2011

REACTANTES DE FASE AGUDA
PRESENTADO POR:
      ARIAS CORNEJO MOISES BELLIDO CAPARO MAURICIO GUTIERREZ MANSILLA PAULO TORRES MURIEL MORGAN VALDEIGLESIAS ABARCA MARIA PALOMA VERA LUNA SHIRLEY MILAGROS

DOCENTE:

Dr. ROEL ORE QUISPE

MATERIA:
 FISIOPATOLOGIA

MEDICINA HUMANA UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CACERES VELASQUEZ 09/12/2011

REACTANTES DE FASE AGUDA 1

INDICE

I. INTRODUCCIÓN II. REACTANTES DE FASE AGUDA    Principales reactantes de fase aguda RFA positivos RFA negativos

III. MEDIADORES DE LA RESPUESTA HEPÁTICA DE FASE AGUDA  Citoquinas del tipo IL-1 o o  Interleucina 1 Factor de necrosis tumoral

Citoquinas del tipo IL-6 o o o o o Interleucina 6 Factor inhibitorio de la leucemia (LIF) IL-11 Factor neurotrófico ciliar (CNTF) Oncostatina M (OSM)

IV. HORMONAS INVOLUCRADAS EN LA RESPUESTA HEPÁTICA DE FASE AGUDA

V. CINÉTICA DE LOS REACTANTES POSITIVOS DE FASE AGUDA VI. REACTANTES POSITIVOS DE FASE AGUDA VII. PROTEÍNA C REACTIVA   Mecanismos de acción propuestos de la PCR Cinética de la PCR

REACTANTES DE FASE AGUDA
  Interpretación de los niveles séricos de PCR Utilidad clínica de la medición de la PCR

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VIII. PROTEÍNA A SÉRICA DEL AMILOIDE IX. HAPTOGLOBINA X. FIBRINÓGENO 

Participación del fibrinógeno en procesos patológicos o o o o Aterogénesis Trombosis Agregación plaquetaria y trombosis Viscosidad de la sangre

Factores que modifican los niveles de fibrinógeno

o

Factores endógenos 

Genéticos

o

Factores exógenos          Sexo y edad Índice de masa corporal Síndrome metabólico Ejercicio físico Períodos estacionales Factores socioeconómicos Estado hormonal Tabaquismo Infecciones

Terapéuticas que podrían modificar las cifras de fibrinógeno

REACTANTES DE FASE AGUDA 3

XI. FACTORES DEL COMPLEMENTO    Vía clásica Vía alternativa Vía de las lectinas

XII. CERULOPLASMINA XIII. GLICOPROTEÍNA ACIDA 1 XIV. ALFA-1-ANTITRIPSINA XV. ALFA-1-ANTIQUIMIOTRIPSINA XVI. REACTANTES NEGATIVOS DE FASE AGUDA XVII. ALBÚMINA XVIII. PRE-ALBÚMINA XIX. TRANSFERRINA XX. APO-A1 XXI. FIBRONECTINA XXII. CONCLUSIONES XXIII. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

.

La mayoría de las proteínas de fase aguda son sintetizadas por los hepatocitos. por lipopolisacáridos de endotoxinas. Estas proteínas interactúan con la membrana de los eritrocitos. aunque todos ellos comparten la capacidad de estimular y activar a los macrófagos. por fagocitosis incluso de partículas inertes. Tradicionalmente se ha empleado la velocidad de sedimentación globular (VSG) como la referencia para determinar inflamación. Los productos resultantes de la activación de los macrófagos están implicados en el inicio de la síntesis de las proteínas de fase aguda. Los monocitos y macrófagos sintetizan IL-1 de forma activa cuando son estimulados por microorganismos. inflamación o neoplasia. un producto de las células del sistema fagocítico mononuclear. está involucrada en el proceso de estimulación hepática que conlleva la síntesis de proteínas de fase aguda. inespecíficos. La interleucina-1 (IL-1). induciendo la formación de columnas 4 . Los estímulos que desencadenan la respuesta de fase aguda son múltiples.” Los fenómenos de fase aguda comprenden cambios bioquímicos inespecíficos en respuesta a diversas formas de daño tisular por infección. ésta es una medida indirecta de la concentración de diferentes proteínas plasmáticas (especialmente fibrinógeno) sintetizadas en abundancia durante una respuesta inflamatoria.REACTANTES DE FASE AGUDA INTRODUCCIÓN: “Una reacción de fase aguda es un conjunto de cambios de diversos órganos y sistemas. y por linfocitos T activados productores de linfocinas. secundarios a la inflamación de mediadores inflamatorios dentro del proceso de reacción ante la agresión. Muchos elementos de esta respuesta parecen representar mecanismos de defensa tempranos de la inmunidad innata que marcan un precedente para la activación de la inmunidad adaptativa.

El hígado es uno de los principales blancos de la acción endocrina y de los agentes liberados desde el foco inflamatorio y la glándula suprarrenal. Al destinar el aparato biosintético a la síntesis de estos reactantes positivos. a este grupo de proteínas se denomina reactantes positivos de fase aguda. Es importante considerar que el hígado no es la única fuente de proteínas de fase aguda aunque la síntesis extra hepática que es llevada a cabo principalmente por monocitos. fibroblastos. REACTANTES DE FASE AGUDA Los reactantes de fase aguda (RFA) son aquellas proteínas que varían su concentración plasmática en al menos 25% cuya concentración aumenta (RFA +) o disminuye (RFA-) durante los procesos inflamatorios.REACTANTES DE FASE AGUDA eritrocitarias (rouleaux) más pesadas que los eritrocitos individuales. La respuesta hepática de fase aguda se caracteriza por una alteración radical en el patrón biosintetico de los hepatocitos. por lo que tienden a sedimentarse con mayor velocidad en el fondo de una columna de sangre. de esta manera es que se produce una alteración en la síntesis de varias proteínas plasmáticas con cambios en su concentración y en el tiempo de respuesta. asi los hepatocitos incrementan enormemente la síntesis de una serie de proteínas cuya concentración plasmática se eleva consecuentemente. Los RFA tienen las siguientes acciones:  5 Median la reacción inflamatoria . adipocitos y células endoteliales. los hepatocitos disminuye la síntesis de algunas otras proteínas. cuya concentración plasmática disminuye y por este motivo son denominados reactantes negativos de fase aguda. adquiere una menor importancia desde el punto de vista cuantitativo.

a su vez deben cumplir una serie de criterios. estos son:     Dependencia exclusiva de la reacción inflamatoria Debe ser independiente de la etiología clínica Debe tener cinética rápida Ha de aumentar significativamente en el curso de una reacción inflamatoria moderada  Debe poder dosificarse por un procedimiento rápido y preciso Por otro lado presentan también ciertas características esenciales para su clasificación. estas son: . denominados “criterios de un RFA ideal”.REACTANTES DE FASE AGUDA     Activación del sistema de complemento 6 Inhibición de proteasas Opsonización Depuración de restos celulares y moléculas liberadas en el foco inflamatorio   Inmunomoduladora Actividad antioxidante Los RFA son utilizados en la ddetección de la presencia de daño y la respuesta inflamatoria. también para evaluar la magnitud de la respuesta inflamatoria y posteriormente para monitorizar el tratamiento.

factores de coagulación. la velocidad del ascenso durante el proceso inflamatorio y la vida media  Tipo de proteína: transportadoras. 7 Cambios en la concentración de diferentes proteínas plasmáticas durante la respuesta de fase aguda Incrementada inhibidores de proteasas α1 antitripsina α1 antiquimiotripsina proteínas coagulación de la fibrinógeno protrombina factor VIII plasminógeno proteínas complemento del C1s C2 C3 C4 C5 factor B inhibidor de C1 proteínas transportadoras haptoglobina hemopexina properdina Disminuída inter α1 antitripsina . factores de complemento o inhibidores de las proteasas Todos los puntos anteriormente citados se resumen en la siguiente tabla. según los niveles que pueden alcanzar en cada una de las situaciones  La cinética.REACTANTES DE FASE AGUDA  La magnitud.

REACTANTES DE FASE AGUDA ceruplasmina misceláneos proteína C reactiva amiloide A sérico fibronectina α1 glucoproteína ácida albúmina transtirretina HDL LDL 8 Tabla 1: Cambios en la concentración de diferentes proteínas plasmáticas durante la respuesta de fase aguda Los RFA son de gran ayuda en el diagnóstico. pero siempre interpretados a través de la historia clínica Principales reactantes de fase aguda RFA positivos          Proteína C reactiva Proteína A sérica del amiloide Haptoglobina Fibrinógeno Factores del complemento Ceruloplasmina Glicoproteína acida 1 Alfa-1-antitripsina Alfa-1-antiquimiotripsina RFA negativos    Albúmina Pre-albúmina Transferrina . respuesta al tratamiento y pronóstico de la enfermedad.

Citoquinas del tipo IL-1  Interleucina 1 La IL-1 es una de las primeras citocinas proinflamatorias en producirse durante el proceso aterogénico. La IL-1a y la IL-1b se pueden unir a los mismos receptores en la superficie de las células blanco. . Existen dos tipos de receptores de IL-1: Receptores de tipo I: se encuentran sobre la mayoría de las células del cuerpo y parecen ser el mediador de las repuestas clásicas de la IL – 1.REACTANTES DE FASE AGUDA   Apo-A1 Fibronectina 9 Mediadores de la respuesta hepática de fase aguda El incremento o disminución de la síntesis de los reactantes de fase aguda son fenómenos inducidos principalmente por citoquinas liberadas desde el foco inflamatorio. Las citoquinas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda pueden ser divididas en dos grupos: El grupo de la IL 1 y el de la IL 6. la IL-1b se encuentra predominantemente en circulación y la IL-1a es un regulador de eventos intracelulares y mediador de inflamación local. Esta citocina presenta dos formas biológicamente activas: IL -1 alfa: es en su mayoría intracelular y termina adherida a la membrana celular con ciertos efectos paracrinos en el entorno de la célula secretora IL -1 beta: es secretada a la circulacion e interacciona con dos tipos de receptores: En humanos.

entre sus funciones principales tenemos las siguientes: o Tiene efectos pro-inflamatorios.REACTANTES DE FASE AGUDA Receptores de tipo II: se encuentran sobre linfocitos B. pero cuando se une al IL-1RII no transduce señales. neutrófilos. como las endoteliales. sobre los diversos tipos celulares e incluso promueve la apoptosis entre otras. además. 10  Factor de necrosis tumoral alfa . Incrementa el número de células precursoras de la médula ósea. hay otras células. sin embargo. Ese mismo efecto. La IL-1 se puede unir al IL-1RI y transducir señales. los macrófagos y los macrófagos derivados de células espumosas. que son producto de la liberación de histamina por los mastocitos. o o Tiene actividad quimiotáctica sobre los granulocitos. produce una elevación de las proteínas hepáticas de fase aguda. Junto con la IL-6. monocitos y células de la medula ósea. puede formar un complejo de baja afinidad con proteínas accesorias. o Actúa sobre el sistema nervioso central produciendo sueño y anorexia durante procesos infecciosos por el efecto del óxido nítrico. o o Estimula la liberación de hormonas por parte de la hipófisis. que también pueden producirla. Los principales tipos celulares que sintetizan IL-1 son los monocitos. causando vasodilatación y los signos de inflamación localizada. como son el fibrinógeno y la proteína C reactiva. inhibe la contracción de la musculatura lisa de las arterias y del músculo cardiaco. La IL-1 tiene acciones estimuladoras asi como inhibitorias.

proteínas de fase aguda. Las principales células que sintetizan TNF-a son los monocitos y macrófagos. las células endoteliales y algunas células tumorales. Además de estos receptores.  TNF. Entre las funciones biológicas descritas para el TNF se encuentran la producción de citocinas. aumento en la expresión de moléculas de adhesión. excepto en eritrocitos. El TNF transduce señales a través de 2 vías distintas debido a 2 tipos de receptores transmembrana: 11 El receptor TNF tipo I (TNFR-I) y el receptor tipo II (TNFR-II). Es producido por . hay formas solubles que se pueden unir al TNF. que pueden unirse a esta molécula y regular su actividad biológica. Estos receptores solubles son formas truncadas de TNF. activación de neutrófilos y coestimulador de activación de células T. Es una glicoproteína compuesta por 171 aminoácidos y con un peso molecular de 25 kDa. Tanto el TNF-a como la IL-1b se han asociado directamente con inflamación local y generalizada debido a que tienen un efecto biológico similar. las células de músculo liso. Se ha identificado la expresión de estos receptores en todos los tipos celulares.beta Denominada también Linfotoxina o factor citotóxico.REACTANTES DE FASE AGUDA El TNF es una citocina proinflamatoria con múltiples actividades biológicas y con un potente efecto inotrópico negativo. las células asesinas naturales (NK). aunque otras células que también los sintetizan son los linfocitos T.

La IL-6 es producida por diversos tipos celulares. que afecta a la producción de inmunoglobulinas en las células B. y uno de sus principales papeles es la regulación de la respuesta inmunitaria humoral. 12 metabolismo de los lípidos. y tiene actividades similares a TNFalfa. . y la neurotransmisión. del músculo liso. TNF-beta es secretado como un polipéptido soluble. Al igual que el TNF-alfa. Participa en la inflamación y en el rechazo de órganos y probablemente en la patogenia del SIDA. Como no requiere de la presencia de antígenos. es un mediador no específico. apoptosis. TNF-beta está involucrado en la regulación de diversos procesos biológicos como la proliferación celular. como la regulación de la respuesta inmunitaria. pero puede formar heterotrímeros con linfotoxina-beta. diferenciación. y de tipo celular al regular la actividad citotóxica de la célula T. las células B activadas por LPS y las células activadas del sistema nervioso central. inflamación. los linfocitos y los macrófagos. TNF-beta es citotóxico para una amplia gama de células tumorales. Es un potente mediador de la inflamación y la respuesta inmunitaria.REACTANTES DE FASE AGUDA los linfocitos Th1 y en menor medida por los linfocitosCD8+. lo que efectivamente ancla el TNF-beta a la superficie celular. como las células del endotelio. coagulación. Citoquinas del tipo IL-6: Entre ellas tenemos: Interleucina 6 La IL-6 es una citocina proinflamatoria secundaria. hematopoyesis y regulación de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado. con múltiples funciones biológicas. TNF-beta se produce por la activación de los linfocitos T y B.

regulación de procesos pro coagulantes y de la actividad mitogénica de las células de músculo liso. activación de plaquetas. IL-6 no sólo actúa como una de las principales citocinas inductoras de proteínas de fase aguda. células endoteliales y fibroblastos. sino un efecto agonista. denominada gp130. no tiene un efecto antagonista en la función biológica de IL-6. células T. esta. La forma soluble que se produce de la gp130 (sgp130) puede inhibir la actividad de la IL-6 mediante su unión con el complejo IL6/sIL-R6. sin embargo. 13 . El IL-6R se presenta en dos formas: a) unida a la membrana celular. El efecto biológico de la IL-6 depende de su interacción con su receptor (IL-6R). sino también de citocinas y factores de crecimiento. Estudios in vivo han demostrado que el complejo IL-6/sIL-6R asociado a gp130 puede activar varios tipos celulares. b) en su forma soluble (sIL-6R). se ha observado que la IL-6 por sí sola no puede ejercer este efecto biológico. este evento permite la dimerización de gp130 para iniciar la cascada de señalización intracelular. A su vez la IL6: o Es una glicoproteína segregada por los macrófagos. su liberación esta inducida por la IL-1 y se incrementa en respuesta al TNF alfa. El complejo entre la IL-6/IL-6R se asocia a una proteína de membrana celular que transduce señales.REACTANTES DE FASE AGUDA Esta molécula tiene un papel medular en muchas afecciones crónicas inflamatorias y en el daño tisular.

Factor Activador Osteoclástico y Factor Estimulante Hepatocitario III Esta citoquina junto con la IL6 (Interleukina-6). o o o o o o Interviene en la producción de inmunoglobulinas. Activa a los linfocitos T citotóxicos. junto con la IL-1 de la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado. CT1 (Cardiotrofina-1). IL11 (Interleukina-1). CDF (Factor de diferenciación colinérgica). Es la responsable. en especial fibrinógeno. E n el instituto Water y Eliza Hall para invetigacion medica en Melbourne con propiedad de factor de diferenciaciador para la línea celular leucémica M1 que posterior a tratamiento con EL dichas células se diferencian a macrófagos Ha sido objeto de estudio por múltiples grupos de investigación y dada la actividad biológica amplia sobre varias líneas celulares ha recibido múltiples nombres tales como HILDA (Interleucina humana de la línea celular DA). Factor D. vIL6 (Interleukina-6 viral a partir del virus herpes tipo 8) o también denominado virus del sarcoma de Kaposi. Factor Estimulante de la diferenciación. Activa a las células plasmáticas Modula la hematopoyesis. Factor Inductor de la diferenciación. CLC/BSF3 . Inhibidor de la lipoproteinlipasa derivada de melanoma. Interviene en la diferenciación de linfocitos B.REACTANTES DE FASE AGUDA o Es un pirógeno endógeno que estimula en la hipófisis la producción de ACTH. I identificado en murinos en 1986 por Metcalf y cols. 14  Factor inhibitorio de la leucemia (LIF) La proteína denominada como el factor inhibidor de la leucemia es un mediador de comunicación celular con actividad de citoquina y hematopoyetina. OSM (Oncostatina M).

REACTANTES DE FASE AGUDA (Citoquina similar a la Cardiotrofina-1/Factor estimulante de la Linfopoyesis B tipo 3). la cual ha sido la más investigada porque fue la primera descrita y al parecer se produce por clivaje proteolítico de LIF-M probablemente por MMPs (Metaloproteinasas). Existe adicionalmente la isoforma LIFD. con 3 exones y 2 intrones. Dada la estructura del gen. Su gen pertenece a la familia OSM teniendo localización en la misma región cromosómica. lo cual sugiere mecanismos de evolución por duplicación génica. lo cual se explica por diversas isoformas producidas por glicosilación preferencial de un núcleo proteico de 20kd. siendo estos una isoforma de unión a la matriz extracelular y una isoforma truncada. LIF-D posee 180 aminoácidos.3kb. Es decodificado hacia un RNA mensajero ( mRNA ) de 4. 15 Biosíntesis En 1989 Sutherland y cols. 3 puentes disulfuro y 7 sitios de glicosilación del tipo N-ligada.2. NP (Neuropoyetina). En el Banco de Genes. y su tamaño es de 6. en la región 22q11-12. Se biosintetisa como una glicoproteína secretada con un rango de peso molecular entre 38-67kd.. IL27 (Interleukina-27). lo localizaron genómicamente en el cromosoma 22. diversos tipos de células epiteliales. ADAMs (Disintegrina con dominio metalo-proteinasa) y ADAMTSs (Disintegrina con dominio metaloproteinasa y dominios similares a las Trombospondinas). con una función intracelular de tipo intracrina funcionando como un factor de transcripción del tipo bragueta leucínica.2 kilobases que sufre corte y empalme alternativo hacia 2 tipos principales de RNA mensajeros secundarios los cuales son traducidos génicamente a LIF-M y LIF-T. se deduce su expresión preponderantemente constitutiva caracterizada por bajos niveles de producción en ciertos tejidos y su expresión de tipo inductiva preferencialmente en fibroblastos pulmonares. . pertenecen a la familia de la IL6.

funcionan por una vía de acción común a todos los miembros de la familia de la IL6. células mesangiales y células del sistema hematológico e inmune. El hecho de que los receptores para los diversos miembros de la IL6 utilicen un mecanismo en común. Su estructura tridimensional ha sido estudiada por la técnica de Cristalografía Roengenográmica. lo cual es una característica común a muchas citoquinas y factores de crecimiento. mecanismo que en el argot de tecnicismos de la Inmunología Celular y Molecular corresponde a un mecanismo tirosina-kinasa indirecto o también denominado como tirosina-kinasa heterocatalítico. luego de la unión de la citoquina al ligando a nivel intracelular se reclutan enzimas citosólicas con actividad tirosina-kinasa . 16 Mecanismo de acción: receptores y transducción de señales (cascada de segundos mensajeros) LIF actúa al igual que sus familiares. evidenciando 4 alfas hélices que dan su estructura proteica secundaria donde cada una de estas posee 6 residuos de cisteína. Todos los miembros de la familia poseen una cadena proteica transmembranal llamada gp130 que se encuentra formando parte del receptor y es la encargada de iniciar el mecanismo de acción. Tal inducción es disparada por Citoquinas pro-inflamatorias.REACTANTES DE FASE AGUDA células musculares. se caracteriza por la presencia de receptores membranales. El mecanismo tirosina-kinasa heterocatalítico. Las actividades específicas de cada uno de los miembros de la familia están dadas por las cadenas accesorias. factores de crecimiento y mitógenos. explica las actividades biológicas que se superponen por parte de los miembros de la familia. es inhibida por múltiples agentes anti-inflamatorios y/o inmuno-supresores. por medio de receptores de membrana.

quienes se producen por corte y empalme alternativo del mRNA o por clivaje proteico a partir de la membrana celular. Este último. tales como la cascada Ras. que corresponden a LIFRA (cadena alfa del receptor). El receptor para LIF está constituido por 3 cadenas proteicas. 17 . Otra forma de inhibición se realiza por un grupo de proteínas llamadas SOCS (también denominadas como SSI. se ha descubierto una gran cantidad de vías intracelulares de señalización activadas por LIF. quienes posteriormente fosforilan en residuos tirosina a proteínas miembro de la familia STAT. Estos receptores solubles poseen actividad señuelo que impide la acción sobre los receptores membranales y en razón a ello inhiben indirectamente la actividad de LIF. las cuales tras ser fosforiladas entran al núcleo y funcionan como factores de transcripción regulando así la expresión génica. Adicionalmente. Se detectan receptores solubles en plasma sanguíneo y orina tanto de LIFRA como de gp130. una cadena LIFRB (cadena beta del receptor) también denominada gp190 y la cadena gp130. La regulación negativa de esta señalización se hace de varias formas. las proteínas adaptadoras IRS-1 y –2 (sustratos intracelulares regulados por la Insulina tipo 1 y 2) encargadas de reclutar a las PI3K (Fosfatidil-inositol-3’-kinasa) y las tirosinakinasa citosólicas como Hck. las cuales respectivamente en forma directa bloquean la actividad de JAKs y STATs. CIS o JAB) y otras denominadas PIAS.REACTANTES DE FASE AGUDA pertenecientes a la familia JAK/TYK. se produce sólo cuando LIF ha actuado en el receptor membranal y por ende el receptor liberado es un marcador de acción de la citoquina sobre un tejido. una de ellas depende de la fosforilación por parte de las JAK a la tirosina-fosfatasa citosólica SHP2 (Tirosina-Fosfatasa con dominio SH2) encargada de ejercer un control negativo.

del tejido y el micro-ambiente generado por las citoquinas.REACTANTES DE FASE AGUDA En la especie humana se conocen 7 miembros diferentes de la familia SOCS y 4 miembros de la familia PIAS de los cuales con el sistema LIF se han ligado claramente. residuo cercano a un motivo de internalización dileucínico lo cual favorece su degradación lisosomal. hepatocitos. como parte de la señalización intracelular se activa la CaMKII (Kinasa dependiente de Calmodulina tipo II) la cual fosforila un residuo de serina en el tallo citosólico de gp130. Muchos de sus efectos son debidos a la inducción génica al igual que su co-acción con del HGS/SF (Factor de Crecimiento Hepático/Factor de Diseminación) y una proteína de función no totalmente esclarecida denominada como Axotrofina. Tanto la cascada de segundos mensajeros clásica. macrófagos. adipocitos. así mismo. Finalmente. es decir JAK/TYK-STAT como aquellas de las que no profundizáremos en su actividad dependen del estadío de diferenciación celular. células epiteliales renales y de mama. mioblastos. Aspectos biológicos y patobiológicos Se ha determinado la presencia de LIF en todas las especies de mamíferos estudiados y posee actividades difusas sobre diversos linajes celulares tales como megacariocitos. lo cual genera la amplia confusión de datos controversiales en los estudios al respecto de su actividad. 18 . osteoblastos. sólo SOCS1. SOCS2 y SOCS3. En la tabla 1. y en algunos casos se nombran entidades patológicas monogénicas relacionadas a mutaciones en estos genes. sobre diversos tejidos del tracto reproductivo femenino. se indica la localización cromosómica de los componentes mencionados asi como el código asignado por el banco de información sobre genética humana MIM (Mendelian Inheritance McKusick). en tejidos neoplásicos.

enfocándose su actividad en particular tanto en la preparación uterina para la receptividad como en el anclaje del blastocisto. También se ha encontrado un eje de retrocontrol positivo donde LIF induce mayor producción de HBEGF. el mayor estímulo para la producción de LIF es el HBEGF (Factor de Crecimiento Epitelial unidor de Heparina) y a su vez el principal sistema inducido por LIF es el de la COX2 (Ciclo-oxigenasa 2). quien a su vez está bajo el influjo de la hormona denominada como Leptina. e incluso su expresión constitutiva en la región ampular de las trompas de Falopio. LIF es clave para la placentación y posee acciones tanto en el embrión pre-implantación como en el útero. cuyo mayor sitio de producción a nivel sistémico. 19 Clásicamente se han descrito sus funciones neurobiológicas y hemato-inmunobiológicas. se ha detectado en el endometrio glandular y de superficie. Nuestra especie se reproduce por medio de un tipo placentación hemocorial (animales eutéricos) con implantación Intersticial e Intrusita. Su producción en el endometrio es regulada por la actividad de la IL1Beta (Interleukina-1-Beta).17 En el ovario. La expresión de LIF. las células de la granulosa son las principales productoras. . Placentación y tracto genital femenino. fluido folicular y células ováricas. y a continuación se enumeran algunos de los aspectos más trascendentes fisiológicamente. es el tejido adiposo unilocular o también denominada grasa blanca. pero su papel es bastante amplio.REACTANTES DE FASE AGUDA también denominada como MARCH-VII o RNF177. La Axotrofina es una proteína que muestra actividades bioquímicas como unión de zinc y acción ubiquitinaligasa. Pero sin duda. y tal producción se da en relación directa con la cantidad de triglicéridos almacenados es este tejido.

la cual es dependiente de la expresión de proteasas pertenecientes al sistema Urokinasa-Plasmina y las MMPs. los cuales estimulan su producción e inhiben la producción del mediador proinflamatorio IL6. La producción de LIF es regulada positivamente por los factores de crecimiento TGFBs (Factores Transformantes de Crecimiento tipos Beta: TGFB1. Una producción pronunciada de LIF sucede durante el primer trimestre de la gestación en la decidua y el endometrio en general. FGF2 (Factor de Crecimiento Fibroblástico tipo 2) y KGF/FGF7 (Factor de Crecimiento Fibroblástico 7/Factor de Crecimiento de los Queratinocitos).REACTANTES DE FASE AGUDA detectándose en el fluido folicular y encontrándose las más altas concentraciones en los folículos pre-ovulatorios. La receptividad uterina dependiente de LIF. La expresión de HLA-E también es detectada en la decidua y su patrón de expresión y presentación antigénica. TGFB2 y TGFB3) en las células endometriales. Gracias a LIF se genera la invasión del blastocisto. LIF. se ha localizado la regulación génica positiva de la molécula de presentación de histocompatibilidad HLA-G por parte de células del citotrofoblasto invasivo. de implantación del blastocito. es producido en el trofoblasto y el endometrio con un rol fundamental en los fenómenos de decidualización endometrial. siendo la placentación un proceso de carácter inmunológico inflamatorio. proceso esencial para la 20 inmunotolerancia. De tal forma que LIF junto con otros factores autocrinos y paracrinos como KitL/SCF (Ligando Kit/Factor de la Célululas Madre). se debe a la expresión de una proteína al parecer exclusiva de la lámina propia endometrial y del oído interno coclear denominada Cochlina. El proceso anterior es regulado negativamente por el factor denominado MIF (Factor Inhibidor Mülleriano) producido en los folículos en estadio preantral y astral. así mismo como en los estadíos tempranos embrionarios en animales placentados incluyendo obviamente la especie humana. es específica para linfocitos con TCR1 (receptor de la célula T con cadenas gamma y delta) con rearreglo tipo . BMPs (Proteínas Morfogénicas Óseas). son vitales para el ensamblaje de los folículos primarios a partir de los folículos primordiales.

REACTANTES DE FASE AGUDA Vdelta1 a diferencia de los linfocitos sistémicos Vgamma9/delta2. expersan la molécula OX2 (CD200). encargadas estimular la 21 . son entre el 70-80% del total de células de linaje NK de la placenta generando evidencia que permite señalarlas son la principal fuente de LIF. El porcentaje restante de células NK son normales y ofrecen normalmente defensa frente a patógenos intracelulares. Esta células uNK. También. la cual es expresada en los macrófagos placentarios (células de Hofbauer).3-indoalmina-dioxigenasa) expresada por linfocitos T TCR1 y por macrófagos placentarios la cual degrada el triptófano y esto por diversos mecanismos se ha ligado a inmunotolerancia. Las células NK en general en contexto sistémico se dividen en dos grandes tipos las NK clásicas y las NKT (células mixtas con perfil fenotípico NK y linfocítico T) existiendo una subpoblación específica de la placenta denominadas como uNK (células NK uterinas). Todos los mecanismos tolerantes en placenta durante gestación. Durante la gestación. pero además se encargan de producir otras moléculas inmunomodulatorias como la Galectina-1 y la Glycodelina A. Los linfocitos TCR1 Vdelta1 desencadenan una polarización linfocitaria citoquínica Th2 (linfocitos ayudadores del tipo 2) relacionada con inmunotolerancia. El ligando de OX2/CD200 es la molécula CD200L/OX2L. LIF es producido por leucocitos endometriales y placentarios de naturaleza linfocitaria tales como aquellos de linaje Th2 y las células NK (células asesinas naturales). que es una molécula de inmutolerancia en gestación expresada por el trofoblasto. llevan a la inducción de la enzima inmunosupresora INDO (2. la Progesterona estimula la producción por parte de las células estromales endometriales de la IL15 (Interleukina-15) y Prolactina. lo cual hace que estos sean energizados (desactivados). Las células T TCR1. la progesterona promueve que las células NK periféricas sean reclutadas al endometrio por medio del factor de crecimiento VEGFA (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial A) y la quemokina MIP1B (Proteína Inflamatoria del Macrófago 1Beta).

Para finalizar este aparte. Igualmente. Se ha reportado que la expresión de LIF como de sus receptores incluyendo las versiones solubles. por cuanto en unos estudios muestra estimular. La Progesterona.REACTANTES DE FASE AGUDA proliferación y diferenciación de las células NK reclutadas hacia células de linaje uNK. favorece inmunotolerancia directamente sobre las células inmunes e indirectamente genera la polarización Th2 y promueve la producción del Factor Bloqueante inducido por Progesterona (PIBF) por parte de las células Tgamma/delta. Endometriosis y Pre-eclampsia. la hormona conocida como Relaxina la cual es producida significativamente por el cuerpo lúteo. quien al ingresar al útero se ramifica y transita hacia la placenta en desarrollo. su desarrollo se produce a partir de lo Agregados Linfoides Mesometriales de la Gestación (MLAP). es regulado estrechamente a lo largo del ciclo menstrual. pero en otros inhibir. muestra una función polarizadora hacia linajes linfoides Th1 que producen IFNG. existe una regulación anómala de la LIF. los cuales se desarrollan alrededor de la arteria uterina materna. estimulan la producción de LIF y su producción es inhibida por IFNG (Interferon Gamma). El rol de la Progesterona es aún controversial. Es así que LIF se ha detectado solamente durante la fase secretoria del ciclo después del día. Gran parte de este tejido linfoide derivado del MLAP se especializa y desarrolla el Tejido Linfoide asociado a la Decidua (DALT). Es también importante la producción de células T tolerantes tanto CD4 (células TREG) como CD8 (células supresoras) en los ganglios linfáticos para-aórticos inducidas por antígenos del semen. El tejido linfoide placentario es bastante especializado. siendo hoy día más evidente lo primero. En casos de Infertilidad y Síndrome de Falla Ovárica Prematura. PIBF inhibe la actividad de las células NK del linaje no uNK. se debe mencionar que se ha encontrado en estrés maternofetal placentario la expresión del TNFA (factor 22 . así mismo como en Gestación Ectópica. La hCG (hormona Gonadotrofina Coriónica Humana) junto con la citoquina denominada como Interleukina-4 (IL4).

el eterno). siendo en este último caso las principal fuentes las células mioides peritubulares y sugiriéndose que LIF posee una actividad descrita en la literatura como PmodS (Sustancias Moduladoras producidas por las células peritubulares). permitiendo sugerir que esta citoquina interfiere con la actividad de LIF. lo que parece ser el punto central en la disfunción placentaria. activan los leucitos polimorfonucleares(. El uso farmacológico de LIF está en estudio. Para mantener la pluripotencialidad de estas células derivadas de la masa interna fuera de LIF es trascendental el papel del de la hormona denominada como Activina A y los factores de transcripción génica Oct3/4 (proteínas tipo factores de transcripción que une secuencias octaméticas de nucleótidos en los promotores génicos) y NANOG (nombre dado en honor al personaje mítico celta Tirnanog. TNFA e IFNG. TNFA.REACTANTES DE FASE AGUDA de Necrosis Tumoral Alfa). inducen la protrombinasa fgl2 en trofoblasto fetal y en la decidua materna. como factor autocrino y paracrino tanto para la espermatogénesis. para infertilidad y Síndrome de Falla Ovárica Prematura y se plantea hipotéticamente su uso en las otras entidades relacionadas.) lo cual puede llevar a rechazo y muerte embrionaria. Embriogénesis. lo cual dispara la conversión de protrombina a trombina y seguidamente se genera la quemokina IL8 (Interleukina-8). 23 . se correlaciona con la inhibición de la proliferación de las células pluripotenciales embrionarias derivadas de la masa interna del blastocisto y con la promoción del crecimiento y proliferación de las células primordiales germinales. Su expresión en estadios tempranos de la embriogénesis. IFNG e IL8. tanto en células trofoblásticas como en macrófagos placentarios. Su producción por las células intersticiales de Leydig es dependiente de la hCG.

Activa el eje neuroendocrino hipotálamo-adenohipófisis-glándula suprarrenal. que actúa endocrinamente en la corteza de la glándula suprarrenal estimulando la biosíntesis y liberación de los glucocorticoides. lo que sugiere su implicación en la resistencia central a estas hormonas durante inflamación crónica sin poderse hacer el retrocontrol . LIF regula negativamente la expresión del receptor para glucocorticoides en el sistema hipotálamo-hipófisis. la expresión de LIF puede ser regulada positivamente en una forma autocrina y paracrina permitiendo así estimular la producción de ACTH en la adenohipófisis. actuando de forma paracrino sobre la diferenciación del mesénquima renal hacia células epiteliales de la neurona. Es vital para la embriogénesis renal debido a su producción ya que es producido por parte de las gemas uretéricas embrionarias. es llevada a cabo por la IL1B liberada durante fases de estrés sistémico. LIF regula positivamente la expresión del gen POMC (pro-opio-melanocortina) con la consecuente liberación de ACTH. 24 Sistema neuroendocrino. Durante fases de estrés incluso el inflamatorio.REACTANTES DE FASE AGUDA Juega un papel definitivo en la embriogénesis de las células adenohipofisiarias corticotrofas y es fundamental en el desarrollo in útero del eje neuroendocrino hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal. que actúa en forma endocrina pero también lo puede hacer autocrina o paracrinamente porque tanto la glia con las neuronas como las células folículo estrelladas pueden producirla. es decir. Esta regulación.

que se había sugerido que polimorfismos génicos en el gen codificante de LIF. Posee una potente actividad proliferativa y trófica sobre la células madre hematoinmunes. eritroide y monolítico. Sistema hemato-inmune.REACTANTES DE FASE AGUDA negativo fisiológico. IL-6 e IL-18/IL1G (Interleukina-18/Interleukina-1Gamma). LIF. llevaban a la generación de versiones de LIF con menor actividad inmunoregulatoria podrían estar asociados con la génesis de la enfermedad autoinmune denominada Esclerosis Múltiple.36 LIF regula negativamente la síntesis y secreción de Prolactina. siendo su actividad por efecto directo o por su capacidad de estimular a las células de médula ósea para biosintetizar citoquinas. Es también un factor proliferativo y trófico para los linajes megacariocíticoplaqueta. Es así. LIF incluso regula a nivel inmunológico la expresión de la IL10 en la patogenia del Síndrome de Inflamación Sistémica como una vía moduladora de retrocontrol negativo en estos cuadros patológicos. linfoide B. pero a la fecha los reportes descartan esta teoría y se esperan estudios similares en otras entidades inflamatorias autoinmunes. junto con la Interleukina-10 (IL10) son producidos por las células TREG (linfocitos T regulatorio). 25 . se producen también directamente en la corteza como en la medula suprarrenal por parte de los macrófagos y linfocitos residentes normales en ellas y pueden aquí estimular de forma directa la biosíntesis y producción de glucocorticoides y de adrenalina. LIF junto con IL-1. quienes se encuentran implicadas en tolerancia fisiológica inmunomodulación por inmunosupresión y anti-inflamación.

abre la posibilidad de usar LIF en el tratamiento de entidades inflamatorias y en particular autoinmunes. La actividad neurotrófica y neuroprotectora de LIF en el sistema nervioso periférico depende en particular de la regulación positiva de la expresión de CGRP (Péptido Relacionado al Gen de la Calcitonina). 26 Sistema nervioso. Recientemente se ha establecido la existencia de células madre nerviosas generadas normalmente en la medula ósea pero que son movilizadas al sistema nervioso tras injuria tisular neural. es dependiente de LIF. lo cual pondría en duda su uso farmacológico en neurodegeneración central en particular en estadios avanzados . induce sinérgicamente con la Proteína Morfogénica 2 (BMP2) de astrocitos a partir de células madre nerviosas fetales en ciertas áreas del cerebro. así como su uso en Medicina del Transplante. el uso de la proteína recombinante ha mostrado ser exitosa en el manejo de la neuropatía periférica secundaria a quimioterapia. Es un actor clave para la diferenciación y maduración de las neuronas simpáticas colinérgicas. neuronas sensoriales (ejm.: olfatorias) y neuronas motoras. A razón de ello. De una forma similar. cuando hay daño axonal o neurítico LIF se expresa y favorece la reparación. Al respecto de esto. Por otra parte. LIF juega un rol en la génesis de la astrogliosis en muchos cuadros patológicos degenerativos. Tal movilización.REACTANTES DE FASE AGUDA Todo esto. de HGF y la quemokina SDF1A (Factor derivado del estroma 1 alfa). LIF desempeña sobre todo un efecto protector y reparador en las partes dístales de los axones y las placas neuromusculares. al igual que células gliales.

LIF en forma autocrina. . quienes activan al osteoclasto generando así osteoresorción. LIF al parecer puede actuar directamente sobre el osteoclasto ya que la expresión de los receptores se da en esta línea celular. LIF incluso se expresa en los condrocitos hipertróficos de la placa epifisiaria de crecimiento y por ende está implicado en la osificación endocondral. la cual se caracteriza por una resistencia central a la Leptina. LIF fuera de ello por acción neuroendocrina central actúa en el hipotálamo sobre los núcleos de hambre y saciedad logrando así ejercer acciones de inapetencia alimentaria. Sistema muscular.REACTANTES DE FASE AGUDA 27 Tejido óseo. tras lo cual ésta libera factores paracrinos a la célula osteoclástica como IL1s. IL6 e IL11. Metabolismo energético. paracrina o endocrina actúa sobre la célula osteoblástica. llevando esta a convertirse en el futuro en terapéutica para el manejo de la obesidad relacionada con la edad adulta. LIF induce pérdida de peso y caquexia por medio de dos mecanismos que son el decremento en la actividad de la Lipoproteína Lipasa adipocitaria y el incremento de los niveles de la hormona denominada Leptina.

es una “mio-poyetina” y podría tener un rol en la hipertrofia normal (ejemplo: por ejercicio) o patológica llevándolo a tener usos hipotéticos en la terapéutica. de HGF/SF y la quemokina SDF1A. próstata. pulmón y piel. pero existe información contradictoria a otras entidades.REACTANTES DE FASE AGUDA 28 Durante el desarrollo in útero. De tal forma que LIF. LIF estimula la proliferación de las células madre musculares quiescentes en el tejido muscular estriado esquelético denominas como células satélites. Se ha establecido la existencia de células madre miocárdicas que se generan normalmente en la medula ósea y que son movilizadas al miocardio tras injuria tisular cardiaca. LIF junto con su familiar IL6 son cofactores de la génesis de la Hipertrofia Cardiaca dependiente de ANGII (Angiotensina II). incluso su actividad es importante en la pre-neoplasiogénesis epitelial pulmonar. Contrariamente. . tal movilización es dependiente de LIF. Así mismo. Es producido por una amplia gama de líneas celulares cancerosas y en neoplasias primarias. Cáncer. LIF ha mostrado ser un elemento adicional en la patogénesis del cáncer y por lo pronto su rol está bien definido como un eje pro-neoplásico en cáncer de mama. LIF es un inhibidor de la diferenciación para las células madres musculares. La elevación de LIF y de citoquinas familiares es evidente en Falla Cardiaca Congestiva. adenohipófisis corticotropa. Mutaciones del LIFRA del tipo oncogenizantes han sido detectadas en adenomas de pituitaria. en cultivo cardiomiocitos en forma aislada muestran que LIF produce un disbalance tanto en su dinámica contráctil como en su metabolismo.

en las células del hepatocarcinoma y del hepatoblastoma se ha encontrado disrregulación epigenética del sistema LIF. no funciona de igual forma en diversas neoplasias.REACTANTES DE FASE AGUDA Su acción en metástasis óseas es lógica y evidente. ya que la inducción de LIF por IL1B tiene un papel diferenciador en células malignas de cáncer medular de tiroides. 29 Como se había mencionado. Así mismo evidencias científicas muestran que células neoplásicas denominadas como Feocromocitoma sufren también tal fenómeno. Una conclusión evidente es que tanto los feocromocitos como las células parafoliculares normales se derivan de la cresta neural del neuroectodermo. donde se haya determinado con claridad una naturaleza de diferenciación y con finalidades coadyuvantes en quimioterapia y radioterapia para el tratamiento de la pancitopenia. No debemos olvidar que a lo largo de este . LIF de naturaleza recombinante podría ser utilizado para tratar ciertos cánceres avanzados. lo cual conlleva a la represión de la expresión de estos genes y por ende a la anulación de la actividad de diferenciación y maduradora hepática de LIF. permitiendo postular a las neoplasias derivadas a partir de esta estructura como proclives a la diferenciación con LIF. Este efecto en este cáncer es mediado por la estimulación de la expresión del gen IFI16 (Interferon Gamma Inducible Gen 16). dado que las células cancerosas producen LIF que actúa sobre osteoclastos estimulando el proceso invasivo y osteoresortivo. cáncer derivado de las células parafoliculares claras también denominadas células C productoras de calcitonina. Esta disrregulación se produce por metilación anómala de los promotores de los genes codificantes de diversos componentes de la cascada de señalamiento incluyendo los receptores. Al igual que con las neoplasias neuroectodérmicas no primitivas mencionadas.

LIF junto con su familiar OSM. LIF es una citoquina trófica normal para los queratinocitos e incluso se da su inducción por radiación UVB (Radiación Ultravioleta B). Nrl y Nr2e3. LIF regula la expresión de genes maestros codificantes de factores de transcripción en forma tal que se estimula a factores inhibitorios de la diferenciación tales como Baf y Fiz1.REACTANTES DE FASE AGUDA artículo se discute el rol protectivo y reparador de LIF. Se expresa en córnea. Interferon Alfa y Gama son necesarios para la generación de las células madre neuroepiteliales retinianas. FGF1. Piel. EGF (Factor de Crecimiento Epitelial). son promotores de la diferenciación de células madre adiposas a partir del mesénquima. quien sería adicionalmente también coadyuvante. Tejido adiposo. LIF junto con CNTF. tanto en el epitelio anterior corneal como en los fibroblastos de la sustancia propia corneal y es protrófico para este órgano. 30 Aparato óculo-visual. y se reprime la expresión de los factores estimuladores de la diferenciación tales como Crx. FGF2. LIF junto con MSHA . LIF es un factor inhibidor de la diferenciación pero no de la especificación de linaje de las células fotorreceptoras del neuroepitelio retiniano.

REACTANTES DE FASE AGUDA (Hormona Melanocito estimulante alfa). LIF tiene efectos antiangiogénicos y vasodilatadores. Enfermedad renal . Angiogénesis y aterosclerosis. supervivencia y función de los melanocitos. reparación post-injuria y hepatectomía parcial. previene la progresión de placas ateroscleróticas preformadas en particular si no hay lesión endotelial importante porque de lo contrario parece favorecer el fenómeno inflamatorio Pulmón. NGF (Factor de Crecimiento Neural). ACTH. Endotelinas. Su producción se da por parte de los miofibroblastos reactivos y las células de Ito. Desempeña un rol como protrófico hepático e inmunoregulador local. LIF es expresado a nivel hepático en particular durante inflamación. SCF y HGF/SF son factores paracrinos producidos por los queratinocitos para garantizar la proliferación. LIF regula el BALT (tejido linfoide asociado al tracto ventilo-respiratorio) en forma tal que fomenta una hiperplasia linfoide B. FGF2. 31 Hígado. La expresión de LIF en el intersticio pulmonar se realiza predominantemente por parte de los fibroblastos. y a su vez muestra un rol como protector frente a estrés oxidativo en este órgano. GMCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocitos y Monocitos).

32 Enfermedad reumatoidea En la búsqueda de autoantígenos asociados a la génesis de la Enfermedad Reumatoidea. Infección por HIV. Así mismo LIF y sus familiares han sido correlacionado a la trombocitosis. sugiriendo un efecto de esta citoquina en el control de la progresión del retrovirus abriendo una posibilidad adicional para terapeútica . Dado que las cadenas solubles han mostrado actividad inhibitoria al unirse a LIF. están aumentadas en tejidos linfoides de pacientes con Infección Crónica no SIDA (Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida). el cual fue inicialmente encontrado sólo en células madre musculares estriadas esqueléticas. induciendo mitosis en las células madre renales. se encontró autoanticuerpos dirigidos contra el receptor gp130 y se le ha denominado autoantígeno “gp130-RAPS”.REACTANTES DE FASE AGUDA En el intersticio renal del riñón adulto existe una población de células madre pronéfricas caracterizadas por la expresión del gen maestro MyoR/Musculin. Este conocimiento abre la posibilidad de la terapia génica. LIF se incrementa funcionalmente en especial en la medula interna en el segmento S3 de los túbulos proximales de la nefrona tras daño autoinmune (ejm. hallazgo característico de esta enfermedad y que se relaciona a su historia natural. osteopontina. lamininas.: glomerulonefritis) o isquemia transitoria. podemos deducir que la existencia de estos autoanticuerpos puedan favorecer la liberación de LIF para que indiscriminadamente aumente la inflamación. Estas células en injuria aguda renal proliferan y pueden remodelar y reparar el tejido. Células positivas para el complejo receptor de LIF al igual que LIF. Otros genes que son regulados positivamente en estas situaciones son colágenos tipo I. KIM1 (kidney injury molecule) y la Timosina beta10.

tanto durante el desarrollo embrionario como en el adulto. la IL-11 tiene la propiedad de modular las respuestas específicas antígeno-anticuerpo.REACTANTES DE FASE AGUDA 33  IL-11 La interleucina 11 (IL-11) es una citocina producida por las células del estroma de la médula ósea. La IL-11 estimula la recuperación de plaquetas en pacientes con recuentos plaquetarios bajos (trombocitopenia) debidos a la quimioterapia. diferenciación y supervivencia. La IL – 11 in vitro estimula la producción de IgG.provistos por sus efectores. que son moléculas necesarias para su crecimiento. También es conocida como factor inhibitorio de la adipogénesis (AGIF) y oprelvekina. descrito por Rita Levi-Montalcini alrededor de 50 años atrás Los estudios sobre la función del NGF llevaron a postular que las neuronas compiten entre sí por el suministro de factores tróficos . y regular la adipogénesis de la médula ósea. NGF). En el curso de los últimos 50 años se ha descrito .3. estimulando la formación de colonias derivadas de varias poblaciones de células inmaduras del tejido hematopoyético. El primer factor neurotrófico reconocido fue el “factor de crecimiento neural“ (nervegrowth factor. observación que permite proponer que probablemente la IL – 11 actúe sobre los linfocitos Th2 y estimule algunas de sus funciones moduladoras sobre los linfocitos B. potenciar la maduración de los megacariocitos. Es producida por las células del estroma de la médula ósea y parece actuar de manera sinérgica con la IL. Asimismo.  Factor neurotrófico ciliar (CNTF) Las neuronas y las células gliales requieren del suministro de factores tróficos.

Debido a esto. Además. CNTF). debido a que muchas citokinas comparten los mismos receptores beta. el “factor neurotrófico derivado de una línea de células gliales” (glial cell-line derived neurotrophic factor. debido a que una misma citokina puede afectar de modo diferente a distintos tipos de células. estos factores son necesarios para la regeneración de las neuronas dañadas por sección.Algunas moléculas que han demostrado tener un efecto neurotrófico importante. y pleiotropía. Las citokinas se unen a proteínas específicas (receptor alfa). que es para una citokina. la señalización mediada por citokinas es un proceso complejo. que actúan como señales químicas de comunicación entre células. GDNF) y los recientemente descritos CNTF-2 y Neuropoietina Los dos últimos factores tienen un rol fundamental en el desarrollo embrionario del sistema nervioso . son el “factor neurotrófico ciliar” (ciliary neurotrophic fac-tor. lo que se denomina “redundancia”. que habitualmente son parte de un receptor complejo. Los factores tróficos afectan a las neuronas durante toda la vida del sujeto. Cada neurona puede responder a diferentes factores tróficos y un mismo factor puede afectar diversas poblaciones celulares. incluyendo células no pertenecientes al sistema nervioso (efecto pleiotrópico). diferentes factores pueden producir efectos similares en una misma neurona.muy pocas citokinas son indispensables para la vida .Los factores neurotróficos son parte de un grupo de moléculas denominadas citokinas. las neurotrofinas NT3 y NT4. traumatismo o agentes químicos y hay muchos que afectan la supervivencia de las neuronas .REACTANTES DE FASE AGUDA una gran cantidad de factores neurotróficos que tienen efectos diversos y complejos sobre las neuronas y las células gliales. ubicado en la membrana de la célula blanco. Además. y por subunidades beta. BDNF).ya que si alguna falta. que 34 pueden ser compartidas por receptores para diversas citokinas . desde el período de desarrollo embrionario hasta la vejez y permiten su crecimiento y diferenciación. su función es generalmente reemplazada por otra . el “factor neurotrófico derivado de cerebro”(brain derived neurotrophic factor. Además .Algunas . en el que habitualmente ocurre redundancia. Los receptores para las citokinas están formados por una subunidad alfa. además del NGF.

e l C N T F R y dos subunidades beta. pero además puede afectar directamente al músculo esquelético . la supervivencia celular y la diferenciación en neuronas sensitivas y motoras Además.Además. a diferencia del de rata. tiene efectos sobre el músculo esquelético normal y denervado El receptor para CNTF es un complejo formado por una subunidad 35 e s p e c í f i c a .REACTANTES DE FASE AGUDA citokinas han sido aplicadas en dosis farmacológicas en modelos animales de patologías nerviosas y han demostrado ser efectivas para retar-dar la degeneración. el CNTFRα carece de una secuencia intracelular. gp130 y LIFRβ y se expresa predominantemente en sistema nervioso y músculo esquelético.El CNTF ha sido descrito principalmente como un factor neurotrófico. lo que provoca primero la adhesión degp130 y luego de LIFR Β formándose así un complejo-receptor. que al romper se origina una forma soluble y funcional del receptor . El CNTFR α carece de un dominio clásico de transmembrana y está unido a ésta por un gliscosilfosfatidilinositol. lo que lo hace una molécula potencialmente . por lo que debe emplear a las subunidades beta. para desencadenar la respuesta en la célula blanco. El efecto del CNTF se produce a través de la unión de éste a su receptor específico (CNTFRα). El CNTF se expresa en células gliales del sistema nervioso central y periférico y en músculo esquelético y estimula la expresión génica. que si la tienen. unión lábil. Recientemente se describió que el CNTF recombinante humano (rhCNTF). cuya activación provoca indirectamente la transcripción de genes nucleares especícos . en sus formas soluble y unida a membrana lo que amplía su espectro de acción potencial . también puede interactuar funcionalmente con el receptor para la interleukina 6 (IL6R). por lo que podrían emplearse en forma experimental para el tratamiento de pacientes con enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Una de las citokinas que tiene efectos terapéuticos prometedores es el CNTF.

lo que se ha atribuido a un efecto trófico. monocitos/macrófagos y células dendríticas. El desarrollo de la biología molecular.REACTANTES DE FASE AGUDA muy interesante para el tratamiento de patologías degenerativas del sistema nervioso periférico. modelo animal de neuropatía.Uno de los modelos animales estudiados es el ratón wobbler.000. . ha permitido estudiar su efecto en modelos animales de diversas patologías de de-generación nerviosa y en estudios experimentales enseres humanos . ha justificado la aplicación experimental de CNTF en estos pacientes. Esto. La aplicación de CNTF solo o combinado con BDNF a ratones wobbler evita la atrofia de las fibras musculares. se ha sugerido que la falta de un nivel adecuado de esta citokina podría estar relacionada con la producción de la enfermedad. que está afectado por una degeneración motora hereditaria. protector. es una citoquina pleiotrópica del tipo IL-6. Este ratón desarrolla con la edad una alteración progresiva de las neuronas motoras espina-les y una disminución del área de las fibras muscula-res (atrofia). producida principalmente por células T. 36  Oncostatina M (OSM) Es una glicoproteina con un peso molecular aproximado de 28. Se aisló originalmente de células de leucemia humanas y se identificó por su capacidad para inhibir el crecimiento de células de melanoma in vitro. similar a lo que ocurre en enfermedades neurodegenerativas humanas. sumado al efecto protector de CNTF sobre neuronas cultivadas in vitro y sobre el ratón wobbler . de esta citokinasobre las motoneuronas espinales Como los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) tienen un nivel muy bajo de CNTF en médula espinal . que ha permitido obtener grandes cantidades de CNTF.

proliferación y diferenciación de diversos tipos de células. han añadido confusión a la caracterización de las actividades biológicas de OSM. asi como la expresión de proteínas de fase aguda. un importante regulador del sistema de defensa del huésped. La OSM humana da lugar a una regulación por incremento ("up-regulation") retrasada pero prolongada de P-selectina.REACTANTES DE FASE AGUDA La OSM activa la producción de IL-6. TF-I. Zarling et al. o células epiteliales del pulmón. ya establecieron el papel de la OSM como mediador inflamatorio. que facilita la emigración de leucocitos a los sitios de inflamación crónica o alérgica. tales como hepatocitos. osteoblastos. que comparte una unión con afinidad elevada con LIF . b) el receptor específico de OSM. La OSM en combinación con interferón alfa también es conocida por sus actividades antivirales. Además. las diferencias entre los sistemas de señalización del receptor de OSM en ratones y humanos. En seres humanos.una proteina evolucionarla relacionada con estructura similar a OSM. 37 La OSM se considera actualmente como una citoquina multifuncional implicada en la activación. Sin embargo. . particularmente en la inhibición de la replicación del virus de la hepatitis C.. participando también en las respuestas inflamatorias. 1986. su efecto exacto en el sistema inmune sobre otras citoquinas no está suficientemente claro. células de sarcoma de kaposi-SIDA y en una linea celular de eritroleucemia humana. desconocidas hasta 1997. la OSM señaliza a través de dos complejos de receptores diferentes: a) el receptor compartido LIF/OSM (siendo LIF la abreviatura de factor inhibidor de la leucemia) . también presenta actividades estimuladoras del crecimiento en fibroblastos normales. que se une únicamente a OSM.

es decir. tenemos como . esta acción directa esta regulada por hormonas clásicas. Sin embargo. ya que inhibe la acción de las citoquinas sobre la síntesis de la mayoría de las proteínas de fase aguda. solo levemente la mayoría de las citoquinas de fase aguda.REACTANTES DE FASE AGUDA OSM se presenta como un modulador por disminución de la expresión de antígenos de melanocitos. mediante el incremento del procesamiento y la presentación de antígenos en estas células. para inducir la síntesis de proteínas de fase aguda. Los glucocorticoides estimulan sin embargo. actúan directamente sobre los receptores de los hepatocitos. pero son importantes potenciadores de la acción inductora de las citoquinas. También. La insulina. la OSM potencia la capacidad de células de 38 hepatocarcinoma humano (HepG2) para estimular la producción de interferón gamma (IFN-γ) por células T citotóxicas (CTL) de manera más eficaz que cuando se utiliza interferón alfa 2 (IFNα2) solo. ejerce un efecto contrario. Estos descubrimientos han revelado en concreto que la OSM aumenta la antigenicidad de células epiteliales infectadas o tumorales. sin embargo. Ya que dichas citoquinas inflamatorias estimulan la síntesis de glucocorticoides. no se proporcionan datos concluyentes en cuanto a los efectos de esta menor expresión de antígenos en la respuesta inmune hacia células de melanoma. haciendo que estas células sean más visibles y reactivas a las respuestas inmunes en un mecanismo de tipo suicida que da lugar a una destrucción selectiva de las mismas células. Las citoquinas producidas en el foco inflamatorio. Hormonas involucradas en la respuesta hepática de fase aguda Estas hormonas son los glucocorticoides y la insulina.

Mecanismos transcripcionales: mediados por la acción de factores de transcripción que se unen a determinadas secuencias de los promotores de los genes correspondientes. Modificaciones post-translocacionales(del producto protéico). los glucocorticoides y las citoquinas tipo IL-1 o IL-6 modulan la poliadenilación de la proteína A sérica del amiloide. Además las citoquinas pueden modular la glicosilación de las proteínas de fase aguda. que disminuye el tiempo de vida media de los ARNm de la Apo-A1. es el resultado de al menos dos mecanismos de regulación intracelular: 1.REACTANTES DE FASE AGUDA resultado que la respuesta hepática depende en gran parte del componente neuroendocrino de la respuesta de fase aguda. La alteración de la vida media de las moléculas del ARNm que codifican para las proteínas de fase aguda. Los factores de transcripción zon activados o inducidos por las citoquinas mencionadas anteriormente. de esta manera. la IL-6 y los glucocorticoides. un ejemplo de esto es el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa). lo que probablemente modula su actividad biológica. b. La síntesis aumentada o disminuida de los reactantes de fase aguda. Mecanismos post-transcripcionales: hacen referencia a dos puntos muy importantes: a. Cinética de los reactantes positivos de fase aguda . y de la albúmina. en tanto que la IL-1. 39 2. estabilizan los mensajeros de reactantes positivos de fase aguda.

Proteína A sérica del amiloide. 1. Su elevación sérica es medible al cabo de 4-6 horas de la agresión tisular. 2. Estas proteínas aumentan su concentración a las 10 horas de la agresión. su vida media es de 2 días y sus valores retornan a niveles basales en un lapso de 6-8 días.REACTANTES DE FASE AGUDA La magnitud del incremento de la concentración de los reactantes positivos de fase aguda. Alfa 1 antiquimiotripsina. Debido a esto es que se puede clasificar a las proteínas de fase aguda en tres grandes grupos. Proteínas cuya concentración aumenta en 100 – 1000 veces sobre el nivel basal. Proteínas cuya concentración aumenta de 2-4 veces sobre el nivel basal. B. varía según la proteína en cuestión. Proteínas con cinética de evolución lenta: . Las dos proteínas en esta categoría son:   Proteína C reactiva. y en ausencia de complicación el retorno a los valores basales ocurre en 3-4 días. así mismo la velocidad del ascenso de las proteínas tras el estímulo inflamatorio es variable. su vida media biológica es breve. estas proteínas pueden a su vez ser divididas en dos grupos de acuerdo al patrón temporal de su elevación en el plasma: A. Proteínas con cinética de evolución media:   Alfa 1 antitripsina. denominadas reactantes principales de fase aguda o también 40 denominadas proteínas con cinética de evolución rápida. de 8-12 horas.

tienen una cinética de evolución lenta.REACTANTES DE FASE AGUDA    Glicoproteína ácida alfa 1. en menor grado. La PCR forma parte de la inmunidad innata y su síntesis es inducida como respuesta al daño tisular por infecciones. la molécula funcional está compuesta por cinco subunidades polipeptídicas de 23 kDa idénticas . inflamación o neoplasias. particularmente por la interleucina 6 (IL–6) y. su vida media biológica es de 3-6 días y retornan a niveles basales entre los 10 y 15 días. Aunque la PCR se produce como monómero. Es sintetizada por hepatocitos y células del endotelio vascular y su expresión está regulada por citocinas. C3. PROTEÍNA C REACTIVA La PCR fue la primera proteína de fase aguda descrita y el nombre deriva de su capacidad para precipitar al polisacárido somático C del Streptococcuspneumoniae. Proteínas cuya concentración aumenta en un 50% sobre el nivel basal. alcanzan su máxima concentración sérica a los 3-4 días. 3. estas son:   Ceruloplasmina. La PCR pertenece a una familia de proteínas pentaméricas dependientes de calcio llamadas pentraxinas. la interleucina 1 (IL–1) y el factor de necrosis tumoral α (TNF–α). RFA positivos: 1. 41 Estas proteínas. Fibrinógeno. Haptoglobina. Reactantes principales de fase aguda A.

con proteínas homologas entre especies filogenéticamente distantes. hongos y parásitos). provee sitios de unión para el factor H. Otros efectos de la PCR semejan algunas propiedades de la fracción cristalizable (Fe) de las inmunoglobulinas. fosfolípidos y otros componentes somáticos y capsulares de bacterias. Por otro lado. membranas celulares dañadas. regulando la amplificación de la vía alterna y a las convertasas de C5. residuos de fosfatidilcolina. cromatina. 42 Mecanismos de acción propuestos de la PCR La PCR se une con gran afinidad a una amplia variedad de ligandos tanto autólogos (lipoproteínas plasmáticas nativas y modificadas. Cuando la PCR está unida a ligandos macromoleculares es reconocida por C1q y activa la vía clásica del complemento. ribonucleoproteínas pequeñas y células apoptóticas). hay grandes variaciones en la organización de las subunidades. en el ensamblaje proteico y en la cinética de la PCR entre especies.REACTANTES DE FASE AGUDA asociadas de manera no covalente en una configuración anular con simetría cíclica. histonas. adicionalmente. por lo que se deben extremar precauciones al extrapolar al humano los datos obtenidos en modelos animales. Esta proteína es capaz de unir complejos inmunes y facilitar la depuración de detritos solubles y partículas apoptóticas. al ser reconocida por los receptores para la Fe de la IgG (FcγR) sobre los macrófagos activados. La ausencia . La capacidad de la PCR para activar el complemento y opsonizar partículas parece ser importante en la respuesta de la inmunidad innata frente a los patógenos. Las pentraxinas son proteínas que han subsistido a través de la evolución. como extrínsecos (glucanos. Sin embargo. inhibe el ensamblaje de los componentes terminales del complemento (C5 – C9). atenuando la formación del complejo de ataque a la membrana y limitando la lisis celular por esta vía.

presenten una tasa muy baja de producción de PCR.Es interesante que los pacientes con lupus eritematoso generalizado. como de desacoplar las proteínas del complejo de ataque a la membrana dependiente del complemento. en contraste con las proteínas de la coagulación y otras de fase aguda. induce la producción y liberación de diversas citocinas (como el factor de crecimiento transformante β). Esto permite una mayor permanencia de las células apoptóticas antes de ser eliminadas. Una vez finalizado el estímulo de IL–6. Esto ha sido demostrado en modelos murinos carentes (knock–out) para el gen de la proteína amiloide sérica A (principal pentraxina en esa especie).REACTANTES DE FASE AGUDA de cualquier deficiencia congénita conocida de la PCR y su conservación filogenética sugieren que esta proteína debe tener gran importancia en la supervivencia de los individuos. Así. el prototipo de enfermedad mediado por complejos inmunes y anticuerpos autorreactivos. Cuando una célula en apoptosis es opsonizada y posteriormente fagocitada por macrófagos. la PCR regresa a valores normales al cabo de . La PCR tiene la capacidad tanto de opsonizar células apoptóticas. pero su concentración plasmática es constante bajo cualquier condición y no se modifica con la ingestión de alimentos ni presenta variación circadiana. que inhiben el desarrollo de respuestas inmunológicas adaptativas. Su vida media es relativamente corta (19 horas). aunque facilitando su captación por fagocitos. los cuales desarrollan respuestas de autoinmunidad espontánea. 43 Cinética de la PCR La síntesis de novo de la PCR principia a las 6 horas después de iniciado el estímulo inflamatorio y alcanza su máximo a las 24–72 horas. la PCR juega un papel preponderante en limitar la activación de respuestas de inmunidad adaptativa.

REACTANTES DE FASE AGUDA 7 días. 25. 3. esta proteína puede incrementar su producción más de 10.5. Los valores de 0. Empleando métodos de detección de alta sensibilidad. 1. probablemente como reflejo del incremento en la frecuencia de procesos inflamatorios subclínicos y de la cantidad de fenómenos apoptóticos. 50. La concentración media de la PCR en donadores sanos es de 0.000 veces.6 mg/L corresponden a los puntos de corte estimados para los percentiles 10. Con esto.5 y 6.Existe menos evidencia clínica sobre la utilidad de la SAP en comparación con la PCR y los ensayos para cuantificarla son poco accesibles y no estan estandarizados. Se han detectado niveles séricos discretamente más elevados en mujeres que en varones. 75 y 90. reflejando en forma directa la intensidad de los procesos patológicos que estimularon su síntesis.8 mg/L. la distribución de PCR es muy similar entre géneros y grupos étnicos. 0. 44 Interpretación de los niveles séricos de PCR La síntesis de PCR depende de la concentración de mediadores inflamatorios producidos en el sitio de daño que llegan al hígado.3. Una forma alternativa más fácilmente asequible es el considerar valores de <1. pero después de un estímulo inductor. el índice de producción de la PCR es el único determinante de los niveles circulantes de la proteína. 1 a 3 y . Al igual que la proteína amiloide sérica A (SAP). por lo tanto.6. un valor normal de PCR no necesariamente indica ausencia de inflamación. las características cinéticas de la PCR le proporcionan cualidades para considerarla como una proteína que refleja de manera fidedigna un fenómeno de fase aguda . Los niveles séricos de PCR tienden a aumentar con la edad.

angina o ejercicio vigoroso. se recomienda obtener dos mediciones de PCR con un intervalo de tiempo entre ellas y considerar el promedio de ambas. cuando la PCR es < 10 mg/L traduce procesos inflamatorios leves como gingivitis. cistitis) y en la mayoría de las enfermedades reumáticas. por lo que habrá que tener especial cuidado sobre las unidades de medición al interpretar los resultados. La utilidad de determinar los niveles séricos de PCR en la práctica clínica se presenta en la. Para evitar posibles errores durante la determinación. Una concentración mayor de 100 mg/L se encuentra en las infecciones bacterianas agudas graves (como en la sepsis). En general. Las ventajas de la PCR en comparación con otros indicadores de fase aguda. explican su uso cada vez más extendido. las infecciones de mucosas (bronquitis.REACTANTES DE FASE AGUDA >3 mg/L como grupos de bajo. ventajas y desventajas como RFA entre la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la PCR VSG PCR •rápida respuesta ante estímulos inflamatorios •refleja directamente el ventajas •barata valor de un RFA . la pancreatitis. moderado y alto riesgo para desarrollar eventos coronarios agudos a futuro. 45 Es importante aclarar que frecuentemente los valores de PCR se informan en mg/dL. traumatismos mayores (incluyendo quemaduras extensas) o vasculitis sistémica. Elevaciones moderadas (10–100 mg/L) se encuentran en el infarto agudo del miocardio.

Espondilitis anquilosante.REACTANTES DE FASE AGUDA •la cuantificación es precisa y reproductible •se puede determinar en suero almacenado •se altera por la edad y el género •se altera por anemia y poliglobulia desventajas •refleja el nivel de muchas proteínas plasmáticas •responde lentamente ante estímulos inflamatorios •requiere muestras frescas Tabla2. Ventajas y desventajas como RFA entre la velocidad de sedimentación globular (VSG) y la PCR •costosa •en algunas enfermedades autoinmunes inflamatorias (lupus y esclerodermia) no muestra incremento 46 Utilidad clínica de la medición de la PCR Prueba de escrutinio para detectar enfermedades orgánicas:  Fibromialgias vs. Artritis reumatoide. . Condiciones inflamatorias autoinmunes Evaluación de la actividad de la enfermedad en condiciones inflamatorias:     Artritis idiopática juvenil. Enfermedad de Reiter.

Infección intercurrente en LES. Colitis ulcerativa. Evento vascular cerebral. Sepsis neonatal y meningitis. Diagnóstico y seguimiento de enfermedades infecciosas:      Endocarditis infecciosa. Fiebres periódicas. Enfermedad de Crhon vs. 47 Vasculitis sistémicas. Artritis reumatoide. Fiebre reumática. Angina inestable. Complicaciones post-operatorias incluyendo infección y tromboembolismo. Graduación pronóstica en enfermedades cardiovasculares:       Infarto agudo de miocardio. Pancreatitis aguda. Infección intercurrente en leucemias en tratamiento. . Diagnóstico diferencial de enfermedades inflamatorias: Lupus eritematoso sistémico vs.REACTANTES DE FASE AGUDA       Artritis psoriásica. Enfermedad de Chron.

FIBRINÓGENO El Fg es una glucoproteína con peso molecular de 340 kDa. pero que se encuentra en concentraciones mucho más altas en el suero de personas de edad avanzada y en pacientes con amiloidosis. HAPTOGLOBINA La haptoglobina es una proteína que se liga a la hemoglobina liberada por la lisis de los eritrocitos. La haptoglobina es una proteína de fase aguda. con una estructura de tres cadenas polipeptídicas (A alfa. Los prefijos A y B de las . reaccionando con los anticuerpos específicos. 3. B beta y gamma) unidas por tres puentes disulfuro. uno entre las cadenas alfa y dos entre las cadenas ganma. La haptoglobina contenida en el suero humano forma algunos inmunocomplejos. 4. a su total consunción. una intensa liberación de hemoglobina debida a hemólisis intravascular. El complejo hemoglobina/haptoglobina se elimina rápidamente de la sangre circulante. y como tal su concentración sérica puede ser elevada en los procesos inflamatorios. que se encuentra depositada en el amiloide tipo AA. PROTEÍNA A SÉRICA DEL AMILOIDE 48 Una proteína de reacción de fase aguda presente en bajas concentraciones en el suero normal. en casos graves de hemólisis. Por consiguiente.REACTANTES DE FASE AGUDA 2. lleva a una disminución en la concentración de haptoglobina y. Es un precursor circulante de la proteína amiloide A.

interleucina – 6 y otros factores que activan he–patocitos e incrementan su síntesis. El Fg tiene una actividad importante en el proceso de inflamación. Tiene una vida media de 100 horas (3 a 6 días) y los niveles plasmáticos de 150 a 450 mg/dL superan las concentraciones mínimas (50 a 100 mg/dL) requeridas para la hemostasis. aterosclerosis y trombogénesis y aunque el conocimiento es incompleto. designan a fibrinopéptidos a los que les separa de la molécula por la trombina para formar fibrina. Tiene un catabolismo mediado por plasmina que al actuar sobre el Fg y la fibrina genera productos de degradación D y E que estimulan producción de macrófagos. Durante esta respuesta se observan cifras anormales de Fg de 3 a 5 días. Es una proteína de fase aguda conocida como factor I que como expresión de una respuesta inflamatoria puede incrementar 2 a 20 veces su valor normal. mecanismos como el aumento de la viscosidad sanguínea. agregación plaquetaria y trombosis pueden incrementar el riesgo cardiovascular. El Fg también modula la disfunción endotelial y promueve migración y proliferación de las células del músculo liso Experimentalmente se ha demostrado acumulo de fibrina en tejidos con inflamación y existe una relación directa entre inflamación y reducción del Pg iniciaimente este proceso es mediado por una interacción con leucocitos a través de sus receptores de superficie (moléculas de adhesión celular (MAC) –1 y alfa X beta 2). hasta que la inflamación remite y gradualmente retorna a su nivel basal.REACTANTES DE FASE AGUDA cadenas alfa y beta. Estos monocitos y neutrófilos en su unión con el Fg pueden inducir específicamente a los receptores de las MAC –I. Estos mecanismos son importantes para la regulación y modificaciones que se observan en la reacción de fase aguda. Esta habilidad de acoplamiento resulta de la maduración que ocurre en el . 49 El fibrinógeno se sintetiza principalmente en el hígado y cuya principal función en la coagulación es transformarse por acción de la trombina en fibrina insoluble.

2) modulación de la permeabilidad y migración de estas células reforzando su depósito en el espacio subendotelial. Este proceso incrementa la fagocitosis. fortalece la adhesión de leucocitos. 50 Participación del fibrinógeno en procesos patológicos Aterogénesis En este proceso la fibrina participa y contribuye al crecimiento de la placa y el Fg y sus metabolitos inducen disfunción endotelial por mecanismos como: 1) liberación de mediadores vasoactivos por su unión a las células endoteliales. con la particularidad de que el sitio de interacción del receptor con el Fg no es compartido por ninguna otra integrina. contribuye a la agregación plaquetaria y su interacción con ICAM – 1 se asocia con proliferación celular.REACTANTES DE FASE AGUDA receptor durante el proceso de diferenciación celular que facilita la respuesta quimiotáctica. regula e incrementa las concentraciones de ICAM –1 sobre la superficie de las células endoteliales. toxicidad mediada por anticuerpos y retraso en la apoptosis. 3) promoción para la proliferación y quimiotaxis del músculo liso . El Fg se une a la molécula de adhesión intercelular –1 (ICAM–1) y potencia la interacción entre monocitos y células endoteliales. Toda esta evidencia establece su importancia como mediador célula – célula y su participación en el proceso de adhesión e inflamación. Los mecanismos que inducen los cambios proinflamatorios en los leucocitos son el aumento de calcio intracelular y un incremento en la expresión de marcadores de activación de neutrófilos.

expone al factor tisular. Agregación plaquetaria y trombosis El Fg se une al receptor de superficie plaquetaria Ilb/IIIa y origina la formación de un trombo mediante la activación y agregación plaquetaria. el cual activa la vía extrínseca de la cascada de coagulación a través del factor VIL. Ver imagen 1. estructura y remodelación del trombo.El contacto de la sangre con la lesión endotelial inicia la vía intrínseca por activación del factor XII y la agregación plaquetaria. Viscosidad de la sangre El Fg es el mayor determinante de la agregación eritrocitaria y de la viscosidad de la sangre. lo que modifica desfavorablemente la fibrinólisis endógena e induce una menor remodelación del trombo. 51 Trombosis El daño endotelial mediado por ruptura o erosión. que facilita su transferencia a los macrófagos. También interfiere en la unión del plasminógeno con su receptor.REACTANTES DE FASE AGUDA 4) proporción de superficie de absorción para acumulación extracelular de lipoproteínas de baja densidad. El fibrinógeno es el precursor de trombosis mural y a través de una red de fibrina firme y rígida participa directamente en el tamaño. su incremento interfiere con la microcirculación y por la velocidad de fricción produce daño endotelial y trombosis. siendo este un mecanismo fundamental en la formación de células espumosas. .

alfa y beta codificadas por tres genes en el cromosoma 4 en el locus 4q23–q32 y su síntesis se regula por el polimorfismo de cadena β. entre los cuales tenemos factores endógenos y exógenos. . trombosis e isquemia Factores que modifican los niveles de fibrinógeno A continuación veremos algunos factores que modifican los niveles de fibrinógeno. inflamación. Ver tabla I. Factores endógenos Genéticos Las variaciones plasmáticas del Fg parecen estar reguladas por polimorfismos (20% a 51%) y se encuentra formado por tres cadenas estructurales: gamma.REACTANTES DE FASE AGUDA 52 Imagen 1. Mecanismos potenciales por los cuales la hiperfibrinogenemia puede promover aterosclerosis.

en heterocigotos de 298 mg/dL y con el genotipo B2B2 de 369 mg/ dL.4.6) y de eventos adversos cardiovasculares. TaqI. –854 G/A. 95% CI 1. Por otra parte. índice de masa corporal. . menor consumo de alcohol. 53 Factores exógenos El estudio PRIME realizado en 10.REACTANTES DE FASE AGUDA Aunque varios polimorfismos en el promotor –455 G/A. cintura. específicamente el polimorfismo –455 G/A se asocia con mayores niveles de FG y con un mayor riesgo de trombosis (40%). En individuos con el alelo –455A podría existir un estado de hipercoagulabilidad y una fuerte respuesta de fase aguda como expresión fisiopatogénica para progresión de la aterosclerosis coronaria. –148 C/T. diabetes. considerando la interacción entre gen medio ambiente. los polimorfismos codificados por la cadena bβ del Fg parecen influir en la respuesta individual al tabaquismo. Bcll. El polimorfismo Bcll incrementa dos veces el riesgo de infarto (OR 2. tabaquismo.3 – 4. HDL. En presencia del genotipo B1B1 se han observado niveles de Fg de 274 mg/dL. Los valores más elevados de Fg se observan en pacientes con el gen homocigoto –455AA (390 mg/dL) en relación con el heterocigoto –455GA (320 mg/dL) y homocigoto –455GG.500 individuos sanos (50–59 años) demostró una relación estrecha entre niveles elevados de Fg con la edad. LDL.05). (310 mg/dL) (p < 0. nivel de educación y ejercicio. R448K tienen relación estrecha con el incremento plasmático del Fg.

estos resultados son controversiales.REACTANTES DE FASE AGUDA 54 Tabla 3. El incremento del Fg en relación con la edad pudiera atribuirse más a una deficiencia orgánica para disponer del Fg circulante que a un aumento en su síntesis. Índice de masa corporal . embarazo y uso de anticonceptivos orales. Factores endógenos y exógenos que modifican los niveles de fibrinógeno Sexo y edad Aunque algunos datos sugieren que independientemente de la edad. sin embargo. el Fg se encuentra más elevado en el sexo femenino que en el masculino.

triglicéridos > 1. protocolos de ejercicio.3 ± 14. esta diferencia podría atribuirse a la heterogeneidad observada en las poblaciones.13 mmol/L. podría reducir mortalidad por enfermedades cardiovasculares y tromboembólicas. Regular .6 años) sometidos a esfuerzo máximo y submáximo se se observaron cambios en el volumen plasmático del Fg de 266. 55 La disminución del Fg mediante reducción del peso corporal sugiere que la obesidad asociada a hiperfibrinogenemia podría tener un impacto similar al de los factores de riesgo tradicionales y que el control del peso y por consiguiente del Fg.4 a 209.4 mg/dL respectivamente.5 ± 45. Ejercicio físico Ocasional En hombres jóvenes (26. glucosa > 5.5 a 222.6 ±3.80 mmol/ L. Sin embargo. Síndrome metabólico Su definición clásica incluye por lo menos tres de los siguientes indicadores: índice de masa corporal > 30 kg/m2. Aunque otros estudios no han podido reproducir estos resultados.5 mmol/L y tensión arterial diastólica > 90 mm Hg. existe evidencia que el ejercicio mejora la fibrinólisis al incrementar el activador tisular del plasminógeno y disminuir su inhibidor.2 ± 23. procesamiento de pruebas y métodos para determinar el Fg.7 ± 42.REACTANTES DE FASE AGUDA En ambos sexos existe una correlación directamente proporcional con los niveles de Fg y el índice de masa corporal. observándose los niveles más elevados con índices > 30 kg/m. lipoproteínas de alta densidad < 1.9 mg/dL y de 239.

que se mantuvo después de ajustar por edad. En esta época se ha demostrado en pacientes > 75 años. y la misma asociación se encontró en Suecia. entre la concentración de Fg y el nivel ocupacional. talla. riesgo de cardiopatía isquémica (15%) y niveles de Fg.0001). En Japón. Estado hormonal . consumo de alcohol. se encontró asociación inversa entre los niveles de Fg y la clase social.00001). 56 Períodos estacionales En la época invernal la mayor incidencia de infarto con elevación del ST se ha atribuido a vasoconstricción coronaria y posibles infecciones. Factores socioeconómicos En el estudio MONICA realizado en la ciudad de Glasgow. y entre el Fg y el número de personas en la viviendase. niveles de Fg > 350 mg/dL en comparación con el verano (< 295 mg/dL. actividad física en descanso y presión sistólica. En el grupo con el estado socioeconómico bajo (calidad del empleo) se observaron los niveles más elevados de Fg con una diferencia de 220 mg/ dL para el género masculino y 370 mg/dL para el femenino (p < 0. sin embargo deben ser considerados otros mecanismos de trombosis como factores hemostáticos. índice de masa corporal. tabaquismo. un aumento del Fg plasmático asociado a bajos niveles de empleo y de educación. en el estudio SHEEP realizado en Estocolmo se observó lo mismo. relación cintura/cadera. p < 0. Un programa constante podría disminuir el riesgo de EAC a través de una disminución del Fg.REACTANTES DE FASE AGUDA Reduce significativamente morbilidad y mortalidad cardiovascular. disfunción endotelial e inflamación.

alvéolos y vasos pulmonares con liberación de citocinas (interleucinas – 6) que activan su producción hepática. Aunque el tratamiento substitutivo parece conferir un efecto protector al disminuir viscosidad plasmática y Fg. Estos valores corresponden aproximadamente a un 40% o 60% de lo observado en fumadores activos. por lo que éste podría ser otro mecanismo importante en la génesis multifactorial de eventos cardiovasculares adversos asociados a este hábito. p < 0. Un efecto similar se ha observado en fumadores crónicos (22. Posterior a la suspensión del hábito (dos semanas) se ha observado una disminución importante del Fg en relación con los valores iniciales. otros datos sugieren que el Fg se incrementa o no se modifica. en comparación con no fumadores. Por cada cigarro diario el Fg incrementa 35 mg/dl.7 ±1.3 mg/kg). En fumadores pasivos del sexo femenino se han demostrado rangos de Fg más altos (86 a 120 mg/dL) en relación a controles. El mecanismo por el cual el tabaquismo incrementa los niveles de Fg se atribuye a una reacción inflamatoria en bronquios. . Los niveles de Fg más elevados se observan en pacientes con infarto y tabaquismo activo (24 horas previas) en relación con grupos que no fumaron.0 ± 1. 57 La menopausia tiene un efecto independiente sobre los niveles de esta proteína y. (16. Tabaquismo La forma activa o pasiva se asocia estrechamente con hiperfibrinogenemia.REACTANTES DE FASE AGUDA Los anticonceptivos orales a través del aumento de estrógenos incrementa significativamente los niveles de Fg y cuando éstos se suspenden las cifras de Fg se normalizan en los siguientes tres meses.3 mg/kg.01).

Niveles de fibrinógeno en individuos fumadores (43. El nivel de Fg fue significativamente más elevado en los individuos fumadores que en los no fumadores. . División de población fumadora en tercilos.REACTANTES DE FASE AGUDA Sin embargo.5% de la población total). Según la concentración de Fg obtenida se dividió a la población de fumadores en tercilos: 58 Tabla 4. lípidos y el hábito de fumar en individuos sanos.). no se hallaron diferencias significativas entre hombres y mujeres en la población estudiada. (Total: 895 individuos. en un estudio realizado por el Hospital Churruca Visca (Buenos Aires Argentina) a cerca de la relación del fibrinógeno plasmático con el peso. pero no se encontraron diferencias significativas en el resto de los parámetros estudiados.

Encontraron una asociación negativa significativa entre la clase social y el Fg. incluyendo al Fg. se concluye que el tabaquismo es un factor determinante dominante de los niveles plasmáticos de Fg en la población general. hipertensión y EAC anticuerpos contra C. tabaquismo. diabetes y ateroesclerosis con el fibrinógeno.5%). También se han demostrado en pacientes con infarto cerebral. El tabaquismo puede actuar como un importante modificador de la asociación de los factores de riesgo tradicionales tales como hipertensión. Con esto. estudiaron 504 hombres. En este estudio no se observó la estrecha relación entre clase social y los niveles de Fg. a los 40 y a los 51 años de edad. . presión laboral. contribuyendo en forma sinérgica a la influencia de uno o más factores de riesgo tradicionales. Es muy importante la consideración de que en Dinamarca. Parámetros evaluados en 2.059 individuos adultos sanos de ambos sexos. siendo éste un factor de riesgo más ligado a la progresión de la placa y la trombosis. Moller y col.5%) y no fumadores (56. Infecciones Se ha observado una relación directa con infecciones. (Helicobacter pylori y Clamidia pneumoniae y niveles elevados de Fg. el vivir solo y una actividad social reducida. inactividad física durante el descanso. pneumoniae. 59 El hábito de fumar se asoció con las concentraciones más elevadas de Fg plasmático. talla reducida.REACTANTES DE FASE AGUDA Tabla 5. discriminados en fumadores (43.Aunque no es claro el mecanismo por el cual estos microorganismos modifican el riesgo cardiovascular. infecciones agudas o crónicas podrían aumentar las proteínas de fase aguda.

REACTANTES DE FASE AGUDA 60 Terapéuticas que podrían modificar las cifras de fibrinógeno         Fibratos Estatinas Hipoglucemiantes Terapia hormonal Acido acetilsalicílico Oxido nítrico Heparinas Terapia fibrinolítica Fibrinógeno elevado Edad Sexo femenino Tabaquismo Diabetes mellitus Peso corporal LDL Triglicéridos Lp(a) Insulina sérica Hiperglicemia Microalbuminuria Hipertensión arterial Homocisteína Contraceptivos orales Gravidez Menopausia Inflamación Infección Enfermedades inmunes Malignidad Estrés Temperaturas frías Fibrinógeno reducido HDL colesterol Tratamiento hormonal de reposición Alcohol Ejercicios moderados Condición física Clase social Nivel educacional Peso al nacer Hepatitis crónica Ácidos grasos poliinsaturados Tabla 6. Posibles influencias de los niveles normales de fibrinógeno .

La unión a C1q de más de una porción Fc de la Ig es requerida para estabilizar el enlace con C1q. Su activación es iniciada por inmunocomplejos formados por IgG (Inmunoglobulina G) e IgM (Inmunoglobulina M).REACTANTES DE FASE AGUDA 5. facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de células incluyendo la apoptosis. 61 Está formado por unas 30 glucoproteínas y fragmentos que se encuentran en el suero y otros líquidos orgánicos de forma inactiva. C3 convertasa Los fragmentos Fc de los anticuerpos así unidos a sus antígenos se unen a los brazos radiantes de la molécula C1q y activan el complejo C1qr. El sistema se activa por tres vías diferentes. median una serie de reacciones con la finalidad de destruir la célula diana. Este complejo poli-Fc:C1qrs a su vez causa proteólisis de los componentes C4 en C4a y C4b y a C2 . Vía clásica Denominada así porque se descubrió primero. Constituyen un 15% de la fracción de inmunoglobulina del suero. FACTORES DEL COMPLEMENTO El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente hostil (por ejemplo. Consta de un conjunto de moléculas plasmáticas implicadas en distintas cascadas bioquímicas. cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria. y que al activarse de forma secuencial. Esta vía se inicia con la unión de dos (en el caso de la participación de IgG) o más (en el caso de IgM) moléculas de inmunoglobulinas unidas a los antígenos respectivos al producirse cambios alostéricos en el extremo Fc. Ver imagen 2. microorganismos).

Se fijaran los demás factores C8 y Poli-C9 (este último contribuyendo de 12 a 62 . C4b se une de manera covalente a la membrana de la célula invasora o a un complejo inmune y a C2a en presencia de Mg++. liberando así Histamina.REACTANTES DE FASE AGUDA en C2a y C2b. Igual que con los anteriores. formando la convertasa C5 de la vía clásica conformada por C4b2a3b. C5a es una anafilotoxinas que degranula a los mastocitos y libera sus mediadores intracelulares y es también un factor quimiotáctico. El componente C5b se unirá a la membrana estabilizado por C6. La C3 convertasa tiene potente acción proteolítica sobre el factor C3. Esta causara escisión de C5 en componentes a y b. fragmentándola en C3a y C3b (C3a es también anafilotoxina). Una vez el enlace poli-Fc:C1q es estable. formando la C3 convertasa de la vía clásica. se comunica el evento a las porciones C1r y C1s por medio de cambios conformacionales que activan en C1r y a C1s actividades enzimáticas que continúan la cascada del complemento. esta no es capaz de activar el complemento. llamada C4b2a. C5 convertasa C3b se una al complejo C4b2a. C1q C3a. en particular debido a la naturaleza hidrofóbica de C5b. sustancia que favorecen la inflamación. A tal punto es requerido esta multitud de porciones Fc de IgG o de IgM que si los antígenos originales están muy separados entre sí impidiendo la polimerización de la Ig participante. C7 se inserta en la doble capa lipídica de la membrana unido al complejo C5bC6b estabilizando aún más la secuencia lítica en contra del invasor. C4a y C5 tienen funciónes de anafilotoxinas. favorecen la degranulación de células cebadas. C1 continuará su actividad enzimática degradando muchas moléculas de C4 hasta que es inactivado por su inhibidor. La unión de C3b sobre la membrana en cuestión es un critico elemento para el proceso de la opsonización por fagocitos.

la esterasa asociada a MBP (denominada MASP. El complejo C3bBb es altamente inestable y la vía alterna no continúa sin el rol estabilizador de una proteína circulante llamada properdina. Ver imagen 2. convergiendo en los mismos pasos finales de la vía clásica. En ausencia de microorganismos o antígenos extraños. amplificando la cascada. sino por polisacáridos y estructuras poliméricas similares 63 (lipopolisacáridos bacterianos. Este conjunto de proteínas que forman el poro se conocen como MAC: MembraneAttackComplex (Complejo de ataque a la membrana). la cual actúa enzimáticamente sobre moléculas adiccionales de C3. una segunda esterasa. su activación fundamental no es iniciada por inmunoglobulinas. Vía alternativa Filogenéticamente más primitiva. y activa al complejo C1qrs. Cuando C3 se une a una superficie invasora (evade la acción del Factor H). por ejemplo los producidos por bacilos gram negativos). la cantidad de C3b producida es inactivada por el Factor H. Se forma de ese modo la C3 convertasa de la vía alterna (compuesta por C3bBb). Incluso algo de este C3b se puede unir a la C3 convertasa y formar la C5 convertasa de la vía alterna (C3bBb3b) que activara a C6. Cuando los componentes se han unido se forma un poro cilíndrico en la célula que permite el paso de iones y agua. forma un complejo con el Factor B. causando lisis celular por razón del desbalance osmótico.REACTANTES DE FASE AGUDA 15 unidades). el cual se fragmenta por acción del factor D en presencia de Mg++. Se lleva a cabo la activación por medio de una MBP (manosabindingprotein/proteína de unión a manosa) que detecta residuos de este azúcar en la superficie bacteriana. Esta vía constituye un estado de activación permanente del componente C3 que genera C3b. sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos. y de las cuales . Vía de las lectinas Es una especie de variante de la ruta clásica. De otra manera.

B. Estas vías producen una enzima con la misma especificidad: C3. siendo MASP-2 la más común) actúa sobre C4. Ver imagen 2. MASP-3 y MAP. que facilite el acceso de células del sistema inmune al sitio de la infección. neutralización de ciertos virus y promover la respuesta inflamatoria.REACTANTES DE FASE AGUDA existen diferentes tipos: MASP-1. 64 Imagen2. El resto de la vía es similar a la clásica.Vía Lítica. MASP-2. El propósito de este sistema de complemento a través de sus tres vías es la destrucción de microorganismos. A. . y a partir de la activación de este componente siguen una secuencia terminal de activación común.Vías Clásica y Alterna.

o problemas en el transporte de cobre para terminar la sintesis de la enzima. La ceruloplasmina muestra una actividad oxidasa dependiente de cobre. . a lo normal que es de 5. el otro 10% lo lleva la albúmina.5 días en su estado completo: holoceruloplasmina. pancreas y retina. La ceruloplasmina transporta el 90% del cobre en nuestro plasma. También puede ser por consumo insuficiente de cobre (el cual es relativamente bajo) o reduccion de la expresiongenetica. Es la pricipal proteína transportadora de cobre en la sangre. o como es conocida oficialmente: ferroxidasa. por lo que la apoceruloplasmina (la enzima sin su cofactor) es degradada a nivel intracelular en los hepatocitos y lo poco que se libera al tiene una duracion de solo 5 horas. ya que une el cobre de manera más débil que la ceruloplasmina. por lo que ayuda a su transporte en el plasma estando asociada a la transferrina. en su forma de apoenzima es muy inestable sin el cobre. los niveles bajan en un paciente con problemas hepaticos debido a que se reduce su capacidad para sintetizarlas. Al igual que cualquier otra proteina en plasma. CERULOPLASMINA Ceruloplasmina. la aceruloplasminemia. la cual puede ser confundida en cuanto a su importancia en el transporte de cobre. la cual es asociada con la posible oxidación de Fe+2(ferroso) a Fe+3(férrico).REACTANTES DE FASE AGUDA 65 6. Es una enzima sintetizada en el hígado que contiene 6 átomos de cobre en su estructura. Mutaciones geneticas de la enzima llevan a una rara enfermedad en humanos. caracterizada por la sobrecarga de hierro en el cerebro. la cual solo puede llevar el hierro en su estado férrico. ya que este.

5 . Encontramos niveles altos de esta proteína en pacientes que presentan la enfermedad de Crohn. La determinación de estas glicoformas permite detectar:  66 La aparición de infecciones en el seno de procesos inflamatorios crónicos y en el SIDA. Estas glicoproteínas se conocen también como factores orosomucoides y tienen un importante papel en el proceso inflamatorio ya que la liberación de estas aumenta las defensas antioxidantes y reduce la producción de citocinas inducidas por los radicales de oxígeno.5 gramos/litro. Está presente en la sangre humana a 1.REACTANTES DE FASE AGUDA 7. ALFA-1-ANTITRIPSINA La Alfa 1-antitripsina (AAT / A1AT) o α1-antitripsina (α1AT) es un inhibidor de proteasa sérico (serpina). 8. en especial la elastasa. una enfermedad inflamatoria crónica que afecta al tractogastrointestinal y niveles bajos en procesos de malnutrición y fallo hepático.  Diferenciar el cáncer hepático primario del secundario. Protege a los tejidos de las proteasas presentes principalmente en las células inflamatorias. . La alfa-1 glicoproteína ácida es una glicoproteína sérica de fase aguda producida por el hígado que puede exhibir diversas formas dependiendo de las cadenas del tipo heteroglicano que acople. en la naturaleza encontramos hasta cuatro glicoformas diferentes. GLICOPROTEÍNA ACIDA 1 Es un compuesto formado por proteínas y polisacáridos que se encuentra en tejidos y secreciones mucosas.3.

de manera que su concentración en el pulmón es el 10% de la concentración plasmática. un trastorno hereditario en el cual la carencia de alfa 1-antitripsina lleva a una degradación tisular 67 .REACTANTES DE FASE AGUDA La A1AT es un inhibidor de proteasa sérico de 52 kDa. la AAT tiene un área característica en su estructura secundaria incluyendo láminas beta plegadas y alfa hélices. Circula en concentraciones entre 120 y 220 mg/dl medidas por nefelometría. La mayoría de las serpinas inactivan enzimas al unirse a ellas de manera covalente. La proteína está codificada en el extremo distal del brazo largo del cromosoma 14. requiriendo niveles muy altos de ellas para cumplir su función. Está distribuida el 40% en el suero y el 60% restante en el espacio extravascular. Su tamaño y estructura molecular condiciona su difusión a los tejidos. La metionina 358 y la serina 359 son fundamentales para la acción sobre la proteasa diana. se requiere una elevación aún más alta para "limitar" el daño causado por los granulocitos neutrófilos y su enzima elastasa. es el inhibidor de proteasa más abundante del suero humano y la principal defensa del pulmón en contra de la elastasa. Los trastornos de la enzima incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina. En 1982 se publicó su secuencia completa: está formada por 394 aminoácidos y tres cadenas laterales carbohidratadas. dado el hecho de que las palabras α1-antitripsina e inhibidor de proteasa (IP) son frecuentemente intercambiables. tumorales e infecciosos. pudiendo incrementarse entre 3 y 5 veces en procesos inflamatorios. siendo la elastasa de neutrófilos humano su principal blanco. En la reacción de fase aguda. En condiciones normales. Es en esta área que las mutaciones pueden llevar a la polimerización y acumulación en el hígado. y en medicina es considerado el más prominente. el hígado secreta 34 mg/kg/24 horas. La AAT. la cual degrada la fibra del tejido conectivoelastina. producida por los hepatocitos. Como todos los inhibidores de proteasa séricos. El centro activo de la molécula comprende el fragmento situado entre los aminoácidos 358 y 363.

Se ha descrito el caso de un paciente con esta anormalidad.1) y tiene una longitud de 12.REACTANTES DE FASE AGUDA durante la inflamación. II. El alelo deficitario más importante de la AAT (alelo Z) tiene un único haplotipo. Una notable forma de IP. III. Esto causa enfisema pulmonar y lleva a la cirrosis hepática en casos severos. El término "alfa 1" se refiere al comportamiento de la enzima en la electroforesis proteica. Otro término utilizado es inhibidor de proteinasa alfa-1" (IPα1). IC. llamada IPPittsburgh. debido a una mutación en la (Met358Arg). IV. (La tripsina. . IB. es una enzima digestiva activa en el duodeno y otros lugares). un tipo de peptidasa. murió de una diátesishemorrágica. con el centro activo de la metionina 358 que codifica el exon V.2 kb. El gen está localizado en el brazo largo del décimocuartocromosoma (Genome14q32. en la cual esta enzima es la principal que se agrupa en la subregión "1" de la región "alfa" que queda conformada en dicho procedimiento. funciona como una antitrombina (una serpina o inhibidor de proteasa sérico relacionado). V) siendo la región responsable de la codificación la que se encuentra entre los exones II-V. Está formado por 7 exones (IA. Este trastorno prueba el punto de que los inhibidores de proteasa tienen una estructura muy relacionada (homóloga). También está asociado a:  68 Tumores hepáticos Ictericia obstructiva Hipertensión portal   La enzima es llamada "antitripsina" por su habilidad de unirse covalentemente e inactivar irreversiblemente a la enzima tripsina.

Los europeos noroccidentales tienen el más alto riesgo de llevar una forma alterada de A1AT. donde la proteína es pasada por un gradiente de pH. Como cada persona tiene dos copias del gen de A1AT. La A1AT normal es denominada "M". Los niveles de alfa 1-antitripsina dependen del fenotipo. ya que las formas alteradas son excretadas de forma poco eficiente por el hígado y se polimerizan en el retículo endoplásmico:  69 IPMM: 100% (normal) IPMS: 80% IPSS: 60%   . La presencia de bandas desviadas en el electroenfoque puede significar la presencia de deficiencia de alfa 1antitripsina. y son denominadas A-L y N-Z. ya que es neutral y no corre muy lejos. dependiendo de donde corren en el área proximal o distal de la banda M. tendrá dos bandas diferentes mostradas en el electroenfoque. la A1AT es analizada por electroenfoque (análisis de enfoque isoeléctrico). los resultados del electroenfoque son mostrados como IPMM.REACTANTES DE FASE AGUDA Han sido descriptas más de 80 versiones diferentes de α1-antitripsina en varias poblaciones. un individuo heterocigota (que tiene dos copias diferentes del gen). Las otras variantes son menos funcionales. donde IP significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrón de bandas de ese paciente. En los resultados del examen de sangre. Como la electroforesis proteica es poco precisa.

aunque se ha encontrado una mayor prevalencia en pacientes con EPOC y en el asma infantil. IPS es causado por una mutación glutamato a valina en la posición 264. Además. Su déficit no se ha asociado a ninguna enfermedad. Los concentrados terapéuticos son preparados a partir del plasma sanguíneo de donadores de sangre. pero está bajo investigación como una modalidad terapéutica en la deficiencia congénita. la alfa-1 antiquimiotripsina es una proteína inhibidora de las serinproteasas.   La alfa 1-antitripsina recombinante aún no está disponible comercialmente. 9. la catepsina G del neutrófilo y la quimasamastocitaria. que presenta un patrón de herencia autosómico dominante. hay más de 80 variantes. La sustitución Pro -Ala se ha relacionado con la EPOC en un estudio realizado en Alemania. Se han encontrado 3 mutaciones en el gen de la alfa-1 antiquimiotripsina.REACTANTES DE FASE AGUDA  IPMZ: 60% IPSZ: 40% IPZZ: 10-15% (deficiencia de alfa 1-antitripsina severa) 70   Los alelos no-M son todos productos de mutaciones de la variante M "normal" (WT o forma salvaje). Han sido descriptas otras formas más raras.  IPZ es causado por una mutación glutamato a lisina en la posición 342. en total. ya que se encontró en 4 de los 100 . ALFA-1-ANTIQUIMIOTRIPSINA Al igual que la AAT. disminuye la producción de superóxido por parte del neutrófilo. que actúa principalmente en la quimiotripsina pancreática. Es sintetizada por los hepatocitos y los macrófagos alveolares.

REACTANTES DE FASE AGUDA
casos de EPOC y en ninguno de los 100 sujetos sanos (p = 0,04). La mutación Leu Pro también se encontró con una frecuencia mayor en el grupo de los pacientes con EPOC. Sin embargo, esta asociación no se ha encontrado en otros estudios similares, por lo que no hay datos concluyentes.

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B. RFA NEGATIVOS

1. ALBÚMINA La albúmina es una proteína que se encuentra en gran proporción en el plasma sanguíneo, siendo la principal proteína de la sangre y a su vez la más abundante en el ser humano. Es sintetizada en el hígado. La concentración normal en la sangre humana oscila entre 3,5 y 5,0 gramos por decilitro, y supone un 54,31% de la proteína plasmática. El resto de proteínas presentes en el plasma se llaman en conjunto globulinas. La albúmina es fundamental para el mantenimiento de la presión oncótica, necesaria para la distribución correcta de los líquidos corporales entre el compartimento intravascular y el extravascular, localizado entre los tejidos. La albúmina tiene carga eléctrica negativa. La membrana basal del glomérulo renal, también está cargada negativamente, lo que impide la filtración glomerular de la albúmina a la orina. En el síndrome nefrótico, esta propiedad es menor, y se pierde gran cantidad de albúmina por la orina. Debido a que pequeños animales como por ejemplo las ratas, viven con una baja presión sanguínea, necesitan una baja presión oncótica, también necesitan una baja cantidad de albúmina para mantener la distribución de fluidos.

REACTANTES DE FASE AGUDA
Si efectuamos una electroforesis de las proteínas del suero a un pH fisiológico, la proteína albúmina es la que más avanza debido a su elevada concentración de cargas negativa (obviando la pequeña banda llamada prealbúmina, que la precede). Causas de la deficiencia de albúmina:

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Cirrosis hepática: Por disminución en su síntesis hepática. Desnutrición. Síndrome nefrótico: Por aumento en su excreción. Trastornos intestinales: Pérdida en la absorción de aminoácidos durante la digestión y pérdida por las diarreas.

Enfermedades genéticas que provocan hipoalbuminemia, que son muy raras. Algunos procedimientos médicos, como la paracentesis.

2. PRE-ALBÚMINA Prealbúmina: Un marcador para evaluar el estado nutricional y de la función hepática. El interés en la medición de Prealbúmina(PAB) se ha centrado especialmente en su utilidad como marcador nutricional, y como un indicador de la función hepática y de fase aguda. Fue demostrada en 1965 por Manzini usando la técnica de inmunodifusión radial, posteriormente en 1972 Ingenbleek describe su utilidad como un indicador de deficiencia proteica y con esto logra mejorar el tratamiento nutricional. Hoy se conoce que, si los ingresos energéticos son restringidos ya sea solo o con la restricción de proteínas, una rápida caída de los niveles de PAB son observados.

REACTANTES DE FASE AGUDA
La PAB es una glicoproteína sintetizada en el hígado, en razón de su baja concentración en el suero, más de 100 veces menor que la albúmina, ejerce poca influencia sobre el patrón normal de electroforesis. Tiene una vida media corta de aproximadamente de 2 días lo que la hace un indicador sensible de algunos cambios que afectan sus síntesis y catabolismo. Hasta el presente, sólo se le atribuía una función transportadora a al PAB, en especial es la transportadora de aproximadamente de un tercio de la hormona tiroidea activa. El rango de normalidad de la Prealbúmina es de 17 a 42 mg/dl. La PAB considerada como proteína de transporte, con una vida media corta y alto contenido de triptofano, constituye un m arcador muy sensible de desnutrición proteico – calórica (DPC), de enfermedad hepática e inflamación aguda. La prealbúmina es considerada como un reactante negativo de fase aguda debido a que decrece rápidamente cuando la PCR y AGA aumentan. Los niveles de PAB comienzan a caer en el primer día alcanzando niveles mínimos al tercer día, al contrario los niveles de PCR comienzan a elevarse en el primer día y alcanzan niveles máximos por el tercer día. En infecciones bacterianas se puede tener una mejor información diagnóstica con el uso de PAB en conjunto con PCR. 3. TRANSFERRINA Se trata de una beta 2 globulina, de forma elipsoidal y con un peso molecular que varía entre los 70000 y los 95000 daltons. Consiste en una [glucoproteína] formada por una cadena simple de polipéptidos que tiene dos sitios activos de unión por el hierro; estudios recientes han demostrado que existe tres pools de hierro plasmático según estén o no ocupados los sitios de unión por el hierro. Un poza conformado por la llamada transferrinamonoférrica y otro pool conformado por la llamada

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transferrinadiférrica; cada uno de estos pools comportándose en forma diferente y con diferente tasa de recambio. El otroesta formado por moléculas de la transferrina sin

REACTANTES DE FASE AGUDA
hierro: la apotransferrina o transferrinaapoférrica. La unión del hierro a la transferrina ocurre al azar, sin embargo la forma monoférrica es mucho menos efectiva que la diférrica para donar el hierro a los tejidos. La función principal de la transferrina, como ya se dijo, es la de unir estrechamente el hierro en forma férrica, además de unir a otros metales. La transferrina es sintetizada en el sistema retículo endotelial (S.R.E.), pero principalmente en el hígado. Tiene una vida media de 8 a 10 días y se encuentra en el plasma saturada con hierro en una tercera parte normalmente. El hierro que se absorbe en los alimentos, es transportado en la sangre por la transferrina y almacenado en ferritina , para ser utilizado en la sintesis de Citocromos y de enzimas que contienen hierro como la mioglobina y la Hemoglobina. El paso del complejo transferrina-hierro a las células ocurre en tres etapas así:

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Absorción: unión del complejo transferrina-hierro a sus receptores celulares de superficie.

Fijación: paso en el cual el complejo penetra al interior por el mecanismo de endocitosis (o picnocitosis o roteocitosis).

Liberación de la transferrina al plasma: por ataque al lugar de fijación aniónica. De esta manera queda libre el hierro intracelular al cual luego se dirige a las mitocondrias posiblemente ayudado por intermediarios intracelulares y allí es utilizado en la síntesis de la hemoglobina.

La capacidad ligadora de hierro refleja la cantidad total de transferrina activa y disponible en la sangre, que normalmente va de 200 a 450 ug/dl. En la deficiencia del hierro a menudo se identifica un incremento en la capacidad de unión con el mineral.

aunque no confirman su presencia. como lo es también el porcentaje de saturación de transferrina. Las personas con cambios vasculares ateroescleroticos frecuentemente presentan un descenso en los niveles de APO A1. En la anemia de las enfermedades crónicas. en un adulto normal. el hierro y la capacidad de unión a él son menores. APO-A1 La Apo A1 es el componente proteico principal de la HDL (Lipoproteina de alta densidad). Aún si las concentraciones de Apolipoproteina B son normales. 5. Los valores del porcentaje de saturación de la transferrina menores de 15% son congruentes con la anemia ferropriva. FIBRONECTINA Es una glicoproteinadimérica presente en la matriz extracelular (MEC) de la mayoría de los tejidos celulares animales compuesta por dos subunidades muy largas unidas . cirrosis hepática aguda y pacientes con tratamiento de insulina. cerca de 33% de los sitios de unión a la transferrina están ocupados por hierro.REACTANTES DE FASE AGUDA En cualquier momento. 75 4. en dichos casos las concentraciones bajas de hierro en el suero son causadas por la disminución en la movilización del mineral de las células reticuloendoteliales al plasma. metabolizado y posteriormente eliminado. un descenso en el nivel de ApoA1 puede ser un factor de riesgo para los procesos ateroescleroticos. La Apo A1 activa la Lecitina Colesterol Aciltransferasa que cataliza la esterificación de colesterol. Tambien se presentan niveles bajos de Apo A1 en dislipoproteinemias. Los valores bajos de la transferrina pueden deberse a una mayor degradación y no a disminución de su síntesis. El colesterol esterificado resultante puede ser entonces transportado al hígado.

etc. especialmente las integrinas que reconocen la propia fibronectina. al repetirse secuencialmente y estar codificados por un exón diferente. sugieren que el exón de la fibronectina se originó por duplicaciones exónicas múltiples. El resto se organizan en la superficie celular depositándose en la matriz extracelular como fibrillas de fibronectina muy insolubles. la denominada fibronectina plasmática. En los fibroblastos. es soluble y circula por la sangre donde parece incrementar la coagulación de la sangre. Además de saber el sitio de unión a la célula mediante la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp). con dímeros que presentan enlaces disulfuro adicionales. Una. las fibrillas de fibronectina se asocian con las integrinas en regiones de la membrana denominadas adhesiones fibrilares las fibrillas que se localizan en asociación con la superficie celular se hallan muy estiradas y sometidas a 76 . otro a la heparina. Estos dominios están compuestos por módulos más pequeños que. Existen muchas isoformas de la fibronectina. otros más a receptores específicos de superficie de varios tipos celulares. que interacciona con las integrinas y está compuesto de al menos 90 aminoácidos Un dominio se une al colágeno. la cicatrización y la fagocitosis. Ello es debido a que para su formación son necesaria proteínas complementarias. Cada subunidad está formada por una serie de dominios funcionalmente distintos separados por regiones polipeptídicas flexibles. siendo esta secuencia bastante común en proteínas de unión a la estructura. Las moléculas de fibronectina solo se organizan en fibrillas en la superficie de ciertas células.REACTANTES DE FASE AGUDA por puentes disulfuro situados cerca del extremo carboxilo. La transcripción produce una única y enorme molécula de mARN que madurará alternativamente dando lugar a las diferentes isoformas de fibronectina: el módulo principal es la repetición de fibronectina tipo III.

Las señales extracelulares pueden regular este ensamblaje alterando el citoesqueleto de actina.REACTANTES DE FASE AGUDA fuerzas de tracción. Las interacciones que se establecen en la membrana de los fibroblastos entre las fibrillas extracelulares de fibronectina y los filamentos intercelulares de actina están mediadas en su mayor parte por integrinas. Siendo los filamentos de actina intracelulares los que estimulan el ensamblaje de las moléculas de fibronectina una vez secretadas y regulan la orientación de las fibrillas. 77 . Por ejemplo en células mesodérmicas durante la gastrulación de anfibios siendo el único tipo de células que presenta esta característica en embriones tempranos La importancia de la fibronectina en el desarrollo animal ha sido demostrada en experimentos de inactivación génica. De esta forma el citoesqueleto de actina estimula la polimerización de la fibronectina y el ensamblaje de la matriz. El resultado es el estiramiento de la fibrillas que provoca la exposición de un lugar de unión críptico (no accesible) mediante el que las moléculas de fibronectina pueden unirse directamente unas a otras. Así es como el citoesqueleto contráctil de actina y miosina tira de la matriz de fibronectina generando fuerzas de tracción. algunas de las proteínas de secreción tienen como función impedir el ensamblaje de la fibronectina en lugares inapropiados. La fibronectina no solo juega un papel importante en la adhesión de las células a la matriz sino que también actúa como guía de las migraciones celulares que tiene lugar en los embriones de los vertebrados. Las fibrillas de fibronectina que se forman en o cerca de la superficie de los fibroblastos suelen alinearse con las fibras de estrés adyacentes. Por otra parte. modificando así la fuerza de tracción de las fibrillas. Estas fuerzas son ejercidas por las propias células y resultan esenciales para la formación de las fibrillas. los ratones que no pueden expresar fibronectina mueren en los primeros estadios de la embriogénesis ya que sus células endoteliales son incapaces de formar vasos sanguíneos funcionales.

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