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VACUNA NEISSERIA Neisseria meningitidis es un diplococcus aerbicos gramo - negativo y oxidase - seguro.

Meningococcus son adquirido a travs del contacto con las gotitas respiratorias. Contagia a solamente seres humanos y el nicho de ecologic acostumbrado de la bacteria es la mucosa del oropharynx humano y nasopharynx. Las variedades condensadas causan la gran mayora de cajas de la enfermedad invasora. La cpsula de polysaccharide de meningococcal es el factor de virulencia principal, admitiendo la evasiva de opsonization, y phagocytic y asesinato dotacin mediar [1,2]. Las variedades de Unencapsulated son encontradas frecuentemente en la zona respiratoria superior de portadores asintomticos y han sido la causa de la enfermedad invasora rara vez. La composicin biochemical de la cpsula de polysaccharide determina los serogroups de las variedades de meningococcal. Generalmente hay 13 serogroups descrito [2-7]; sin embargo, the Who informa que hay 12 serogroups [201]. De los 13/12 tipos de capsular de polysaccharide diferentes, solamente seis (A, B, C, W135, Y y X) causa la enfermedad frecuente y mundialmente. Serogroup X determina la enfermedad considerablemente invasora en frica sub- sahariano, rarely en otras partes del mundo [8].

Las infecciones invasoras causadas por N meningitidis son un problema de salud pblica serio mundialmente y tienen un impacto econmico fuerte, no slo en reas epidmicas sino tambin en reas donde las formas eventuales ocurren. Efectivamente, es calculado que approximately 500,000 casos y 50,000 muertes ocurren mundialmente todos los aos [9].

La enfermedad de Meningococcal se desarrolla dentro de 1-14 das following adquisicin [10] generalmente. Los sntomas iniciales podran ser nonspecific a veces y afectar la zona respiratoria superior. Posteriormente, en la caja de la meningitis, los sntomas podran ser la nusea graves, el vmito el dolor de cabeza y photophobia del cuello y difcil intenso; en caso de la infeccin de flujo de sangre, el paciente presenta a maculopapular, purpuric o sarpullido de petechial. Delirio y coma siguen a menudo. Est en general aceptado que septicaemia precede a meningitis [11]. A pesar de la terapia de antibitico en el momento oportuno y eficaz, el caja - ndice de accidentes mortales se extiende 5 a 10 % [12]. Adems, de las 12 a 19 % de supervivientes sufra incapacidad permanente (sequelae de neurologic como la sordera y la parlisis, y las amputaciones) [1].

El ndice de la enfermedad invasora por N meningitidis es muy variable de acuerdo con la rea geogrfica y distribucin de serogroup. Las razones para la distribucin de serogroup diferente en todo el mundo son desconocidas, pero los mecanismos posibles incluyen las diferencias en inmunidad de poblacin y factores ambiental [2].

Los otros factores tambin influyen en epidemiologa de meningococcal, como la edad, el estado socioeconmico baja, el estado de inmunodeficiencia y los factores de riesgo conductuales (por ej. el fumar activo y pasivo, besando, y patronicio de la barra y bar) [2,8].

El ndice ms alto de meningococcal en el que la enfermedad existe el 'of frica sub- sahariano de cinturn "Meningitidis, donde A de serogroup es responsable de las epidemias de meningococcal ms grandes y ms devastadoras. En frica, las enfermedades de X de C y serogroup de serogroup existen, y la enfermedad de W - 135 de serogroup ha sido informada recientemente. La enfermedad de A de Serogroup es tambin titulada en China y Rusia, pero es infrecuente en las otras partes del mundo [13]. B de Serogroup causa una proporcin cuantiosa de la enfermedad de meningococcal endmica en muchas reas del mundo, incluyendo el USA y Europa, y podra causar las largas epidemias. El ndice de media anual de la enfermedad de meningococcal en el USA lo fue0.53 cajas por 100,000 poblacin de 1998 a 2007 [13].

El sistema de vigilancia europeo ha revelado la variabilidad considerable de un pas a otro en el ndice de la enfermedad de meningococcal. Los serogroups principalmente relacionado con los casos invasores son B y C, pero W - 135 de serogroups y Y estn tambin presentes mientras que A de lo serogroup es solamente responsable de los casos eventuales [202]. En los ltimos aos, el ndice de la enfermedad invasora causada por C de lo serogroup ha disminuido debido a la introduccin de programas de vacunacin con C de vacuna conjugar (MenC) en nios y adolescentes en algunos pases [1,8,13].

El ndice de la enfermedad de meningococcal es ms alto en los bebs bajo 1 ao de edad seguido por adolescentes.

Vacunas de palabra congnere de C de Meningococcal, vacunas de palabra congnere de tetravalent (A de serogroups, C, Y y W -135) y la vacuna de palabra congnere de A de meningococcal es actualmente en venta. Estas vacunas han condicionado una reduccin en el ndice de la enfermedad de meningococcal invasora en los pases donde los programas de vacunacin a gran escala han sido implementados. Desde la introduccin de las vacunas de palabra congnere, B de meningococcus se ha hecho el serogroup ms frecuentemente involucrado en la enfermedad invasora en pases europeos, North America y South America, donde casi la mitad de todas cajas de la enfermedad de meningococcal son causadas por las variedades de B de grupo de capsular; en muchos pases europeos la proporcin es ni siquiera ms alta (90 %) [14,15].

Es importante subrayar que el control de la enfermedad de meningococcal invasora no ser conseguido hasta que las vacunas seguras y eficaces para B de meningococcal (MenB) estn disponibles y ampliamente usadas.

El desarrollo de vacuna de MenB ha seguido a un enfoque diferente de eso usado para los preparativos de vacunas de palabra congnere para A de serogroups, C, Y y W -135. B de Meningococcal serogroup es diferente/s de the other serogroups de pathogenic en lo que respecta a tiene un polysaccharide de capsular idntico al cido de polysialic (uno [el 2-8] el cido de N - acetylneuraminic) presentar en muchos glycoproteins humanos [16]; en particular, es similar a los carbohidratos find en papel de seda de cerebro fetal. Esta imitacin no admite el uso de vacuna de palabra congnere de proteina de polysaccharide.

Los objetivos de este artculo son describir los desarrollos ms recientes en vacunas de B de meningococcal y hablar cmo pueden contribuir en contener la enfermedad de meningococcal estas vacunas.

Patognesis & mecanismos de la evitacin de defensas del anfitrin por N meningitidis

La capacidad de N meningitidis colonizar a seres humanos eficientemente y causar alto levels of bacteraemia depende de su habilidad de eludir el sistema inmunizado. Efectivamente, la variacin amplia de antgenos de superficie entre las variedades de meningococcal ha prove ser uno de los obstculos principales al desarrollo de nuevas vacunas.

Respecto a la evasiva mecanismos de immunodefense, N. que meningitidis dificulta, adems del otro proceso de la inmunidad, las acciones de celda de dendritic. Las celdas de Dendritic son clulas inmunizadas crticas que habitan papel de seda de dipositivo perifrico, superficies de mucosal y la circulacin [17]. N. meningitidis es expuesto a celdas de dendritic durante la colonizacin del nasopharynx. Ha sido mostrado esa visualizacin de Neisseria condensada y naturaleza -type en la que less adhesin a celdas de dendritic que unencapsulated se hace un esguince [18]. Esta conclusin es compatible con el hecho de que la proporcin entre IL - 10 (que tiene un papel crucial en la diferenciacin de celda de Th1) y IL - 12 (que tiene un papel importante en la respuesta inmunitaria adaptable) ha sido vista ser modificado en celdas de dendritic infectadas con la bacteria condensada viva [19].

Adems, cuando N meningitidis pasa a travs de la mucosa y en el flujo de sangre, es expuesto a la fuerza llena del sistema de dotacin, que es un componente muy importante del sistema inmunolgico. Hay tres senderos de la activacin de la cascada de dotacin: clsico (iniciada por el antgeno - anticuerpo complicado), el sendero de lecitin (iniciar por micCarbohidratos de obial) y el sendero alternativo. Todos resultan en la divisin de C3 a C3b, que est involucrado en las funciones de effector de la dotacin (por ej. opsonization resultar en phagocytosis). N. meningitidis es relativamente contrario al asesinato por dotacin, gracias a su imitacin molecular de las estructuras humanas (particularmente relevante para lo meningococcus B), que permite que a la bacteria evite reconocimiento de anticuerpo, bloqueando el sendero clsico [20,21] as. La cpsula es el factor principal que funciona prevenir lysis dotacin - mediar y phagocytosis. Adems, lipopolysaccharide es un componente universal de la membrana exterior de bacterias gramo - negativas, y es requerido para la resistencia de N meningitidis para dotacin [22]. Adems, N meningitidis produce una proteina de superficie que une H de factor, que es importante in activar el sendero de dotacin alternativo (fHbp). Recientemente, ha sido demostrado que otra proteina de superficie, called A de proteina de superficie de Neisserial (NspA), puede unir (fH) de H de factor humano [23]. Otros factores que tambin imitan o obligan molculas del anfitrin funcionan prevenir lysis dotacin - mediar y phagocytosis son sabido. Por ejemplo, dentro del flujo de sangre, N meningitidis pierde blebs de membrana exteriores contener proteinas y lipopolysaccharide (eleps). La membrana exterior que vesicles estn capaces iniciar complementa la activacin en todo - sangre humana ensayar, y poder desviar la activacin de dotacin fuera de meningococci en la circulacin, dificultando los efectos de bactericidal de dotacin [24] as.

Las conclusiones de investigacin sobre la habilidad de N meningitidis de evadir los mecanismos del sistema inmunolgico humano son cruciales para el diseo de vacunas eficaces. Efectivamente, algunas nuevas vacunas ya tienen en cuenta un poco de estes conocimientos recientes.

Actividad de Bactericidal & correlato de serological de la proteccin en contra de las infecciones de meningococcal

El bactericidal ensaya las medidas en las que la interaccin de anticuerpo y dotacin en la superficie bacterial, cul resulta bacterial lysis. El Goldschnedier innovador en el que estudio, que demostraba una correlacin entre la actividad de bactericidal de suero y la defensa contra la enfermedad de meningococcal en desarrollo, us dotacin humana el ensayar [25]. Sin embargo, poda ser difcil encontrar una cantidad suficiente de ser humano que los sueros sin anticuerpos de antimeningococcal que podan ser usados como un origen de exogenous complementan. Por lo tanto, muchos laboratorios utilizan beb suero de conejo como un origen de exogenous de la dotacin, cuando los beb sueros de conejo apropriados son extensamente accesibles [26]. Como ya dijimos, fH es una proteina del sendero de dotacin alternativo. Debido a que ha sido mostrado

que las variedades condensadas de N meningitidis obligan fH, su resistencia para bacteriolysis dotacin - mediar es aumentada.

La unin de fH para meningococci es propia de fH humano [27]. Por lo tanto,, este hecho puede explicar por qu son inferior que aquellos midieron con dotacin de conejo [28-30] titers de bactericidal de suero medido con la dotacin humana.

When imponer a by means of la dotacin humana un bactericidal titer de1: 4 o ms grande ser considerado protector. Sin embargo, el ensayar carece de la sensibilidad y los resultados subestiman el nivel de la proteccin probablemente. Con respecto a la dotacin de conejo, el 'threshold "Protector es polmico [31]. Titers tan altos como1: 128 es necesitados to asegurar un titer a eso de1: 4 est presente si medir con dotacin humana [32,33].

Es difcil valorar la habilidad de vacunas de B de serogroup de multicomponent de recombinant proveer la proteccin contra las infecciones de meningococcal cuando no es no siempre posible llevar la prueba de anticuerpo (SBA) de bactericidal de suero en contra de un nmero suficiente de las variedades conseguir el poder estadstico suficiente. Abordar este problema, no et al.. Tas antgenos de meningococcal cualitativamente y cuantitativamente por orden para valorar la cobertura de tirantez potencial de vacunas proteina basadas en [34]. Descubrieron que los resultados de SBA para vacunas de B de serogroup podan ser pronosticados a base de la respectiva potencia determinada por antgeno de meningococcal tecleando ELISA de sistema. SBA es reconocido ser un sealador sustituto de la resistencia para la enfermedad de meningococcal en general; sin embargo, cuando mide solamente el total de anticuerpos funcionales en una muestra, no es, sobre s mismo, indicativo de lo anticuerpo respuestas para antgenos especficos o subcomponents de la vacuna [35].

Vacunas de vesicle de membrana exteriores

El desarrollo de una vacuna de MenB capsular polysaccharide eficaz es dificultado por el immunogenicity malo del polysaccharide [36] y preocupaciones sobre la incorporacin a filas posible de anticuerpos de autoimmune [37].

Por lo tanto, el desarrollo de vacunas de MenB se ha concentrado en antgenos de subcapsular como vesicles de membrana exteriores (OMVs) o como antgenos individuales [38].

Vesicles de membrana exteriores puede ser separado de bacterias de meningococcal [39] o aislado como blebs de membrana, que son soltado en entornos durante el crecimiento bacterial. Los OMVs es tratados con detergentes para extraer lipooligosaccharide y reducir actividad de endotoxin [40]. On usar electrophoresis de gel de dodecylsulphate - polyacrylamide de sodio, los vesicles tratado por detergente han sido demostrado contener cuatro o cinco proteinas de membrana exteriores muy importantes (OMPs). On usar mtodos de proteomic ms sensibles, los vesicles han sido demostrado contener muchas otro periplasmic y proteinas de cytoplasmic [41,42]. El papel de estas proteinas en seguro o immunogenicity es desconocido.

Algunas vacunas de OMV de candidato han sido desarrolladas y evaluadas en estudios de eficacia a gran escala en Noruega, Cuba, Brasil, Chile y Nueva Zelandia (la tabla1). La experiencia noruega [43], dirigido en 1988 on de la que 171,800 estudiantes en escuelas secundarias que ofrecieron tomar parte en una juicio de eficacia doble - ciego y placebo controlado por con la escuela como la unidad de randomizacin, demostraron uno rate de la proteccin57.2 % (= de p0.012; prueba desigual). Estas conclusiones indicaron que, aunque la vacuna otorg la proteccin contra la enfermedad de meningococcal de B de grupo, el efecto era insufficient justificar un programa de vacunacin pblico.

Los buenos resultados fueron informados sobre por Sierra et al.. En el estudio cubano de OMPs de meningococci de B [44]. Estos escritores llevaron un juicio randomized y doble - ciego y controlado de la vacuna. La eficacia fue evaluada en 1987-1989 sobre 106,000 estudiantes de 10-14 aos de 197 internados en siete provincias. La eficacia obtenida era 83 % (? 2:

Desafortunadamente, estos resultados eran solamente parcialmente confirmados en las otras epidemias que ocurran en otras naciones. Por lo tanto,, en un intento de controlar la enfermedad de meningococcal de B de serogroup epidmica en Sao Paulo, Brasil, en 1989 y 1990, una vacuna de meningococcal de B de serogroup OMP basada en producida por cubano fue dada hacerlo/serlo aproximadamente2.4 milln nios envejecieron de 3 mes a 6 aos [45]. Un estudio de caja - control fue llevado Te la eficacia de la vacuna en Sao Paulo. Microbiologically confirmados cajas de la enfermedad de meningococcal de B de serogroup fueron identificadas a travs de la vigilancia hospital basada en. Entre June 1990 y June 1991, 112 pacientes y 409 controles combinado con con el estado de vacuna confirmado fueron inscritos. La eficacia de vacuna calculada variaba por la edad: 48 mes o = ms viejo 74 % (95 % CI: 16-92 %), % (% de CI: - 72-84 95 %) de 24-47 mes = 47, y por menos de 24 mes = zxjMINUS 37 % (% de CI: <- 100-73 95 %). Debido a que la vacuna utilizada por De Moraes era la tensin especfica, el evaluacin de eficacia poda ser engaoso. Efectivamente, la correlacin entre la vacuna hace un gran esfuerzo y el aislar (en

particular la correlacin de PorA) ser importante [46]. Sin embargo, De Moraes et al.. Informar sobre eso aunque solamente 44 % de serogroup que meningococcal de B asla corresponda con la tensin de tipo de vacuna (B:4:P1:15), muchos aislar ser del same antgenos de serotype o subtipo como la tensin de tipo de vacuna. Por lo tanto,, la vacuna poda proteger contra algunas torceduras de meningococcal de B de serogroup aparte de la tensin de tipo de vacuna [45].

En 1995, Boslego et al.. Divulg los resultados de un programa de vacunacin promocionado por el comit nacional chileno para enfermedad de Meningococcal [47]. Un B de grupo de meningococcal (15: P1.3) vacuna de OMP fue probada para la eficacia en un estudio randomized y doble - ciego y controlado en Iquique, Chile. Esta vacuna fue desarrollada por el instituto del Ejrcito del Walter Reed de investigacin. Un total de 40,811 voluntarios, aged 1-21 aos, fue inscrito en en el estudio. Voluntarios recibieron dos dosis de vacuna 6 semanas separadamente junto a inyector de reactor. Tanto la vacuna experimental como la vacuna de control (Menomune, A, C, Y y vacuna de polysaccharide de meningococcal de W135) fue tolerada bien y caus solamente los efectos secundarios menores. La vigilancia activa para cajas suspected de la enfermedad de meningococcal fue dirigida por 20 mes en Iquique. Un total de 18 cajas de la enfermedad de meningococcal de B de grupo fue confirmado durante los 20 mes. La eficacia fue calculada ser 51 % (= de p0.11) para todos las edades se combinaron. En nios aged 1-4 aos, ninguna proteccin era evidente, pero en voluntarios aged 5-21 aos la eficacia de vacuna era 70 % (= de p0.045). El respuesta de anticuerpo de bactericidal fue caracterizado por la falta de una respuesta de reforzador importante y las respuestas ms altas en los nios ms viejos. El instituto del Ejrcito del Walter Reed de investigacin y el NIPH / Chiron desarrollaron otra vacuna de meningococcal de OMV (MENGOC - BC). Tappero et al.. Llev un ensayo clnico con esta vacuna en un ajuste especial, concretamente durante una epidemia que estall en 1993 en Santiago, Chile. La vacuna contena una tirantez que era heterologous con la tensin de meningococcus epidmica. Despus de la administracin de tres dosis, una respuesta para la vacuna fue grabada en 31-35 % de nios (versus 5 % al placebo) y 37-60 % de adultos (versus 4 % para el placebo; en conjunto,

Aunque los anticuerpos PorA OMP -specific han sido visto tener correlacin con SBAs [43,49,50] las reacciones inmunolgicas para vacunas de OMV han prove difficult tasar, debido a la variabilidad de las respuestas observada en receptores. Debido a que estas vacunas estn basadas en un meningococcal solo aislar, pueden proveer la solamente la proteccin parcial contra meningococci de heterologous violento. Sin embargo, la proteccin depende de edad [51-54].

Estas conclusiones podran ser particularmente relevantes en los pases donde la enfermedad de MenB es de un multiclonal la naturaleza, como el Pases Bajos y el R.U.. Sin embargo, la

vacunacin de OMV ha controlado las epidemias de MenB de clonal en Cuba [44,55] y Brasil [45] con xito.

Adems, est claro que las vacunas de OMV pueden ser tiles in acortar las epidemias localizadas a travs de la administracin de un 'vaccine "A medida especfico, como la experiencia de Nueva Zelandia posteriormente hacer una demostracin [56]. Desde 1991, una epidemia de la infeccin de meningococcal de B de serogroup ha afligido Nueva Zelandia [57], causando ms de 4700 casos y ms de 200 muertes [58]. El en conjunto en el que el ndice alcanz el mximo en 200117.4 cajas por 100,000 personas. En 2002, maores y nios de isla de Pacific <1 ao de edad exhibieron rates de ndice de 286 y 368 por 100,000, respectively [58]. Sobre el consejo de the Who, un grupo consultivo internacional fue puesto en 1993 y algunas opciones fueron consideradas; en 2000, las autoridades de salud de Nueva Zelandia aceptaron una propuesta por el instituto noruego de salud pblica (NIPH) y vacunas de Chiron (Siena, Italia) desarrollar una vacuna y implementar ensayos clnicos [59]. Este enfoque supona se preparar una proteina basado en, vacuna de OMV de una tirantez naturaleza -type caracterstica de uno responsable de la epidemia [60].

Un nuevo B vacuna de meningococcal tensin -specific de grupo, refer to como "MeNZB", fue desarrollado por vacunas de Chiron en colaboracin con el NIPH. Su eficacia fue tasada en un posible estudio de observacin following un programa de vacunacin a nivel nacional en Nueva Zelandia. El programa de vacunacin comenz en julio 2004, y el estudio us datos de enero 2001 a junio2006. para calcular la eficacia de vacuna, un modelo de ecuacin calculando generalizado ser usado que inclua el potencial que derrotaba variables, como la evolucin de enfermedad con el tiempo, la edad, la identidad tnica el estado socioeconmico, la seasonality y la regin geogrfica [61]. El modelo suministr pruebas estadsticas fehacientes para un efecto de vacuna (

En 2009, Galloway et al.. Divulg los resultados de un estudio de cohorte de observacin sobre la eficacia de la vacuna de Nueva Zelandia en asignaturas less que 5 aos de edad [62]. Comparado con nios sin vacunar, completamente vacunar de los que nios eran cinco a seis veces less likely contraer la enfermedad de meningococcal de tirantez epidmica en los 24 mes despus de que se pusieron eligible recibir una serie de vacunacin completa, corresponder a una eficacia de vacuna calculada80.0 % (95 % CI:52.5-91.6) para nios envejecidos 6 meses a <5 aos y84.8 % (95 % CI:59.4-94.3 %) para nios envejecidos 6 meses a <3 aos. Los escritores llegaron a la conclusin de que eso, con ms de 3 milln dosis administradas a personas individuales envejecidas bajo 20 aos en toda Nueva Zelandia, combin pruebas de los phase I e II ensayos clnicos, la epidemiologa descriptiva de la enfermedad de meningococcal y su resultados respald la eficacia de la vacuna.

Una vacuna de OMV tambin ha sido preparado de una variedad de Neisseria lactamica que comparte varios antgenos con N meningitidis pero carece de un PorA relacionado antigenically. La hiptesis es que, cuando PorA est presente en uno OMV, la molcula es immunodominant. La inmunizacin con una vacuna de OMV que carece de PorA puede cambiar los respuestas de anticuerpo a otros antgenos que son mal immunogenic en presencia de PorA pero capaz de extraer anticuerpos protectores en su falta. Ratones inmunizados con una vacuna de OMV de lactamica de N no desarrollaron anticuerpos de bactericidal de suero, pero parecan ser protegidos del desafo letal por N meningitidis de B de grupo. Un montn clnico de esta vacuna ha estado preparado para la prueba en seres humanos [63-66].

Una vacuna sobre la base de vesicles de membrana exteriores natales (NOMVs) ha sido desarrollada con el objetivo de proveer la proteccin segura, ancha contra las variedades de B de grupo de N meningitidis recientemente. Tres variedades de B de grupo diferentes antigenicallys de N meningitidis fueron modificadas genticamente para mejorar la inocuidad y aumentar la expresin del dEngendr antgenos. La inocuidad fue mejorada desactivando tres genes: synX, lpxL1 y lgtA. Las variedades de vacuna fueron arregladas genticamente para tener tres juegos de antgenos, cada uno de que producir anticuerpos contra a variety of variedades de B de grupo. Juicios preliminares que usaban NOMV combinado de las tres variedades demostraron que la vacuna poda extraer un respuesta de anticuerpo de bactericidal ancho [67,68].

Una limitacin de vacunas de OMV tratada por detergente convencionales es que las reacciones de SBA en nios son dirigidas contra bucles superficie - accesibles sobre una proteina de porin, PorA [53], que es variable antigenically [69] en gran parte. El uso de vacunas de OMV es por lo tanto mejor adecuado para controlar las epidemias causadas por una tirantez predominante [70,71]. Para ampliar la proteccin, las vacunas de OMV han sido prepared que de> un son [72,73], o de mutante los sones crearon por ingeniera una molcula de PorA [74-79] a> expreso. Efectivamente, un hexavalent OMV PorA basado en fue desarrollado por el instituto de vacuna de Pases Bajos. El instituto de vacuna de Pases Bajos us OMVs prepared expresar tres proteinas de PorA diferentes each de dos sones de meningitidis de N que fueron creados por ingeniera each [74,75,80]. La vacuna ha sido valorada en adultos, nios y bebs [78,79,81]. En bebs, el respuesta de anticuerpo de bactericidal despus de una serie tres dosis principal era solamente modesto. Adems, el immunogenicity de antgenos de serotype seguros era malo. Despus de una cuarta dosis en bebs anticuerpo de bactericidal de suero ms alto las respuestas fueron observadas, que sugeran que esta vacuna pudiera ser eficaz despus de un rgimen cuatro dosis. Para proveer la incluso la proteccin ms ancha, una vacuna de OMV de PorA de nonavalent (NonaMen) fue desarrollado posteriormente aadiendo uno tercer trivalent OMV para cubrir subtipos en los pases industrializados lo nueve ms ocurrir frecuentemente. Los estudios de Preclinical en ratones inmunizados con NonaMen indicaban las reacciones de SBA altas contra P1.7,16; P1.5 - 1,2 - 2; y P1.5 - 2,10, las respuestas de medio en contra de P1.7 - 1,1; P1.22.14; P1.18 - 1,2,6 y P1.7 - 2,4 y

respuestas bajas en contra de P1.19,15 - 1 y P1.12-1,13. NonaMen tambin demostr immunogenic en conejos [82].

En el USA, sin embargo, la enfermedad de meningococcal es causada por las variedades con diversidad de PorA antigenic considerable (120 PorA variables tipos de regin) [69,83,84]. Por lo tanto, vacunas de OMV que apuntan PorA predominantemente son unlikely otorgar la proteccin ancha en bebs y nios pequeos. Estas vacunas podran ser ms tiles en asignaturas ms viejas, cuando las respuestas de SBA en adultos vacunados por OMV son ms anchas que sos en bebs vacunados [48]. Una razn posible para esta conclusin es que la mayora de los adultos son preparados naturalmente por la exposicin para organismos de neisserial, e incluso las cantidades pequeas de antgenos non- PorA residuales en las vacunas de OMV detergente - extraer pueden ser sufficient dar bombo a las reacciones de memoria de SBA con la actividad ancha. La cantidad de estos antgenos, sin embargo, puede ser insuficiente para lo immunogenicity en bebs unprimeds [85]. El problema potencial de vacunas sobre la base de OMVs es la habilidad de OMPs de meningococcal pasar por el cambio de antigenic o la supresin de gene, como ver con PorA [86], as dar la vacuna intil.

Adems, otra limitacin de OMV es la inmunidad extrada rpidamente disminuyendo. Efectivamente, on estudiar una vacuna administr a estudiantes (aged 13-14 aos) en Noruega en 1988-1991, Holst et al.. Encontrar una reduccin slida en la inmunidad con el tiempo, con una eficacia de 87 % en el primero 19 mes despus de la vacunacin disminuir a solamente 30 % despus de 21-29 mes [60].

Por lo tanto,, la necesidad de encontrar antgenos muy ahorrados para una vacuna de B de Neisseria meningitidis universal ha resultado en las estrategias alternativas (por ej. vaccinology contrario). Estas estrategias alternativas son ilustradas en la prxima seccin.

El Cuadro 1 indica un resumen de estudios de vacunas de vesicle exterior - membrana contra N meningitidis.

Invierta vaccinology & vacuna universal para meningococcus de B de serogroup (rMenB)

Para desarrollar una vacuna universal contra MenB, los investigadores de vacunas de Novartis han usado los resultados obtenidos por Tettelin et al.. , Quin ordenar en serie el MenB genome de

bacteria (N MC58 de tirantez de B de serogroup de meningitidis) [87]. Por lo tanto,, MenB se hizo el prototipo para el uso de genomics para el desarrollo de vacuna, un proceso called "Vaccinology contrario". Este enfoque pronostic 600 antgenos nuevos. La secuencia de candidato fue expresada en Escherichia coli y use inmunizar a ratones. El anlisis de sueros revel ms de 90 proteinas superficie - ubicar antes desconocidas, 29 de que poda producir anticuerpos de bactericidal [88,89]. En the following aos, cinco antgenos fueron seleccionados e incluidos en la nueva vacuna, named 5CVMB (cinco vacuna componente en contra de MenB) [90]. Cuatro de los cinco antgenos fueron expresados como proteinas: GNA2132 de fusin o heparina antgeno de conexin de neisserial con GNA1030, GNA2091 con GNA1870 (factor proteina H - de conexin), mientras que el quinto antgeno era NadA (un antgeno que promociona adherencia para e invasin de celdas de epithelial) [91] o GNA1994 [90]. Esta nueva vacuna usa hidrxido de aluminio como un adjuvant. Cuando la actividad funcional de N menigitidis es todava en investigacin, el papel de GNA2132 no es todava no sabido totalmente; sin embargo, este antgeno produce la inmunidad protectora en seres humanos. La proteina une heparina in vitro por una regin arginine -rich y incrementa la superviviencia de la bacteria unencapsulated en suero humano [92].

Valorar la actividad de bactericidal de la vacuna de 5CVMB, en la que los sueros obtenidos de ratones inmunizados fueron evaluados un bactericidal ensaya las variedades de B de meningococcal separadas de las cajas clnicas contra unos paneles de 85. La vacuna produjo titers de bactericidal para 66 variedades (77.7%). El asesinato de77.7 % de las variedades por una vacuna de B de meningococcal son muy alentadora [90] y indican que esta vacuna tiene el potencial de proveer la cobertura amplia contra la enfermedad de B de serogroup.

Despus de estudios de preclinical prsperos, los ensayos clnicos fueron empezados (la tabla2). En 2008, vacunas de Novartis iniciaron los ensayos clnicos de 5CVMB (rMenB), tanto con y sin OMV del NZ98 / 254 de tirantez, en adolescentes y bebs. En un phase II juicio, 150 bebs fueron vacunados con tres dosis a 2, 4 y 6 mes de la edad. Inocuidad e immunogenicity eran buena, con titers de SBA de1: 4 o ms alto contra las variedades de referencia en 89, 96 y 85 % de asignaturas despus de la tercera dosis; stos a los que valores aumentaron 100, 98 y 93 %, respectivamente, despus de una dosis de reforzador administraron a 12 mes [93]. Esta conclusin es indicativa de una reaccin de memoria inmunolgica. La vacuna demostr la buena inocuidad y tolerability. La adicin de OMV del NZ98 / 254 de tirantez incrementa la cobertura de tirantez porque el antgeno de PorA est presente dentro del vesicle exterior - membrana. Despus de tres dosis de rMenB + OMV, 90 % o mayor cantidad de participantes tenan un titer de anticuerpo (hSBA) de bactericidal de suero humano> cuatro para cinco variedades de MenB, con 70 % de participantes exhibir un titer de hSBA> cuatro para seis variedades. RMenB solamente era immunogenic para solamente tres variedades. Ambas vacunas fueron toleradas bien [94].

El phase III estudio indic que esta vacuna de multicomponent (4CMenB) podra ser el primero proveer la cobertura amplia contra la enfermedad de B de meningococcal dinmica y mortal. Estos datos fueron presentados en la Pathogenic Neisseria conferencia internacional en Banff, Canad [95]. El juicio involucr a ms de 3600 bebs, y la vacuna fue administrada a 2, 4 y 6 mes de la edad; la mayora vasta de las asignaturas vacunada exhibi una respuesta inmunitaria enrgica contra todos antgenos de B de meningococcal de vacuna [95]. Efectivamente, 1 mes despus de la tercera dosis, pruebas que usaban ser humano contra el que dotacin (hSBA) = 1: 5 mostr anticuerpos de bactericidal de suero el MenB se hace un esguince en 5/99, NZ98 / 254 y H44 / 76 en 100, 84 y 100 % de asignaturas, respectively. Tod De 4CMenB extrajo respuestas inmunitarias muy consecuentes [95].

Adicionalmente, aunque la co- administracin de 4CMenB con otras beb vacunas de rutina ha condicionado un poco de reaccin sistmica en bebs, un perfil de tolerability aceptable ha sido encontrado [96], suministrando el soporte para el uso de esta vacuna en los primeros 12 mes de la vida, cundo es ms necesitar. El ndice de los tpicos eventos vacuna - asociar extrados durante 7 das despus de que cada administracin ha prove ser similar (83 % despus de vacuna de rutina solamente versus 87 % despus de co- administracin con 4CmenB). En el estudio mencionado anteriormente,

Estos phase III datos aparecen de un programa clnico exhaustivo y muestran que 4CMenB puede ser usados en cada clase de edad y puede ser co- administrados con otras vacunas de rutina o como part of un programa de vacunacin flexible.

El immunogenicity y la inocuidad de 4CMenB tambin ha sido valorado en trabajadores del laboratorio (18-50 ao de edad) que recibi tres dosis de 4CMenB a 0, 2 y 6 mes, followed by una dosis sola de Menveo 1 mes despus. La administracin secuencial de 4CMenB y Menveo provey pruebas duras de una respuesta inmunitaria contra todos serogroups. Ambas vacunas fueron toleradas bien [97].

Una limitacin de la vacuna de Novartis poda ser la variabilidad de fHbp. Indeed, uno el anlisis sobre una muestra representativa de meningococcal asla ha demostrado que el gene de fHbp y la proteina codificada cambian en dos o tres grupos muy importantes de meningococcal asla, exhibiendo algunos alleles que tienen alguna asociacin con los complejos de clonal de meningococcal y serogroups [98] each. Adems, Murphy et al.. Llev a cabo el ordenacin en serie de nucleotide de fHbp que genes obtuvieron de 1837 variedades de B de serogroup de meningitidis de N invasoras del USA, Europa, Nueva Zelandia y Sudfrica [99]. El anlisis de mecanografiar de secuencia de Multilocus fue llevado a cabo sobre un subconjunto de las

variedades. Cada tensin contena el gene de fHbp. Todas secuencias cayeron en uno de dos subfamilias (A o B), con la identificacin de aminocido 60-75 % entre las subfamilias y la identificacin al menos 83 % dentro de cada subfamilia. Una secuencia de fHbp podra haber surgido va la recombinacin inter- subfamilia. La subfamilia de la que las secuencias de B fueron encontradas en 70 % el aislar, y la subfamilia en la que las secuencias de A fueron encontradas 30 % [99].

23 diciembre 2010 sobre, las vacunas de Novartis y los diagnsticos eran aplicable al EMA para la autorizacin de comercializar la vacuna de multicomponent para B de Meningococcus. Su expediente contena datos clnicos y epidemiologicals que soportaban el perfil de seguridad y lo immunogenicity de la vacuna y su cobertura ancha probable.

En la lucha contra la enfermedad de meningococcal invasora, uno de los desafos ms grandes son tener una vacuna que puede proveer la proteccin contra la mayora de las variedades de B de meningococcal que circulan mundialmente. Los antgenos presentes en esta vacuna han sido identificados en la mayora de estas variedades [91,100,101].

Factor que H - unir proteina (rLP2086)

At the same time as Novartis, Wyeth (actualmente Pfizer) identific fHbp por separado y desarroll una vacuna que contena dos variantes de proteina (rLP2086). Efectivamente, en 2004 Fletcher et al.. De la Wyeth Vaccines investigacin el grupo divulg sus resultados sobre una vacuna potencial para N meningitidis constituido por la 2086 proteina lipidated de N meningitidis [102]. Los escritores describieron una lipoproteina called LP2086, que fue observado primero dentro de una mezcla complicada de OMPs solubles following a series of fraccionamiento, la purificacin de proteina y los pasos de proteomics. Identificaron dos subfamilias diferentes de LP2086. Anlisis de cytometry de circulacin y microscopy de electrn indicaron que LP2086 fue localizado sobre la superficie exterior de N meningitidis. Antiserum producido contra una variante de proteina sola era capaz de extraer la actividad de bactericidal contra las variedades de meningococcus expresando antgenos de sero - subtipo diferentes. Los escritores llegaron a la conclusin de que una 2086 variante de (rLP2086) de lipidated de recombinant de cada subfamilia con variantes de rPorA poda ser una buena combinacin para el desarrollo de vacuna adicional. Esta proteina de LP2086 es el fHbp (tambin conocido como lo GNA1870) contenida en la vacuna de Novartis. Antes, Fletcher et al.. Haba presentado la caracterizacin, la clonacin y expresin de las subfamilias diferentes del 2086 gene de ORF de N meningitidis durante la 13th conferencia internacional sobre Pathogenic Neisseria, que fue sujetado en Oslo en 2002 [103].

En 2005, Zhu et al.. Divulg los resultados de un estudio de preclinical, llevar a cabo en un modelo de murine, sobre un rLP2086 de OMP de meningococcal de B de grupo de lipidated de recombinant [104]. Estos escritores demostraron que ratones inmunizados con rLP2086 exhibieron significativamente less nasal que hacer l ratones nonimmunizeds colonizacin despus del desafo con dos torceduras diferentes de N meningitidis de B de grupo. Adems ratones inmunizados causaron una reaccin de IgG sistmica poderosa, y los anticuerpos de suero eran cruz - reactivo con las variedades de heterologous de B de meningococcus.

En la 26th reunin anual de la sociedad europea para las enfermedades contagiosas pedriticas, Nissen et al.. Present los resultados de un phase I juicio randomized y placebo controlado por y doble - ciego de dosis ascendentes de vacuna de rLP2086 de B de grupo de meningococcal [105]. Los escritores reclutaron a 103 sujetos aged 18-25 aos, que fueron subdivididos en tres asociados que recibieron dosis ascendentes de vacuna de rLP2086 o placebo sobre un 0 -, 1 - y programa de 6 meses. Por medios de la prueba de SBA, ms de los que los escritores averiguaron eso87.5 % de los sujetos que recibieron el dosis (20 g de ) ms alto de los antgenos respondieron contra cinco o seis de los seis meningococci evaluado.

En 2010, Richmond et al.. Present un extracto en el 17th IPNC (la Pathogenic Neisseria conferencia internacional) con respecto a tres ensayos clnicos de una vacuna de meningitidis de N de B de serogroup en adultos y adolescentes [106]. La vacuna contena componentes de antigenic de A de subfamilias y B de fHbp de meningococcal (rLP2086). Los escritores llegaron a la conclusin de que la vacuna de bivalent extrajo> de titers de hSBA1: 4 contra variedades de A y B de subfamilia en una proporcin alta de adultos y adolescentes, y eso ninguna incumbencia de seguridad importante fue identificadas.

Epidemiologa molecular ha hecho una contribucin valiosa al desarrollo y la puesta en prctica de vacunas de meningococcal [43,55,107,108]. In escoger componentes de proteina, es importante determinar el nmero de variantes necesitadas y escoger a aquellos que pueden proveer la proteccin ms ancha, si posibles antes de la prueba de vacuna en seres humanos. El rato funcional ensaya la obra dramtica que un papel muy importante en este proceso, la diversidad de nucleotide y la pptido ordena en serie constituir un indicador importante. El hecho de que fHbp exhibe muchas variantes y las pruebas para epitopes especiales bajo la seleccin inmunizada indican que ser necesario usar formulaciones que contienen componentes mltiples para conseguir la cobertura ancha, no el menos cuando la cruz - proteccin entre las dos subfamilias principales y dentro de A de subfamilia, variantes 2 y 3, es limitada [102,109,110]. Un enfoque alternativo es crear proteinas de chimeric que contienen dominios de las subfamilias / variantes

diferentes [111]. En todo caso epidemiological molecular combinado y anlisis funcionales sern exigidos para establecer el nmero ptimo de variantes para usar. Adems, cunto tiempo tales vacunas se quedan utilizables depender de cmo fHbp se desarrolla en poblaciones de meningococci y sobre el impacto de la vacunacin sobre esta evolucin.

Mientras fHbp est presente en todo meningococci, su grado de mam Ser diferente entre aislar [102,110]. En la mayora de las variedades de meningococcal, su exposicin de superficie de epitope es less que eso de otros antgenos de vacuna [112]. Adems, la expresin de fHbp es un requisito esencial a la superviviencia de meningococci, especialmente de las variedades mxima expresar, en ex ser humano sangre de vivo y suero [98,113,114].

El Cuadro 2 indica un resumen de los ensayos clnicos humanos de vacunas de meningococcal de B de serogroup con proteinas de recombinant.

Comentario experto

Vacunas de palabra congnere en contra de A de meningococcus, C, 135 de W y Y son autorizadas actualmente y usadas. Hay tres vacunas de palabra congnere de monovalent para C de serogroup, una vacuna de palabra congnere de monovalent para A de serogroup y dos vacunas de palabra congnere de quadrivalent. Estas vacunas generan las respuestas clula T -dependent y tienen algunas ventajas inmunolgicas sobre vacunas de polysaccharide: pueden producir la inmunidad de manada y estimular la memoria inmunolgica, y no producir hyporesponsiveness inmunolgicos [115].

En las dcadas recientes, el ndice de la enfermedad invasora causada por C de lo serogroup ha disminuido en pases desarrollados como consecuencia de la introduccin de programas de vacunacin con C de vacuna conjugar en nios y adolescentes; estos grupos etarios constituyen la clase de ms alto riesgo en algunos pases. Desde la introduccin de las vacunas de palabra congnere, B de meningococcus se ha hecho el serogroup ms frecuentemente involucrado en la enfermedad invasora en Europa, North America y South America, donde casi la mitad de de todas cajas de la enfermedad de meningococcal son causadas por las variedades de B de grupo de capsular; en muchos pases europeos la proporcin es ni siquiera ms alta (90 %) [14,15].

El desarrollo de vacunas nuevas en contra de la enfermedad de B de meningococcus poda constituir un paso adelante importante. N. el ordenacin en serie de genome de B de meningitides ha permitido la vacunacin contraria y para descubrir nuevos antgenos, que podan ser muy til in optimizar la vacuna contra N meningitidis. Genomics proveen una fenomenal oportunidad para el desarrollo de vacuna, particularmente en la caja de microorganismos, para el que los enfoques tradicionales han fallado [88]. La cobertura de vacuna, o bastante el espectro de la eficacia de vacuna, es un asunto crtico para vacunas proteina basadas en, ya que cualquier enfermedad de B de serogroup que existe luego de su introduccin ser tratada como un fracaso de vacuna. Sin embargo mientras que est demasiado adelantado para pronosticar el impacto preciso de nuevas vacunas sobre la historia natural de la enfermedad, muchos datos estn estando acumulado. Por ejemplo, con respecto a la vacuna de Novartis, en 2006 Giuliani et al.. Public investigacin que demostr que la vacuna adjuvated anticuerpos de bactericidal hidrxido induced por aluminio en ratones contra 78 % de unos paneles de 85 variedades de meningococcal, representativo de la poblacin mundial diversa. La cobertura de tirantez poda ser incrementado a 90 % o ms alto junto a la adicin de CpG oligonucleotides o usando MF59 como un adjuvant [90]. Findlow et al.. Dirigi un estudio sobre 535 que MenB aisl en Inglaterra y Gales, y caracteriz el componente de las vacunas de Novartis genticamente. Estos escritores llegaron a la conclusin de que, a base de los datos de genotypic y la cruz - reactividad potencial, la vacuna de 4CMenB tiene el potencial de proteger contra una proporcin importante de la enfermedad de MenB en Inglaterra y Gales [116]. Los otros resultados alentadores han sido informados sobre por otros escritores con respecto a los datos de genotypic sobre vacunas prximas de tantos Novartis como Pfizer [117119]. Respecto a las limitaciones posibles en la eficacia de estas vacunas ms recientes, debe tambin ser dicho que la inmunidad cruz - protectora potencial puede estar careciendo de familias variantes dentro de fHbp, como haber estado observado en los ensayos clnicos en bebs [120].

Las vacunas de B de Meningococcal son diseadas proveer una respuesta inmunitaria ptima contra the majority of las variedades de MenB de hypervirulent mientras tienen en cuenta la naturaleza constantemente cambiando de la bacteria al mismo tiempo. Las futuras estrategias para el desarrollo de vacunas de meningococcal deben ser mundiales, eso lo fue, apunt su phenotype y genotype [121] a disear una 'effective de vacuna "Universal contra la enfermedad de meningococcal debido a cualquier tensin, a pesar de todo.

Definitivamente, debido a la necesidad para un immunoresponse ancho contra B de meningitis de N, poda ser til otorgar poderes a las vacunas polivalentes by means of adjuvants, como MF59, que puede estimular los receptores peaje -like, como, por ejemplo, TLR -4.

Opinin cinco -year

Las vacunas actualmente disponibles en venta pueden inmunizar A, C, 135 de W y la infeccin de Y. contra la enfermedad de meningococcal causada por lo serogroups debido a B de meningitidis de N solamente, que tiene una carga mundial importante, ha sido cubierto todava no.

Los avances recientes en gentica molecular y la disponibilidad de la secuencia de genome de meningococcal, han admitido el desarrollo de los nuevos preparativos de vacuna contra la infeccin de meningococcal de B de serogroup tambin. El desarrollo de la vacuna de Novartis (actualmente en la propuesta del organismo de Medicines europea) est ahora completo, y la vacuna de Pfizer est en una etapa avanzada del juicio clnico.

En la lucha contra la infeccin de meningococcal invasora, un desafo muy importante es tener una vacuna que provee la proteccin contra la mayora de las variedades de B de meningococcal en circulacin. Estas vacunas constituirn un acontecimiento importante en vaccinology moderno. Si su eficacia en contra de la enfermedad invasora es confirmada, los resultados de immunogenicity excelentes obtenidos en los ensayos clnicos permitirn que a cajas de la enfermedad invasora sean drsticamente reducido.

Las vacunas en contra de todas formas de N meningitidis sern autorizadas in the coming years. Sin embargo, algunas preguntas importantes se quedan abiertas: su eficacia sobre la distribucin geogrfica diferente de las variedades de pathogenic, su impacto en canastas y el cronometraje de la aparicin de mutantees de escape en cuanto la inmunidad de manada ha sido conseguida se quedan ser verificados. Estas vacunas tambin podan proveer la proteccin contra las variedades de B de nonserogroup.

El asunto ms importante parece ser el impacto en canastas. El porte asintomtico de N meningitidis es comn (5-35 % de personas individuales) [122]. La incidencia de empresas de transportes es baja en la infancia, aumenta durante la infancia, y llega a su mximo apogeo en adolescentes y en adultos jvenes; de all en adelante, desciende en adultos y los ancianos [123]. N. meningitidis tropieza con varios desafos durante la transmisin y la colonizacin. La bacteria expresa varias estructuras de superficie y produce muchas sustancias durante la colonizacin. Aunque los avances considerables han sido hecho en investigacin sobre el capacidad de adherencia de la bacteria ofrecer clulas, el mecanismo exacto no es sabido totalmente. Al mismo tiempo, es muy importante averiguar el efecto de estas vacunas nuevas sobre la inmunidad de mucosal. Efectivamente, la inmunidad protectora natural depende de tanta la inmunidad de mucosal como la memoria de clula T. Es por lo tanto esencial determinar si las nuevas vacunas

pueden re- programar la inmunidad de mucosal naturalmente adquirida pre- existente, por orden prevenir la enfermedad y el mensajero estado [124]. Solamente futuros estudios podrn aclarar este asunto de tecla.

Adems, national policies para el uso de las nuevas vacunas tendrn un papel esencial in limitar la represa de la bacteria. Con respecto a esto, las metas de prioridad de una vacuna de MenB eficaz y segura parecen ser adolescentes y bebs.

Definitivamente, es enrgicamente aconsejable programar estudios econmicos para determinar la estrategia de vacunacin correcta. An evaluaciones, sin embargo, econmicas, como el coste beneficio o los, an mejor, los anlisis del coste - servicio pblico no pueden ser hecho. Efectivamente, el coste de las vacunas de Novartis y Pfizer no es conocido. Sin embargo, es posible, y efectivamente importante, desarrollar modelos de decisionFabricantes de ecision in planear futuros programas de vacunacin.