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GRANULACIÓN

Dra. Mireia Oliva i Herrera

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La granulación es el proceso por el cual las partículas primarias de polvo se preparan para adherirse y formar estructuras mayores con múltiples partículas, que se conocen como gránulos. Los gránulos farmacéuticos tienen habitualmente un intervalo de tamaño entre 0,2 y 4 mm, dependiendo de su uso futuro. En la mayoría de los casos, el proceso tiene lugar durante la fabricación de comprimidos o cápsulas, donde los gránulos se elaboran como un producto intermedio y tienen un tamaño normal entre 0,2 y 0,5 mm, aunque se usan gránulos de mayor tamaño como formas posológicas

GRANULACIÓN
Partículas primarias de polvo
Formación de estructuras agregadas

Gránulos

Las razones por las que a menudo es necesario efectuar una granulación son:
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Prevenir la segregación de los componentes de la mezcla de polvo

Polvo polidisperso

Polvo segregado
Adaptado de ISBN84-8174-728-9

Granulación:

Si los gránulos tienen tamaños distintos volumen iguales pueden contener gránulos de pesos diferentes distribución irregular del contenido del fármaco
Adaptado de ISBN 84-8174-728-9

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También es importante controlar la distribución del tamaño de partículas de los gránulos porque, aunque los componentes no se puedan segregar por separado, si la distribución de tamaño de los gránulos es amplia, se pueden segregar. Si esto sucede en las tolvas de las máquinas de ensobrado, de encapsulado o de las máquinas de comprimir, se obtendrá un producto con grandes variaciones de peso porque estas máquinas se llenan por volumen y no por peso; si las diferentes regiones de la tolva contienen gránulos de distinto tamaño (y, por tanto, de diferente densidad), un volumen dado de cada región contendrá gránulos de pesos diferentes, lo que provocará una distribución inaceptable del contenido del fármaco dentro del lote de producto terminado

Se tamiza para homogeneizar el tamaño: Las partículas menores vuelven a granularse y las mayores se dividen por molturación Adaptado de ISBN 84-8174-728-9 .

„ .„ „ Mejorar las propiedades de deslizamiento Debido a su pequeño tamaño. Los gránulos producidos a partir de un sistema cohesivo de este tipo serán mayores y con un diámetro más homogéneo (ambos factores contribuyen a mejorar las propiedades de deslizamiento). debido al llenado variable de las matrices. entre otras causas. un deslizamiento malo dará lugar a una variación amplia de peso dentro del producto final. muchos polvos son cohesivos y no se deslizan bien. a su forma irregular o a las características de superficie. A menudo.

Partículas irregulares y cohesivas Mal deslizamiento Anisótropas frente a la transmisión de fuerza Gránulos regulares poco cohesivos Buen deslizamiento Isótropos frente a la transmisión de fuerzas .

.„ „ Mejorar las características de compactación de la mezcla „ „ Algunos polvos son dificiles de compactar aunque se incluya un aglutinante fácilmente compresible en la mezcla. sin embargo los gránulos de la misma formulación se compactarán también más fácilmente y producirán comprimidos más fuertes. Este efecto se debe a la distribución del aglutinante dentro del gránulo y depende del método utilizado para producir el gránulo. A menudo. A su vez. lo que ayuda a la consolidación de los materiales de unión más débil. esto provoca una unión directa entre el aglutinante de cada gránulo. la migración de solutos que se produce durante la etapa de secado que tiene lugar después de la granulación da lugar a la formación de una capa externa rica en aglutinante sobre los gránulos.

al ser más densos que la mezcla de polvo original. ocupan menos volumen por unidad de peso. Por tanto. Se deben tomar las precauciones adecuadas para garantizar que este polvo no constituye un peligro durante el proceso de granulación. son más cómodos de almacenar y transportar. ya que los gránulos podrán absorber parte de la humedad mientras mantienen su fluidez debido a su tamaño. Los gránulos. . los gránulos no deben ser friables y tendrán una fuerza mecánica adecuada.„ „ „ La granulación de los materiales tóxicos reducirá el riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico que puede surgir cuando se manipula el polvo. Por tanto. Los materiales que son ligeramente higroscópicos pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo. La granulación puede reducir este problema.

ocupan menos volumen por unidad de peso . al ser más densos que la mezcla de polvo original.La granulación mejora las propiedades de compactación La granulación de los materiales tóxicos reducirá el riesgo que se asocia a la generación de polvo tóxico que puede surgir cuando se manipula el polvo Los materiales que son ligeramente higroscópicos pueden adherirse para formar una pasta si se almacenan en forma de polvo Los gránulos.

Para conseguir una formulación adecuada se necesitan varios excipientes diferentes. y por vía seca. que producen un peso de dosis unitaria del tamaño adecuado. que se añaden para facilitar la fragmentación del gránulo cuando alcanza el medio líquido. Se utilizan aglutinantes. diluyentes. por ejemplo. que son los responsables de la formación del gránulo. cuando el paciente lo ingiere. que usan un líquido en el proceso. en los que no se usan líquidos. „ „ . además del fármaco.„ „ Métodos de granulación Los métodos de granulación se pueden dividir en dos tipos: los métodos por vía húmeda. y disgregantes.

Métodos de granulación Granulación por compactación Agregación de partículas por compresión Granulación con líquidos Agregación de partículas por adhesión .

. o bien el prensado entre dos rodillos para producir una lámina de material (compactación por rodillos). (proceso que se conoce como doble compresión). Hay dos procesos principales. El material fino no utilizado puede reelaborarse para evitar los desperdicios. Estos productos intermedios se fragmentan usando una técnica de molienda adecuada para producir el material granular que después se tamiza para separar la fracción del tamaño deseado. en los que se produce un fragmento grande (conocido como preforma) en una máquina de comprimir de alta presión.„ „ Granulación por compactación „ „ „ En los métodos de granulación que se desarrollan en seco. las partículas primarias de polvo se agregan a alta presión.

solos o en combinación. El líquido contiene un disolvente que debe ser volátil para que pueda eliminarse durante el secado. etanol e isopropanol. más habitualmente. Los líquidos que se usan habitualmente son agua.„ „ „ „ „ La granulación por vía húmeda implica el amasado de una mezcla de las partículas primarias de polvo usando un líquido de granulación. y no debe ser tóxico. como un disolvente que contiene un aglutinante que se usa para garantizar la adhesión de partículas una vez que el granulado está seco. Granulación por vía húmeda . El líquido de granulación puede usarse solo o.

Como disolvente. afecta la estabilidad por la exposición prolongada al calor. como alternativa a la granulación seca. . La principal ventaja del agua es que no es inflamable. y que necesita un tiempo de secado más prolongado que los disolventes orgánicos.„ „ „ El agua se usa habitualmente por razones económicas y ecológicas. como son el uso de equipos a prueba de incendio. de nuevo. provocando la hidrólisis de los productos sensibles. o cuando se requiere un tiempo de secado rápido. con lo que aumenta la duración del proceso y. lo que significa que no se deben tomar precauciones de seguridad caras. Los disolventes orgánicos se usan cuando se procesan fármacos sensibles al agua. tiene algunas desventajas como la de que puede afectar negativamente a la estabilidad del fármaco.

que se puede reciclar. El paso posterior de tamizado rompe los aglomerados de gránulos y elimina el material demasiado fino. pero el principio general de agregación inicial de partículas con un líquido se mantiene durante todo el proceso. se obliga a la masa húmeda a atravesar un tamiz para producir gránulos húmedos que se secan a continuación. .„ „ „ En el método tradicional de granulación por vía húmeda. Las variaciones de este método tradicional dependen del equipo utilizado.

Mecanismos de unión entre partículas Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de líquido inmovil entre partículas Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil dentro de los gránulos Formación de puentes sólidos Fuerzas de atracción entre partículas sólidas Entrelazamiento mecánico .

8247-2647-2 .Fuerzas de adhesión y cohesión con películas de líquido inmovil entre partículas Interacciones moleculares entre substancias polares a) superficie seca b) superficie seca despues de deformación plástica c) superficie con una capa de adsorción de agua Fuerzas capilares entre dos partículas con líquido en fase separada Adaptado de ISBN 0-8247-9376-5 y de ISBN 0.

ya que las fuerzas de atracción de van der Waals son proporcionales al diámetro de la partícula e inversa y exponencialmente proporcionales a la distancia de separación entre ellas. . habrá un descenso eficaz de la distancia entre las partículas y un aumento de la superficie de contacto entre las partículas.„ „ „ Fuerzas de adhesión y cohesión en películas inmóviles Si hay líquido suficiente en un polvo como para formar una capa inmóvil muy fina. aumentará la fuerza del enlace entre las partículas. En consecuencia.

Fuerzas de Van der Waaals „ „ „ „ „ Ión-Dipolo Dipolo-dipolo Ión-Dipolo inducido Dipolo-Dipolo Inducido Dispersión de London Fuerte Moderadamente fuerte Débil Muy débil Muy débil 1/r2 1/r3 1/r4 1/r6 1/r6 .

fuerzas de resistencia viscosa y fuerzas friccionales. Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8 .Fuerzas interfaciales con películas de líquido móvil dentro de los gránulos Fuerzas interpartícula y deformabilidad de gránulos: las fuerzas interpartícula incluyen fuerzas capilares.

Habitualmente. Hay tres estados de distribución del agua entre las partículas. se añade líquido en exceso con respecto al que sería necesario para una capa inmóvil y para producir una película móvil. .„ „ „ „ Fuerzas interfaciales en películas de líquidos móviles Durante la granulación por vía húmeda se añade un líquido a la mezcla de polvos y se distribuye como películas que rodean y se introducen entre las partículas.

. conocidos como estado pendular. las partículas se mantienen unidas con anillos de líquido que tienen forma de lente y provocan la adhesión como consecuencia de las fuerzas de tensión superficial de la superficie de contacto líquidoaire y de la presión hidrostática de aspirado que se produce en el puente líquido.„ Con niveles de humedad bajos.

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„ Cuando se ha desplazado todo el aire que había entre las partículas se alcanza un estado capilar y las partículas se mantienen por aspiración capilar en la superficie de contacto líquido-aire. El estado funicular representa un estado intermedio entre los estados pendular y capilar. aunque ahora se encuentra sólo en la superficie de los gránulos. „ . La fuerza tensil de la humedad de los gránulos aumenta unas tres veces entre el estado pendular y el funicular.

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disminuyendo el tamaño del poro ocupado por aire y llevará. Este estado es importante en el proceso de granulación cuando se seca una suspensión por pulverización. el amasado o mezclado constante del material que se encuentra originalmente en un estado pendular aumentará la densidad de la masa húmeda. En este estado. finalmente. Además de estos tres estados hay uno más. hasta un estado funicular o capilar sin que haya que añadir más líquido. la fuerza de la gota dependerá de la tensión superficial del líquido utilizado .„ „ Durante el proceso de amasado que tiene lugar en una granulación húmeda. la gota.

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porque los gránulos húmedos acabarán secándose. Sin embargo.„ „ „ „ „ „ „ Estos puentes húmedos son sólo estructuras temporales en el proceso de granulación por vía húmeda. son un requisito previo para la formación de puentes sólidos formados por los adhesivos presentes en el líquido o por los materiales que se disuelven en el líquido de granulación. Cristalización de las sustancias disueltas. Endurecimiento de los aglutinantes. . Puentes sólidos Pueden formarse por: Fusión parcial.

Formación de puentes sólidos Fusión parcial Endurecimiento de aglutinantes Cristalización de sustancias disueltas .

.Fusión parcial. se produce la cristalización y unión de las partículas. Cuando se disminuye la presión. Aunque no se considera un mecanismo predominante dentro de los materiales farmacéuticos. es posible que las presiones usadas en los métodos de granulación por vía seca puedan provocar la fusión de los materiales que tengan un punto de fusión bajo en los que se desarrolla el contacto entre las partículas y altas presiones.

actúan de este modo. El líquido forma puentes líquidos y el aglutinante se endurecerá o cristalizará cuando se seque para formar puentes sólidos que unirán las partículas. Los aglutinantes. .„ „ „ „ Endurecimiento de los aglutinantes. los derivados de celulosa (como carboximetilcelulosa) y el almidón pregelatinizado. Este es el mecanismo más frecuente en las granulaciones farmacéuticas por vía húmeda cuando se incluye un aglutinante en el disolvente de granulación. como polivinilpirrolidona.

Cuando se secan los gránulos se producirá la cristalización de este material y la sustancia disuelta actuará como un aglutinante que se endurece.„ „ „ „ Cristalización de sustancias disueltas. El disolvente usado para amasar el polvo durante la granulación húmeda puede disolver parte de alguno de los componentes en polvo. . Cualquier material soluble que se encuentre en el líquido de granulación actuará de esta forma como. la lactosa incorporada en los polvos secos granulados con agua. por ejemplo.

Por tanto. . es importante que el fármaco no se disuelva en el líquido de granulación y se recristalice.„ „ El tamaño de los cristales producidos en el puente dependerá de la velocidad de secado de los gránulos: cuanto más lento sea el tiempo de secado. porque puede afectar negativamente a la velocidad de disolución del fármaco si se producen cristales mayores que los que aparecen en la materia prima. mayor será el tamaño de las partículas.

Fuerzas de atracción entre partículas sólidas Fuerzas electrostáticas Fuerzas de Van der Waals Enlaces por puente de hidrógeno .

La compresión sitúa las moléculas a distancias de enlace a) Por deformación b) Por Fragmentación Adaptado de ISBN 0-12-161150-7 .

„ „ Fuerzas de atracción entre partículas sólidas En ausencia de líquidos y puentes sólidos formados por los agentes aglutinantes. La magnitud de estas fuerzas aumentará a medida que disminuya la distancia entre las superficies adyacentes y la granulación por vía seca se consigue aplicando una presión que fuerce la unión entre las partículas. Las fuerzas de van der Waals son aproximadamente cuatro órdenes de magnitud mayores que las fuerzas electrostáticas y contribuyen significativamente a la fuerza de los gránulos producidos por granulación por vía seca. hay dos tipos de fuerzas de atracción que pueden actuar entre las partículas de los sistemas farmacéuticos. por ejemplo. no contribuyen significativamente a la fuerza final del gránulo. Las fuerzas electrostáticas pueden ser importantes para provocar la cohesión del polvo y la formación inicial de los aglomerados. „ „ „ . En general. durante el mezclado.

Fuerzas de Van der Waaals „ „ „ „ „ Ión-Dipolo Dipolo-dipolo Ión-Dipolo inducido Dipolo-Dipolo Inducido Dispersión de London Fuerte Moderadamente fuerte Débil Muy débil Muy débil 1/r2 1/r3 1/r4 1/r6 1/r6 .

Mecanismos de granulación Granulación por compactación Formación de un compacto por la presión aplicada Obtención del granulado por división Granulación con líquidos Formación de puentes líquidos entre partículas Formación de los gránulos por etapas .

Etapas de la granulación con líquidos Nucleación Transición Crecimiento del gránulo Coalescencia Rotura Laminación Transferencia .

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Mecanismos de granulación En los métodos de granulación por via seca tiene lugar la adhesión de partículas por efecto de la presión aplicada. Se genera un producto compacto o laminado que tiene un tamaño mayor que el tamaño requerido del gránulo y, por tanto, el tamaño necesario puede alcanzarse mediante triturado y tamizado. En los métodos de granulación por vía húmeda, el líquido que se añade a los polvos secos debe distribuirse por todo el polvo mediante la agitación mecánica que crea el granulador. Las partículas se adhieren unas a otras por las películas de líquido y una nueva agitación o adición de líquido hace que se adhieran más partículas.

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Nucleación
La granulación comienza con el contacto y adhesión entre partículas debido a los puentes de líquido. Varias partículas se unirán para formar un estado pendular. Al continuar la agitación, aumenta la densidad de los cuerpos pendulares hasta formar el estado capilar y estos cuerpos actúan como núcleos para el crecimiento posterior de los gránulos.

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Transición

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Los núcleos pueden crecer de dos formas: se pueden añadir partículas aisladas a los núcleos con formación de puentes pendulares o se pueden combinar dos o más núcleos. Los núcleos combinados volverán a cambiar de forma por la agitación del lecho. Esta etapa se caracteriza por la presencia de un gran número de gránulos pequeños con una distribución de tamaño relativamente amplia. Dado que esta distribución no es excesivamente grande, se trata de un objetivo adecuado para los gránulos que se usan en la fabricación de cápsulas y comprimidos.

Distribución del líquido entre las partículas de un gránulos durante su formación y secado Adaptado de ISBN84-8174-728-9 .

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8 .

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Puente pendular Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8 .

Etapas de mojado para polvos irregulares comparadas con el tamaño de gota Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8 .

Caracterización del mojado mediante goniometría dinámica del ángulo de contacto Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8 .

Tomado de ISBN 978-0-8247-2647-8 .

Adaptado de ISBN 978-0-8247-2647-8 .

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„ „ Crecimiento del gránulo „ „ Si el gránulo sigue creciendo se producen gránulos esféricos grandes y el tamaño medio de partículas del sistema de granulación irá aumentando con el tiempo. Aunque el crecimiento de la bola produce gránulos que pueden ser demasiado grandes para su uso farmacéutico. continuará también la coalescencia de gránulos y se producirá un sistema sobreamasado que será inutilizable. . aunque este resultado depende de la cantidad de líquido añadido y de las propiedades del material que se va a granular. Si continúa la agitación. se producirá un cierto grado de crecimiento de bola en los mezcladores planetarios y es una característica esencial de algunos equipos de esferonización.

Cuando se añade un segundo lote de mezcla de polvo al lecho de gránulos. Este mecanismo sólo es relevante para la producción de gránulos laminados en un equipo de esferonización. Los gránulos se rompen en fragmentos que se adhieren a los demás gránulos.„ „ „ „ „ Los cuatro mecanismos posibles del crecimiento de gránulo son: Coalescencia. formando una capa de material sobre el gránulo superviviente. Rotura. Este material erosionado se adhiere a los demás gránulos. Laminación. Dos o más gránulos se unen para formar un gránulo mayor. La agitación del lecho de gránulos provoca el desgaste de los materiales de los gránulos. el polvo se adherirá a los gránulos formando una capa sobre su superficie y aumentando el tamaño de los mismos. Transferencia por erosión. . aumentando su tamaño.

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Granulación con líquidos .

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Product characteristics Dust free Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Highly suitable for making into tablets Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Wide grain size distribution Wet granulate .

Aglomeración/Granulación .

glatt.htm .com/e/01_technologien/01_03_02_01.http://www.

Product characteristics Dust free Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Excellent solubility Highly suitable for making into tablets Low bulk density Controllable grain size distribution Built-up agglomerate .

Granulación mediante aerosol .

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Product characteristics Dust free Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense surface Narrow grain size distribution Low abrasion Spray granulate from build-up granulation .

Pelletitazión directa .

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Product characteristics of the pellets Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Compact structure High bulk density Dense surface Wide grain diameter spectrum Low Perfect pellet .

Pelletización por recubrimiento .

Principle of the powder layering process .

Principle of the suspension and solution layering process .

Product characteristics Dust free Round pellets Good flow behaviour Easy to dose Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense. uniform surface Narrow grain size distribution Low abrasion High active ingredient content possible Optimum starting shape fo subsequent coating Layered pellet .

TÈCNOLOGÍA DE GRANULACIÓN .

Granulación por compactación Adaptado de www..samedanltd./Graphics/f1_p63.gif ..com/.

.com/./Graphics/f1_p63.gif .Granulación con líquidos Adaptado de www.samedanltd..

La elaboración convencional de granulados con líquidos a escala industrial. Su característica esencial se encuentra en la operación de granulación. Las operaciones que se consideran son: 1ª Mezclado 2ª Amasado 3ª Granulación 4ª Desecación 5ª Granulación-Tamizado . precisa de varias etapas realizadas sucesivamente y con instrumentación diferenciada. que se efectúa en una granuladora de húmedos.Elaboración industrial de granulados con líquidos convencional.

Adaptado de ISBN 0-12-161150-7 .

Operación: Mezclado . En este caso. -Mezclador orbital: si las cantidades son parecidas. será un diluyente. el peso a obtener será igual al peso inicial de fármaco (a) más el peso inicial de diluyente (b). Este proceso se puede debe efectuar con el equipo de mezclado más adecuado. 1. Después de realizar cada operación.Se procede a mezclar el fármaco con las sustancias que lo acompañarán que. se asegura la homogeneidad de tamaño. se puede tamizar. como mínimo. Con ello. por ejemplo: -Mezclador de cuerpo móvil: si la cantidad de diluyente es mucho mayor que la de fármaco. Después de mezclar. contando que siempre hay algo que se pierde (a+b=P1). debe pesarse el producto obtenido con el fin de controlar posibles errores (control en proceso).

Mezclador de cuerpo móvil .

Mezcladora orbital Tomado de ISBN 84-458-0294-1 .

Tomado de ISBN 84-8174-728-9 .

Debe seguirse controlando el proceso. Esta operación se lleva a cabo en una amasadora. 2ª Operación: Amasado . ya se encuentra apta para ser granulada. con el fin de facilitar la unión. por lo que se comprueba el peso final del producto obtenido. que será igual al peso de la mezcla inicie (P1) más el peso de aglutinante añadido (c) más el peso de líquido añadido (d). Una vez amasada la mezcla. que dará lugar a un peso P2 (P2=P1+c+d). por lo que se dispersa en un liquido que se irá vertiendo lentamente sobre la mezcla. con el fin de conseguir formar una masa más o menos compacta.A la mezcla activa se le añade un aglutinante para unir entre sí las partículas que la componen. Este aglutinante debe vehiculizarse adecuadamente.

Malaxadora en sigma .

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ya que no se ha añadido ni quitado nada (aunque siempre hay pérdidas debidas a la propia tecnología de elaboración ). La masa granulada debe seguir pesando P2. 3ª Operación: Granulación La mezcla amasada debe granularse pasándola por tamices. provista de tamices intercambiables. haciéndola pasar a través de él por presión. si bien suele utilizarse el tamiz de 4 mm de luz con el fin de que no se obture (la masa que debe tamizar es bastante consistente).. El utensilio que suele utilizarse es la denominada granuladora rotativa (también denominada granuladora de húmedos). con lo que se obtienen unas tiras largas de masa o magdaleones de diámetro uniforme. Esta granuladora rotativa dispone de unas palas o aspas que giran empujando la masa contra el tamiz. .

Magdaleones Granuladora rotativa o granuladora de húmedos Tomado de ISBN 84-7989-010-X .

Esta operación debe realizarse utilizando la tecnología de secado más adecuada al producto intermedio elaborado. Esta operación debe efectuarse con cuidado para eliminar sólo ese líquido. diluyente y aglutinante (P2-d = Ps). ya que deberá finalizar el proceso cuando se obtenga un peso igual a la suma de los pesos del fármaco. pues existe el peligro de eliminar el agua propia de las sustancias de la mezclaa (agua de constitución o agua ligada). Este control puede hacerse también mediante determinación de humedad residual. Por este motivo debe controlarse frecuentemente el peso de la mezcla. 4ª Operación: Desecación .Debe eliminarse el líquido añadido durante el amasado.

jp/eng/p_innerm.„ http://www.co.okawara.html .

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„ http://www.html .jp/eng/p_slurrym.co.okawara.

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Secador de vacío para materiales húmedos

Se suelen emplear granuladoras oscilantes. por lo que se utilizaran distintos tamices. una vez seco. debe granularse-tamizarse con el fin de obtener el tamaño de gránulo deseado. hasta llegar al tamaño adecuado. si se ha de pasar a 0. 5ª Operación: Granulación final-tamización . Debe tenerse en cuenta que se parte de un granulado de 4 mm de diámetro. Por ello debe existir una graduación de tamaños. por lo que.4 mm. no puede hacerse directamente. pues se produciría gran cantidad de polvo que provocaría dificultades en el momento de dosificar el producto o de comprimirlo. progresivamente de mayor a menor diámetro de luz. en donde unas barras metálicas a las que se da un movimiento oscilante a derecha e izquierda y situadas muy cerca del tamiz presionan el producto contra la malla.El granulado.

Granuladora oscilante Tomado de ISBN 84-7989-010-X .

Granuladores por cizalladura Tomado de ISBN 84-7989-010-X .

La masa debe estar suficientemente húmeda como para formar gránulos separados cuando se tamiza. por ejemplo. Los gránulos se recogen en bandejas y se transfieren a un horno de secado. se formarán hebras de material y si la mezcla está demasiado seca se tamizará hasta polvo y los gránulos no se formarán. mientras la pala del mezclador agita los polvos. cuyo tamaño determina el tamaño del gránulo. Si se añade demasiado líquido. La masa húmeda se transfiere a continuación a un granulador. Granuladores por cizalladura .Los polvos mezclados se introducen en el recipiente del mezclador planetario y se añade el líquido de granulación. a uno oscilante Las barras del rotor oscilan y obligan a la humedad a atravesar el tamiz.

Adaptado de documentación técnica de Frewitt .

Adaptado de documentación técnica de Frewitt .

D Adaptado de documentación técnica de Frewitt .

Adaptado de documentación técnica de Frewitt .

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Adaptado de documentación técnica de Frewitt .

Una vez que se ha producido un granulado satisfactorio. Mezcladores-granuladores de alta velocidad . el producto granulado se descarga al recipiente del secador de lecho fluido a través de una malla de alambre que fragmenta los agregados grandes que pudieran existir. mientras el impulsor sigue girando. El líquido de granulación se mezcla con los polvos por acción del impulsor mientras que la cuchilla se activa cuando ya se ha formado la masa húmeda. A continuación se añade el líquido de granulación a través de un acceso de la tapa del granulador.Constan de un recipiente de mezcla de acero inoxidable que contiene un impulsor principal con tres hojas que se mueve en el plano horizontal y una cuchilla auxiliar con varias hojas (la hoja cortadora) que se mueve en el plano vertical u horizontal. Los polvos secos sin mezclar se introducen en el recipiente y se mezclan con el impulsor rotatorio durante unos minutos. ya que su función consiste en romperla para producir un lecho de material granulado.

Diagrama de mezclador-granulador de alta velocidad .

Mezcladores-granuladores de alta velocidad Tomado de ISBN 84-8174-728-9 .

Elementos de un mezclador-granulador de alta velocidad Tomado de ISBN 84-8174-728-9 .

glatt.com/e/04_maschinen/04_04_02.http://ww.htm .

Tomado de información técnica de Glatt® .

r.s.l .Tomado de información técnica de Zanchetta & C.

s.r.l .Tomado de información técnica de Zanchetta & C.

r.s.l .Tomado de información técnica de Zanchetta & C.

l .Tomado de información técnica de Zanchetta & C.r.s.

l .Tomado de información técnica de Zanchetta & C.r.s.

r.Tomado de información técnica de Zanchetta & C.s.l .

r.s.Tomado de información técnica de Zanchetta & C.l .

El escape de material desde la cámara de granulación se impide con los filtros de ventilación. El líquido de granulación se incorpora a través de un inyector de vaporización situado sobre el lecho de partículas. Granuladores de lecho fluido . es decir. pero la adición del líquido de granulación se vaporiza desde un inyector sobre el lecho de polvos.Los granuladores de lecho fluido tienen un diseño y funcionamiento similares a los secadores de lecho fluido. Se sopla o aspira aire calentado y filtrado a través del lecho de los polvos sin mezclar para fluidificar las partículas y mezclar los polvos. El líquido hace que las partículas primarias de polvo se adhieran cuando chocan las gotas y los polvos. las partículas de polvo se fluidizan en un chorro de aire. que se agitan periódicamente para reintroducir el material recogido dentro del lecho de fluidificación.

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co.html .jp/eng/p_sprude-m.http://www.okawara.

co.html .jp/eng/p_sprude.okawara.http://www.

html .okawara.jp/eng/p_sprude.http://www.co.

jp/eng/p_sprude.html .okawara.http://www.co.

jp/eng/p_sprude.okawara.html .co.http://www.

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glatt. Top Spray Principle: Batch fluid bed granulation.Principle: Batch fluid bed granulation. Top Spray http://www.htm .com/e/01_technologien/01_04_09.

com/e/01_technologien/01_04_09.glatt. Bottom Spray http://www. Bottom Spray Principle: Batch fluid bed granulation.Principle: Batch fluid bed granulation.htm .

Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Top Spray Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Top Spray http://www.htm .com/e/01_technologien/01_04_09.glatt.

com/e/01_technologien/01_04_09.Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Bottom Spray Principle: continuous fluid bed granulation in the Glatt fluid bed (GF) Bottom Spray http://www.glatt.htm .

htm .glatt.com/e/01_technologien/01_04_09.Principle: continuous spray granulation in the Glatt fluid bed (AGT) http://www.

com/e/01_technologien/01_04_04. http://www.glatt.Pellets from the fluid bed rotor.htm .

(para materiales de dificil fluidificación) Granulación en lecho impulsado .

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glatt.htm .com/e/04_maschinen/04_02_02_03.http://www.

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com/e/04_maschinen/04_02_02_03.glatt.htm .http://www.

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EXTRUSIÓN ESFERONIZACIÓN .

Extrusión / Esferonización Amasado Extrusión Esferonización 5 segundos 15 segundos 120 segundos .

. . .Esferonización para redondear esas partículas y formar partículas esféricas.Secado para conseguir el contenido final de humedad deseado.Amasado húmedo para producir una masa húmeda suficientemente plástica.Extrusión para formar magdaleones de un diámetro uniforme. .Tamizado (opcional) para conseguir la distribución del tamaño que se desea.Extrusión y Esferonización Los principales pasos del proceso son: . . .Mezclado en seco de los ingredientes para conseguir una dispersión homogénea de polvo.

Granuladores por extrusión Tomado de ISBN 84-8174-728-9 .

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Predicción de la distribución de presiones para un extrusionador de tornillo sin fin. La distribución es función de la geometría del dispositivo de salida .

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ESFERONIZACIÓN .

Principle of the granulate spheronizing process .

Principle of the extruded product spheronizing process .

uniform shape Good flow behaviour Easy to dose Good dispersibility Good solubility Compact structure Low hygroscopicity High bulk density Dense surface Narrow grain size distribution Low abrasion Visual attractiveness Optimum starting shape for subsequent coating Top: spheronized extruded product Bottom: spheronized wet granulate .Product characteristics of the granulates and pellets Dust free Round.

Granuladores por esferonización Tomado de ISBN 84-8174-728-9 .

glatt.Spheronizing http://www.htm .com/e/01_technologien/01_04_07.

Esferonización .

glatt.com/e/04_maschinen/04_06.View of the spheronizer disc http://www.htm .

.In the Spheronizer/Pelletizer moist granules or pre-formed extrusion products are fed onto the rotating pelletizer plate.

la diferencia de velocidad entre el rotor y las paredes estáticas. hace que la masa se desplace en un movimiento tórico. dando lugar a la formación de microesferas esféricas separadas. se secan por el aire que entra caliente procedente de la cámara de aire. que también actúa como un sello de presión positiva durante la granulación. que son gránulos húmedos.Granulación en rotor Este proceso permite la fabricación directa de esferas a partir de polvo seco. combinada con el flujo ascendente del aire que rodea la placa del rotor. En el granulador se introduce la mezcla de polvos en un recipiente y se humedece con el líquido de granulación desde un vaporizador La placa gira con una velocidad elevada y la fuerza centrífuga mantiene la masa húmeda en los bordes del rotor. Aquí. Estas esferas. .

Granulador de rotor: permite la fabricación directa de esferas a partir de polvo seco Tomado de ISBN 84-8174-728-9 .

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Secado .

Descarga .

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filter. a temperature controlled jacket to assist in both granulation and drying techniques 2. a product temperature probe 6. an array of magnetrons around the circumference ensuring an even energy distribution 4. a chopper 3. product sizing mill 8. impeller and granulation seals . solutions addition and control system 5.Sistema de granulación y secado a vacío con microondas 1. a variable speed bottom drive impeller 9. integral clean-in-place through the cover. a side wall discharge 7.

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Granulación por doble compresión Los polvos secos se pueden comprimir usando una máquina de comprimir convencional o. Compactadores de rodillo La compactación por rodillo es un método alternativo más suave en el que la mezcla de polvo se extruye entre dos rodillos para formar una lámina comprimida que suele ser débil y quebradiza y se fragmenta inmediatamente en escamas. Este proceso se conoce como “doble compresión” y el producto compacto que se elabora en el proceso (que tiene habitualmente un diámetro de 25 mm por un grosor aproximado de 10-15 mm) se conoce como lingotes o preformas. . más habitualmente. El tratamiento que necesitan estas escamas para romperse en gránulos es más suave y puede hacerse usando sólo el tamiz. Estas preformas se molturan y tamizan al tamaño adecuado. se puede usar una gran prensa rotatoria reforzada.

Granulador en seco de dos rodillos compactadores .

Granulador en seco de tornillo sin fin y rodillos compactadores .

Comparación entre diferentes técnicas de granulación Harald Stal Pharmaceutical Technologie Europe (November 2004) .

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TIPUS DE GRANULATS .

Los granulados contienen uno o más principios activos. Algunos granulados se ingieren como tales. colorantes autorizados por la autoridad competente y aromatizantes. Los granulados están destinados a la administración por vía oral. „ .GRANULADOS (Granulata) „ „ „ DEFINICIÓN Los granulados son preparaciones constituidas por agregados sólidos y secos de partículas de polvo. otros se mastican y otros se disuelven o dispersan en agua o en otros líquidos apropiados antes de ser administrados. a los que se ha añadido o no excipientes y. si es necesario. suficientemente resistentes para permitir su manipulación.

Se pueden distinguir varios tipos de granulados: – granulados efervescentes. En los granulados en unidosis. cada dosis se presenta en un envase individual. „ „ „ „ „ . – granulados recubiertos. Cada dosis de una preparación multidosis se administra mediante un dispositivo de medida capaz de dosificar la cantidad prescrita. – granulados de liberación modificada. por ejemplo.„ „ „ Los granulados se presentan en forma de preparaciones unidosis o multidosis. – granulados gastrorresistentes. un sobre o un vial.

„ . Están destinados a disolverse o dispersarse en agua antes de su administración.„ „ „ Granulados efervescentes DEFINICIÓN Los granulados efervescentes son granulados no recubiertos que contienen generalmente sustancias ácidas y carbonatos o hidrogeno-carbonatos. los cuales reaccionan rápidamente en presencia de agua con liberación de dióxido de carbono.

preparaciones multidosis constituidas por gránulos recubiertos de una o más capas de mezclas de diversos excipientes. generalmente. „ „ . en forma de disolución o suspensión y en condiciones que favorezcan la evaporación del vehículo.„ „ „ Granulados recubiertos DEFINICIÓN Los granulados recubiertos son. PRODUCCIÓN Las sustancias utilizadas para el recubrimiento se aplican. generalmente.

„ „ „ Granulados de liberación modificada DEFINICIÓN Los granulados de liberación modificada son granulados recubiertos o no recubiertos. que contienen excipientes especiales o se preparan mediante procedimientos especiales o ambos medios conjuntamente. „ „ „ . Los granulados de liberación modificada incluyen los granulados de liberación prolongada y los granulados de liberación retardada. PRODUCCIÓN Se lleva a cabo un ensayo adecuado para demostrar la liberación apropiada del principio o principios activos. con el fin de modificar la velocidad o el lugar o el momento de liberación del principio o principios activos.

PRODUCCIÓN Se lleva a cabo un ensayo adecuado para demostrar la liberación apropiada del principio o principios activos. „ „ .„ „ „ Granulados gastrorresistentes DEFINICIÓN Los granulados gastrorresistentes son granulados de liberación retardada que están destinados a resistir la acción del jugo gástrico y a liberar su principio o principios activos en el líquido intestinal. Para obtener estos resultados los gránulos se recubren con un material gastrorresistente (granulados entéricos) o por otro medio adecuado.