Reactantes de fase aguda y sus funciones

2011
REACTANTES DE FASE AGUDA

PRESENTADO POR:
ARIAS CORNEJO MOISES BELLIDO CAPARO MAURICIO GUTIERREZ MANSILLA PAULO TORRES MURIEL MORGAN VALDEIGLESIAS ABARCA MARIA PALOMA VERA LUNA SHIRLEY MILAGROS
DOCENTE:
Dr. ROEL ORE QUISPE
MATERIA:
FISIOPATOLOGIA
MEDICINA HUMANA UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CACERES VELASQUEZ 09/12/2011
REACTANTES DE FASE AGUDA 1
INDICE
I. INTRODUCCIN II. REACTANTES DE FASE AGUDA Principales reactantes de fase aguda RFA positivos RFA negativos
III. MEDIADORES DE LA RESPUESTA HEPTICA DE FASE AGUDA Citoquinas del tipo IL-1 o o Interleucina 1 Factor de necrosis tumoral
Citoquinas del tipo IL-6 o o o o o Interleucina 6 Factor inhibitorio de la leucemia (LIF) IL-11 Factor neurotrfico ciliar (CNTF) Oncostatina M (OSM)
IV. HORMONAS INVOLUCRADAS EN LA RESPUESTA HEPTICA DE FASE AGUDA
V. CINTICA DE LOS REACTANTES POSITIVOS DE FASE AGUDA VI. REACTANTES POSITIVOS DE FASE AGUDA VII. PROTENA C REACTIVA Mecanismos de accin propuestos de la PCR Cintica de la PCR

Interpretacin de los niveles sricos de PCR Utilidad clnica de la medicin de la PCR
VIII. PROTENA A SRICA DEL AMILOIDE IX. HAPTOGLOBINA X. FIBRINGENO
Participacin del fibringeno en procesos patolgicos o o o o Aterognesis Trombosis Agregacin plaquetaria y trombosis Viscosidad de la sangre
Factores que modifican los niveles de fibringeno
Factores endgenos
Genticos
Factores exgenos Sexo y edad ndice de masa corporal Sndrome metablico Ejercicio fsico Perodos estacionales Factores socioeconmicos Estado hormonal Tabaquismo Infecciones
Teraputicas que podran modificar las cifras de fibringeno
XI. FACTORES DEL COMPLEMENTO Va clsica Va alternativa Va de las lectinas
XII. CERULOPLASMINA XIII. GLICOPROTENA ACIDA 1 XIV. ALFA-1-ANTITRIPSINA XV. ALFA-1-ANTIQUIMIOTRIPSINA XVI. REACTANTES NEGATIVOS DE FASE AGUDA XVII. ALBMINA XVIII. PRE-ALBMINA XIX. TRANSFERRINA XX. APO-A1 XXI. FIBRONECTINA XXII. CONCLUSIONES XXIII. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

INTRODUCCIN: Una reaccin de fase aguda es un conjunto de cambios de diversos rganos y sistemas, inespecficos, secundarios a la inflamacin de mediadores inflamatorios dentro del proceso de reaccin ante la agresin. Los fenmenos de fase aguda comprenden cambios bioqumicos inespecficos en respuesta a diversas formas de dao tisular por infeccin, inflamacin o neoplasia. Muchos elementos de esta respuesta parecen representar mecanismos de defensa tempranos de la inmunidad innata que marcan un precedente para la activacin de la inmunidad adaptativa. Los estmulos que desencadenan la respuesta de fase aguda son mltiples, aunque todos ellos comparten la capacidad de estimular y activar a los macrfagos. Los productos resultantes de la activacin de los macrfagos estn implicados en el inicio de la sntesis de las protenas de fase aguda. La mayora de las protenas de fase aguda son sintetizadas por los hepatocitos. La interleucina-1 (IL-1), un producto de las clulas del sistema fagoctico mononuclear, est involucrada en el proceso de estimulacin heptica que conlleva la sntesis de protenas de fase aguda. Los monocitos y macrfagos sintetizan IL-1 de forma activa cuando son estimulados por microorganismos, por lipopolisacridos de endotoxinas, por fagocitosis incluso de partculas inertes, y por linfocitos T activados productores de linfocinas. Tradicionalmente se ha empleado la velocidad de sedimentacin globular (VSG) como la referencia para determinar inflamacin; sta es una medida indirecta de la concentracin de diferentes protenas plasmticas (especialmente fibringeno) sintetizadas en abundancia durante una respuesta inflamatoria. Estas protenas interactan con la membrana de los eritrocitos, induciendo la formacin de columnas

eritrocitarias (rouleaux) ms pesadas que los eritrocitos individuales, por lo que tienden a sedimentarse con mayor velocidad en el fondo de una columna de sangre. REACTANTES DE FASE AGUDA Los reactantes de fase aguda (RFA) son aquellas protenas que varan su concentracin plasmtica en al menos 25% cuya concentracin aumenta (RFA +) o disminuye (RFA-) durante los procesos inflamatorios. El hgado es uno de los principales blancos de la accin endocrina y de los agentes liberados desde el foco inflamatorio y la glndula suprarrenal. La respuesta heptica de fase aguda se caracteriza por una alteracin radical en el patrn biosintetico de los hepatocitos, de esta manera es que se produce una alteracin en la sntesis de varias protenas plasmticas con cambios en su concentracin y en el tiempo de respuesta, asi los hepatocitos incrementan enormemente la sntesis de una serie de protenas cuya concentracin plasmtica se eleva consecuentemente; a este grupo de protenas se denomina reactantes positivos de fase aguda. Al destinar el aparato biosinttico a la sntesis de estos reactantes positivos, los hepatocitos disminuye la sntesis de algunas otras protenas, cuya concentracin plasmtica disminuye y por este motivo son denominados reactantes negativos de fase aguda. Es importante considerar que el hgado no es la nica fuente de protenas de fase aguda aunque la sntesis extra heptica que es llevada a cabo principalmente por monocitos, fibroblastos, adipocitos y clulas endoteliales, adquiere una menor importancia desde el punto de vista cuantitativo. Los RFA tienen las siguientes acciones:
Median la reaccin inflamatoria

Activacin del sistema de complemento
Inhibicin de proteasas
Opsonizacin
Depuracin de restos celulares y molculas liberadas en el foco inflamatorio
Inmunomoduladora
Actividad antioxidante
Los RFA son utilizados en la ddeteccin de la presencia de dao y la respuesta inflamatoria, tambin para evaluar la magnitud de la respuesta inflamatoria y posteriormente para monitorizar el tratamiento, a su vez deben cumplir una serie de criterios, denominados criterios de un RFA ideal, estos son:
Dependencia exclusiva de la reaccin inflamatoria
Debe ser independiente de la etiologa clnica
Debe tener cintica rpida
Ha de aumentar significativamente en el curso de una reaccin inflamatoria moderada
Debe poder dosificarse por un procedimiento rpido y preciso
Por otro lado presentan tambin ciertas caractersticas esenciales para su clasificacin, estas son:

La magnitud, segn los niveles que pueden alcanzar en cada una de las situaciones La cintica, la velocidad del ascenso durante el proceso inflamatorio y la vida media Tipo de protena: transportadoras, factores de coagulacin, factores de complemento o inhibidores de las proteasas Todos los puntos anteriormente citados se resumen en la siguiente tabla.
Cambios en la concentracin de diferentes protenas plasmticas durante la respuesta de fase aguda Incrementada inhibidores de proteasas 1 antitripsina 1 antiquimiotripsina protenas coagulacin de la fibringeno protrombina factor VIII plasmingeno protenas complemento del C1s C2 C3 C4 C5 factor B inhibidor de C1 protenas transportadoras haptoglobina hemopexina properdina Disminuda inter 1 antitripsina

ceruplasmina miscelneos protena C reactiva amiloide A srico fibronectina 1 glucoprotena cida albmina transtirretina HDL LDL
Tabla 1: Cambios en la concentracin de diferentes protenas plasmticas durante la respuesta de fase aguda Los RFA son de gran ayuda en el diagnstico, respuesta al tratamiento y pronstico de la enfermedad, pero siempre interpretados a travs de la historia clnica Principales reactantes de fase aguda RFA positivos Protena C reactiva Protena A srica del amiloide Haptoglobina Fibringeno Factores del complemento Ceruloplasmina Glicoprotena acida 1 Alfa-1-antitripsina Alfa-1-antiquimiotripsina
RFA negativos Albmina Pre-albmina Transferrina

Apo-A1 Fibronectina
Mediadores de la respuesta heptica de fase aguda El incremento o disminucin de la sntesis de los reactantes de fase aguda son fenmenos inducidos principalmente por citoquinas liberadas desde el foco inflamatorio. Las citoquinas involucradas en la respuesta heptica de fase aguda pueden ser divididas en dos grupos: El grupo de la IL 1 y el de la IL 6. Citoquinas del tipo IL-1
Interleucina 1
La IL-1 es una de las primeras citocinas proinflamatorias en producirse durante el proceso aterognico. Esta citocina presenta dos formas biolgicamente activas: IL -1 alfa: es en su mayora intracelular y termina adherida a la membrana celular con ciertos efectos paracrinos en el entorno de la clula secretora IL -1 beta: es secretada a la circulacion e interacciona con dos tipos de receptores: En humanos, la IL-1b se encuentra predominantemente en circulacin y la IL-1a es un regulador de eventos intracelulares y mediador de inflamacin local. La IL-1a y la IL-1b se pueden unir a los mismos receptores en la superficie de las clulas blanco. Existen dos tipos de receptores de IL-1: Receptores de tipo I: se encuentran sobre la mayora de las clulas del cuerpo y parecen ser el mediador de las repuestas clsicas de la IL 1.

Receptores de tipo II: se encuentran sobre linfocitos B, neutrfilos, monocitos y clulas de la medula sea. La IL-1 se puede unir al IL-1RI y transducir seales; adems, puede formar un complejo de baja afinidad con protenas accesorias, pero cuando se une al IL-1RII no transduce seales. Los principales tipos celulares que sintetizan IL-1 son los monocitos, los macrfagos y los macrfagos derivados de clulas espumosas; sin embargo, hay otras clulas, como las endoteliales, que tambin pueden producirla. La IL-1 tiene acciones estimuladoras asi como inhibitorias, sobre los diversos tipos celulares e incluso promueve la apoptosis entre otras; entre sus funciones principales tenemos las siguientes: o Tiene efectos pro-inflamatorios, que son producto de la liberacin de histamina por los mastocitos, causando vasodilatacin y los signos de inflamacin localizada. o o Tiene actividad quimiotctica sobre los granulocitos. Junto con la IL-6, produce una elevacin de las protenas hepticas de fase aguda, como son el fibringeno y la protena C reactiva. o Acta sobre el sistema nervioso central produciendo sueo y anorexia durante procesos infecciosos por el efecto del xido ntrico. Ese mismo efecto, inhibe la contraccin de la musculatura lisa de las arterias y del msculo cardiaco. o o Estimula la liberacin de hormonas por parte de la hipfisis. Incrementa el nmero de clulas precursoras de la mdula sea.
10
Factor de necrosis tumoral alfa

El TNF es una citocina proinflamatoria con mltiples actividades biolgicas y con un potente efecto inotrpico negativo. Entre las funciones biolgicas descritas para el TNF se encuentran la produccin de citocinas, protenas de fase aguda, aumento en la expresin de molculas de adhesin, activacin de neutrfilos y coestimulador de activacin de clulas T. El TNF transduce seales a travs de 2 vas distintas debido a 2 tipos de receptores transmembrana:
11
El receptor TNF tipo I (TNFR-I) y el receptor tipo II (TNFR-II). Se ha identificado la expresin de estos receptores en todos los tipos celulares, excepto en eritrocitos. Adems de estos receptores, hay formas solubles que se pueden unir al TNF. Estos receptores solubles son formas truncadas de TNF, que pueden unirse a esta molcula y regular su actividad biolgica. Las principales clulas que sintetizan TNF-a son los monocitos y macrfagos, aunque otras clulas que tambin los sintetizan son los linfocitos T, las clulas asesinas naturales (NK), las clulas de msculo liso, las clulas endoteliales y algunas clulas tumorales. Tanto el TNF-a como la IL-1b se han asociado directamente con inflamacin local y generalizada debido a que tienen un efecto biolgico similar.
TNF- beta
Denominada tambin Linfotoxina o factor citotxico, Es una glicoprotena compuesta por 171 aminocidos y con un peso molecular de 25 kDa. Es producido por

los linfocitos Th1 y en menor medida por los linfocitosCD8+, las clulas B activadas por LPS y las clulas activadas del sistema nervioso central. Como no requiere de la presencia de antgenos, es un mediador no especfico. Es un potente mediador de la inflamacin y la respuesta inmunitaria. TNF-beta se produce por la activacin de los linfocitos T y B, y tiene actividades similares a TNFalfa. Al igual que el TNF-alfa, TNF-beta est involucrado en la regulacin de diversos procesos biolgicos como la proliferacin celular, diferenciacin, apoptosis,
12
metabolismo de los lpidos, coagulacin, y la neurotransmisin. TNF-beta es secretado como un polipptido soluble, pero puede formar heterotrmeros con linfotoxina-beta, lo que efectivamente ancla el TNF-beta a la superficie celular. TNF-beta es citotxico para una amplia gama de clulas tumorales. Participa en la inflamacin y en el rechazo de rganos y probablemente en la patogenia del SIDA.
Citoquinas del tipo IL-6: Entre ellas tenemos: Interleucina 6 La IL-6 es una citocina proinflamatoria secundaria, con mltiples funciones biolgicas, como la regulacin de la respuesta inmunitaria, inflamacin, hematopoyesis y regulacin de la sntesis de protenas de fase aguda en el hgado. La IL-6 es producida por diversos tipos celulares, como las clulas del endotelio, del msculo liso, los linfocitos y los macrfagos, y uno de sus principales papeles es la regulacin de la respuesta inmunitaria humoral, que afecta a la produccin de inmunoglobulinas en las clulas B, y de tipo celular al regular la actividad citotxica de la clula T.

Esta molcula tiene un papel medular en muchas afecciones crnicas inflamatorias y en el dao tisular. El efecto biolgico de la IL-6 depende de su interaccin con su receptor (IL-6R). El complejo entre la IL-6/IL-6R se asocia a una protena de membrana celular que transduce seales, denominada gp130; este evento permite la dimerizacin de gp130 para iniciar la cascada de sealizacin intracelular. El IL-6R se presenta en dos formas: a) unida a la membrana celular. b) en su forma soluble (sIL-6R), esta, no tiene un efecto antagonista en la funcin biolgica de IL-6, sino un efecto agonista. Estudios in vivo han demostrado que el complejo IL-6/sIL-6R asociado a gp130 puede activar varios tipos celulares; sin embargo, se ha observado que la IL-6 por s sola no puede ejercer este efecto biolgico. La forma soluble que se produce de la gp130 (sgp130) puede inhibir la actividad de la IL-6 mediante su unin con el complejo IL6/sIL-R6. IL-6 no slo acta como una de las principales citocinas inductoras de protenas de fase aguda, sino tambin de citocinas y factores de crecimiento, activacin de plaquetas, regulacin de procesos pro coagulantes y de la actividad mitognica de las clulas de msculo liso. A su vez la IL6: o Es una glicoprotena segregada por los macrfagos, clulas T, clulas endoteliales y fibroblastos; su liberacin esta inducida por la IL-1 y se incrementa en respuesta al TNF alfa.
13

o Es un pirgeno endgeno que estimula en la hipfisis la produccin de ACTH. o o o o o o Interviene en la produccin de inmunoglobulinas. Interviene en la diferenciacin de linfocitos B. Activa a los linfocitos T citotxicos. Activa a las clulas plasmticas Modula la hematopoyesis. Es la responsable, junto con la IL-1 de la sntesis de protenas de fase aguda en el hgado, en especial fibringeno.
14
Factor inhibitorio de la leucemia (LIF)
La protena denominada como el factor inhibidor de la leucemia es un mediador de comunicacin celular con actividad de citoquina y hematopoyetina. I
identificado en murinos en 1986 por Metcalf y cols. E n el instituto Water y Eliza Hall para invetigacion medica en Melbourne con propiedad de factor de
diferenciaciador para la lnea celular leucmica M1 que posterior a tratamiento con EL dichas clulas se diferencian a macrfagos
Ha sido objeto de estudio por mltiples grupos de investigacin y dada la actividad biolgica amplia sobre varias lneas celulares ha recibido mltiples nombres tales como HILDA (Interleucina humana de la lnea celular DA), Factor D, CDF (Factor de diferenciacin colinrgica), Factor Estimulante de la diferenciacin, Factor Inductor de la diferenciacin, Inhibidor de la lipoproteinlipasa derivada de melanoma, Factor Activador Osteoclstico y Factor Estimulante Hepatocitario III Esta citoquina junto con la IL6 (Interleukina-6), vIL6 (Interleukina-6 viral a partir del virus herpes tipo 8) o tambin denominado virus del sarcoma de Kaposi, IL11 (Interleukina-1), OSM (Oncostatina M), CT1 (Cardiotrofina-1), CLC/BSF3

(Citoquina similar a la Cardiotrofina-1/Factor estimulante de la Linfopoyesis B tipo 3), NP (Neuropoyetina), IL27 (Interleukina-27), pertenecen a la familia de la IL6.
15
Biosntesis
En 1989 Sutherland y cols., lo localizaron genmicamente en el cromosoma 22, en la regin 22q11-12.2, y su tamao es de 6.3kb, con 3 exones y 2 intrones. En el Banco de Genes. Es decodificado hacia un RNA mensajero ( mRNA ) de 4.2 kilobases que sufre corte y empalme alternativo hacia 2 tipos principales de RNA mensajeros secundarios los cuales son traducidos gnicamente a LIF-M y LIF-T, siendo estos una isoforma de unin a la matriz extracelular y una isoforma truncada, con una funcin intracelular de tipo intracrina funcionando como un factor de transcripcin del tipo bragueta leucnica. Existe adicionalmente la isoforma LIFD, la cual ha sido la ms investigada porque fue la primera descrita y al parecer se produce por clivaje proteoltico de LIF-M probablemente por MMPs (Metaloproteinasas), ADAMs (Disintegrina con dominio metalo-proteinasa) y ADAMTSs (Disintegrina con dominio metaloproteinasa y dominios similares a las
Trombospondinas). LIF-D posee 180 aminocidos, 3 puentes disulfuro y 7 sitios de glicosilacin del tipo N-ligada. Su gen pertenece a la familia OSM teniendo localizacin en la misma regin cromosmica, lo cual sugiere mecanismos de evolucin por duplicacin gnica. Se biosintetisa como una glicoprotena secretada con un rango de peso molecular entre 38-67kd, lo cual se explica por diversas isoformas producidas por glicosilacin preferencial de un ncleo proteico de 20kd. Dada la estructura del gen, se deduce su expresin preponderantemente constitutiva caracterizada por bajos niveles de produccin en ciertos tejidos y su expresin de tipo inductiva preferencialmente en fibroblastos pulmonares, diversos tipos de clulas epiteliales,

clulas musculares, clulas mesangiales y clulas del sistema hematolgico e inmune. Tal induccin es disparada por Citoquinas pro-inflamatorias, factores de crecimiento y mitgenos, es inhibida por mltiples agentes anti-inflamatorios y/o inmuno-supresores. Su estructura tridimensional ha sido estudiada por la tcnica de Cristalografa Roengenogrmica, evidenciando 4 alfas hlices que dan su estructura proteica secundaria donde cada una de estas posee 6 residuos de cistena, lo cual es una caracterstica comn a muchas citoquinas y factores de crecimiento.
16
Mecanismo de accin: receptores y transduccin de seales (cascada de segundos mensajeros) LIF acta al igual que sus familiares, por medio de receptores de membrana, funcionan por una va de accin comn a todos los miembros de la familia de la IL6, mecanismo que en el argot de tecnicismos de la Inmunologa Celular y Molecular corresponde a un mecanismo tirosina-kinasa indirecto o tambin denominado como tirosina-kinasa heterocataltico. Todos los miembros de la familia poseen una cadena proteica transmembranal llamada gp130 que se encuentra formando parte del receptor y es la encargada de iniciar el mecanismo de accin. El hecho de que los receptores para los diversos miembros de la IL6 utilicen un mecanismo en comn, explica las actividades biolgicas que se superponen por parte de los miembros de la familia. Las actividades especficas de cada uno de los miembros de la familia estn dadas por las cadenas accesorias. El mecanismo tirosina-kinasa heterocataltico, se caracteriza por la presencia de receptores membranales, luego de la unin de la citoquina al ligando a nivel intracelular se reclutan enzimas citoslicas con actividad tirosina-kinasa

pertenecientes a la familia JAK/TYK, quienes posteriormente fosforilan en residuos tirosina a protenas miembro de la familia STAT, las cuales tras ser fosforiladas entran al ncleo y funcionan como factores de transcripcin regulando as la expresin gnica. El receptor para LIF est constituido por 3 cadenas proteicas, que corresponden a LIFRA (cadena alfa del receptor), una cadena LIFRB (cadena beta del receptor) tambin denominada gp190 y la cadena gp130. Se detectan receptores solubles en plasma sanguneo y orina tanto de LIFRA como de gp130, quienes se producen por corte y empalme alternativo del mRNA o por clivaje proteico a partir de la membrana celular. Este ltimo, se produce slo cuando LIF ha actuado en el receptor membranal y por ende el receptor liberado es un marcador de accin de la citoquina sobre un tejido. Estos receptores solubles poseen actividad seuelo que impide la accin sobre los receptores membranales y en razn a ello inhiben indirectamente la actividad de LIF. Adicionalmente, se ha descubierto una gran cantidad de vas intracelulares de sealizacin activadas por LIF, tales como la cascada Ras, las protenas adaptadoras IRS-1 y 2 (sustratos intracelulares regulados por la Insulina tipo 1 y 2) encargadas de reclutar a las PI3K (Fosfatidil-inositol-3-kinasa) y las tirosinakinasa citoslicas como Hck. La regulacin negativa de esta sealizacin se hace de varias formas, una de ellas depende de la fosforilacin por parte de las JAK a la tirosina-fosfatasa citoslica SHP2 (Tirosina-Fosfatasa con dominio SH2) encargada de ejercer un control negativo. Otra forma de inhibicin se realiza por un grupo de protenas llamadas SOCS (tambin denominadas como SSI, CIS o JAB) y otras denominadas PIAS, las cuales respectivamente en forma directa bloquean la actividad de JAKs y STATs.
17

En la especie humana se conocen 7 miembros diferentes de la familia SOCS y 4 miembros de la familia PIAS de los cuales con el sistema LIF se han ligado claramente, slo SOCS1, SOCS2 y SOCS3. Finalmente, como parte de la sealizacin intracelular se activa la CaMKII (Kinasa dependiente de Calmodulina tipo II) la cual fosforila un residuo de serina en el tallo citoslico de gp130, residuo cercano a un motivo de internalizacin dileucnico lo cual favorece su degradacin lisosomal. Tanto la cascada de segundos mensajeros clsica, es decir JAK/TYK-STAT como aquellas de las que no profundizremos en su actividad dependen del estado de diferenciacin celular, del tejido y el micro-ambiente generado por las citoquinas, lo cual genera la amplia confusin de datos controversiales en los estudios al respecto de su actividad. En la tabla 1, se indica la localizacin cromosmica de los componentes mencionados asi como el cdigo asignado por el banco de informacin sobre gentica humana MIM (Mendelian Inheritance McKusick), y en algunos casos se nombran entidades patolgicas monognicas relacionadas a mutaciones en estos genes. Aspectos biolgicos y patobiolgicos Se ha determinado la presencia de LIF en todas las especies de mamferos estudiados y posee actividades difusas sobre diversos linajes celulares tales como megacariocitos, macrfagos, adipocitos, hepatocitos, osteoblastos, mioblastos, clulas epiteliales renales y de mama, sobre diversos tejidos del tracto reproductivo femenino, as mismo, en tejidos neoplsicos. Muchos de sus efectos son debidos a la induccin gnica al igual que su co-accin con del HGS/SF (Factor de Crecimiento Heptico/Factor de Diseminacin) y una protena de funcin no totalmente esclarecida denominada como Axotrofina,
18

tambin denominada como MARCH-VII o RNF177. La Axotrofina es una protena que muestra actividades bioqumicas como unin de zinc y accin ubiquitinaligasa.
19
Clsicamente se han descrito sus funciones neurobiolgicas y hemato-inmunobiolgicas, pero su papel es bastante amplio, y a continuacin se enumeran algunos de los aspectos ms trascendentes fisiolgicamente.
Placentacin y tracto genital femenino.
Nuestra especie se reproduce por medio de un tipo placentacin hemocorial (animales eutricos) con implantacin Intersticial e Intrusita. LIF es clave para la placentacin y posee acciones tanto en el embrin pre-implantacin como en el tero, enfocndose su actividad en particular tanto en la preparacin uterina para la receptividad como en el anclaje del blastocisto. La expresin de LIF, se ha detectado en el endometrio glandular y de superficie, fluido folicular y clulas ovricas, e incluso su expresin constitutiva en la regin ampular de las trompas de Falopio. Su produccin en el endometrio es regulada por la actividad de la IL1Beta (Interleukina-1-Beta), quien a su vez est bajo el influjo de la hormona denominada como Leptina, cuyo mayor sitio de produccin a nivel sistmico, es el tejido adiposo unilocular o tambin denominada grasa blanca, y tal produccin se da en relacin directa con la cantidad de triglicridos almacenados es este tejido. Pero sin duda, el mayor estmulo para la produccin de LIF es el HBEGF (Factor de Crecimiento Epitelial unidor de Heparina) y a su vez el principal sistema inducido por LIF es el de la COX2 (Ciclo-oxigenasa 2). Tambin se ha encontrado un eje de retrocontrol positivo donde LIF induce mayor produccin de HBEGF.17 En el ovario, las clulas de la granulosa son las principales productoras,

detectndose en el fluido folicular y encontrndose las ms altas concentraciones en los folculos pre-ovulatorios. De tal forma que LIF junto con otros factores autocrinos y paracrinos como KitL/SCF (Ligando Kit/Factor de la Clululas Madre), BMPs (Protenas Morfognicas seas), FGF2 (Factor de Crecimiento Fibroblstico tipo 2) y KGF/FGF7 (Factor de Crecimiento Fibroblstico 7/Factor de Crecimiento de los Queratinocitos), son vitales para el ensamblaje de los folculos primarios a partir de los folculos primordiales. El proceso anterior es regulado negativamente por el factor denominado MIF (Factor Inhibidor Mlleriano) producido en los folculos en estadio preantral y astral. La produccin de LIF es regulada positivamente por los factores de crecimiento TGFBs (Factores Transformantes de Crecimiento tipos Beta: TGFB1, TGFB2 y TGFB3) en las clulas endometriales, los cuales estimulan su produccin e inhiben la produccin del mediador proinflamatorio IL6. LIF, es producido en el trofoblasto y el endometrio con un rol fundamental en los fenmenos de decidualizacin endometrial, de implantacin del blastocito, as mismo como en los estados tempranos embrionarios en animales placentados incluyendo obviamente la especie humana. Gracias a LIF se genera la invasin del blastocisto, la cual es dependiente de la expresin de proteasas pertenecientes al sistema Urokinasa-Plasmina y las MMPs. La receptividad uterina dependiente de LIF, se debe a la expresin de una protena al parecer exclusiva de la lmina propia endometrial y del odo interno coclear denominada Cochlina. Una produccin pronunciada de LIF sucede durante el primer trimestre de la gestacin en la decidua y el endometrio en general; siendo la placentacin un proceso de carcter inmunolgico inflamatorio, se ha localizado la regulacin gnica positiva de la molcula de presentacin de histocompatibilidad HLA-G por parte de clulas del citotrofoblasto invasivo, proceso esencial para la
20
inmunotolerancia. La expresin de HLA-E tambin es detectada en la decidua y su patrn de expresin y presentacin antignica, es especfica para linfocitos con TCR1 (receptor de la clula T con cadenas gamma y delta) con rearreglo tipo

Vdelta1 a diferencia de los linfocitos sistmicos Vgamma9/delta2. Los linfocitos TCR1 Vdelta1 desencadenan una polarizacin linfocitaria citoqunica Th2 (linfocitos ayudadores del tipo 2) relacionada con inmunotolerancia. Las clulas T TCR1, expersan la molcula OX2 (CD200), que es una molcula de inmutolerancia en gestacin expresada por el trofoblasto. El ligando de OX2/CD200 es la molcula CD200L/OX2L, la cual es expresada en los macrfagos placentarios (clulas de Hofbauer), lo cual hace que estos sean energizados (desactivados). Todos los mecanismos tolerantes en placenta durante gestacin, llevan a la induccin de la enzima inmunosupresora INDO (2,3-indoalmina-dioxigenasa) expresada por linfocitos T TCR1 y por macrfagos placentarios la cual degrada el triptfano y esto por diversos mecanismos se ha ligado a inmunotolerancia. LIF es producido por leucocitos endometriales y placentarios de naturaleza linfocitaria tales como aquellos de linaje Th2 y las clulas NK (clulas asesinas naturales). Las clulas NK en general en contexto sistmico se dividen en dos grandes tipos las NK clsicas y las NKT (clulas mixtas con perfil fenotpico NK y linfoctico T) existiendo una subpoblacin especfica de la placenta denominadas como uNK (clulas NK uterinas). Esta clulas uNK, son entre el 70-80% del total de clulas de linaje NK de la placenta generando evidencia que permite sealarlas son la principal fuente de LIF, pero adems se encargan de producir otras molculas inmunomodulatorias como la Galectina-1 y la Glycodelina A. El porcentaje restante de clulas NK son normales y ofrecen normalmente defensa frente a patgenos intracelulares. Durante la gestacin, la progesterona promueve que las clulas NK perifricas sean reclutadas al endometrio por medio del factor de crecimiento VEGFA (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial A) y la quemokina MIP1B (Protena Inflamatoria del Macrfago 1Beta). Tambin, la Progesterona estimula la produccin por parte de las clulas estromales endometriales de la IL15 (Interleukina-15) y Prolactina, encargadas estimular la
21

proliferacin y diferenciacin de las clulas NK reclutadas hacia clulas de linaje uNK. La hCG (hormona Gonadotrofina Corinica Humana) junto con la citoquina denominada como Interleukina-4 (IL4), estimulan la produccin de LIF y su produccin es inhibida por IFNG (Interferon Gamma). Igualmente, la hormona conocida como Relaxina la cual es producida significativamente por el cuerpo lteo, muestra una funcin polarizadora hacia linajes linfoides Th1 que producen IFNG. El rol de la Progesterona es an controversial, por cuanto en unos estudios muestra estimular, pero en otros inhibir, siendo hoy da ms evidente lo primero. La Progesterona, favorece inmunotolerancia directamente sobre las clulas inmunes e indirectamente genera la polarizacin Th2 y promueve la produccin del Factor Bloqueante inducido por Progesterona (PIBF) por parte de las clulas Tgamma/delta. PIBF inhibe la actividad de las clulas NK del linaje no uNK. El tejido linfoide placentario es bastante especializado, su desarrollo se produce a partir de lo Agregados Linfoides Mesometriales de la Gestacin (MLAP), los cuales se desarrollan alrededor de la arteria uterina materna, quien al ingresar al tero se ramifica y transita hacia la placenta en desarrollo. Gran parte de este tejido linfoide derivado del MLAP se especializa y desarrolla el Tejido Linfoide asociado a la Decidua (DALT). Es tambin importante la produccin de clulas T tolerantes tanto CD4 (clulas TREG) como CD8 (clulas supresoras) en los ganglios linfticos para-articos inducidas por antgenos del semen. Se ha reportado que la expresin de LIF como de sus receptores incluyendo las versiones solubles, es regulado estrechamente a lo largo del ciclo menstrual. Es as que LIF se ha detectado solamente durante la fase secretoria del ciclo despus del da. En casos de Infertilidad y Sndrome de Falla Ovrica Prematura, existe una regulacin anmala de la LIF, as mismo como en Gestacin Ectpica, Endometriosis y Pre-eclampsia. Para finalizar este aparte, se debe mencionar que se ha encontrado en estrs maternofetal placentario la expresin del TNFA (factor
22

de Necrosis Tumoral Alfa), lo que parece ser el punto central en la disfuncin placentaria; permitiendo sugerir que esta citoquina interfiere con la actividad de LIF. TNFA e IFNG, inducen la protrombinasa fgl2 en trofoblasto fetal y en la decidua materna, tanto en clulas trofoblsticas como en macrfagos placentarios, lo cual dispara la conversin de protrombina a trombina y seguidamente se genera la quemokina IL8 (Interleukina-8). TNFA, IFNG e IL8, activan los leucitos polimorfonucleares(,) lo cual puede llevar a rechazo y muerte embrionaria. El uso farmacolgico de LIF est en estudio, para infertilidad y Sndrome de Falla Ovrica Prematura y se plantea hipotticamente su uso en las otras entidades relacionadas. Embriognesis. Su expresin en estadios tempranos de la embriognesis, se correlaciona con la inhibicin de la proliferacin de las clulas pluripotenciales embrionarias derivadas de la masa interna del blastocisto y con la promocin del crecimiento y proliferacin de las clulas primordiales germinales, como factor autocrino y paracrino tanto para la espermatognesis, siendo en este ltimo caso las principal fuentes las clulas mioides peritubulares y sugirindose que LIF posee una actividad descrita en la literatura como PmodS (Sustancias Moduladoras producidas por las clulas peritubulares). Su produccin por las clulas intersticiales de Leydig es dependiente de la hCG. Para mantener la pluripotencialidad de estas clulas derivadas de la masa interna fuera de LIF es trascendental el papel del de la hormona denominada como Activina A y los factores de transcripcin gnica Oct3/4 (protenas tipo factores de transcripcin que une secuencias octamticas de nucletidos en los promotores gnicos) y NANOG (nombre dado en honor al personaje mtico celta Tirnanog, el eterno).
23

Juega un papel definitivo en la embriognesis de las clulas adenohipofisiarias corticotrofas y es fundamental en el desarrollo in tero del eje neuroendocrino hipotlamo-hipfisis-glndula suprarrenal. Es vital para la embriognesis renal debido a su produccin ya que es producido por parte de las gemas uretricas embrionarias, actuando de forma paracrino sobre la diferenciacin del mesnquima renal hacia clulas epiteliales de la neurona.
24
Sistema neuroendocrino.
Activa el eje neuroendocrino hipotlamo-adenohipfisis-glndula suprarrenal, LIF regula positivamente la expresin del gen POMC (pro-opio-melanocortina) con la consecuente liberacin de ACTH, que acta endocrinamente en la corteza de la glndula suprarrenal estimulando la biosntesis y liberacin de los glucocorticoides. Durante fases de estrs incluso el inflamatorio, la expresin de LIF puede ser regulada positivamente en una forma autocrina y paracrina permitiendo as estimular la produccin de ACTH en la adenohipfisis. Esta regulacin, es llevada a cabo por la IL1B liberada durante fases de estrs sistmico, es decir, que acta en forma endocrina pero tambin lo puede hacer autocrina o paracrinamente porque tanto la glia con las neuronas como las clulas folculo estrelladas pueden producirla. LIF regula negativamente la expresin del receptor para glucocorticoides en el sistema hipotlamo-hipfisis, lo que sugiere su implicacin en la resistencia central a estas hormonas durante inflamacin crnica sin poderse hacer el retrocontrol

negativo fisiolgico.36 LIF regula negativamente la sntesis y secrecin de Prolactina. LIF junto con IL-1, IL-6 e IL-18/IL1G (Interleukina-18/Interleukina-1Gamma), se producen tambin directamente en la corteza como en la medula suprarrenal por parte de los macrfagos y linfocitos residentes normales en ellas y pueden aqu estimular de forma directa la biosntesis y produccin de glucocorticoides y de adrenalina. Sistema hemato-inmune. Posee una potente actividad proliferativa y trfica sobre la clulas madre hematoinmunes, siendo su actividad por efecto directo o por su capacidad de estimular a las clulas de mdula sea para biosintetizar citoquinas. Es tambin un factor proliferativo y trfico para los linajes megacariocticoplaqueta, linfoide B, eritroide y monoltico. LIF, junto con la Interleukina-10 (IL10) son producidos por las clulas TREG (linfocitos T regulatorio), quienes se encuentran implicadas en tolerancia fisiolgica inmunomodulacin por inmunosupresin y anti-inflamacin. LIF incluso regula a nivel inmunolgico la expresin de la IL10 en la patogenia del Sndrome de Inflamacin Sistmica como una va moduladora de retrocontrol negativo en estos cuadros patolgicos. Es as, que se haba sugerido que polimorfismos gnicos en el gen codificante de LIF, llevaban a la generacin de versiones de LIF con menor actividad inmunoregulatoria podran estar asociados con la gnesis de la enfermedad autoinmune denominada Esclerosis Mltiple, pero a la fecha los reportes descartan esta teora y se esperan estudios similares en otras entidades inflamatorias autoinmunes.
25

Todo esto, abre la posibilidad de usar LIF en el tratamiento de entidades inflamatorias y en particular autoinmunes, as como su uso en Medicina del Transplante.
26
Sistema nervioso.
Es un actor clave para la diferenciacin y maduracin de las neuronas simpticas colinrgicas, neuronas sensoriales (ejm.: olfatorias) y neuronas motoras, al igual que clulas gliales. Al respecto de esto, induce sinrgicamente con la Protena Morfognica 2 (BMP2) de astrocitos a partir de clulas madre nerviosas fetales en ciertas reas del cerebro. Recientemente se ha establecido la existencia de clulas madre nerviosas generadas normalmente en la medula sea pero que son movilizadas al sistema nervioso tras injuria tisular neural. Tal movilizacin, es dependiente de LIF, de HGF y la quemokina SDF1A (Factor derivado del estroma 1 alfa). De una forma similar, cuando hay dao axonal o neurtico LIF se expresa y favorece la reparacin. LIF desempea sobre todo un efecto protector y reparador en las partes dstales de los axones y las placas neuromusculares. A razn de ello, el uso de la protena recombinante ha mostrado ser exitosa en el manejo de la neuropata perifrica secundaria a quimioterapia. La actividad neurotrfica y neuroprotectora de LIF en el sistema nervioso perifrico depende en particular de la regulacin positiva de la expresin de CGRP (Pptido Relacionado al Gen de la Calcitonina). Por otra parte, LIF juega un rol en la gnesis de la astrogliosis en muchos cuadros patolgicos degenerativos, lo cual pondra en duda su uso farmacolgico en neurodegeneracin central en particular en estadios avanzados

Tejido seo.
LIF en forma autocrina, paracrina o endocrina acta sobre la clula osteoblstica, tras lo cual sta libera factores paracrinos a la clula osteoclstica como IL1s, IL6 e IL11, quienes activan al osteoclasto generando as osteoresorcin. LIF al parecer puede actuar directamente sobre el osteoclasto ya que la expresin de los receptores se da en esta lnea celular. LIF incluso se expresa en los condrocitos hipertrficos de la placa epifisiaria de crecimiento y por ende est implicado en la osificacin endocondral.
Metabolismo energtico.
LIF induce prdida de peso y caquexia por medio de dos mecanismos que son el decremento en la actividad de la Lipoprotena Lipasa adipocitaria y el incremento de los niveles de la hormona denominada Leptina. LIF fuera de ello por accin neuroendocrina central acta en el hipotlamo sobre los ncleos de hambre y saciedad logrando as ejercer acciones de inapetencia alimentaria, llevando esta a convertirse en el futuro en teraputica para el manejo de la obesidad relacionada con la edad adulta, la cual se caracteriza por una resistencia central a la Leptina.
Sistema muscular.

Durante el desarrollo in tero, LIF es un inhibidor de la diferenciacin para las clulas madres musculares. Contrariamente, LIF estimula la proliferacin de las clulas madre musculares quiescentes en el tejido muscular estriado esqueltico denominas como clulas satlites. De tal forma que LIF, es una mio-poyetina y podra tener un rol en la hipertrofia normal (ejemplo: por ejercicio) o patolgica llevndolo a tener usos hipotticos en la teraputica.
LIF junto con su familiar IL6 son cofactores de la gnesis de la Hipertrofia Cardiaca dependiente de ANGII (Angiotensina II). As mismo, en cultivo cardiomiocitos en forma aislada muestran que LIF produce un disbalance tanto en su dinmica contrctil como en su metabolismo. La elevacin de LIF y de citoquinas familiares es evidente en Falla Cardiaca Congestiva. Se ha establecido la existencia de clulas madre miocrdicas que se generan normalmente en la medula sea y que son movilizadas al miocardio tras injuria tisular cardiaca; tal movilizacin es dependiente de LIF, de HGF/SF y la quemokina SDF1A. Cncer. LIF ha mostrado ser un elemento adicional en la patognesis del cncer y por lo pronto su rol est bien definido como un eje pro-neoplsico en cncer de mama, prstata, adenohipfisis corticotropa, pulmn y piel, pero existe informacin contradictoria a otras entidades. Es producido por una amplia gama de lneas celulares cancerosas y en neoplasias primarias; incluso su actividad es importante en la pre-neoplasiognesis epitelial pulmonar. Mutaciones del LIFRA del tipo oncogenizantes han sido detectadas en adenomas de pituitaria.

Su accin en metstasis seas es lgica y evidente, dado que las clulas cancerosas producen LIF que acta sobre osteoclastos estimulando el proceso invasivo y osteoresortivo.
29
Como se haba mencionado, no funciona de igual forma en diversas neoplasias, ya que la induccin de LIF por IL1B tiene un papel diferenciador en clulas malignas de cncer medular de tiroides, cncer derivado de las clulas parafoliculares claras tambin denominadas clulas C productoras de calcitonina. Este efecto en este cncer es mediado por la estimulacin de la expresin del gen IFI16 (Interferon Gamma Inducible Gen 16). As mismo evidencias cientficas muestran que clulas neoplsicas denominadas como Feocromocitoma sufren tambin tal fenmeno. Una conclusin evidente es que tanto los feocromocitos como las clulas parafoliculares normales se derivan de la cresta neural del neuroectodermo, permitiendo postular a las neoplasias derivadas a partir de esta estructura como proclives a la diferenciacin con LIF. Al igual que con las neoplasias neuroectodrmicas no primitivas mencionadas, en las clulas del hepatocarcinoma y del hepatoblastoma se ha encontrado disrregulacin epigentica del sistema LIF. Esta disrregulacin se produce por metilacin anmala de los promotores de los genes codificantes de diversos componentes de la cascada de sealamiento incluyendo los receptores, lo cual conlleva a la represin de la expresin de estos genes y por ende a la anulacin de la actividad de diferenciacin y maduradora heptica de LIF. LIF de naturaleza recombinante podra ser utilizado para tratar ciertos cnceres avanzados, donde se haya determinado con claridad una naturaleza de diferenciacin y con finalidades coadyuvantes en quimioterapia y radioterapia para el tratamiento de la pancitopenia. No debemos olvidar que a lo largo de este

artculo se discute el rol protectivo y reparador de LIF, quien sera adicionalmente tambin coadyuvante.
30
Aparato culo-visual.
LIF junto con CNTF, FGF1, FGF2, EGF (Factor de Crecimiento Epitelial), Interferon Alfa y Gama son necesarios para la generacin de las clulas madre neuroepiteliales retinianas. LIF es un factor inhibidor de la diferenciacin pero no de la especificacin de linaje de las clulas fotorreceptoras del neuroepitelio retiniano. LIF regula la expresin de genes maestros codificantes de factores de transcripcin en forma tal que se estimula a factores inhibitorios de la diferenciacin tales como Baf y Fiz1, y se reprime la expresin de los factores estimuladores de la diferenciacin tales como Crx, Nrl y Nr2e3. Se expresa en crnea, tanto en el epitelio anterior corneal como en los fibroblastos de la sustancia propia corneal y es protrfico para este rgano.
Tejido adiposo.
LIF junto con su familiar OSM, son promotores de la diferenciacin de clulas madre adiposas a partir del mesnquima. Piel. LIF es una citoquina trfica normal para los queratinocitos e incluso se da su induccin por radiacin UVB (Radiacin Ultravioleta B). LIF junto con MSHA

(Hormona Melanocito estimulante alfa), ACTH, FGF2, NGF (Factor de Crecimiento Neural), Endotelinas, GMCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocitos y Monocitos), SCF y HGF/SF son factores paracrinos producidos por los queratinocitos para garantizar la proliferacin, supervivencia y funcin de los melanocitos.
31
Hgado. LIF es expresado a nivel heptico en particular durante inflamacin, reparacin post-injuria y hepatectoma parcial. Su produccin se da por parte de los miofibroblastos reactivos y las clulas de Ito. Desempea un rol como protrfico heptico e inmunoregulador local.
Angiognesis y aterosclerosis. LIF tiene efectos antiangiognicos y vasodilatadores, previene la progresin de placas aterosclerticas preformadas en particular si no hay lesin endotelial importante porque de lo contrario parece favorecer el fenmeno inflamatorio Pulmn. La expresin de LIF en el intersticio pulmonar se realiza
predominantemente por parte de los fibroblastos. LIF regula el BALT (tejido linfoide asociado al tracto ventilo-respiratorio) en forma tal que fomenta una hiperplasia linfoide B, y a su vez muestra un rol como protector frente a estrs oxidativo en este rgano. Enfermedad renal

En el intersticio renal del rin adulto existe una poblacin de clulas madre pronfricas caracterizadas por la expresin del gen maestro MyoR/Musculin, el cual fue inicialmente encontrado slo en clulas madre musculares estriadas esquelticas. Estas clulas en injuria aguda renal proliferan y pueden remodelar y reparar el tejido. LIF se incrementa funcionalmente en especial en la medula interna en el segmento S3 de los tbulos proximales de la nefrona tras dao autoinmune (ejm.: glomerulonefritis) o isquemia transitoria, induciendo mitosis en las clulas madre renales. Otros genes que son regulados positivamente en estas situaciones son colgenos tipo I, lamininas, osteopontina, KIM1 (kidney injury molecule) y la Timosina beta10. Este conocimiento abre la posibilidad de la terapia gnica.
32
Enfermedad reumatoidea En la bsqueda de autoantgenos asociados a la gnesis de la Enfermedad Reumatoidea, se encontr autoanticuerpos dirigidos contra el receptor gp130 y se le ha denominado autoantgeno gp130-RAPS. Dado que las cadenas solubles han mostrado actividad inhibitoria al unirse a LIF, podemos deducir que la existencia de estos autoanticuerpos puedan favorecer la liberacin de LIF para que
indiscriminadamente aumente la inflamacin. As mismo LIF y sus familiares han sido correlacionado a la trombocitosis, hallazgo caracterstico de esta enfermedad y que se relaciona a su historia natural.
Infeccin por HIV. Clulas positivas para el complejo receptor de LIF al igual que LIF, estn aumentadas en tejidos linfoides de pacientes con Infeccin Crnica no SIDA (Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida), sugiriendo un efecto de esta citoquina en el control de la progresin del retrovirus abriendo una posibilidad adicional para terapetica

IL-11
La interleucina 11 (IL-11) es una citocina producida por las clulas del estroma de la mdula sea. Tambin es conocida como factor inhibitorio de la adipognesis (AGIF) y oprelvekina. Es producida por las clulas del estroma de la mdula sea y parece actuar de manera sinrgica con la IL- 3, estimulando la formacin de colonias derivadas de varias poblaciones de clulas inmaduras del tejido hematopoytico. La IL-11 estimula la recuperacin de plaquetas en pacientes con recuentos plaquetarios bajos (trombocitopenia) debidos a la quimioterapia. Asimismo, la IL-11 tiene la propiedad de modular las respuestas especficas antgeno-anticuerpo, potenciar la maduracin de los megacariocitos, y regular la adipognesis de la mdula sea. La IL 11 in vitro estimula la produccin de IgG; observacin que permite proponer que probablemente la IL 11 acte sobre los linfocitos Th2 y estimule algunas de sus funciones moduladoras sobre los linfocitos B.
Factor neurotrfico ciliar (CNTF)
Las neuronas y las clulas gliales requieren del suministro de factores trficos, que son molculas necesarias para su crecimiento, diferenciacin y supervivencia, tanto durante el desarrollo embrionario como en el adulto. El primer factor neurotrfico reconocido fue el factor de crecimiento neural (nervegrowth factor, NGF), descrito por Rita Levi-Montalcini alrededor de 50 aos atrs Los estudios sobre la funcin del NGF llevaron a postular que las neuronas compiten entre s por el suministro de factores trficos ,provistos por sus efectores. En el curso de los ltimos 50 aos se ha descrito

una gran cantidad de factores neurotrficos que tienen efectos diversos y complejos sobre las neuronas y las clulas gliales. Cada neurona puede responder a diferentes factores trficos y un mismo factor puede afectar diversas poblaciones celulares, incluyendo clulas no pertenecientes al sistema nervioso (efecto pleiotrpico). Adems, diferentes factores pueden producir efectos similares en una misma neurona, lo que se denomina redundancia. Los factores trficos afectan a las neuronas durante toda la vida del sujeto, desde el perodo de desarrollo embrionario hasta la vejez y permiten su crecimiento y diferenciacin. Adems, estos factores son necesarios para la regeneracin de las neuronas daadas por seccin, traumatismo o agentes qumicos y hay muchos que afectan la supervivencia de las neuronas .Algunas molculas que han demostrado tener un efecto neurotrfico importante, adems del NGF, son el factor neurotrfico ciliar (ciliary neurotrophic fac-tor, CNTF), el factor neurotrfico derivado de cerebro(brain derived neurotrophic factor, BDNF), las neurotrofinas NT3 y NT4, el factor neurotrfico derivado de una lnea de clulas gliales (glial cell-line derived neurotrophic factor, GDNF) y los recientemente descritos CNTF-2 y Neuropoietina Los dos ltimos factores tienen un rol fundamental en el desarrollo embrionario del sistema nervioso .Los factores neurotrficos son parte de un grupo de molculas denominadas citokinas, que actan como seales qumicas de comunicacin entre clulas. Las citokinas se unen a protenas especficas (receptor alfa), que habitualmente son parte de un receptor complejo, ubicado en la membrana de la clula blanco. Los receptores para las citokinas estn formados por una subunidad alfa, que es para una citokina, y por subunidades beta, que
34
pueden ser compartidas por receptores para diversas citokinas .Debido a esto, la sealizacin mediada por citokinas es un proceso complejo, en el que habitualmente ocurre redundancia, debido a que muchas citokinas comparten los mismos receptores beta, y pleiotropa, debido a que una misma citokina puede afectar de modo diferente a distintos tipos de clulas. Adems ,muy pocas citokinas son indispensables para la vida ,ya que si alguna falta, su funcin es generalmente reemplazada por otra .Algunas

citokinas han sido aplicadas en dosis farmacolgicas en modelos animales de patologas nerviosas y han demostrado ser efectivas para retar-dar la degeneracin, por lo que podran emplearse en forma experimental para el tratamiento de pacientes con enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Una de las citokinas que tiene efectos teraputicos prometedores es el CNTF. El CNTF se expresa en clulas gliales del sistema nervioso central y perifrico y en msculo esqueltico y estimula la expresin gnica, la supervivencia celular y la diferenciacin en neuronas sensitivas y motoras Adems, tiene efectos sobre el msculo esqueltico normal y denervado El receptor para CNTF es un complejo formado por una subunidad
35
e s p e c f i c a , e l C N T F R y dos subunidades beta, gp130 y LIFR y se expresa predominantemente en sistema nervioso y msculo esqueltico. El CNTFR carece de un dominio clsico de transmembrana y est unido a sta por un gliscosilfosfatidilinositol, unin lbil, que al romper se origina una forma soluble y funcional del receptor .Adems, el CNTFR carece de una secuencia intracelular, por lo que debe emplear a las subunidades beta, que si la tienen, para desencadenar la respuesta en la clula blanco.
El efecto del CNTF se produce a travs de la unin de ste a su receptor especfico (CNTFR), lo que provoca primero la adhesin degp130 y luego de LIFR formndose as un complejo-receptor, cuya activacin provoca indirectamente la transcripcin de genes nucleares especcos . Recientemente se describi que el CNTF recombinante humano (rhCNTF), a diferencia del de rata, tambin puede interactuar funcionalmente con el receptor para la interleukina 6 (IL6R), en sus formas soluble y unida a membrana lo que ampla su espectro de accin potencial .El CNTF ha sido descrito principalmente como un factor neurotrfico, pero adems puede afectar directamente al msculo esqueltico , lo que lo hace una molcula potencialmente

muy interesante para el tratamiento de patologas degenerativas del sistema nervioso perifrico. El desarrollo de la biologa molecular, que ha permitido obtener grandes cantidades de CNTF, ha permitido estudiar su efecto en modelos animales de diversas patologas de de-generacin nerviosa y en estudios experimentales enseres humanos .Uno de los modelos animales estudiados es el ratn wobbler, que est afectado por una degeneracin motora hereditaria. Este ratn desarrolla con la edad una alteracin progresiva de las neuronas motoras espina-les y una disminucin del rea de las fibras muscula-res (atrofia), similar a lo que ocurre en enfermedades neurodegenerativas humanas. La aplicacin de CNTF solo o combinado con BDNF a ratones wobbler evita la atrofia de las fibras musculares, lo que se ha atribuido a un efecto trfico, protector, de esta citokinasobre las motoneuronas espinales Como los pacientes con esclerosis lateral amiotrfica (ELA) tienen un nivel muy bajo de CNTF en mdula espinal , se ha sugerido que la falta de un nivel adecuado de esta citokina podra estar relacionada con la produccin de la enfermedad. Esto, sumado al efecto protector de CNTF sobre neuronas cultivadas in vitro y sobre el ratn wobbler , modelo animal de neuropata, ha justificado la aplicacin experimental de CNTF en estos pacientes.
36
Oncostatina M (OSM)
Es una glicoproteina con un peso molecular aproximado de 28.000, es una citoquina pleiotrpica del tipo IL-6, producida principalmente por clulas T,
monocitos/macrfagos y clulas dendrticas. Se aisl originalmente de clulas de leucemia humanas y se identific por su capacidad para inhibir el crecimiento de clulas de melanoma in vitro.

La OSM activa la produccin de IL-6, un importante regulador del sistema de defensa del husped, asi como la expresin de protenas de fase aguda.
37
La OSM se considera actualmente como una citoquina multifuncional implicada en la activacin, proliferacin y diferenciacin de diversos tipos de clulas, tales como hepatocitos, osteoblastos, o clulas epiteliales del pulmn, participando tambin en las respuestas inflamatorias, tambin presenta actividades estimuladoras del crecimiento en fibroblastos normales, clulas de sarcoma de kaposi-SIDA y en una linea celular de eritroleucemia humana, TF-I.
La OSM en combinacin con interfern alfa tambin es conocida por sus actividades antivirales, particularmente en la inhibicin de la replicacin del virus de la hepatitis C.
Zarling et al., 1986, ya establecieron el papel de la OSM como mediador inflamatorio. Sin embargo, su efecto exacto en el sistema inmune sobre otras citoquinas no est suficientemente claro. Adems, las diferencias entre los sistemas de sealizacin del receptor de OSM en ratones y humanos, desconocidas hasta 1997, han aadido confusin a la caracterizacin de las actividades biolgicas de OSM.
La OSM humana da lugar a una regulacin por incremento ("up-regulation") retrasada pero prolongada de P-selectina, que facilita la emigracin de leucocitos a los sitios de inflamacin crnica o alrgica.
En seres humanos, la OSM sealiza a travs de dos complejos de receptores diferentes:
a) el receptor compartido LIF/OSM (siendo LIF la abreviatura de factor inhibidor de la leucemia) , que comparte una unin con afinidad elevada con LIF - una proteina evolucionarla relacionada con estructura similar a OSM.
b) el receptor especfico de OSM, que se une nicamente a OSM.

OSM se presenta como un modulador por disminucin de la expresin de antgenos de melanocitos. Sin embargo, no se proporcionan datos concluyentes en cuanto a los efectos de esta menor expresin de antgenos en la respuesta inmune hacia clulas de melanoma. Tambin, la OSM potencia la capacidad de clulas de
38
hepatocarcinoma humano (HepG2) para estimular la produccin de interfern gamma (IFN-) por clulas T citotxicas (CTL) de manera ms eficaz que cuando se utiliza interfern alfa 2 (IFN2) solo.
Estos descubrimientos han revelado en concreto que la OSM aumenta la antigenicidad de clulas epiteliales infectadas o tumorales, es decir, mediante el incremento del procesamiento y la presentacin de antgenos en estas clulas, haciendo que estas clulas sean ms visibles y reactivas a las respuestas inmunes en un mecanismo de tipo suicida que da lugar a una destruccin selectiva de las mismas clulas.
Hormonas involucradas en la respuesta heptica de fase aguda Estas hormonas son los glucocorticoides y la insulina. Los glucocorticoides estimulan sin embargo, solo levemente la mayora de las citoquinas de fase aguda, pero son importantes potenciadores de la accin inductora de las citoquinas. La insulina, ejerce un efecto contrario, ya que inhibe la accin de las citoquinas sobre la sntesis de la mayora de las protenas de fase aguda. Las citoquinas producidas en el foco inflamatorio, actan directamente sobre los receptores de los hepatocitos, para inducir la sntesis de protenas de fase aguda; sin embargo, esta accin directa esta regulada por hormonas clsicas. Ya que dichas citoquinas inflamatorias estimulan la sntesis de glucocorticoides, tenemos como

resultado que la respuesta heptica depende en gran parte del componente neuroendocrino de la respuesta de fase aguda. La sntesis aumentada o disminuida de los reactantes de fase aguda, es el resultado de al menos dos mecanismos de regulacin intracelular: 1. Mecanismos transcripcionales: mediados por la accin de factores de transcripcin que se unen a determinadas secuencias de los promotores de los genes correspondientes. Los factores de transcripcin zon activados o inducidos por las citoquinas mencionadas anteriormente.
39
2. Mecanismos post-transcripcionales: hacen referencia a dos puntos muy importantes:
a. La alteracin de la vida media de las molculas del ARNm que codifican para las protenas de fase aguda; un ejemplo de esto es el factor de crecimiento transformante alfa (TGF-alfa), que disminuye el tiempo de vida media de los ARNm de la Apo-A1, y de la albmina, en tanto que la IL-1, la IL-6 y los glucocorticoides, estabilizan los mensajeros de reactantes positivos de fase aguda. b. Modificaciones post-translocacionales(del producto protico); de esta manera, los glucocorticoides y las citoquinas tipo IL-1 o IL-6 modulan la poliadenilacin de la protena A srica del amiloide. Adems las citoquinas pueden modular la glicosilacin de las protenas de fase aguda, lo que probablemente modula su actividad biolgica.
Cintica de los reactantes positivos de fase aguda

La magnitud del incremento de la concentracin de los reactantes positivos de fase aguda, vara segn la protena en cuestin; as mismo la velocidad del ascenso de las protenas tras el estmulo inflamatorio es variable. Debido a esto es que se puede clasificar a las protenas de fase aguda en tres grandes grupos. 1. Protenas cuya concentracin aumenta en 100 1000 veces sobre el nivel basal, denominadas reactantes principales de fase aguda o tambin
40
denominadas protenas con cintica de evolucin rpida. Su elevacin srica es medible al cabo de 4-6 horas de la agresin tisular, su vida media biolgica es breve, de 8-12 horas; y en ausencia de complicacin el retorno a los valores basales ocurre en 3-4 das. Las dos protenas en esta categora son: Protena C reactiva. Protena A srica del amiloide.
2. Protenas cuya concentracin aumenta de 2-4 veces sobre el nivel basal, estas protenas pueden a su vez ser divididas en dos grupos de acuerdo al patrn temporal de su elevacin en el plasma:
A. Protenas con cintica de evolucin media: Alfa 1 antitripsina. Alfa 1 antiquimiotripsina.
Estas protenas aumentan su concentracin a las 10 horas de la agresin, su vida media es de 2 das y sus valores retornan a niveles basales en un lapso de 6-8 das.
B. Protenas con cintica de evolucin lenta:

Glicoprotena cida alfa 1. Fibringeno. Haptoglobina.
41
Estas protenas, alcanzan su mxima concentracin srica a los 3-4 das; su vida media biolgica es de 3-6 das y retornan a niveles basales entre los 10 y 15 das.
3. Protenas cuya concentracin aumenta en un 50% sobre el nivel basal; tienen una cintica de evolucin lenta, estas son: Ceruloplasmina. C3.
Reactantes principales de fase aguda A. RFA positivos:
1. PROTENA C REACTIVA La PCR fue la primera protena de fase aguda descrita y el nombre deriva de su capacidad para precipitar al polisacrido somtico C
del Streptococcuspneumoniae. La PCR forma parte de la inmunidad innata y su sntesis es inducida como respuesta al dao tisular por infecciones, inflamacin o neoplasias. Es sintetizada por hepatocitos y clulas del endotelio vascular y su expresin est regulada por citocinas, particularmente por la interleucina 6 (IL6) y, en menor grado, la interleucina 1 (IL1) y el factor de necrosis tumoral (TNF). La PCR pertenece a una familia de protenas pentamricas dependientes de calcio llamadas pentraxinas. Aunque la PCR se produce como monmero, la molcula funcional est compuesta por cinco subunidades polipeptdicas de 23 kDa idnticas

asociadas de manera no covalente en una configuracin anular con simetra cclica. Las pentraxinas son protenas que han subsistido a travs de la evolucin, con protenas homologas entre especies filogenticamente distantes. Sin embargo, hay grandes variaciones en la organizacin de las subunidades, en el ensamblaje proteico y en la cintica de la PCR entre especies, por lo que se deben extremar precauciones al extrapolar al humano los datos obtenidos en modelos animales.
42
Mecanismos de accin propuestos de la PCR
La PCR se une con gran afinidad a una amplia variedad de ligandos tanto autlogos (lipoprotenas plasmticas nativas y modificadas, membranas celulares daadas, residuos de fosfatidilcolina, histonas, cromatina, ribonucleoprotenas pequeas y clulas apoptticas), como extrnsecos (glucanos, fosfolpidos y otros componentes somticos y capsulares de bacterias, hongos y parsitos). Cuando la PCR est unida a ligandos macromoleculares es reconocida por C1q y activa la va clsica del complemento; adicionalmente, provee sitios de unin para el factor H, regulando la amplificacin de la va alterna y a las convertasas de C5. Por otro lado, inhibe el ensamblaje de los componentes terminales del complemento (C5 C9), atenuando la formacin del complejo de ataque a la membrana y limitando la lisis celular por esta va. Otros efectos de la PCR semejan algunas propiedades de la fraccin cristalizable (Fe) de las inmunoglobulinas. Esta protena es capaz de unir complejos inmunes y facilitar la depuracin de detritos solubles y partculas apoptticas, al ser reconocida por los receptores para la Fe de la IgG (FcR) sobre los macrfagos activados. La capacidad de la PCR para activar el complemento y opsonizar partculas parece ser importante en la respuesta de la inmunidad innata frente a los patgenos. La ausencia

de cualquier deficiencia congnita conocida de la PCR y su conservacin filogentica sugieren que esta protena debe tener gran importancia en la supervivencia de los individuos. Cuando una clula en apoptosis es opsonizada y posteriormente fagocitada por macrfagos, induce la produccin y liberacin de diversas citocinas (como el factor de crecimiento transformante ), que inhiben el desarrollo de respuestas inmunolgicas adaptativas. La PCR tiene la capacidad tanto de opsonizar clulas apoptticas, como de desacoplar las protenas del complejo de ataque a la membrana dependiente del complemento. Esto permite una mayor permanencia de las clulas apoptticas antes de ser eliminadas, aunque facilitando su captacin por fagocitos. As, la PCR juega un papel preponderante en limitar la activacin de respuestas de inmunidad adaptativa. Esto ha sido demostrado en modelos murinos carentes (knockout) para el gen de la protena amiloide srica A (principal pentraxina en esa especie), los cuales desarrollan respuestas de autoinmunidad espontnea.Es interesante que los pacientes con lupus eritematoso generalizado, el prototipo de enfermedad mediado por complejos inmunes y anticuerpos autorreactivos, presenten una tasa muy baja de produccin de PCR.
43
Cintica de la PCR
La sntesis de novo de la PCR principia a las 6 horas despus de iniciado el estmulo inflamatorio y alcanza su mximo a las 2472 horas. Su vida media es relativamente corta (19 horas), pero su concentracin plasmtica es constante bajo cualquier condicin y no se modifica con la ingestin de alimentos ni presenta variacin circadiana, en contraste con las protenas de la coagulacin y otras de fase aguda. Una vez finalizado el estmulo de IL6, la PCR regresa a valores normales al cabo de

7 das. Con esto, el ndice de produccin de la PCR es el nico determinante de los niveles circulantes de la protena, reflejando en forma directa la intensidad de los procesos patolgicos que estimularon su sntesis. La concentracin media de la PCR en donadores sanos es de 0.8 mg/L, pero despus de un estmulo inductor, esta protena puede incrementar su produccin ms de 10,000 veces. Los niveles sricos de PCR tienden a aumentar con la edad, probablemente como reflejo del incremento en la frecuencia de procesos inflamatorios subclnicos y de la cantidad de fenmenos apoptticos. Se han detectado niveles sricos discretamente ms elevados en mujeres que en varones. Al igual que la protena amiloide srica A (SAP), las caractersticas cinticas de la PCR le proporcionan cualidades para considerarla como una protena que refleja de manera fidedigna un fenmeno de fase aguda .Existe menos evidencia clnica sobre la utilidad de la SAP en comparacin con la PCR y los ensayos para cuantificarla son poco accesibles y no estan estandarizados.
44
Interpretacin de los niveles sricos de PCR La sntesis de PCR depende de la concentracin de mediadores inflamatorios producidos en el sitio de dao que llegan al hgado; por lo tanto, un valor normal de PCR no necesariamente indica ausencia de inflamacin.
Empleando mtodos de deteccin de alta sensibilidad, la distribucin de PCR es muy similar entre gneros y grupos tnicos. Los valores de 0.3, 0.6, 1.5, 3.5 y 6.6 mg/L corresponden a los puntos de corte estimados para los percentiles 10, 25, 50, 75 y 90. Una forma alternativa ms fcilmente asequible es el considerar valores de <1, 1 a 3 y

>3 mg/L como grupos de bajo, moderado y alto riesgo para desarrollar eventos coronarios agudos a futuro. En general, cuando la PCR es < 10 mg/L traduce procesos inflamatorios leves como gingivitis, angina o ejercicio vigoroso. Elevaciones moderadas (10100 mg/L) se encuentran en el infarto agudo del miocardio, la pancreatitis, las infecciones de mucosas (bronquitis, cistitis) y en la mayora de las enfermedades reumticas. Una concentracin mayor de 100 mg/L se encuentra en las infecciones bacterianas agudas graves (como en la sepsis), traumatismos mayores (incluyendo quemaduras extensas) o vasculitis sistmica.
45
Es importante aclarar que frecuentemente los valores de PCR se informan en mg/dL, por lo que habr que tener especial cuidado sobre las unidades de medicin al interpretar los resultados. Las ventajas de la PCR en comparacin con otros indicadores de fase aguda, explican su uso cada vez ms extendido. La utilidad de determinar los niveles sricos de PCR en la prctica clnica se presenta en la. Para evitar posibles errores durante la determinacin, se recomienda obtener dos mediciones de PCR con un intervalo de tiempo entre ellas y considerar el promedio de ambas.
ventajas y desventajas como RFA entre la velocidad de sedimentacin globular (VSG) y la PCR VSG PCR rpida respuesta ante estmulos inflamatorios refleja directamente el ventajas barata valor de un RFA

la cuantificacin es precisa y reproductible se puede determinar en suero almacenado se altera por la edad y el gnero se altera por anemia y poliglobulia desventajas refleja el nivel de muchas protenas plasmticas responde lentamente ante estmulos inflamatorios requiere muestras frescas Tabla2. Ventajas y desventajas como RFA entre la velocidad de sedimentacin globular (VSG) y la PCR costosa en algunas enfermedades autoinmunes inflamatorias (lupus y esclerodermia) no muestra incremento
46
Utilidad clnica de la medicin de la PCR Prueba de escrutinio para detectar enfermedades orgnicas:
Fibromialgias vs. Condiciones inflamatorias autoinmunes
Evaluacin de la actividad de la enfermedad en condiciones inflamatorias:
Artritis idioptica juvenil.
Artritis reumatoide.
Espondilitis anquilosante.
Enfermedad de Reiter.

Artritis psorisica.
47
Vasculitis sistmicas.
Enfermedad de Chron.
Fiebre reumtica.
Fiebres peridicas.
Pancreatitis aguda.
Diagnstico y seguimiento de enfermedades infecciosas:
Endocarditis infecciosa.
Sepsis neonatal y meningitis.
Infeccin intercurrente en LES.
Infeccin intercurrente en leucemias en tratamiento.
Complicaciones post-operatorias incluyendo infeccin y tromboembolismo.
Graduacin pronstica en enfermedades cardiovasculares:
Infarto agudo de miocardio.
Angina inestable.
Evento vascular cerebral.
Diagnstico diferencial de enfermedades inflamatorias:
Lupus eritematoso sistmico vs. Artritis reumatoide.
Enfermedad de Crhon vs. Colitis ulcerativa.

2. PROTENA A SRICA DEL AMILOIDE
48
Una protena de reaccin de fase aguda presente en bajas concentraciones en el suero normal, pero que se encuentra en concentraciones mucho ms altas en el suero de personas de edad avanzada y en pacientes con amiloidosis. Es un precursor circulante de la protena amiloide A, que se encuentra depositada en el amiloide tipo AA.
3. HAPTOGLOBINA
La haptoglobina es una protena que se liga a la hemoglobina liberada por la lisis de los eritrocitos. El complejo hemoglobina/haptoglobina se elimina rpidamente de la sangre circulante. Por consiguiente, una intensa liberacin de hemoglobina debida a hemlisis intravascular, lleva a una disminucin en la concentracin de haptoglobina y, en casos graves de hemlisis, a su total consuncin. La haptoglobina es una protena de fase aguda, y como tal su concentracin srica puede ser elevada en los procesos inflamatorios. La haptoglobina contenida en el suero humano forma algunos inmunocomplejos, reaccionando con los anticuerpos especficos.
4. FIBRINGENO
El Fg es una glucoprotena con peso molecular de 340 kDa. con una estructura de tres cadenas polipeptdicas (A alfa, B beta y gamma) unidas por tres puentes disulfuro, uno entre las cadenas alfa y dos entre las cadenas ganma. Los prefijos A y B de las

cadenas alfa y beta, designan a fibrinopptidos a los que les separa de la molcula por la trombina para formar fibrina.
49
El fibringeno se sintetiza principalmente en el hgado y cuya principal funcin en la coagulacin es transformarse por accin de la trombina en fibrina insoluble. Tiene una vida media de 100 horas (3 a 6 das) y los niveles plasmticos de 150 a 450 mg/dL superan las concentraciones mnimas (50 a 100 mg/dL) requeridas para la hemostasis.
Es una protena de fase aguda conocida como factor I que como expresin de una respuesta inflamatoria puede incrementar 2 a 20 veces su valor normal. Durante esta respuesta se observan cifras anormales de Fg de 3 a 5 das, hasta que la inflamacin remite y gradualmente retorna a su nivel basal. Tiene un catabolismo mediado por plasmina que al actuar sobre el Fg y la fibrina genera productos de degradacin D y E que estimulan produccin de macrfagos, interleucina 6 y otros factores que activan hepatocitos e incrementan su sntesis. Estos mecanismos son importantes para la regulacin y modificaciones que se observan en la reaccin de fase aguda.
El Fg tiene una actividad importante en el proceso de inflamacin, aterosclerosis y trombognesis y aunque el conocimiento es incompleto, mecanismos como el aumento de la viscosidad sangunea, agregacin plaquetaria y trombosis pueden incrementar el riesgo cardiovascular. El Fg tambin modula la disfuncin endotelial y promueve migracin y proliferacin de las clulas del msculo liso
Experimentalmente se ha demostrado acumulo de fibrina en tejidos con inflamacin y existe una relacin directa entre inflamacin y reduccin del Pg iniciaimente este proceso es mediado por una interaccin con leucocitos a travs de sus receptores de superficie (molculas de adhesin celular (MAC) 1 y alfa X beta 2). Estos monocitos y neutrfilos en su unin con el Fg pueden inducir especficamente a los receptores de las MAC I. Esta habilidad de acoplamiento resulta de la maduracin que ocurre en el

receptor durante el proceso de diferenciacin celular que facilita la respuesta quimiotctica, con la particularidad de que el sitio de interaccin del receptor con el Fg no es compartido por ninguna otra integrina. Los mecanismos que inducen los cambios proinflamatorios en los leucocitos son el aumento de calcio intracelular y un incremento en la expresin de marcadores de activacin de neutrfilos. Este proceso incrementa la fagocitosis, toxicidad mediada por anticuerpos y retraso en la apoptosis. El Fg se une a la molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM1) y potencia la interaccin entre monocitos y clulas endoteliales, regula e incrementa las concentraciones de ICAM 1 sobre la superficie de las clulas endoteliales, fortalece la adhesin de leucocitos, contribuye a la agregacin plaquetaria y su interaccin con ICAM 1 se asocia con proliferacin celular. Toda esta evidencia establece su importancia como mediador clula clula y su participacin en el proceso de adhesin e inflamacin.
50
Participacin del fibringeno en procesos patolgicos
Aterognesis
En este proceso la fibrina participa y contribuye al crecimiento de la placa y el Fg y sus metabolitos inducen disfuncin endotelial por mecanismos como:
1) liberacin de mediadores vasoactivos por su unin a las clulas endoteliales.
2) modulacin de la permeabilidad y migracin de estas clulas reforzando su depsito en el espacio subendotelial.
3) promocin para la proliferacin y quimiotaxis del msculo liso

4) proporcin de superficie de absorcin para acumulacin extracelular de lipoprotenas de baja densidad, que facilita su transferencia a los macrfagos, siendo este un mecanismo fundamental en la formacin de clulas espumosas.
51
Trombosis
El dao endotelial mediado por ruptura o erosin, expone al factor tisular, el cual activa la va extrnseca de la cascada de coagulacin a travs del factor VIL.El contacto de la sangre con la lesin endotelial inicia la va intrnseca por activacin del factor XII y la agregacin plaquetaria. Ver imagen 1.
El fibringeno es el precursor de trombosis mural y a travs de una red de fibrina firme y rgida participa directamente en el tamao, estructura y remodelacin del trombo. Tambin interfiere en la unin del plasmingeno con su receptor, lo que modifica desfavorablemente la fibrinlisis endgena e induce una menor remodelacin del trombo.
Agregacin plaquetaria y trombosis
El Fg se une al receptor de superficie plaquetaria Ilb/IIIa y origina la formacin de un trombo mediante la activacin y agregacin plaquetaria.
Viscosidad de la sangre
El Fg es el mayor determinante de la agregacin eritrocitaria y de la viscosidad de la sangre, su incremento interfiere con la microcirculacin y por la velocidad de friccin produce dao endotelial y trombosis.
Imagen 1. Mecanismos potenciales por los cuales la hiperfibrinogenemia puede promover aterosclerosis, inflamacin, trombosis e isquemia
Factores que modifican los niveles de fibringeno
A continuacin veremos algunos factores que modifican los niveles de fibringeno, entre los cuales tenemos factores endgenos y exgenos. Ver tabla I.
Factores endgenos
Genticos
Las variaciones plasmticas del Fg parecen estar reguladas por polimorfismos (20% a 51%) y se encuentra formado por tres cadenas estructurales: gamma, alfa y beta codificadas por tres genes en el cromosoma 4 en el locus 4q23q32 y su sntesis se regula por el polimorfismo de cadena .

Aunque varios polimorfismos en el promotor 455 G/A, 148 C/T, Bcll, TaqI, 854 G/A, R448K tienen relacin estrecha con el incremento plasmtico del Fg, especficamente el polimorfismo 455 G/A se asocia con mayores niveles de FG y con un mayor riesgo de trombosis (40%). Los valores ms elevados de Fg se observan en pacientes con el gen homocigoto 455AA (390 mg/dL) en relacin con el heterocigoto 455GA (320 mg/dL) y homocigoto 455GG. (310 mg/dL) (p < 0.05). En individuos con el alelo 455A podra existir un estado de hipercoagulabilidad y una fuerte respuesta de fase aguda como expresin fisiopatognica para progresin de la aterosclerosis coronaria. El polimorfismo Bcll incrementa dos veces el riesgo de infarto (OR 2.4; 95% CI 1.3 4.6) y de eventos adversos cardiovasculares. En presencia del genotipo B1B1 se han observado niveles de Fg de 274 mg/dL, en heterocigotos de 298 mg/dL y con el genotipo B2B2 de 369 mg/ dL. Por otra parte, considerando la interaccin entre gen medio ambiente, los polimorfismos codificados por la cadena b del Fg parecen influir en la respuesta individual al tabaquismo.
53
Factores exgenos El estudio PRIME realizado en 10,500 individuos sanos (5059 aos) demostr una relacin estrecha entre niveles elevados de Fg con la edad, ndice de masa corporal, cintura, tabaquismo, diabetes, LDL, HDL, menor consumo de alcohol, nivel de educacin y ejercicio.
Tabla 3. Factores endgenos y exgenos que modifican los niveles de fibringeno
Sexo y edad
Aunque algunos datos sugieren que independientemente de la edad, embarazo y uso de anticonceptivos orales, el Fg se encuentra ms elevado en el sexo femenino que en el masculino, sin embargo, estos resultados son controversiales.
El incremento del Fg en relacin con la edad pudiera atribuirse ms a una deficiencia orgnica para disponer del Fg circulante que a un aumento en su sntesis.
ndice de masa corporal

En ambos sexos existe una correlacin directamente proporcional con los niveles de Fg y el ndice de masa corporal, observndose los niveles ms elevados con ndices > 30 kg/m.
55
La disminucin del Fg mediante reduccin del peso corporal sugiere que la obesidad asociada a hiperfibrinogenemia podra tener un impacto similar al de los factores de riesgo tradicionales y que el control del peso y por consiguiente del Fg, podra reducir mortalidad por enfermedades cardiovasculares y tromboemblicas.
Sndrome metablico
Su definicin clsica incluye por lo menos tres de los siguientes indicadores: ndice de masa corporal > 30 kg/m2, lipoprotenas de alta densidad < 1.13 mmol/L, triglicridos > 1.80 mmol/ L, glucosa > 5.5 mmol/L y tensin arterial diastlica > 90 mm Hg.
Ejercicio fsico
Ocasional
En hombres jvenes (26.6 3.6 aos) sometidos a esfuerzo mximo y submximo se se observaron cambios en el volumen plasmtico del Fg de 266.3 14.5 a 222.2 23.9 mg/dL y de 239.5 45.4 a 209.7 42.4 mg/dL respectivamente. Aunque otros estudios no han podido reproducir estos resultados, existe evidencia que el ejercicio mejora la fibrinlisis al incrementar el activador tisular del plasmingeno y disminuir su inhibidor. Sin embargo, esta diferencia podra atribuirse a la heterogeneidad observada en las poblaciones, protocolos de ejercicio, procesamiento de pruebas y mtodos para determinar el Fg.
Regular

Reduce significativamente morbilidad y mortalidad cardiovascular, riesgo de cardiopata isqumica (15%) y niveles de Fg. Un programa constante podra disminuir el riesgo de EAC a travs de una disminucin del Fg.
56
Perodos estacionales
En la poca invernal la mayor incidencia de infarto con elevacin del ST se ha atribuido a vasoconstriccin coronaria y posibles infecciones, sin embargo deben ser considerados otros mecanismos de trombosis como factores hemostticos, disfuncin endotelial e inflamacin. En esta poca se ha demostrado en pacientes > 75 aos, niveles de Fg > 350 mg/dL en comparacin con el verano (< 295 mg/dL, p < 0.00001).
Factores socioeconmicos
En el estudio MONICA realizado en la ciudad de Glasgow, se encontr asociacin inversa entre los niveles de Fg y la clase social, y la misma asociacin se encontr en Suecia, entre la concentracin de Fg y el nivel ocupacional, y entre el Fg y el nmero de personas en la viviendase.
En el grupo con el estado socioeconmico bajo (calidad del empleo) se observaron los niveles ms elevados de Fg con una diferencia de 220 mg/ dL para el gnero masculino y 370 mg/dL para el femenino (p < 0.0001).
En Japn; en el estudio SHEEP realizado en Estocolmo se observ lo mismo, un aumento del Fg plasmtico asociado a bajos niveles de empleo y de educacin, que se mantuvo despus de ajustar por edad, ndice de masa corporal, relacin cintura/cadera, talla, tabaquismo, consumo de alcohol, actividad fsica en descanso y presin sistlica.
Estado hormonal

Los anticonceptivos orales a travs del aumento de estrgenos incrementa significativamente los niveles de Fg y cuando stos se suspenden las cifras de Fg se normalizan en los siguientes tres meses.
57
La menopausia tiene un efecto independiente sobre los niveles de esta protena y. Aunque el tratamiento substitutivo parece conferir un efecto protector al disminuir viscosidad plasmtica y Fg, otros datos sugieren que el Fg se incrementa o no se modifica.
Tabaquismo
La forma activa o pasiva se asocia estrechamente con hiperfibrinogenemia, por lo que ste podra ser otro mecanismo importante en la gnesis multifactorial de eventos cardiovasculares adversos asociados a este hbito.
Por cada cigarro diario el Fg incrementa 35 mg/dl.
En fumadores pasivos del sexo femenino se han demostrado rangos de Fg ms altos (86 a 120 mg/dL) en relacin a controles. Estos valores corresponden
aproximadamente a un 40% o 60% de lo observado en fumadores activos.
Los niveles de Fg ms elevados se observan en pacientes con infarto y tabaquismo activo (24 horas previas) en relacin con grupos que no fumaron.
Un efecto similar se ha observado en fumadores crnicos (22.7 1.3 mg/kg), en comparacin con no fumadores. (16.0 1.3 mg/kg, p < 0.01). Posterior a la suspensin del hbito (dos semanas) se ha observado una disminucin importante del Fg en relacin con los valores iniciales. El mecanismo por el cual el tabaquismo incrementa los niveles de Fg se atribuye a una reaccin inflamatoria en bronquios, alvolos y vasos pulmonares con liberacin de citocinas (interleucinas 6) que activan su produccin heptica.

Sin embargo, en un estudio realizado por el Hospital Churruca Visca (Buenos Aires Argentina) a cerca de la relacin del fibringeno plasmtico con el peso, lpidos y el hbito de fumar en individuos sanos, no se hallaron diferencias significativas entre hombres y mujeres en la poblacin estudiada. El nivel de Fg fue significativamente ms elevado en los individuos fumadores que en los no fumadores, pero no se encontraron diferencias significativas en el resto de los parmetros estudiados. Segn la concentracin de Fg obtenida se dividi a la poblacin de fumadores en tercilos:
58
Tabla 4. Divisin de poblacin fumadora en tercilos.
Niveles de fibringeno en individuos fumadores (43,5% de la poblacin total). (Total: 895 individuos.).

Tabla 5. Parmetros evaluados en 2.059 individuos adultos sanos de ambos sexos, discriminados en fumadores (43,5%) y no fumadores (56,5%).
59
El hbito de fumar se asoci con las concentraciones ms elevadas de Fg plasmtico. El tabaquismo puede actuar como un importante modificador de la asociacin de los factores de riesgo tradicionales tales como hipertensin, diabetes y ateroesclerosis con el fibringeno, siendo ste un factor de riesgo ms ligado a la progresin de la placa y la trombosis.
Con esto, se concluye que el tabaquismo es un factor determinante dominante de los niveles plasmticos de Fg en la poblacin general, contribuyendo en forma sinrgica a la influencia de uno o ms factores de riesgo tradicionales.
Es muy importante la consideracin de que en Dinamarca, Moller y col. estudiaron 504 hombres, a los 40 y a los 51 aos de edad. Encontraron una asociacin negativa significativa entre la clase social y el Fg, talla reducida, tabaquismo, inactividad fsica durante el descanso, presin laboral, el vivir solo y una actividad social reducida. En este estudio no se observ la estrecha relacin entre clase social y los niveles de Fg.
Infecciones
Se ha observado una relacin directa con infecciones, (Helicobacter pylori y Clamidia pneumoniae y niveles elevados de Fg.
Tambin se han demostrado en pacientes con infarto cerebral, hipertensin y EAC anticuerpos contra C. pneumoniae.Aunque no es claro el mecanismo por el cual estos microorganismos modifican el riesgo cardiovascular, infecciones agudas o crnicas podran aumentar las protenas de fase aguda, incluyendo al Fg.

Teraputicas que podran modificar las cifras de fibringeno
Fibratos Estatinas Hipoglucemiantes Terapia hormonal Acido acetilsaliclico Oxido ntrico Heparinas Terapia fibrinoltica
Fibringeno elevado Edad Sexo femenino Tabaquismo Diabetes mellitus Peso corporal LDL Triglicridos Lp(a) Insulina srica Hiperglicemia Microalbuminuria Hipertensin arterial Homocistena Contraceptivos orales Gravidez Menopausia Inflamacin Infeccin Enfermedades inmunes Malignidad Estrs Temperaturas fras
Fibringeno reducido HDL colesterol Tratamiento hormonal de reposicin Alcohol Ejercicios moderados Condicin fsica Clase social Nivel educacional Peso al nacer Hepatitis crnica cidos grasos poliinsaturados
Tabla 6. Posibles influencias de los niveles normales de fibringeno

5. FACTORES DEL COMPLEMENTO El sistema del complemento es uno de los componentes fundamentales de la respuesta inmunitaria defensiva ante un agente hostil (por ejemplo, microorganismos). Consta de un conjunto de molculas plasmticas implicadas en distintas cascadas bioqumicas, cuyas funciones son potenciar la respuesta inflamatoria, facilitar la fagocitosis y dirigir la lisis de clulas incluyendo la apoptosis. Constituyen un 15% de la fraccin de inmunoglobulina del suero.
61
Est formado por unas 30 glucoprotenas y fragmentos que se encuentran en el suero y otros lquidos orgnicos de forma inactiva, y que al activarse de forma secuencial, median una serie de reacciones con la finalidad de destruir la clula diana. El sistema se activa por tres vas diferentes.
Va clsica Denominada as porque se descubri primero. Su activacin es iniciada por inmunocomplejos formados por IgG (Inmunoglobulina G) e IgM (Inmunoglobulina M). Esta va se inicia con la unin de dos (en el caso de la participacin de IgG) o ms (en el caso de IgM) molculas de inmunoglobulinas unidas a los antgenos respectivos al producirse cambios alostricos en el extremo Fc. Ver imagen 2. C3 convertasa Los fragmentos Fc de los anticuerpos as unidos a sus antgenos se unen a los brazos radiantes de la molcula C1q y activan el complejo C1qr. La unin a C1q de ms de una porcin Fc de la Ig es requerida para estabilizar el enlace con C1q. Este complejo poli-Fc:C1qrs a su vez causa protelisis de los componentes C4 en C4a y C4b y a C2

en C2a y C2b. A tal punto es requerido esta multitud de porciones Fc de IgG o de IgM que si los antgenos originales estn muy separados entre s impidiendo la polimerizacin de la Ig participante, esta no es capaz de activar el complemento. Una vez el enlace poli-Fc:C1q es estable, se comunica el evento a las porciones C1r y C1s por medio de cambios conformacionales que activan en C1r y a C1s actividades enzimticas que continan la cascada del complemento. C1 continuar su actividad enzimtica degradando muchas molculas de C4 hasta que es inactivado por su inhibidor. C1q C3a, C4a y C5 tienen funcines de anafilotoxinas, favorecen la degranulacin de clulas cebadas, liberando as Histamina, sustancia que favorecen la inflamacin. C4b se une de manera covalente a la membrana de la clula invasora o a un complejo inmune y a C2a en presencia de Mg++, formando la C3 convertasa de la va clsica, llamada C4b2a. La C3 convertasa tiene potente accin proteoltica sobre el factor C3, fragmentndola en C3a y C3b (C3a es tambin anafilotoxina). La unin de C3b sobre la membrana en cuestin es un critico elemento para el proceso de la opsonizacin por fagocitos. C5 convertasa C3b se una al complejo C4b2a, formando la convertasa C5 de la va clsica conformada por C4b2a3b. Esta causara escisin de C5 en componentes a y b. Igual que con los anteriores, C5a es una anafilotoxinas que degranula a los mastocitos y libera sus mediadores intracelulares y es tambin un factor quimiotctico. El componente C5b se unir a la membrana estabilizado por C6, en particular debido a la naturaleza hidrofbica de C5b. C7 se inserta en la doble capa lipdica de la membrana unido al complejo C5bC6b estabilizando an ms la secuencia ltica en contra del invasor. Se fijaran los dems factores C8 y Poli-C9 (este ltimo contribuyendo de 12 a
62

15 unidades). Cuando los componentes se han unido se forma un poro cilndrico en la clula que permite el paso de iones y agua, causando lisis celular por razn del desbalance osmtico. Este conjunto de protenas que forman el poro se conocen como MAC: MembraneAttackComplex (Complejo de ataque a la membrana). Va alternativa Filogenticamente ms primitiva, su activacin fundamental no es iniciada por inmunoglobulinas, sino por polisacridos y estructuras polimricas similares
63
(lipopolisacridos bacterianos, por ejemplo los producidos por bacilos gram negativos). Esta va constituye un estado de activacin permanente del componente C3 que genera C3b. En ausencia de microorganismos o antgenos extraos, la cantidad de C3b producida es inactivada por el Factor H. Cuando C3 se une a una superficie invasora (evade la accin del Factor H), forma un complejo con el Factor B, el cual se fragmenta por accin del factor D en presencia de Mg++. El complejo C3bBb es altamente inestable y la va alterna no contina sin el rol estabilizador de una protena circulante llamada properdina. Se forma de ese modo la C3 convertasa de la va alterna (compuesta por C3bBb), la cual acta enzimticamente sobre molculas adiccionales de C3, amplificando la cascada. Incluso algo de este C3b se puede unir a la C3 convertasa y formar la C5 convertasa de la va alterna (C3bBb3b) que activara a C6, convergiendo en los mismos pasos finales de la va clsica. Ver imagen 2. Va de las lectinas Es una especie de variante de la ruta clsica, sin embargo se activa sin la necesidad de la presencia de anticuerpos. Se lleva a cabo la activacin por medio de una MBP (manosabindingprotein/protena de unin a manosa) que detecta residuos de este azcar en la superficie bacteriana, y activa al complejo C1qrs. De otra manera, una segunda esterasa, la esterasa asociada a MBP (denominada MASP, y de las cuales

existen diferentes tipos: MASP-1, MASP-2, MASP-3 y MAP, siendo MASP-2 la ms comn) acta sobre C4. El resto de la va es similar a la clsica. Ver imagen 2. Estas vas producen una enzima con la misma especificidad: C3; y a partir de la activacin de este componente siguen una secuencia terminal de activacin comn. El propsito de este sistema de complemento a travs de sus tres vas es la destruccin de microorganismos, neutralizacin de ciertos virus y promover la respuesta inflamatoria, que facilite el acceso de clulas del sistema inmune al sitio de la infeccin.
64
Imagen2. A.Vas Clsica y Alterna. B.Va Ltica.

6. CERULOPLASMINA Ceruloplasmina, o como es conocida oficialmente: ferroxidasa. Es la pricipal protena transportadora de cobre en la sangre. Es una enzima sintetizada en el hgado que contiene 6 tomos de cobre en su estructura. La ceruloplasmina transporta el 90% del cobre en nuestro plasma; el otro 10% lo lleva la albmina, la cual puede ser confundida en cuanto a su importancia en el transporte de cobre, ya que une el cobre de manera ms dbil que la ceruloplasmina. La ceruloplasmina muestra una actividad oxidasa dependiente de cobre, la cual es asociada con la posible oxidacin de Fe+2(ferroso) a Fe+3(frrico), por lo que ayuda a su transporte en el plasma estando asociada a la transferrina, la cual solo puede llevar el hierro en su estado frrico. Al igual que cualquier otra proteina en plasma, los niveles bajan en un paciente con problemas hepaticos debido a que se reduce su capacidad para sintetizarlas. Tambin puede ser por consumo insuficiente de cobre (el cual es relativamente bajo) o reduccion de la expresiongenetica, o problemas en el transporte de cobre para terminar la sintesis de la enzima, ya que este, en su forma de apoenzima es muy inestable sin el cobre, por lo que la apoceruloplasmina (la enzima sin su cofactor) es degradada a nivel intracelular en los hepatocitos y lo poco que se libera al tiene una duracion de solo 5 horas, a lo normal que es de 5.5 das en su estado completo: holoceruloplasmina. Mutaciones geneticas de la enzima llevan a una rara enfermedad en humanos, la aceruloplasminemia, caracterizada por la sobrecarga de hierro en el cerebro, pancreas y retina.

7. GLICOPROTENA ACIDA 1 Es un compuesto formado por protenas y polisacridos que se encuentra en tejidos y secreciones mucosas. Estas glicoprotenas se conocen tambin como factores orosomucoides y tienen un importante papel en el proceso inflamatorio ya que la liberacin de estas aumenta las defensas antioxidantes y reduce la produccin de citocinas inducidas por los radicales de oxgeno. La alfa-1 glicoprotena cida es una glicoprotena srica de fase aguda producida por el hgado que puede exhibir diversas formas dependiendo de las cadenas del tipo heteroglicano que acople, en la naturaleza encontramos hasta cuatro glicoformas diferentes. La determinacin de estas glicoformas permite detectar:
66
La aparicin de infecciones en el seno de procesos inflamatorios crnicos y en el SIDA.
Diferenciar el cncer heptico primario del secundario.
Encontramos niveles altos de esta protena en pacientes que presentan la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria crnica que afecta al tractogastrointestinal y niveles bajos en procesos de malnutricin y fallo heptico.
8. ALFA-1-ANTITRIPSINA La Alfa 1-antitripsina (AAT / A1AT) o 1-antitripsina (1AT) es un inhibidor de proteasa srico (serpina). Protege a los tejidos de las proteasas presentes principalmente en las clulas inflamatorias, en especial la elastasa. Est presente en la sangre humana a 1,5 - 3,5 gramos/litro.

La A1AT es un inhibidor de proteasa srico de 52 kDa, y en medicina es considerado el ms prominente, dado el hecho de que las palabras 1-antitripsina e inhibidor de proteasa (IP) son frecuentemente intercambiables. En 1982 se public su secuencia completa: est formada por 394 aminocidos y tres cadenas laterales carbohidratadas. La protena est codificada en el extremo distal del brazo largo del cromosoma 14. Su tamao y estructura molecular condiciona su difusin a los tejidos, de manera que su concentracin en el pulmn es el 10% de la concentracin plasmtica. El centro activo de la molcula comprende el fragmento situado entre los aminocidos 358 y 363. La metionina 358 y la serina 359 son fundamentales para la accin sobre la proteasa diana, siendo la elastasa de neutrfilos humano su principal blanco. La AAT, producida por los hepatocitos, es el inhibidor de proteasa ms abundante del suero humano y la principal defensa del pulmn en contra de la elastasa. Circula en concentraciones entre 120 y 220 mg/dl medidas por nefelometra. En condiciones normales, el hgado secreta 34 mg/kg/24 horas, pudiendo incrementarse entre 3 y 5 veces en procesos inflamatorios, tumorales e infecciosos. Est distribuida el 40% en el suero y el 60% restante en el espacio extravascular. La mayora de las serpinas inactivan enzimas al unirse a ellas de manera covalente, requiriendo niveles muy altos de ellas para cumplir su funcin. En la reaccin de fase aguda, se requiere una elevacin an ms alta para "limitar" el dao causado por los granulocitos neutrfilos y su enzima elastasa, la cual degrada la fibra del tejido conectivoelastina. Como todos los inhibidores de proteasa sricos, la AAT tiene un rea caracterstica en su estructura secundaria incluyendo lminas beta plegadas y alfa hlices. Es en esta rea que las mutaciones pueden llevar a la polimerizacin y acumulacin en el hgado. Los trastornos de la enzima incluyen la deficiencia de alfa-1 antitripsina, un trastorno hereditario en el cual la carencia de alfa 1-antitripsina lleva a una degradacin tisular
67

durante la inflamacin. Esto causa enfisema pulmonar y lleva a la cirrosis heptica en casos severos. Una notable forma de IP, llamada IPPittsburgh, funciona como una antitrombina (una serpina o inhibidor de proteasa srico relacionado), debido a una mutacin en la (Met358Arg). Se ha descrito el caso de un paciente con esta anormalidad; muri de una ditesishemorrgica. Este trastorno prueba el punto de que los inhibidores de proteasa tienen una estructura muy relacionada (homloga). Tambin est asociado a:
68
Tumores hepticos Ictericia obstructiva Hipertensin portal
La enzima es llamada "antitripsina" por su habilidad de unirse covalentemente e inactivar irreversiblemente a la enzima tripsina. (La tripsina, un tipo de peptidasa, es una enzima digestiva activa en el duodeno y otros lugares). El trmino "alfa 1" se refiere al comportamiento de la enzima en la electroforesis proteica, en la cual esta enzima es la principal que se agrupa en la subregin "1" de la regin "alfa" que queda conformada en dicho procedimiento. Otro trmino utilizado es inhibidor de proteinasa alfa-1" (IP1). El gen est localizado en el brazo largo del dcimocuartocromosoma
(Genome14q32.1) y tiene una longitud de 12,2 kb. Est formado por 7 exones (IA, IB, IC, II, III, IV, V) siendo la regin responsable de la codificacin la que se encuentra entre los exones II-V, con el centro activo de la metionina 358 que codifica el exon V. El alelo deficitario ms importante de la AAT (alelo Z) tiene un nico haplotipo.

Han sido descriptas ms de 80 versiones diferentes de 1-antitripsina en varias poblaciones. Los europeos noroccidentales tienen el ms alto riesgo de llevar una forma alterada de A1AT. Como la electroforesis proteica es poco precisa, la A1AT es analizada por electroenfoque (anlisis de enfoque isoelctrico), donde la protena es pasada por un gradiente de pH. La A1AT normal es denominada "M", ya que es neutral y no corre muy lejos. Las otras variantes son menos funcionales, y son denominadas A-L y N-Z, dependiendo de donde corren en el rea proximal o distal de la banda M. La presencia de bandas desviadas en el electroenfoque puede significar la presencia de deficiencia de alfa 1antitripsina. Como cada persona tiene dos copias del gen de A1AT, un individuo heterocigota (que tiene dos copias diferentes del gen), tendr dos bandas diferentes mostradas en el electroenfoque. En los resultados del examen de sangre, los resultados del electroenfoque son mostrados como IPMM, donde IP significa inhibidor de proteasa y "MM" es el patrn de bandas de ese paciente. Los niveles de alfa 1-antitripsina dependen del fenotipo, ya que las formas alteradas son excretadas de forma poco eficiente por el hgado y se polimerizan en el retculo endoplsmico:
69
IPMM: 100% (normal) IPMS: 80% IPSS: 60%
IPMZ: 60% IPSZ: 40% IPZZ: 10-15% (deficiencia de alfa 1-antitripsina severa)
70
Los alelos no-M son todos productos de mutaciones de la variante M "normal" (WT o forma salvaje).
IPZ es causado por una mutacin glutamato a lisina en la posicin 342. IPS es causado por una mutacin glutamato a valina en la posicin 264. Han sido descriptas otras formas ms raras; en total, hay ms de 80 variantes.
La alfa 1-antitripsina recombinante an no est disponible comercialmente, pero est bajo investigacin como una modalidad teraputica en la deficiencia congnita. Los concentrados teraputicos son preparados a partir del plasma sanguneo de donadores de sangre.
9. ALFA-1-ANTIQUIMIOTRIPSINA Al igual que la AAT, la alfa-1 antiquimiotripsina es una protena inhibidora de las serinproteasas, que acta principalmente en la quimiotripsina pancretica, la catepsina G del neutrfilo y la quimasamastocitaria. Adems, disminuye la produccin de superxido por parte del neutrfilo. Es sintetizada por los hepatocitos y los macrfagos alveolares. Se han encontrado 3 mutaciones en el gen de la alfa-1 antiquimiotripsina, que presenta un patrn de herencia autosmico dominante. Su dficit no se ha asociado a ninguna enfermedad, aunque se ha encontrado una mayor prevalencia en pacientes con EPOC y en el asma infantil. La sustitucin Pro -Ala se ha relacionado con la EPOC en un estudio realizado en Alemania, ya que se encontr en 4 de los 100

casos de EPOC y en ninguno de los 100 sujetos sanos (p = 0,04). La mutacin Leu Pro tambin se encontr con una frecuencia mayor en el grupo de los pacientes con EPOC. Sin embargo, esta asociacin no se ha encontrado en otros estudios similares, por lo que no hay datos concluyentes.
71
B. RFA NEGATIVOS
1. ALBMINA La albmina es una protena que se encuentra en gran proporcin en el plasma sanguneo, siendo la principal protena de la sangre y a su vez la ms abundante en el ser humano. Es sintetizada en el hgado. La concentracin normal en la sangre humana oscila entre 3,5 y 5,0 gramos por decilitro, y supone un 54,31% de la protena plasmtica. El resto de protenas presentes en el plasma se llaman en conjunto globulinas. La albmina es fundamental para el mantenimiento de la presin onctica, necesaria para la distribucin correcta de los lquidos corporales entre el compartimento intravascular y el extravascular, localizado entre los tejidos. La albmina tiene carga elctrica negativa. La membrana basal del glomrulo renal, tambin est cargada negativamente, lo que impide la filtracin glomerular de la albmina a la orina. En el sndrome nefrtico, esta propiedad es menor, y se pierde gran cantidad de albmina por la orina. Debido a que pequeos animales como por ejemplo las ratas, viven con una baja presin sangunea, necesitan una baja presin onctica, tambin necesitan una baja cantidad de albmina para mantener la distribucin de fluidos.

Si efectuamos una electroforesis de las protenas del suero a un pH fisiolgico, la protena albmina es la que ms avanza debido a su elevada concentracin de cargas negativa (obviando la pequea banda llamada prealbmina, que la precede). Causas de la deficiencia de albmina:
72
Cirrosis heptica: Por disminucin en su sntesis heptica. Desnutricin. Sndrome nefrtico: Por aumento en su excrecin. Trastornos intestinales: Prdida en la absorcin de aminocidos durante la digestin y prdida por las diarreas.
Enfermedades genticas que provocan hipoalbuminemia, que son muy raras. Algunos procedimientos mdicos, como la paracentesis.
2. PRE-ALBMINA Prealbmina: Un marcador para evaluar el estado nutricional y de la funcin heptica. El inters en la medicin de Prealbmina(PAB) se ha centrado especialmente en su utilidad como marcador nutricional, y como un indicador de la funcin heptica y de fase aguda. Fue demostrada en 1965 por Manzini usando la tcnica de inmunodifusin radial, posteriormente en 1972 Ingenbleek describe su utilidad como un indicador de deficiencia proteica y con esto logra mejorar el tratamiento nutricional. Hoy se conoce que, si los ingresos energticos son restringidos ya sea solo o con la restriccin de protenas, una rpida cada de los niveles de PAB son observados.

La PAB es una glicoprotena sintetizada en el hgado, en razn de su baja concentracin en el suero, ms de 100 veces menor que la albmina, ejerce poca influencia sobre el patrn normal de electroforesis. Tiene una vida media corta de aproximadamente de 2 das lo que la hace un indicador sensible de algunos cambios que afectan sus sntesis y catabolismo. Hasta el presente, slo se le atribua una funcin transportadora a al PAB, en especial es la transportadora de aproximadamente de un tercio de la hormona tiroidea activa. El rango de normalidad de la Prealbmina es de 17 a 42 mg/dl. La PAB considerada como protena de transporte, con una vida media corta y alto contenido de triptofano, constituye un m arcador muy sensible de desnutricin proteico calrica (DPC), de enfermedad heptica e inflamacin aguda. La prealbmina es considerada como un reactante negativo de fase aguda debido a que decrece rpidamente cuando la PCR y AGA aumentan. Los niveles de PAB comienzan a caer en el primer da alcanzando niveles mnimos al tercer da, al contrario los niveles de PCR comienzan a elevarse en el primer da y alcanzan niveles mximos por el tercer da. En infecciones bacterianas se puede tener una mejor informacin diagnstica con el uso de PAB en conjunto con PCR. 3. TRANSFERRINA Se trata de una beta 2 globulina, de forma elipsoidal y con un peso molecular que vara entre los 70000 y los 95000 daltons. Consiste en una [glucoprotena] formada por una cadena simple de polipptidos que tiene dos sitios activos de unin por el hierro; estudios recientes han demostrado que existe tres pools de hierro plasmtico segn estn o no ocupados los sitios de unin por el hierro. Un poza conformado por la llamada transferrinamonofrrica y otro pool conformado por la llamada
73
transferrinadifrrica; cada uno de estos pools comportndose en forma diferente y con diferente tasa de recambio. El otroesta formado por molculas de la transferrina sin

hierro: la apotransferrina o transferrinaapofrrica. La unin del hierro a la transferrina ocurre al azar, sin embargo la forma monofrrica es mucho menos efectiva que la difrrica para donar el hierro a los tejidos. La funcin principal de la transferrina, como ya se dijo, es la de unir estrechamente el hierro en forma frrica, adems de unir a otros metales. La transferrina es sintetizada en el sistema retculo endotelial (S.R.E.), pero principalmente en el hgado. Tiene una vida media de 8 a 10 das y se encuentra en el plasma saturada con hierro en una tercera parte normalmente. El hierro que se absorbe en los alimentos, es transportado en la sangre por la transferrina y almacenado en ferritina , para ser utilizado en la sintesis de Citocromos y de enzimas que contienen hierro como la mioglobina y la Hemoglobina. El paso del complejo transferrina-hierro a las clulas ocurre en tres etapas as:
74
Absorcin: unin del complejo transferrina-hierro a sus receptores celulares de superficie.
Fijacin: paso en el cual el complejo penetra al interior por el mecanismo de endocitosis (o picnocitosis o roteocitosis).
Liberacin de la transferrina al plasma: por ataque al lugar de fijacin aninica. De esta manera queda libre el hierro intracelular al cual luego se dirige a las mitocondrias posiblemente ayudado por intermediarios intracelulares y all es utilizado en la sntesis de la hemoglobina.
La capacidad ligadora de hierro refleja la cantidad total de transferrina activa y disponible en la sangre, que normalmente va de 200 a 450 ug/dl. En la deficiencia del hierro a menudo se identifica un incremento en la capacidad de unin con el mineral.

En cualquier momento, en un adulto normal, cerca de 33% de los sitios de unin a la transferrina estn ocupados por hierro. Los valores del porcentaje de saturacin de la transferrina menores de 15% son congruentes con la anemia ferropriva, aunque no confirman su presencia. En la anemia de las enfermedades crnicas, el hierro y la capacidad de unin a l son menores, como lo es tambin el porcentaje de saturacin de transferrina; en dichos casos las concentraciones bajas de hierro en el suero son causadas por la disminucin en la movilizacin del mineral de las clulas reticuloendoteliales al plasma. Los valores bajos de la transferrina pueden deberse a una mayor degradacin y no a disminucin de su sntesis.
75
4. APO-A1 La Apo A1 es el componente proteico principal de la HDL (Lipoproteina de alta densidad). La Apo A1 activa la Lecitina Colesterol Aciltransferasa que cataliza la esterificacin de colesterol. El colesterol esterificado resultante puede ser entonces transportado al hgado, metabolizado y posteriormente eliminado. Las personas con cambios vasculares ateroescleroticos frecuentemente presentan un descenso en los niveles de APO A1. An si las concentraciones de Apolipoproteina B son normales, un descenso en el nivel de ApoA1 puede ser un factor de riesgo para los procesos ateroescleroticos. Tambien se presentan niveles bajos de Apo A1 en dislipoproteinemias, cirrosis heptica aguda y pacientes con tratamiento de insulina.
5. FIBRONECTINA Es una glicoproteinadimrica presente en la matriz extracelular (MEC) de la mayora de los tejidos celulares animales compuesta por dos subunidades muy largas unidas

por puentes disulfuro situados cerca del extremo carboxilo. Cada subunidad est formada por una serie de dominios funcionalmente distintos separados por regiones polipeptdicas flexibles. Estos dominios estn compuestos por mdulos ms pequeos que, al repetirse secuencialmente y estar codificados por un exn diferente, sugieren que el exn de la fibronectina se origin por duplicaciones exnicas mltiples. La transcripcin produce una nica y enorme molcula de mARN que madurar alternativamente dando lugar a las diferentes isoformas de fibronectina: el mdulo principal es la repeticin de fibronectina tipo III, que interacciona con las integrinas y est compuesto de al menos 90 aminocidos Un dominio se une al colgeno, otro a la heparina, otros ms a receptores especficos de superficie de varios tipos celulares, etc. Adems de saber el sitio de unin a la clula mediante la secuencia RGD (Arg-Gly-Asp), siendo esta secuencia bastante comn en protenas de unin a la estructura. Existen muchas isoformas de la fibronectina. Una, la denominada fibronectina plasmtica, es soluble y circula por la sangre donde parece incrementar la coagulacin de la sangre, la cicatrizacin y la fagocitosis. El resto se organizan en la superficie celular depositndose en la matriz extracelular como fibrillas de fibronectina muy insolubles, con dmeros que presentan enlaces disulfuro adicionales. Las molculas de fibronectina solo se organizan en fibrillas en la superficie de ciertas clulas. Ello es debido a que para su formacin son necesaria protenas complementarias, especialmente las integrinas que reconocen la propia fibronectina. En los fibroblastos, las fibrillas de fibronectina se asocian con las integrinas en regiones de la membrana denominadas adhesiones fibrilares las fibrillas que se localizan en asociacin con la superficie celular se hallan muy estiradas y sometidas a
76

fuerzas de traccin. Estas fuerzas son ejercidas por las propias clulas y resultan esenciales para la formacin de las fibrillas. Por otra parte, algunas de las protenas de secrecin tienen como funcin impedir el ensamblaje de la fibronectina en lugares inapropiados. Las fibrillas de fibronectina que se forman en o cerca de la superficie de los fibroblastos suelen alinearse con las fibras de estrs adyacentes. Siendo los filamentos de actina intracelulares los que estimulan el ensamblaje de las molculas de fibronectina una vez secretadas y regulan la orientacin de las fibrillas. Las interacciones que se establecen en la membrana de los fibroblastos entre las fibrillas extracelulares de fibronectina y los filamentos intercelulares de actina estn mediadas en su mayor parte por integrinas. As es como el citoesqueleto contrctil de actina y miosina tira de la matriz de fibronectina generando fuerzas de traccin. El resultado es el estiramiento de la fibrillas que provoca la exposicin de un lugar de unin crptico (no accesible) mediante el que las molculas de fibronectina pueden unirse directamente unas a otras. De esta forma el citoesqueleto de actina estimula la polimerizacin de la fibronectina y el ensamblaje de la matriz. Las seales extracelulares pueden regular este ensamblaje alterando el citoesqueleto de actina, modificando as la fuerza de traccin de las fibrillas. La fibronectina no solo juega un papel importante en la adhesin de las clulas a la matriz sino que tambin acta como gua de las migraciones celulares que tiene lugar en los embriones de los vertebrados. Por ejemplo en clulas mesodrmicas durante la gastrulacin de anfibios siendo el nico tipo de clulas que presenta esta caracterstica en embriones tempranos La importancia de la fibronectina en el desarrollo animal ha sido demostrada en experimentos de inactivacin gnica, los ratones que no pueden expresar fibronectina mueren en los primeros estadios de la embriognesis ya que sus clulas endoteliales son incapaces de formar vasos sanguneos funcionales.
77

CONCLUSIONES La fase aguda se define como la actividad fisiopatolgica que acompaa a la inflamacin. Aquellas protenas que varan su concentracin plasmtica en al menos 25% se consideran protenas de fase aguda; siendo el hgado uno de los principales responsables de la sntesis de protenas plasmticas involucradas en la reaccin de fase aguda; esta respuesta heptica de fase aguda se caracteriza por una alteracin radical en el patrn biosinttico de los hepatocitos, producindose un incremento en la sntesis de una serie de protenas cuya concentracin plasmtica se eleva consecuentemente; a este grupo de protenas se denomina reactantes positivos de fase aguda. Sin embargo, al destinar el aparato biosinttico a la sntesis de estos reactantes positivos, los hepatocitos disminuyen la sntesis de algunas otras protenas, por este motivo son denominados reactantes negativos de fase aguda.
78
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. ALDABE ARREGUI, Rafael, GONZLEZ de la TAJADA, Iranzu, LARREA LEOZ, Mara Esther, y colaboradores. Oncostatina m como potenciador de la actividad inmunoestimuladora de clulas epiteliales humanas.
WO/2010/040882. P200802835 07.10.2008 Espaa. 2. GARCA G. A., MEJA, ., GARCA CARDONA A. , y colaboradores. 31 de julio de 2006; Factor inhibidor de la leucemia y su papel en procesos fisiolgicos y patolgicos. 3. Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad de Santiago de Chile USACH Beatriz Ramirez U. CNTF: Una citokina con potenciales efectosteraputicos en patologas neurodegenerativas clinica y ciencia2004, vol. 02, n 02, 55-61 4. Maure O Daniela, Marn B Vernica, Pinilla S Csar, Verdugo C Rodrigo, Foradori B Mariella. Cintica de reactantes de fase aguda en ciruga peditrica.

Rev. chil. pediatr. [revista en la Internet]. 2005 Dic [citado 2011 Dic 12] ; 76(6): 580-588. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S037041062005000600005&lng=es. doi: 10.4067/S0370-41062005000600005. 5. AMEZCUA-GUERRA Luis M, SPRINGALL DEL VILLAR Rashidi, BOJALIL PARRA Rafael. Protena C reactiva: aspectos cardiovasculares de una protena de fase aguda. Arch. Cardiol. Mx. [revista en la Internet]. 2007 Mar [citado 2011 Dic 11]; 77(1): 58-66. Disponible en:
79
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S140599402007000100009&lng=es. 6. TOROS XAVIER, Hermes; CASTELLANOS, Ral Y FERNANDEZ-BRITTO, Jos E.. Fibrinogen and cardiovascular thrombotic risk: Some reflexions. Rev Cubana Invest Biomd [online]. 2005, vol.24, n.3 [citado 2011-12-11], pp. 0-0 . Disponible en: <http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-
03002005000300004&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0864-0300.
7. RODRIGUEZ-LARRALDE, lvaro, MIJARES, Mercedes E, NAGY, Elena et al. Relacin entre el Nivel Socioeconmico y Hbitos de Vida, con el Fibringeno y el Factor von Willebrand en Venezolanos Sanos y con Cardiopata Isqumica. Invest. cln. [online]. jun. 2005, vol.46, no.2 [citado 12 Diciembre 2011], p.157-168. Disponible en la World Wide Web:
<http://www.scielo.org.ve/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S053551332005000200006&lng=es&nrm=iso>. ISSN 0535-5133. 8. Koenig W. Fibrinogen in cardiovascular disease: an update. Thromb Haemost 2003;89:601-9. 9. http://www.scielo.org.ar/scielo.php?pid=S032529572006000400005&script=sci _arttext

10. http://www.scielo.org.ar/scielo.php?pid=S032529572006000400005&script=sci _arttext 11. Universidad de Crdoba y Sweden Diagnostics. 12. Berrn Prez Renato, Penagos Paniagua Martn de Jess, Zaragoza Bentez Juan Manuel, Rodrguez Alvarez Jacobo, Blancas Galicia Lizbeth. 2003. El sistema del complemento. Vas clsica y de la lectina que se une a la manosa. Alergia e Inmunol. Pediatr. 12(2): 46-52. 13. Atlas de inmunologa. Universidad de Chile. 14. Regueiro J, Lopz, C, Gonzalez S, Martinez E. El complemento, sus ligandos y sus receptores. En Inmunologa. Biologa y Patologa del Sistema Inmune. Mdica Panamericana. 3era edicin. 2002:20-27. 15. Holmberg CG, Laurell C-B (1948). "Investigations in serum copper. II. Isolation of the Copper containing protein, and a description of its properties". ActaChemScand 2: 55056. doi:10.3891/acta.chem.scand.02-0550. 16. Performance comparison of generalized born and Poi... [J Comput Chem. 2004] - PubMed result [Internet]. [cited 2010 Apr 25]. PMID: 20301666 17. Axelsson U, Laurell CB. Hereditary variants of serum alfa-1-antitripsina. Am J Hum Genet 1965;17:466-472. PMID 4158556. 18. DeMeo DL, Silverman EK. 1-antitripsina deficiency; 2: Genetic aspects of 1antitripsina deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk. Thorax 2004;59:259264. DOI 10.1136/thx.2003.006502. 19. Gettins PG. Serpin Structure, Mechanism, and Function.Chem Rev
80
2002;102:4751-4803. DOI 10.1021/cr010170+. 20. La albmina en la sangre. Consultado el 18-09-2008. 21. Pocock, Gillian; Richards, Christopher D (2005). El rin y la regulacin del medio interno. Fisiologa humana: La base de la Medicina. Elsevier Espaa. ISBN8445814796. Vase pgina 395. 22. La albumina en el sndrome nefrtico. Consultado el 18-09-2008.

Reactantes de fase aguda y sus funciones

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Reactantes de fase aguda y sus funciones

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

2011

REACTANTES DE FASE AGUDA

Dr. ROEL ORE QUISPE

MEDICINA HUMANA UNIVERSIDAD ANDINA NESTOR CACERES VELASQUEZ 09/12/2011

REACTANTES DE FASE AGUDA 1

IV. HORMONAS INVOLUCRADAS EN LA RESPUESTA HEPTICA DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

VIII. PROTENA A SRICA DEL AMILOIDE IX. HAPTOGLOBINA X. FIBRINGENO

Factores que modifican los niveles de fibringeno

Teraputicas que podran modificar las cifras de fibringeno

REACTANTES DE FASE AGUDA 3

XI. FACTORES DEL COMPLEMENTO Va clsica Va alternativa Va de las lectinas

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

Median la reaccin inflamatoria

REACTANTES DE FASE AGUDA

Depuracin de restos celulares y molculas liberadas en el foco inflamatorio

Dependencia exclusiva de la reaccin inflamatoria

Debe ser independiente de la etiologa clnica

Debe tener cintica rpida

Ha de aumentar significativamente en el curso de una reaccin inflamatoria moderada

Debe poder dosificarse por un procedimiento rpido y preciso

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

RFA negativos Albmina Pre-albmina Transferrina

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

Factor de necrosis tumoral alfa

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

Factor inhibitorio de la leucemia (LIF)

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

Placentacin y tracto genital femenino.

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA 27

REACTANTES DE FASE AGUDA 28

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA 33

Factor neurotrfico ciliar (CNTF)

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

En seres humanos, la OSM sealiza a travs de dos complejos de receptores diferentes:

b) el receptor especfico de OSM, que se une nicamente a OSM.

REACTANTES DE FASE AGUDA

REACTANTES DE FASE AGUDA

2. Mecanismos post-transcripcionales: hacen referencia a dos puntos muy importantes: