%) presentaron manifestaciones cardiovasculares. En la primera generaci ón, una mujer de 50 años presentó aneurisma de aorta abdominal y recibió tratamiento quirúrgico con bypass aortobifemoral, sin complicaciones luego de 23 años de seguimiento. En la segunda generaci ón, dos varones de 48 (2º caso) y 37 (3er caso) años de edad presentaron disecci ón aórtica aguda tipo A; uno fue intervenido quir úrgicamente (operación de Bentall De Bono), con buena evolución a 13 años de seguimiento; el otro falleció luego del diagnóstico sin acceder a la opción quir úrgica. El 4º caso (mujer de 45 años, 2 ª generación) presentó insuficiencia aórtica leve, recibió tratamiento médico y evoluciona clínicamente estable a 10 años del diagnóstico. Los casos 5º y 6º (mujeres de 23 y 20 años de edad, 3ª generación) presentaron prolapso de válvula mitral asintomático sin complicaciones en los 6 años posteriores al diagnóstico. Los 7 pacientes restantes (53,84%) no presentaron manifestaciones cardiovasculares en el período de seguimiento. En conclusión, en las 3 generaciones sucesivas de la familia estudiada las manifestaciones cardiovasculares tuvieron expresión fenot ípica variable con diversos grados de severidad. Rev Fed Arg Cardiol 2004; 33: 66-71 El síndrome de Marfán (SM) es un desorden autosómico dominante del tejido conectivo con manifestaciones pleiotrópicas que involucran principalmente al sistema ocular, musculoesquelético y cardiovascular. Se caracteriza por anormalidades en las proteínas de la matriz extracelular, por lo que es interpretado como una fibrilopatía. El gen que codifica la fibrilina-1, responsable de esta afección, se encuentra localizado en el cromosoma 15q21.1 aunque se han reportado mutaciones espontáneas en el 25% al 30% de los casos [1]. Este síndrome tiene una incidencia de 1/5.000. Aparece con igual frecuencia en mujeres y en varones, y su expresión cl ínica no está influida por factores étnicos ni geográficos. Generalmente sus manifestaciones son dependientes de la edad [2]. La causa principal de muerte prematura es la dilataci ón de la raíz de la aorta y de la aorta ascendente, responsables de la incompetencia valvular o disecci ón, y la insuficiencia cardíaca producida generalmente por insuficiencia mitral o aórtica [1]. En este trabajo presentamos el seguimiento de una familia en tres generaciones sucesivas, con varios integrantes de la misma con diagnóstico de SM a través de su expresión fenotípica, y destacamos las alteraciones cardiovasculares, principal causa de morbimortalidad de esta patología. MATERIAL Y METODO Durante un período de 24 años fue estudiada una familia integrada por 38 personas (20 mujeres y 18

RESULTADOS En la Tabla 1 se detallan las características clínicas de los 6 individuos (46. A 13 de sus miembros (34. son necesarios para confirmar el diagnóstico de SM. dilataci ón de la aorta proximal.1%) presentaron manifestaciones cardiovasculares: 4 mujeres y 2 varones (Figura 1). disección aórtica y ectasia dural). Se considera criterio mayor a la ectopia lentis. Desde 1988 hasta 1996 se utilizaron los criterios de Beighton y colaboradores [4] que establecen la existencia de un pariente de primer grado inequívocamente afectado y el compromiso de dos sistemas con al menos un criterio para el diagnóstico de SM. dilataci ón de la aorta proximal. Figura 1. o cuatro de los ocho criterios musculoesqueléticos mayores. Genealogía de una familia con s índrome de Marfán. la presencia de un criterio mayor (ectopia lentis. La conducta adoptada fue tratamiento médico (betabloqueantes) asociado con tratamiento quirúrgico sólo en dos de los casos (bypass aortobifemoral y operaci ón de Bentall De Bono) (Tabla 1). Seis de ellos (46. o la presencia de dos criterios mayores y al menos dos menores de los musculoesqueléticos. Ante la sospecha cl ínica de compromiso cardiovascular. Para el diagnóstico de SM se utilizaron como criterios de inclusión. esqueléticas y cardiovasculares) m ás la presencia de historia familiar. disección aórtica y ectasia dural.1%) que presentaron manifestaciones cardiovasculares (4 mujeres y 2 varones). Debido a que los criterios de De Paepe y colaboradores [5] que se utilizan actualmente fueron publicados en 1996 (ya todos nuestros casos habían sido diagnosticados) s ólo pudieron aplicarse retrospectivamente los criterios clínicos. el diagn óstico fue confirmado con eco Doppler cardíaco o transesofágico y/o con arteriograf ía.varones) en tres generaciones sucesivas.2%) se les diagnosticó SM: 7 mujeres y 6 varones. los de Pyeritz y McKusick [3] que proponen la presencia de dos o preferentemente tres alteraciones clásicas (oculares. El antecedente familiar de SM. reconfirmándose en todos los casos el diagnóstico de SM. desde 1979 a 1988. .

etc. Existen diversas variantes del SM según la afectación cardiovascular: 1) SM clásico con compromiso cardiovascular severo. 6) síndrome de Sprintzen-Golberg. sin embargo. alteraciones musculoesqueléticas aisladas) [7]. en los casos 2. DISCUSION El SM tiene gran variabilidad en su expresi ón fenotípica. 5) SM clásico con compromiso cardiovascular no severo. Según la expresión fenotípica.Los siete casos con SM sin compromiso cardiovascular correspondieron a pacientes con SM con alteraciones musculoesqueléticas aisladas que presentaron manifestaciones típicas a nivel ocular (ectopia lentis. aracnodactilia familiar. pectum excavatum o carinatum . 2) síndrome de Mass fenot ípico. en el primer caso de esta serie se diagnosticó SM clásico con alteraciones cardiovasculares no severas. miopía) y musculoesquelético (talla alta.). hiperlaxitud ligamentaria. SM cl ásico con manifestaciones cardiovasculares severas . mitral o tricuspídea que produzcan insuficiencia cardíaca. 3 y 4. 7) SM sin compromiso cardiovascular (síndrome de Weill-Marchesani. 3) SM neonatal. a la luz del fenotipo cl ásico sorprende el escaso número de reportes diagnósticos de este síndrome durante la vida [6]. insuficiencia a órtica. El seguimiento promedio de los pacientes con SM y alteraciones cardiovasculares fue de 14 años a partir del diagnóstico. ectopia lentis. Se entiende por compromiso cardiovascular severo la presencia de disecci ón o dilataci ón aórtica. escoliosis. realizándose una vez por año controles con eco Doppler cardíaco o transesofágico. 4) SM atípico severo.

Figura 2. LTBP . .y los casos 5 y 6 correspondieron a síndrome de Mass fenot ípico. y formando las microfibrillas de 10-12 nm (namómetros) de la matriz extracelular. con prolapso de v álvula mitral. Estructura de la fibrilina-1. El propéptido que resulta de la traducción de ese ARBm es la profibrilina-1. en contraposición con la aorta abdominal en la cual la elastina ocupa sólo entre el 20% y el 30% del espesor de la pared [8]. Probablemente esto se debe a que el segmento aórtico proximal está compuesto en un 60% por elastina. Este motivo se denomina así por su homología con el factor de crecimiento epid érmico. El 2º caso presentó disecci ón aórtica tipo A con dilatación de la raíz de la aorta de 54 mm e insuficiencia aórtica moderada. Contiene 8 cisteínas altamente conservadas. fenómeno destacable porque la dilatación aórtica se produce principalmente en la raíz de la aorta y en la aorta ascendente proximal. además. no así los otros 4 (ncb -EGF). Los dominios B y D están constituidos por tres clases de motivos estructurales que se repiten: l l GF . El primer caso informado en este trabajo corresponde a una paciente con aneurisma de aorta abdominal sin compromiso de la aorta ascendente. presentaron concomitantemente dilatación de la raíz de la aorta (40 mm y 38 mm respectivamente) e insuficiencia mitral de grado leve. La denominación de este motivo deriva del nombre de la proteína donde fue originalmente descripto: la que se une al factor latente de trasformaci ón b1. El producto proteico maduro correspondiente es la fibrilina-1.11]. La profibrilina-1 contiene en 5 dominios diferentes (A-E). El gen comprometido en el SM es la fibrilina-1 (FBN1) y su localización cromosómica es 15q21. El riesgo de disecci ón aórtica aumenta con el calibre de la aorta y es infrecuente con un diámetro menor de 55 mm en el adulto [6]. La sucesi ón de motivos EGF conformaría estructuras semejantes a varillas. Todos los pacientes con SM que presentaron manifestaciones cardiovasculares (n = 6) fueron tratados con betabloqueantes a dosis inotrópicas negativas para reducir la progresión de la dilatación aórtica y disminuir el riesgo de disección. o con una velocidad de crecimiento de 10 mm por año.1 (Figura 2). de los cuales 43 tienen. el caso Nº 4. constituyendo estructuras globulares que interrumpen la sucesi ón de motivos EGF. A menudo la insuficiencia aórtica está presente en adultos con un diámetro de la raíz de la aorta mayor de 50 mm. una glicoproteína monomérica de aproximadamente 320 KD (kilodalton) que se encuentra como agregado estabilizado por puentes disulfuro. El uso de betabloqueantes está avalado por estudios prospectivos que demostraron una reducción en la tasa de dilataci ón aórtica y en el riesgo de disección. La fibrilina-1 es N-glicosilada intracelularmente en 14 sitios y también b-hidroxilada. Existen 7 de estos motivos en la fibrilina-1. asociados (aorta) o no (zona ciliar) con elastina. una secuencia consensual para la fijación de calcio y b hidroxilación a nivel de una asparagina (cb-EGF). Los pacientes con antecedente familiar de disección aórtica deben ser intervenidos quirúrgicamente cuando se encuentran en el extremo inferior de dicho intervalo [5-9]. Con un diámetro de raíz de aorta mayor de 50 -55 mm (en adultos o niños). pero puede no presentarse aún con un diámetro superior a 60 mm. contiene 6 cisteínas altamente conservadas entre especies que forman puentes disulfuro entre s í. cl ínica y ecográfica. Los casos Nº 5 y 6. en nuestros casos corroboramos el beneficio de su uso que impidió la progresión de la dilatación aórtica [12]. el caso Nº 3 presentó disecci ón aórtica tipo A con dilatación de la raíz de la aorta de 56 mm e insuficiencia aórtica moderada a severa. insuficiencia aórtica de grado leve con dilatación de la raíz de la aorta de 42 mm. 3 de ellas agrupadas. Abarca 235 kb (kilobase) de ADN (ácido dosexirribonucleico) genómico y tiene 65 exones a partir de los cuales se genera un ARNm (ácido ribonucleico mensajero). o con regurgitación aórtica progresiva. Cuando la cirugía se realiza por dilatación aórtica se puede efectuar anuloplastia mitral si coexiste insuficiencia mitral moderada o severa [10. existe indicación de cirugía. La fibrilina-1 tiene 47 de estos motivos.

El tercer motivo del cual se encuentran solamente 3 unidades en la fibrilina-1. la 3ª unidad. deleciones multiexónicas y pequeñas deleciones o inserciones que no afectan el marco de lectura [1]. comprobándose una gran variabilidad en cuanto al comienzo de la enfermedad. dos de las cuales se agrupan en la misma ubicación relativa del agrupamiento descripto en LTBP. dependiendo del contexto dominal. mutaciones que afectan los sitios en ensamblaje. Por microscopía electrónica han sido estudiadas las anormalidades de las microfibrillas en fibroblastos dérmicos sin poderse establecer una correlación entre las alteraciones morfológicas y el grado de severidad del síndrome [14]. Existen evidencias de la existencia de una correlación genotipo-fenot ípica [2]. Se ha intentado establecer correlaciones inmunohistoquímicas mediante el lavado metabólico de cultivos de fibroblastos dérmicos en pacientes con SM.2 La fibrilina-1 asociada a las microfibrillas muestra. la afectación de los diversos órganos y sistemas. deriva del Fib pero tiene solamente 4 cisteínas y se denomina Fib4C. por microscopía electrónica. las cuales no son mutuamente excluyentes. ubicada en el dominio B. aunque est én en los exones 24-32. contiene 8 o 9 cisteínas altamente conservadas. y cuya principal causa de morbimortalidad son las alteraciones cardiovasculares. y su análisis comparativo permite establecer las siguientes pautas: l l l l l l mutaciones en diferentes motivos estructurales y en diferentes regiones del gen pueden producir los mismos efectos globales. suelen asociarse con mutaciones en los exones 59 a 65 y/o implican introducción de nuevas cisteínas [2]. Se distinguen 5 grupos. También se ha intentado establecer correlaciones genotipo-fenot ípicas. mutaciones idénticas en secuencias ligadoras de calcio pueden implicar fenotipos diferentes.l Fib. basados en la síntesis de fibrilina-1 y su deposición en la matriz extracelular. mutaciones que introducen un codon de terminación prematura. CLINICAL RECORDS OF A WHOLE FAMILY IN THREE GENERATIONS . en la base de datos disponible para las mutaciones en FBN1 del SM se han encontrado 601-604 mutaciones posibles que se clasifican en cinco grupos: mutaciones con cambio de sentido. CONCLUSION El SM es un desorden autos ómico dominante del tejido conectivo con manifestaciones pleiotrópicas que involucran principalmente al sistema ocular. las formas leves. las mutaciones involucradas en el SM clásico y severo atípico difieren de las que dan lugar al SM neonatal. La familia cuyo estudio hemos presentado confirma la variable expresión fenotípica cardiovascular. una estructura "acintada" con elementos globulares semejantes a "perlas" o "burbujas" con un diámetro de alrededor de 20 nm. y el grado de severidad clínica. distribuidas con una periodicidad de 52 mm en tejidos elásticos. También se ha observado que la fibrilina-1 podría tener un papel importante en la deposici ón de la elastina de las fibras elásticas. mutaciones idénticas en diferentes regiones pueden implicar severidad diferente. Si bien los mecanismos etiopatogénicos de la mutaci ón de la fibrilina-1 en el SM no son completamente conocidos. Las mutaciones alélicas no son el único determinante de la expresión fenotípica. musculoesquelético y cardiovascular. El SM tiene gran variabilidad en su expresión fenot ípica. manteniendo as í la homeostasis de la misma. Hasta octubre de 2003. con una incidencia mayor de disección aórtica en los grupos 1 y 4 [13]. al menos en ciertas mutaciones de la fibrilina-1. o que las mutaciones de la fibrilina-1 podrían volverla más susceptible a la prote ólisis [1]. se han propuesto tres hipótesis para tratar de explicarlos. Una es el llamado efecto dominante negativo. sin disección. ya que normalmente los monómeros de fibrilina-1 forman grandes aglomerados estabilizados intermolecularmente por puentes disulfuros. las mutaciones asociadas con el SM neonatal se concentran en los exones 24-32. SUMMARY PHENOTYPIC EXPRESSION OF THE MARFAN SYNDROME. por el cual las mutaciones de los monómeros de fibrilina-1 interfieren con la polimerizaci ón de la misma y su acoplamiento en la matriz extracelular. parece derivar de una fusi ón de porciones de los dos motivos antes descriptos. con diversos grados de severidad.

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