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Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

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  • 2 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

 
Guía No. 6 Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística Guías
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Guía No. 6

 
 
 

Guía de práctica clínica

 
 

en el tratamiento del niño con fibrosis quística

 

Guías de práctica clínica 2010

 

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

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Guía de práctica clínica para niños con fibrosis quística

Guía número 6 Guías de práctica clínica 2010 Autor: Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica Primera edición

Editores:

Álvaro Posada Díaz Wílliam Parra Cardeño

Prohíbida la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio sin la autorización escrita del autor

ISBN 978-958-44-7100-0 www.neumopediatriacolombia.com

Impreso en Medellín, Colombia Agosto de 2010 1000 ejemplares Artes & Rayados Litografía

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Introducción

Para la Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica (ACNP) es un orgullo contribuir a la educación médica continuada de los médicos colombianos y de otros países que tendrán acceso a esta información a través de la web. Con esta segunda edición de nuestras guías buscamos mejorar el tratamiento de los niños afectados por enfermedades respiratorias.

En la primera edición de las guías editadas en 2003 se revisaron los siguientes temas: asma, bronquiolitis, fibrosis quística, laringotraqueítis, neumonía y tuberculosis. Para esta segunda edición actualizaremos los temas referidos y, además, cubriremos los siguientes temas: hipertensión pulmonar, oxigenoterapia, trastornos del sueño, guías dirigidas a padres de familia y comunidad sobre asma, fibrosis quística e infección respiratoria aguda.

Hemos desarrollado estas guías, según la técnica GRADE (Grading of Recomendation, Assesment, Development and Evaluation, por sus siglas en inglés), la cual ha sido recomendada por la Organización Mundial de la Salud como un sistema para evaluar y calificar la evidencia existente y de esta forma hacer recomendaciones en el cuidado de la salud.

Durante 2010 se hará la socialización y difusión de estas guías en las principales ciudades del país y en el marco del VIII Congreso de la Sociedad Latinoamericana de Neumología Pediátrica, en Cartagena, del 18 al 21 de agosto.

En nombre de la Junta Directiva que presido quiero resaltar el esfuerzo de todos los pediatras neumólogos del país reflejado en la publicación de estas guías, por lo cual expreso mi reconocimiento y gratitud para cada uno de ellos, pues detrás de estas guías hay todo un trabajo arduo y muchas horas de sacrificio.

También damos el agradecimiento a la industria farmacéutica que ha financiado la impresión y publicación de este material, respetando sin ninguna interferencia y en forma ética nuestras opiniones.

Iván Guillermo Stand Niño Presidente ACNP

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Junta Directiva

2009 - 2011

Presidente

Iván Stand Niño

Vicepresidente

Jairo Guerrero Vásquez

Secretario

José Miguel Escamilla Arrieta

Tesorero

Juan Gabriel Arciniegas Jiménez

Vocales

Marina Manotas Villegas Bertha Inés Agudelo Vega Carlos Rodríguez Martínez

Fiscal

Wílliam Parra Cardeño

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Guía de práctica clínica para niños con fibrosis quística

Coordinadora: Catalina Vásquez Sagra Ángela María Cardona Gallego Danitza Madero Orostegui José Joaquín Lambis Morad Milena David Calabria Olga Lucía Morales Múnera Oscar Uriel Barón Puentes Álvaro Sánchez Madriñán Cecilia Gutiérrez Perdomo José Fernando Vera Chamorro María Victoria Urueña Zuccardi Colaboradores: Raniery Acuña Cordero, Marina Manotas Villegas

Los objetivos de esta guía de práctica clínica son actualizar, revisar y difundir los aspectos fundamentales del paciente pediátrico con FQ (fibrosis quística), con énfasis en los criterios diagnósticos y el tratamiento de los aspectos respiratorios, gastrointestinales, nutricionales y algunas de sus complicaciones. Tiene como base la anterior guía de Asociación Colombiana de

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Neumología Pediátrica publicada en 2003 1 y la reciente guía basada en la evidencia de la Cystic Fibrosis Foundation 2 .

El contenido de esta guía se dirige en especial al personal profesional que usualmente atiende este tipo de pacientes (neumólogos pediatras, gastroenterólogos pediatras, nutricio- nistas, internistas y neumólogos de adultos que empiezan a familiarizarse con estos pacientes, entre otros). Esta guía también se propone ser útil para pediatras y médicos generales en quienes recae la responsabilidad de hacer el diagnóstico de la enfermedad.

Esta guía debe utilizarse, para efectos de diagnóstico, en todo paciente en quien se sospeche la enfermedad, y en los pacientes menores de dieciocho años en quienes ya se haya hecho el diagnóstico de la enfermedad y se inicie o esté en seguimiento el tratamiento de manera integral.

Los temas que se consideraron de importancia se establecieron de consenso entre los autores así:

  • 1. Aspectos generales de la enfermedad, fisiopatología, diagnóstico, transición a la edad adulta, control de la infección y atención domiciliaria.

  • 2. Aspectos relacionados con el tratamiento de la afectación pulmonar (antibióticos, antiinflamatorios, broncodilatadores, mucolíticos y terapia respiratoria).

  • 3. Aspectos relacionados con el tratamiento de la afectación digestiva y nutricional (enzimas pancreáticas, ácido ursodeoxicólico).

  • 4. Aspectos endocrinológicos y complicaciones de la enfermedad.

  • 5. Parámetros para la evaluación y seguimiento clínico.

Según las pautas de la Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica se recomendó el uso del sistema GRADE para la evaluación de la calidad de la evidencia científica y de la fuerza de la recomendación, como se expone a continuación 3,4 .

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Representación de la calidad de la evidencia científica y de la fuerza de las recomendaciones

Calidad de la evidencia científica

Alta

A

Moderada

B

Baja

C

Muy baja

D

Fuerza de la recomendación

Recomendación fuerte a favor de utilizar una recomendación

1

Recomendación débil a favor de utilizar una recomendación

2

Recomendación débil en contra de utilizar una recomendación

2

Recomendación fuerte en contra de utilizar una recomendación

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Epidemiología

La FQ es la enfermedad hereditaria más frecuente en la raza caucásica con consecuencias en la expectativa de vida. En Estados Unidos y otros países de ascendencia anglosajona, la incidencia oscila de 1:1900 a 1:3700 recién nacidos vivos 5 , con frecuencia de portadores de 5%. Por otra parte, en asiáticos 6 y afroamericanos la incidencia es más baja (1:32.000 recién nacidos vivos y 1:15.000 recién nacidos vivos 7 , respectivamente).

La incidencia real de la FQ no se conoce en la mayoría de países latinoamericanos. Sin embargo, aproximaciones derivadas de estudios en hispanos residentes en Estados Unidos sugieren un caso por cada 9000 8 o un caso por cada 4966 9 , lo que refleja una incidencia menor que la de los países anglosajones y del norte de Europa.

Según estas tasas, y con las aproximaciones estadísticas poblacionales 10 y de natalidad 11 del Departamento Adminis- trativo Nacional de Estadísticas para el año 2003, podría estimarse un total de 3145 pacientes con FQ en Colombia, con incidencia de 78 casos por año.

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En otros estudios latinoamericanos se informa la incidencia de la enfermedad así: en Brasil (cinco estados) 1:7500 recién nacidos vivos (descendientes eurobrasileros) 12 , en Cuba (1995) 1:3862, en México (2002) 1:8500 y en pesquisas neonatales en Buenos Aires (2007) 1:6377. A pesar de todo esto, es claro que existe subdiagnóstico no solo en nuestro país 1 sino en otros países latinoamericanos.

Es llamativa la favorable evolución que los pacientes han tenido a través del tiempo en términos de expectativa de vida como lo muestran varios registros de países desarrollados. El registro canadiense 13 , por ejemplo, presenta los datos de veinticinco años (1977-2002): los pacientes aumentaron de 1630 a 3453, los mayores de 18 años aumentaron de 17 a 47,6% y la sobrevida promedio varió de 22,8 a 37 años.

Fisiopatología

El gen de la FQ fue clonado y secuenciado en 1989. Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 (banda q31) y codifica una proteína llamada CFTR (proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). Este gen está constituido por 250.000 pares de nucleótidos de ADN genómicos distribuidos en 27 exones y un ARN mensajero con 6500 nucleótidos que codifican la CFTR 14-18 .

Las funciones de la CFTR son:

• Mantener el equilibrio del agua en el espacio extracelular

e intracelular por la acción sobre los canales de potasio, bicarbonato y cloro

• Ser regulador negativo de los canales de sodio • Actuar sobre los canales de acuapirinas • Acidificar el pH endosomal para su actividad normal • Interactuar con otras proteínas celulares • Ligar la Pseudomonas aeruginosa, participando así en los mecanismos de defensa innatos 17,18

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Las anormalidades de dicha proteína llevan a disminución de la conductancia del cloro, incremento de la conductancia del sodio, aumento del diferencial de potencial a través del epitelio y defectos en el transporte de fluidos transepiteliales 14-18 .

Hay dos posibles teorías para explicar la fisiopatología de la FQ:

la hipótesis del volumen y la hipótesis de la osmolaridad. Ambas teorías explican en parte la infección temprana y persistente de la vía aérea.

La hipótesis del volumen sostiene que CFTR regula el equilibrio del ASL (líquido en la superficie de la vía aérea), mediante transporte isotónico. En esta perspectiva, la deshidratación de la vía aérea interfiere con el trabajo y limpieza ciliar, produciendo incremento de las bacterias e iniciando el proceso de inflamación. Hay investigaciones que demuestran que el ASL obtenido de nariz de pacientes con FQ tiene igual osmolaridad que el de los sujetos controles

La hipótesis de la osmolaridad sostiene que en condiciones de salud el ASL es hipotónico y la desproporcionada absorción de sal produce incremento en la concentración de cloruro de sodio del orden de 50 mmol/l. A estas concentraciones las moléculas defensivas antibacterianas (defensinas 1 y 2) son inactivas. Ya que los pacientes con FQ pierden la función de CFTR, ASL es relativamente inactivo, impidiendo la función de estas moléculas defensoras, con multiplicación de Pseudomonas aeruginosa en cultivos celulares 17,18 .

Transmisión genética

La FQ es una enfermedad de herencia autosómica recesiva, por lo que si los dos padres son portadores, en cada gestación las probabilidades en sus descendientes son:

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25% afectados

50% portadores

25% sanos

Si un individuo homocigoto se empareja con un heterocigoto, hay 50% de probabilidad de que cada descendiente tenga la enfermedad (50% afectados). Si dos individuos homocigotos se emparejan, todos sus descendientes tendrán la enfermedad (100% afectados). Si un portador se empareja con un individuo sano, la probabilidad en la descendencia es de 50% de portadores y de 50% de sanos. Si un padre afectado de FQ se empareja con uno sano, la descendencia será 100% portadores sanos.

En los siguientes casos se debe solicitar el estudio molecular:

• Cuando existe sospecha clínica, incluso si los electrolitos en

sudor son normales

Historia de hermano con FQ

• En pacientes con ausencia congénita bilateral de conductos deferentes 19,20 , aspergilosis broncopulmonar alérgica y

pancreatitis crónica idiopática, pues estas enfermedades se asocian a mutaciones de CFTR

Inicialmente se estudia al paciente y el estudio puede indicar estado homocigótico o heterocigótico. Si el paciente es homocigoto no es indispensable hacer estudio a los padres, pero si es heterocigoto se analiza a los padres para buscar la mutación en cada lado de la familia. No debe hacerse el estudio familiar sin antes tener la mutación definida.

El diagnóstico de FQ se basa en combinación de criterios clínicos y demostración de la anormalidad de CFTR, documentada por iontoforesis elevada o por identificación de mutaciones conocidas como causantes de FQ, o por diferencia del potencial nasal.

  • 12 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

El reto más difícil para el médico es cuando el paciente tiene manifestaciones clínicas de FQ pero la disfunción CFTR no puede demostrarse por ningún método y el diagnóstico definitivo no puede hacerse. La decisión de observar o tratar al paciente depende de las manifestaciones clínicas.

La detección de una sola mutación con manifestaciones clínicas de FQ clásica confirma el diagnóstico.

Se pueden identificar portadores de la alteración genética

mediante

el

estudio

de

vellosidades coriónicas o líquido

amniótico entre las semanas décima y decimosexta de la

gestación.

Diagnóstico

Para el diagnóstico de los pacientes con FQ se recurre a la clínica y a pruebas de laboratorio.

Clínica

La FQ es una enfermedad autosómica recesiva que se caracteriza por la disfunción de las glándulas exocrinas (sudoríparas, bronquiales, intestinales, pancreáticas exocrinas, hepáticas, etcétera). El resultado es la alteración química y física de las secreciones, lo que lleva a espesamiento y precipitación de las mismas principalmente en los bronquios y en el páncreas exocrino, con obstrucción de los canalículos excretores de las glándulas e interferencia de su función.

Las principales anormalidades están dadas por:

1.

Concentración anormal de iones inorgánicos en las secreciones glandulares serosas, que se refleja en aumento de cloruro de sodio en sudor.

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2.

Aumento en la viscosidad de las secreciones glandulares mucosas que conduce a obstrucción de los canales excretores y pérdida secundaria de la función glandular.

  • 3. Susceptibilidad anormal a la colonización endobronquial crónica por un grupo especial de bacterias, como Pseudomonas aeruginosa, entre otras.

Los síntomas clínicos más notorios son: sudor con mayor contenido de sal, bronquitis crónica e insuficiencia pancreática con síndrome de malaabsorción.

La afectación multiorgánica, con espectro variado en la presentación y evolución de la enfermedad, el requerimiento de tratamiento interdisciplinario y el permanente desarrollo de nuevas opciones terapéuticas hacen necesario guías como esta para recopilar y evaluar en nuestro país la mejor evidencia para el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con esta compleja enfermedad.

Hay gran heterogeneidad en las manifestaciones de la FQ que varían desde las formas clásicas hasta las atípicas. Es necesario hacer esta diferenciación, por lo que el grupo europeo de trabajo en diagnóstico propone la siguiente terminología:

fibrosis quística típica o clásica y fibrosis quística atípica o no clásica 21-24 .

El médico debe sospechar el diagnóstico con base en la historia clínica o hallazgos en el examen físico que a continuación se mencionan en la tabla 1.

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Tabla 1. Signos y síntomas de fibrosis quística según grupos de edad

Fuente: Ministerio de Salud de Chile. Guía Clínica Fibrosis Quística Santiago: Minsal, 2007.

Adolescentes o adultos

Enfermedad supurativa

pulmonar crónica inexplicable

Hipocratismo digital

Dolor abdominal recurrente

Pancreatitis

Síndrome de obstrucción

intestinal distal

 

Cirrosis hepática e hipertensión

portal

Retardo en el crecimiento

Esterilidad masculina con

azoospermia. Disminución de

fertilidad en mujeres

   

Escolares

Síntomas respiratorios

crónicos inexplicables

Pseudomonas aeruginosa

en secreción bronquial

Sinusitis crónica, poliposis

nasal

Bronquiectasias

Diarrea crónica, síndrome

de obstrucción intestinal

distal

Pancreatitis

Prolapso rectal,

hepatomegalia

       

Preescolares

Tos crónica con expectoración

purulenta o sin ella, sin respuesta

al tratamiento

Sibilancias crónicas recurrentes

inexplicadas sin respuesta al

tratamiento

Incremento deficiente de peso y

talla

Dolor abdominal recurrente

Prolapso rectal

Invaginación intestinal

Diarrea crónica

Hipocratismo digital

Hiponatremia e hipocloremia

crónicas

Hepatomegalia o enfermedad

hepática inexplicable

Poliposis nasal

Lactantes

Tos y/o sibilancias recurrentes o

crónicas que no mejoran con

tratamiento

Neumonía recurrente o crónica

Retardo en el crecimiento

Diarrea crónica

Prolapso rectal

Sudor salado

Hiponatremia e hipocloremia crónicas

Historia familiar de fibrosis quística o

muertes en lactantes o hermanos vivos

con síntomas sospechosos

     

Recién nacidos y lactantes menores

Íleo meconial

Ictericia neonatal

prolongada

Síndrome edematoso,

anemia, desnutrición

Esteatorrea, síndrome

de malabsorción

Incremento ponderal

inadecuado

Vómito recurrente

         
                       

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Fibrosis quística típica o clásica

La gran mayoría de los pacientes pertenecen a esta categoría. Este diagnóstico se hace si el paciente tiene una o más características fenotípicas y concentración de electrolitos en sudor de > 60 mmol/l. Pueden tener insuficiencia pancreática o suficiencia pancreática; tener curso clínico grave con rápida progresión de los síntomas o leve con muy poco deterioro a lo largo del tiempo.

Fibrosis quística atípica o no clásica

En esta categoría se agrupan pacientes con fenotipo de FQ en por lo menos uno o dos órganos y nivel de electrolitos en sudor normal o limítrofe. Se requiere para su confirmación diagnóstica demostrar en forma directa la disfunción de la CFTR mediante la diferencia del potencial nasal o estudio genético para identificación de una mutación compatible con FQ. En general, cursan con suficiencia pancreática.

Criterios diagnósticos de pacientes con fibrosis quística

Los criterios diagnósticos se basan en una o más características fenotípicas o historia de un hermano con FQ o una prueba o una tamización neonatal positiva más dos pruebas de sudor positivas o identificación de dos mutaciones en cada uno de los genes de la CFTR o anormalidad del potencial nasal 23 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

En la figura 1 se presenta algoritmo que se usa para ayudar en la evaluación clínica y en los casos difíciles 26 .

  • 16 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Figura 1 . Estudio y confirmación fenotípica en pacientes con fibrosis quística Fuente : adaptada de:

Figura 1. Estudio y confirmación fenotípica en pacientes con fibrosis quística

Fuente:

adaptada de: De Boeck C, Wilschanski M, Castellani C et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006; 61(7): 630.

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El algoritmo diagnóstico lleva a tres posibilidades: FQ clásica, disfunción de CFTR o poca probabilidad de FQ.

El grupo de pacientes más difícil en el diagnóstico es el que tiene dos determinaciones de electrolitos en sudor limítrofes, en quienes debe hacerse estudio mutacional. Si se identifican dos mutaciones el paciente se diagnostica con FQ. Si solo se halla una mutación, lo ideal sería hacer potencial nasal, tecnología con la que lamentablemente no se cuenta en el país.

Si el potencial nasal es positivo, el paciente se diagnosticará como con FQ que en este caso sería atípica. Si no es concluyente, el estudio mutacional completo estaría indicado. Sin embargo, solo en pocos centros de FQ es llevado a cabo.

Teniendo en cuenta que no se cuenta con potencial nasal ni estudio mutacional, se debe saltar al siguiente paso: el paciente es altamente sospechoso clínicamente y se deberá tratar como paciente con FQ.

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

La siguiente es una lista de diagnósticos propuesta por la OMS para pacientes con síntomas muy limitados:

Azoospermia obstructiva aislada Pancreatitis crónica Aspergilosis broncopulmonar alérgica Bronquiectasias diseminadas Panbronquiolitis difusa • Colangitis esclerosante • Hipertripsinogenemia neonatal

El diagnóstico diferencial de la FQ se hace con disquinesia ciliar primaria y con inmunodeficiencia humoral.

  • 18 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Pruebas de laboratorio

Las pruebas de laboratorio útiles para el diagnóstico de FQ son la prueba del sudor, la diferencia del potencial nasal y el análisis de mutaciones.

Prueba del sudor

Es una prueba que consiste en análisis cuantitativo o cualitativo para determinar la concentración electrolítica del sudor mediante la estimulación de la producción de este con pilocarpina. Es el examen fundamental para la comprobación del diagnóstico.

La técnica estándar es la de Gibson y Cooke (1959), que consiste en la recolección de sudor inducida por iontoforesis con pilocarpina y sigue considerándose como el estándar de oro para el diagnóstico de FQ. Una técnica alternativa de tamización es la toma de muestra con el sistema Wescor Macroduct y medición del cloruro de sodio por conductividad. Cualquier otra prueba debe ser comparada con la técnica de Gibson y Cooke 23,25-28-30 .

El análisis cualitativo mide indirectamente la concentración de sodio y de cloro mediante la medición de conductividad u osmolaridad. Se usa como tamización. La prueba cuantitativa de sudor mide directamente la concentración de sodio y de cloro. Esta es la prueba confirmatoria 21,23,25,27-31 .

Los valores de referencia de la técnica de Gibson y Cooke son:

Positivo: > 60 mmol/l

Limítrofe: 40-60 mmol/l

Negativo: < 40 mmol/l

Los valores de referencia según técnica para las pruebas de tamización son:

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Positivo: > 80 mmol/l

Limítrofe: 50-80 mmol/l

Negativo: < 50 mmol/l

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Si hay desnutrición, deshidratación, eczema o exantema se puede aumentar la concentración de electrolitos, mientras que si hay edema o uso de mineralocorticoides se puede disminuir la concentración. 21,25,29,31 .

Otras posibilidades de variación incluyen la contaminación de la muestra, errores en la dilución, calibración del instrumento y en el reporte de resultados 27,31-33 .

Dado que hay elevación transitoria en la concentración de electrolitos en el sudor en las primeras veinticuatro horas de vida extrauterina, se recomienda que los pacientes tengan por lo menos 48 horas de edad para ser sometidos a la prueba 31 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Diferencia de potencial nasal

Esta prueba indica el transporte de sodio por los canales de sodio sensibles amiloride o isoproterenol.

En el individuo sano es negativa (-20 a -30mV), y aumenta moderadamente (hacia cero) después de la aplicación de amiloride. En el paciente con FQ la diferencia de potencial nasal es mucho más negativa (-42 mV), la respuesta a amiloride es exagerada y la respuesta a las soluciones libres de cloro y de isoproterenol es muy pequeña o nula 1,21,24 .

  • 20 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Análisis de mutaciones

En 1989 los avances en Biología molecular permitieron la identificación del gen de FQ localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Este gen comprende aproximadamente 189.000 pares de bases de ADN. La región codificadora del gen está dividida en 27 exones 34-36 .

La enfermedad se produce por mutación en el gen que codifica la CFTR, que es una cadena única polipeptídica que contiene 1480 aminoácidos y funciona como un canal de cloro mediado por AMP cíclico, lo cual regula el balance de iones y agua a través del epitelio 34-37 .

Las mutaciones en el gen de la FQ se distribuyen a lo largo de todo el gen, aunque se producen con mayor frecuencia en algunas regiones del mismo, con considerables variaciones entre los diferentes grupos étnicos y el área geográfica.

Un cambio en la secuencia de los AA afecta la síntesis y/o función de la CFTR 23 .

Más de 1400 mutaciones en el gen de la CFTR han sido identificadas, de las cuales más de 1100 se han asociado a FQ, mientras que el resto están relacionadas con enfermedades más leves o no producen enfermedad, por lo que se les ha denominado mutaciones benignas o polimorfismos 34,35,38 .

La mutación más común en el gen de FQ es una deleción de tres pares de bases en el exón 10, cuyo resultado es la pérdida de fenilalanina en el codón 508 (ΔF508) 39 del producto proteico del gen. Se calcula que una de cada veinticinco personas de origen caucásico es portadora del gen. Las mutaciones ΔF508, G542X, G551D, W1282X, N1303 y S549R codifican la CFTR no funcional 35 .

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Aproximadamente 2% de los pacientes tienen fenotipo atípico 23 caracterizado por enfermedad pulmonar crónica, suficiencia pancreática y concentraciones de cloruro en sudor normales o en valores limítrofes 23,40-43 .

Además, hay pacientes en quienes predomina un solo hallazgo, por ejemplo, anormalidades en los electrolitos en sudor, pancreatitis, enfermedad hepática, sinusitis o azoospermia obstructiva 19,20 . En estos casos la demostración de las mutaciones en cada gen de CFTR o transporte iónico transepiteliar anormal confirmarán el diagnóstico.

Las diferentes mutaciones en el gen de la CFTR se clasifican (correlación genotipo-fenotipo) en cinco clases de acuerdo con la influencia de la mutación en la función y/o síntesis de la

CFTR 34,35,44-47 :

• Mutaciones de clase I: producen cambios en la síntesis de la CFTR por alteración en la transcripción. Son mutaciones sin sentido y mutaciones que modifican la pauta de lectura por introducción de un codón de terminación prematura. Se asocian a FQ clásica (G542X, W1282X) • Mutaciones de clase II: afectan el procesamiento de CFTR, como ΔF508 y N1303K • Mutaciones de clase III: producen alteración en la activación y regulación del canal de cloro, de tal modo que se forma CFTR pero la función está disminuida (G551D) • Mutaciones de clase IV: alteran la conducción del cloro. Se asocian a forma no clásica de FQ (R347P, R117H y D1152H) • Mutaciones de clase V: estas mutaciones producen proteína normal pero hay disminución de la cantidad de proteína funcional. Se asocian a formas leves de FQ (3849+10kbC-T, 3272-26A-G, IVS8-5T, D565G y G576A)

Las mutaciones de clases I, II y III usualmente se asocian al fenotipo de FQ clásica con insuficiencia pancreática. La pérdida o alteración de la función de CFTR como canal de cloro es clave para el desarrollo del fenotipo.

  • 22 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Para que una mutación cause FQ debe reunir uno de los siguientes criterios 23 :

• Producir cambio en la secuencia de aminoácidos que afecte

la síntesis y/o función de la CFTR

• Introducir un codón de terminación prematura • Alterar los nucleótidos invariables de los sitios de empalme

del intrón

• Producir una secuencia nueva de aminoácidos

En la FQ la mayoría de las mutaciones son mutaciones puntuales, es decir, un solo nucleótido es mutado. Un paciente con FQ puede ser homocigoto (portador de mutación de la CFTR idéntica en ambos alelos) o puede ser heterocigoto (portador de dos mutaciones diferentes).

La distribución de las mutaciones es variable entre los diferentes grupos étnicos 39,47 : ΔF508 alcanza frecuencias ≥ 70% en el norte de Europa. Frecuencias más bajas se encuentran en el sur de Europa y es bastante rara en asiáticos y africanos nativos, con ocurrencia de 90% en daneses y 22% en judíos asquenazí 23,39,37 .

Las siguientes mutaciones se han identificado en Colombia 48- 50 : ΔF508 (30-40%), G542X (5%), 1811+1,6kbAG (4-5%), 621+1GT (4-5%).

Estas mutaciones corresponden a 50-60% de los casos. La frecuencia de portadores es de 1/89 para ΔF508 según estudios efectuados en nuestro país, pero en el departamento de Antioquia la tasa de portadores es de 1/27. La incidencia estimada es de 1:7019 nacidos vivos. Al comparar los datos obtenidos en estudios efectuados en Colombia con los resultados de otros países latinoamericanos como Argentina y Chile no se encuentra diferencia significativa.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

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La sensibilidad para la detección de las mutaciones es 80-100%. El análisis se puede hacer en ADN genómico o ARNm según las circunstancias específicas. Las pruebas comerciales disponibles detectan 80-85% de los alelos.

Pruebas de malaabsorción

Estas pruebas se analizarán en el apartado de los aspectos gastrointestinales y nutricionales de la FQ en la segunda parte de la guía.

Tamización neonatal

El diagnóstico precoz de FQ asociado a comienzo temprano de tratamiento impacta positivamente en los resultados del crecimiento y estado nutricional de los pacientes mejorando su peso y talla. Además, ayuda a la prevención de déficit de vitaminas liposolubles y retrasa el daño pulmonar 51 .

No hay datos acerca de los beneficios en la función pulmonar a largo plazo, pero los pacientes diagnosticados con tamización neonatal tienen valores de VEF 1 (volumen espiratorio forzado en el primer segundo) más estables a medida que aumenta la edad, lo cual no ocurre en pacientes diagnosticados con métodos tradicionales.

El hacer diagnóstico temprano permite que se puedan hacer más oportunamente exámenes que ayuden a detectar Pseudomonas aeruginosa con el fin de erradicarla tempranamente antes de que cause efectos crónicos en los pulmones, mejorando así el pronóstico respiratorio y disminuyendo las hospitalizaciones 52-
54 .

Existen varios protocolos para hacer la tamización neonatal. Todos empiezan con la medición de la TIR (tripsina inmunorreactiva), la cual debe de hacerse en el primer mes de vida, preferiblemente entre el segundo y el quinto día.

  • 24 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

El valor de referencia es 60-70 ng/ml, dependiendo del laboratorio: si se encuentra elevado, el paciente está en riesgo de tener FQ. En algunos protocolos se hace una segunda prueba y si esta persiste elevada se debe hacer la prueba de sudor. Otros, luego de tener la primera TIR elevada hacen estudio genético y si solo encuentran una mutación hacen prueba del sudor ya que no todas las mutaciones están incluidas en el estudio genético.

Hay un tercer protocolo en el que se hacen dos mediciones de TIR seguidas de estudio genético.

La eficacia de cada uno de estos protocolos varía según la raza y la frecuencia de la enfermedad, debido a la heterogeneidad de la enfermedad 55 .

En resumen, por lo datos actuales hay evidencia de los beneficios de la tamización neonatal para la FQ en el crecimiento, estado nutricional de los pacientes y en su calidad de vida 56 . Teniendo en cuenta que en Colombia la FQ es una enfermedad subdiagnosticada y con diagnóstico tardío, es necesario que sea incluida en un programa de tamización.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Exacerbaciones pulmonares

A pesar de que la afectación pulmonar en el paciente con FQ se caracteriza por infección crónica de la vía aérea inferior y bronquiectasias, hay reagudizaciones del proceso infeccioso denominadas exacerbaciones pulmonares.

Síntomas y signos

Con cuatro diferentes sistemas de puntuación los signos y síntomas de mayor predicción de exacerbación pulmonar son:

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Incremento en la frecuencia de la tos

• Incremento en el volumen y variaciones en las características

del esputo

• Disminución del apetito y/o pérdida de peso

• Aumento en la frecuencia respiratoria • Cambios en la auscultación pulmonar

En muchos estudios clínicos y epidemiológicos el diagnóstico de exacerbación pulmonar en pacientes con FQ varía con la edad del paciente y la gravedad de la afectación pulmonar.

En niños con escasa afectación pulmonar y sin signos claros de bronquiectasias el diagnóstico se facilita por la aparición de nuevos síntomas y signos clínicos, como intolerancia al ejercicio.

Por el contrario, en pacientes con serio daño pulmonar y/o personas mayores con grave afectación parenquimatosa la tos crónica, la producción abundante de secreciones purulentas provenientes de las bronquiectasias existentes y la hipoxia crónica con datos continuos de aumento del trabajo respiratorio hacen confundir el cuadro clínico por no ser evidente la diferencia entre los síntomas y signos de estado crónico y los de su reagudización.

Por lo explicado se sugiere estar muy atento a cualquier indicio de exacerbación, así no haya aún fiebre ni datos claros de infección, ni franca dificultad respiratoria, y en muchas oportunidades por la edad no se pueda hacer prueba de función pulmonar para sospechar el diagnóstico e iniciar tratamiento intenso y oportuno que retarde el desarrollo y progresión de la enfermedad pulmonar.

Además, es necesario tener presente ciertos exámenes paraclínicos que dan soporte al diagnóstico, como son: 1) función pulmonar disminuida en pacientes mayores de seis años y/o desaturación; 2) radiografía de tórax con nuevos infiltrados y/o incremento del atrapamiento de aire 72-75 .

  • 26 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Gérmenes causantes de la exacerbación pulmonar en niños con fibrosis quística

La causa de la exacerbación pulmonar en pacientes pediátricos con FQ es muy variada y es polimicrobiana. En edades tempranas, los gérmenes que se aíslan con mayor frecuencia son Staphylococcus aureus (38%) y Haemophilus influenzae

(16%).

A mayor edad, Pseudomonas aeruginosa empieza a ser más frecuente, inicialmente la forma no mucoide y luego la mucoide, asociada esta a mayor deterioro clínico y de la función pulmonar. Cada vez se observa la colonización por Pseudomonas aeruginosa a más temprana edad.

En algunas ocasiones, los pacientes son infectados con bacterias multirresistentes, incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia, infecciones asociadas a mayor y rápido deterioro de la función pulmonar y de la calidad de vida, especialmente en adolescentes y adultos 76,77 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Tratamiento del paciente con exacerbación pulmonar

El éxito del tratamiento depende del diagnóstico oportuno y del comienzo de un plan de tratamiento que conste de antibióticos, programa intenso de higiene bronquial y soporte nutricional.

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

27

Antibióticos

La administración de antibióticos para el control de la infección en un paciente con exacerbación pulmonar debe basarse en la sensibilidad del microorganismo aislado, cuando esto sea posible. De lo contrario, sin germen aislado, se debe iniciar tratamiento empírico teniendo en cuenta los cultivos previos y su sensibilidad.

Debe tenerse presente la relevancia de Pseudomonas aeruginosa en estos casos, por su efecto deletéreo sobre el parénquima, con rápida disminución de la función pulmonar. Por lo tanto, deben escogerse siempre los fármacos que tengan mejor actividad contra este germen, por tiempo no menor de catorce días, que en la mayoría de los pacientes es el tiempo en que se aprecia mejoría del estado general, calidad de vida, estado nutricional y, lo más importante, mejoría de la función pulmonar.

Por lo general, se recomienda combinar dos antibióticos utili- zados por vía intravenosa con mecanismos diferentes de acción, como por ejemplo un betalactámico y un aminoglucósido. En los niños menores de cuatro a seis años, en los que Staphylococcus aureus se encuentra con frecuencia, debe adicionarse antibioticoterapia específica para este germen de acuerdo con la sensibilidad encontrada 78-80 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

La selección de monoterapia y/o terapia combinada tiene controversias, pero al compararlas no hay diferencia significativa en eficacia y seguridad. La monoterapia tiene como ventaja su bajo costo, menos efectos colaterales y que se puede administrar por vía oral (ciprofloxacina, por ejemplo), sobre todo en pacientes con exacerbaciones leves.

  • 28 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

La combinación de antibióticos endovenosos tiene a favor el posible sinergismo de estos y la reducción en la resistencia bacteriana, siendo más indicada en pacientes con exacerbaciones moderadas a graves o cuando se sospeche cepas multirresistentes 81 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Como los aminoglucósidos llevan a muerte de las bacterias dependiendo de la concentración y su toxicidad depende de los niveles que se mantengan, la administración de una o dos veces al día tiene ventajas potenciales sobre la administración de tres veces diarias. En pacientes sin FQ dosis de una vez al día es efectiva y menos tóxica que el régimen de tres veces al día.

Los niveles pico más altos alcanzados con el régimen de una vez diaria resultan en niveles más altos del antibiótico en el esputo del paciente con FQ y en incremento en el efecto bactericida del aminoglucósido en las secreciones bronquiales, y así potencialmente se aumenta la eficacia del tratamiento, pero hay pocos estudios clínicos al respecto 59 .

El tratamiento de pacientes con exacerbaciones pulmonares con aminoglucósidos IV, con una dosis única o tres dosis al día, en cuanto a efectividad y seguridad no tiene diferencia estadísticamente significativa en la eficacia ni en la frecuencia de ototoxicidad y nefrotoxicidad. Una explicación para este hallazgo es el pequeño tamaño de la muestra, que no permite evaluar una posible diferencia estadística entre los grupos 67 .

Se recomienda dosis de una vez al día para los adultos con FQ, pues hay ventaja real principalmente con la administración del antibiótico endovenoso en casa. Una dosis diaria en niños también es usualmente recomendada en la mayoría de guías de tratamiento de diferentes países.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

29

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

Para tomar decisiones, en estudios aleatorizados y pseudoaleatorizados que utilizan terapia antibiótica regular o electiva se comparan tratamientos endovenosos de cualquier modelo, número de dosis y contra cualquier microorganismo, en cualquier edad y con diferentes grados de gravedad de la enfermedad 68 .

La administración rutinaria y trimestral de antibióticos intravenosos es defendida principalmente por médicos daneses que informan menor descenso en la función pulmonar con dicha terapia y mejoría en la supervivencia de los pacientes tratados 13,69,70 . Sin embargo, un informe posterior del mismo centro describió aumento en la frecuencia de bacterias patógenas, principalmente Pseudomonas aeruginosa, con resistencia a los antibióticos más comunes 71 .

No obstante, la evidencia actual es insuficiente para respaldar los modelos regulares de antimicrobianos, a pesar de su amplio uso. Ninguno de los estudios mostró adecuada evaluación de los efectos adversos y el tamaño total de la muestra que, en general, fue muy pequeño.

Los pacientes con infección crónica deben tratarse con antibióticos inhalados, y los antibióticos sistémicos, orales o endovenosos deben recomendarse según necesidad.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: fuerte (1)

Como efectos secundarios de los antibióticos intravenosos en los pacientes con FQ, los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. Sin embargo, los efectos colaterales

  • 30 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

son sorprendentemente escasos a pesar de usarse dosis elevadas. La colistina intravenosa puede causar nefrotoxicidad en pocos pacientes, y los antibióticos betalactámicos pueden causar hipersensibilidad 57 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

En la tabla 2 se precisa el uso de antibióticos en pacientes con exacerbaciones pulmonares.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

31

Tabla 2. Antibióticos para el tratamiento de pacientes según las bacterias asociadas a exacerbaciones pulmonares

Dosis para adulto (g/IV) 1

1 (c/8 h)

 

2 (c/6 h) 0,5 (c/6 h) ó 1 (c/12 h)

 

(c/8 h)

(c/6 h)

(c/6 h)

0,5-1 (c/6 h)

(c/8 h)

(c/8 h)

0,003 (c/8 h)

0,005-0,0075 (c/8 h)

(c/8 h)

0,001 (c/12 h). Puede ser oral

0,005-0,0075 (c/8 h)

(c/8 h)

0,0015-0,002 (c/6 h)

0,004-0,005 del componente

trimetoprima (c/12 h)

 

2

3

3

2

2

2

2

Dosis pediátrica (mg/kg/IV) 1

30 (c/8 h)

 

25-50 (c/6 h) 15 (c/6 h)

 

(c/8 h)

(c/6 h)

(c/6 h)

15-25 (c/6 h)

(c/8 h)

(c/8 h)

(c/8 h)

5-7,5 (c/8 h)

(c/8 h)

(c/12 h) 8 . Puede ser oral

2

5-7,5 (c/8 h)

(c/8 h)

15-20 (c/6 h)

4-5 del componente trimetoprima

 

50

100

100

40

50

3

40

50

(c/12 h)

Antibiótico

Cefazolina

Nafcilina 2

Vancomicina 3

Betalactámico (se escoge uno):

Ceftazidima Ticarcilina 4 Piperacilina Imipenem 5 Meropenem 5 Aztreonam Más aminoglucósido (se escoge uno):

Tobramicina 6

Minociclina Amikacina 7 Ceftazidima Cloranfenicol 9 Trimetoprima/sulfametoxazol

Amikacina 7 Meropenem Más (se escoge uno):

 

Nota: una tercera droga puede ser agregada si las pruebas sugieren sinergia

Bacteria

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus resistente a meticilina

 

Pseudomonas aeruginosa

   

Burkholderia cepacia

 
  • 32 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

La ticarcilina ocasionalmente puede producir disfunción plaquetaria. Su uso se limita por la posibilidad resistencia de

La vancomicina debe ser pasada lentamente para disminuir el riesgo de liberación de histamina. La concentración

Gibson R, Burns J, Ramsey W. Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in

La concentración sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 20-30 µ/ml y la mínima de < 10 µ/ml

La concentración sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 15-25 µ/ml y la mínima de 5-15 µ/ml

La concentración sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 8-12 µ/ml y la mínima de 2 µ/ml

Fármacos para pacientes con sensibilidad a cefalosporina o con microorganismos multirresistentes

sérica debe ser monitoriada. La concentración pico varía de 20-40 µ/ml y la mínima de 5-10 µ/ml

Para minimizar flebitis, la nafcilina debe ser diluida en concentración menor de 20 mg/ml

Cystic Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 932.

La dosis pediátrica no debe exceder la de los adultos

No se debe usar en menores de ocho años de edad

gérmenes como S. maltophilia o B. cepacia

  • 9 Fuente:

  • 3
    4

  • 5
    6

  • 7
    8

  • 1
    2

del componente ticarcilina (c/6 h)

3

0,004-0,005 del componente

trimetoprima (c/12 h) del componente ticarcilina (c/6 h) (c/8 h)

2

3

 

0,0015-0,002 (c/6 h)

0,001 (c/12 h). Puede ser oral

0,004 ó 0,005-0,0075 (oral) (c/12 h)

0,5-1 (c/6 h)

(c/8 h)

2

del componente ticarcilina (c/6

4-5 del componente trimetoprima

(c/12 h)

del componente ticarcilina (c/6

(c/8 h)

15-20 (c/6 h)

2 (c/12 h) 9 . Puede ser oral

(c/12 h). Puede ser oral

15-25 (c/6 h)

(c/8 h)

100

h)

100

h)

50

15

40

Ticarcilina/clavulanato

O trimetoprima/sulfametoxazol

O ticarcilina/clavulanato más

Aztreonam Cloranfenicol 9 más Minociclina O ciprofloxacina

Más (se escoge uno):

Imipenem

Meropenem

 

Stenotrophomonas maltophilia

 

Achromobacter xilosoxidans

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

33

Tratamiento contra Pseudomonas aeruginosa

Antes de analizar el tratamiento de la infección bacteriana por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con FQ, es necesario clarificar los términos sobre esta infección pulmonar:

• Colonización pulmonar por Pseudomonas aeruginosa:

consiste en la presencia de Pseudomonas aeruginosa en el árbol bronquial, sin signos directos (inflamación o fiebre) ni indirectos (respuesta de anticuerpos específicos) de infección y daño tisular

• Esta colonización puede ser primaria (primera vez que se

identifica en esputo), intermitente (un cultivo positivo de tres en un período de un año con intervalo mínimo de un

mes) o crónica (al menos seis meses, con por lo menos tres cultivos positivos con intervalos mínimos de un mes entre ellos) • Infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa: se refiere a la presencia de bacterias en el árbol bronquial con signos directos (inflamación o fiebre) o indirectos (por lo menos dos muestras positivas de anticuerpos específicos) de infección y de daño tisular. Si estos persisten por un período mayor de seis meses, con por lo menos tres cultivos positivos con intervalos de mínimo un mes entre ellos, se considera infección crónica • Erradicación: se considera esta cuando hay tres cultivos negativos consecutivos durante los doce meses siguientes al tratamiento, efectuados con intervalos de mínimo un mes. La erradicación no es posible en infección crónica 57,58

Las muestras deben ser tomadas preferiblemente de esputo, cada tres meses en el paciente estable o cuando se sospecha exacerbación. En pacientes que no lo producen se recomienda inducción de su producción con solución salina hipertónica, aspirado hipofaríngeo o succión endolaríngea. Ocasionalmente se toman muestras a través de broncoscopio.

Es posible utilizar pruebas serológicas periódicas para la detección de antígenos de Pseudomonas aeruginosa, lo cual

  • 34 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

busca evitar falsos negativos en los cultivos de esputo. Estas pruebas aún no están disponibles en nuestro país.

La calidad del esputo se verifica con la microscopía: debe haber menos de diez células epiteliales y más de diez polimorfos nucleares por campo 57-59 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

En la mayoría de los pacientes con FQ portadores de la cepa mucoide de Pseudomonas aeruginosa la infección causa reducción rápida de la función pulmonar 60,61 . Sin embargo, algunos de estos pacientes pueden tolerar esta colonización por muchos años.

Los datos epidemiológicos demuestran que la función pulmonar es el mejor parámetro para predecir la supervivencia 62,63 y que es la terapia antibiótica la que más influye en la mejoría de la función pulmonar, con efecto positivo en las siguientes variables:

condición clínica, recuentos de Pseudomonas aeruginosa en esputo, parámetros inflamatorios, calidad de vida y estado nutricional de los pacientes 64,65 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Sensibilidad a los antibióticos

El método recomendado para determinar la sensibilidad de Pseudomonas aeruginosa es la difusión en disco, que es el más simple. El cultivo cuantitativo en esputo no se necesita en el diagnóstico ni en el seguimiento de paciente, ya que se requieren más de 48 horas para obtener los resultados y no reemplaza el criterio clínico 59 .

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

35

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

A pesar de que los cultivos in vitro ayudan para la escogencia del antibiótico, el encontrar cepas resistentes no implica que no vaya a haber respuesta clínica. La razón es que puede haber crecimiento de cepas resistentes (no mucoides), y tener cepas predominantes sensibles (mucoides) 57 .

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: fuerte (1)

En general, en el tratamiento contra Pseudomonas aeruginosa se recomiendan dosis altas de antibióticos para aumentar al máximo la concentración del fármaco en la vía aérea y minimizar el riesgo de resistencia bacteriana. El volumen de distribución por kilo de peso corporal y la rata de depuración de algunos antibióticos betalactámicos y aminoglucósidos se alteran en algunos pacientes con FQ, lo cual varía también con la gravedad de la infección del tórax. La dosis requerida y los niveles plasmáticos alcanzados son diferentes en pacientes con FQ de los de otros pacientes 59 .

La terapia combinada con dos fármacos diferentes puede retrasar la aparición de resistencia a los antibióticos si se compara con monoterapia. Se recomienda la administración de combinaciones de antibióticos que actúen sinérgicamente 59 .

Como terapia de mantenimiento en infección crónica se sugiere la vía inhalada. Para el tratamiento de exacerbaciones agudas, moderadas y graves se recomienda la administración de antibióticos por vía intravenosa y con dos clases diferentes de antibióticos.

  • 36 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

No se dispone de evidencia que apoye la adición de aerosolterapia antibiótica para el tratamiento rutinario en las exacerbaciones agudas. La ciprofloxacina oral también puede ser recomendada en las exacerbaciones cuando los beneficios superan los riesgos.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

La decisión sobre el uso de antibióticos se fundamenta en los resultados del antibiograma y en el antecedente de efectos colaterales con un antibiótico específico.

En la tabla 3 se enumeran las dosis sugeridas. Debe elegirse la alternativa más económica entre las recomendadas. Se sugiere la utilización de dosis altas y la toma de niveles séricos de aminoglucósidos cada semana.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

37

Tabla 3. Dosis recomendadas de agentes antibióticos en el tratamiento de infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística

Antibiótico

Vía de

Dosis

Dosis

Dosis

adminis-

(mg/kg/d)

diaria

máxima

tración

(g)

Amikacina*

IV

30

2

-

 

IV

150

4

8

Aztreonam

IV

100

Continua

8

Cefepime

IV

100-150

2-3

6

Ceftazidima

IV

150-250

3-4

12

Ceftazidima

IV

100-150

Continua

12

Ciprofloxacina

Oral

30

2-3

1,5-2,25

Colistina

Inhalada

80-160 #

1-2

0,320 #

Sulfometate

IV

160

#

3

0,48

Imipenem/cilastatina

IV

50-100

3-4

4

 

IV

60-120

3

6

Meropenem

IV

60

Continua

3

Netilmicina*

IV

10

2

-

Ticarcilina

IV

500-750

4

30

 

IV

10

2

-

Tobramicina*

Inhalada

150-300 #

1-2

0,6

*: dosis basadas en mediciones de concentraciones séricas; #: dosis absoluta (dependiente de edad y situación)

Fuente: Döring G, Conway SP, Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis:

a European consensus. Eur Resp J 2000; 16(4): 753.

Para el tratamiento de pacientes con exacerbaciones moderadas a graves se prefiere la vía endovenosa y se recomienda el uso de dos antibióticos, los cuales deben tener mecanismo diferente de acción, como por ejemplo aminoglucósidos y betalactámicos.

  • 38 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Esta recomendación se hace para reducir el riesgo de desarrollo de resistencia, la cual ha sido asociada a monoterapia y diseminación epidémica.

Aunque en un metanálisis en el que se compara un antibiótico con terapia combinada antibiótica no se demuestran diferencias significativas en la respuesta clínica a los dos regímenes, la monoterapia se asocia con incremento en el número de pacientes con colonias resistentes de Pseudomonas aeruginosa en el período de seguimiento 66 .

La elección del antibiótico es determinada por la sensibilidad de los cultivos de Pseudomonas aeruginosa y de manera empírica inicial según los resultados en esputos previos 59 .

Se recomienda que la duración del tratamiento sea de catorce días para la terapia intravenosa, la cual puede ser prolongada en exacerbaciones graves o cuando hay recuperación incompleta.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Antibióticos nebulizados. Como ya se dijo, el patógeno más común de la vía aérea en pacientes con FQ es Pseudomonas aeruginosa. Debido a la colonización crónica de las vías aéreas por esta bacteria, que se ha asociado a declinamiento más rápido de la función pulmonar, los antibióticos aerosolizados se usan tanto para la erradicación inicial de la infección como para la supresión de la infección crónica.

En cuanto a riesgos y beneficios, se plantea que los medicamentos contra Pseudomonas aeruginosa mejoran la función pulmonar y reducen la frecuencia de exacerbaciones por infección en pacientes con FQ, sin que se puedan hacer afirmaciones sobre el impacto en la calidad de vida o en la mortalidad. Además, es necesario seguimiento más largo para establecer la duración del beneficio, así como el impacto en la resistencia bacteriana 63 .

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

39

La tobramicina aerosolizada en pacientes asintomáticos o con enfermedad leve menores de seis años con Pseudomonas aeruginosa en el lavado broncoalveolar reduce la densidad de la bacteria 83 .

Al comparar tobramicina inhalada con terapia estándar, los pacientes con esta terapia experimentan mayor número de exacerbaciones que requieren hospitalización, y los pacientes que la reciben inhalada tienen menos exacerbaciones, sin mejoría en el VEF 1 predicho, pero sí mejoría notoria en el FEF 25-

  • 75 (flujo espiratorio forzado de 25-75% de la capacidad vital forzada) 84 .

La comparación de tobramicina aerosolizada con placebo o con terapia estándar en pacientes con enfermedad moderada a grave de la vía aérea y con infección por Pseudomonas aeruginosa establecida muestra mejoría estadísticamente significativa del VEF 1 predicho en los pacientes que recibieron tobramicina, con mejoría de la función pulmonar.

Hay reducción en las hospitalizaciones y disminución en la necesidad de antibióticos intravenosos contra Pseudomonas aeruginosa en los pacientes que reciben tobramicina inhalada, reducción que no sucede en los que reciben placebo 84-87 .

En una revisión Cochrane se concluye que los antibióticos contra Pseudomonas aeruginosa aerosolizados mejoran la función pulmonar 88 .

En conclusión, en pacientes con FQ mayores de seis años, con enfermedad leve, moderada o grave y con Pseudomonas aeruginosa persistente se recomienda el uso crónico intermitente de tobramicina nebulizada para mejorar la función pulmonar y reducir exacerbaciones 2 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

  • 40 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

La colistina inhalada se usa frecuentemente en el tratamiento de pacientes con FQ infectados con Pseudomonas aeruginosa, con lo que se logra disminución del VEF 1 (11–17%).

La comparación de colistina con tobramicina muestra que no hay ninguna mejoría en la función pulmonar en los pacientes tratados con colistina. Los que reciben tobramicina experimentan aumento en el VEF 1 predicho 89 .

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

La erradicación de la colonización primaria se ha intentado con tobramicina en pacientes mayores de cuatro años, con disminución o erradicación de cultivos positivos para Pseudomonas aeruginosa 83,87,90 .

Como terapia de erradicación de primera colonización por Pseudomonas aeruginosa o de su colonización intermitente, las estrategias incluyen colistina o tobramicina nebulizadas combinadas con ciprofloxacina oral.

La duración de esta estrategia no está estandarizada y oscila entre 3-4 semanas y 6-12 meses 58 . En caso de fracasar la terapia inhalada asociada con terapia oral, los pacientes deben ser tratados con antibióticos intravenosos 91 . Aún faltan estudios que precisen cual es el mejor modelo terapéutico para estos pacientes.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

En relación con los efectos secundarios, el mayor efecto colateral de la terapia antibiótica aerosolizada es la broncoobstrucción. No hay información de toxicidad renal o auditiva, cuando se usan de manera exclusiva los antibióticos inhalados. No hay estudios que comparen las dosis.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

41

No se recomienda su utilización combinada con aminoglucósidos por vía endovenosa en exacerbación moderada a grave. La tobramicina en dosis de 300 mg inhalada diariamente, en meses alternos, es segura, así como la colistina diaria, en dosis de 1 megaunidad.

La Pseudomonas aeruginosa puede desarrollar algún grado de resistencia bacteriana con dosis altas de tobramicina inhalada, pero esto no parece ser clínicamente significativo. Es escasa la resistencia bacteriana a la colistina aerolizada.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

En cuanto a métodos de aerolización, se debe instruir a los pacientes sobre la limpieza y secado del dispositivo de nebulización. Se recomienda usar un nebulizador o sistema compresor de aire que genere partículas de aerosol con diámetro de 2-5 µm.

El tiempo de la nebulización debe ser corto, para fomentar la comodidad. Se recomienda utilizar filtro. Cuando se inicia nuevo antibiótico inhalado, debe vigilarse en los pacientes la posible ocurrencia de broncoobstrucción. Algunos pacientes se benefician al tomar broncodilatador antes de inhalar el antibiótico 57 .

En algunos estudios se ha documentado tinnitus, más frecuentemente en el grupo tratado con tobramicina, así como también problemas de faringe y alteraciones de la voz.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Tratamiento de pacientes con Staphylococcus aureus

  • 42 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Los estudios que analizan el comportamiento biológico en los pacientes con FQ han mostrado que Staphylococcus aureus se comporta de forma diferente 92-95 . Las características particulares son:

• La colonización ocurre a edades muy tempranas, de tal

modo que es el primer germen en colonizar estos pacientes. Aproximadamente 40% de ellos han sido colonizados por este germen antes de los dos años de edad y hay reportes de colonizaciones tan tempranas como a los tres meses de

edad 93,94

• Las colonias de Staphylococcus aureus aisladas corresponden

al tipo mucoide, las cuales tiene afinidad por la mucina y se unen más fuertemente al epitelio respiratorio

• La infección usualmente se acompaña de inflamación y se

relaciona con desarrollo precoz de daño pulmonar

• La infección persistente se relaciona con una cepa particular

de Staphylococcus aureus conocida como variante de colonias pequeñas, favorecida por el uso previo de antimicrobianos como trimetoprima-sulfametoxazol y gentamicina.

• El comportamiento de la bacteria, las características del

moco, la inflamación crónica, la alteración de la inmunidad innata, la suprarregulación de las citoquinas proinflamatorias y las infecciones virales asociadas favorecidas por la mayor cantidad de receptores GM1 en las células epiteliales de los pacientes son algunos de los factores implicados en la

colonización precoz 92

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Aunque la infección crónica por Staphylococcus aureus en pacientes con FQ está asociada a bronquiectasias graves, no hay nexo definitivo entre la infección y deterioro en la función pulmonar, a pesar de que hay cambios significativos en las imágenes de tórax.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

43

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Conducta terapéutica. Aunque las estrategias terapéuticas contra Staphylococcus aureus han sido controversiales, hay acuerdo generalizado en que no es necesario tratar los pacientes con infecciones asintomáticas por este germen, por cuanto no se ha visto que la infección crónica asintomática se asocie a deterioro en calidad de vida o de función pulmonar.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Hoy la gran mayoría de autores coinciden en que los pacientes deben ser tratados únicamente si hay exacerbación pulmonar (terapia antiestafilocócica intermitente).

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

La elección del antibiótico idealmente debe ser basada en la identificación del germen y en la prueba de susceptibilidad antibiótica. Si Staphylococcus aureus es sensible a meticilina, la terapia de mantenimiento es con penicilina como flucloxacilina. La adición de un segundo agente, como ácido fusídico, rifampicina o gentamicina se recomienda si la infección es grave.

En el caso de alergia a penicilina existe la opción de dar eritromicina o clindamicina, pero son menos activas que las penicilinas. Los glicopéptidos como vancomicina o teicoplamina pueden ser útiles pero solo vienen para uso IV y tienen toxicidad significativa.

Los antibióticos orales, únicos o combinados, son efectivos en pacientes con enfermedades leves subyacentes. Si no hay

  • 44 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

mejoría, debe pasarse al uso de antibióticos IV. En la tabla 4 se relacionan los medicamentos recomendados para estos pacientes.

Tabla 4. Medicamentos recomendados para el tratamiento de la infección por Staphylococcus aureus en niños con fibrosis quística

Antibiótico

Dosis (mg/

Administración

 

Efectos adversos

kg/d)

 

Dicloxacilina

100

Oral (c/6 h)

 

Náuseas, vómito, diarrea, alergia

Eritromicina

80

Oral (c/6-8 h)

 

Gastrointestinales,

 

alergia, hipoacusia

reversible, hepatitis

colestásica

Cefalexina

100

Oral (c/6-8 h)

 

Gastrointestinales,

 

alergia

Cloxacilina

200

IV (c/6 h)

   

Flucloxacilina

100

Oral (c/6-8 h)

   

Cefalotina

100-200

IV (c/6 h)

   

Amoxicilina/

50-100

Oral (c/8 h)

   

clavulanato

 

Clindamicina/

60-80/20-

IV

(c/6-8

h)/

oral

Gastrointestinales,

rifampicina

30

(c/12-24 h)

 

anafilaxia, colitis pseudomembranosa, hematológicos, orina y lágrimas naranja

Lincomicina

60-80

Oral (c/8 h)

 

Gastrointestinales, alergia, colitis pseudomembranosa

Cloranfenicol

50-100

Oral o IV (c/6 h)

 

Anemia aplástica, niño gris, neuritis óptica y periférica

Teicoplamina

10-15

IV o IM (c/24 h)

 

Dolor local, gastrointestinales, fiebre, neutropenia, daño renal

Vancomicina

60-80

Infusión de 60 min c/ 8-12 h)

Flebitis, cuello rojo, fiebre

Fuente:

Franklin D, Lowy MD. Staphylococcus aureus Infections. NEJM 1998; 339(8): 528.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

45

Los fármacos betalactámicos antiestafilocócicos, incluyendo las penicilinas resistentes a penicilinasas como cloxacilina, oxacilina, nafcilina y dicloxacilina, han tenido papel fundamental en el control de la infección por Staphylococcus aureus, pero debido a la emergencia de organismos resistentes como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR), vancomicina IV es el medicamento de elección para las infecciones por estos gérmenes resistentes.

Dado que la entrega del fármaco en el tracto respiratorio inferior provee altas concentraciones antibióticas locales con mínima toxicidad sistémica, se han sugerido los antibióticos nebulizados a largo plazo como terapia de mantenimiento entre las exacerbaciones en los pacientes con infección por SAMR.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

No hay evidencia convincente de reducción de los síntomas o aumento de la sobrevida con el uso de terapia profiláctica para tratar pacientes con FQ, de donde se desprende que se necesitan estudios más prolongados en el tiempo y aleatorizados para resolver esta cuestión 95,96 .

La administración de flucoxacilina 97 y cefalexina 98 profilácticas reduce las tasas de exacerbaciones y hospitalizaciones.

Calidad de la evidencia:

muy baja (D). Recomendación: fuerte (1)

El principio fundamental de antibioticoterapia consiste en dosis altas de antibiótico durante períodos cortos de tiempo, para evitar la formación de cepas resistentes y la superinfección con hongos 99 .

  • 46 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Sin embargo, también se aconseja la prolongación de la terapia hasta que el paciente haya alcanzado su mejor función pulmonar posible, lo cual es muy difícilmente alcanzado en tiempo menor de catorce días, por lo que se aconseja el uso de antibióticos parenterales durante catorce a veintiún días 100 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Pacientes con Haemophilus influenzae

La colonización e infección por Haemophilus influenzae no ha sido tan estudiada en los pacientes con FQ como la infección por Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus. No obstante, es reconocida su ocurrencia en fases iniciales de la enfermedad.

La infección por Haemophilus influenzae se encuentra en pacientes con FQ y es posible que este germen infecte a más pacientes de los reportados, si se tiene en cuenta la infección simultánea con cepas de otros microorganismos y la dificultad de su aislamiento.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

La evidencia disponible es insuficiente para evaluar el impacto de la terapia antibiótica preventiva en pacientes con FQ con respecto a la infección y colonización con Haemophilus influenzae y su impacto en el curso de la enfermedad 101, 102 .

Calidad de la evidencia:

muy baja (D). Recomendación: fuerte (1)

Aunque no se ha reportado correlación entre la colonización por Haemophilus influenzae y el deterioro progresivo de la función

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

47

pulmonar, se considera que cuando se detecta el germen en pacientes con exacerbación de la enfermedad el antibiograma puede orientar la terapia antibiótica, la cual generalmente consiste en un betalactámico más un aminoglicósido 102 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Pacientes con Burkholderia cepacia

Burkholderia cepacia infecta a una cantidad relativamente pequeña de pacientes con FQ: de 17.620 pacientes del Registro Nacional de pacientes con FQ de Estados Unidos, 4% tuvieron crecimiento de este microorganismo en las secreciones respiratorias (1996). En Canadá (1997), la frecuencia es más alta: 7% de 3200 pacientes.

A pesar de la baja frecuencia de colonización en pacientes con FQ, este germen tiene gran impacto sobre la morbilidad y la mortalidad: En 1995, la media de sobrevida de todos los pacientes norteamericanos con FQ fue de treinta años

Sin embargo, en los pacientes colonizados por Burkholderia cepacia fue de veintiún años, razón por lo cual se puede afirmar que esta colonización es un factor pronóstico negativo, independiente, con incremento del riesgo de muerte y deterioro acelerado de la función pulmonar 103,104 .

Aun cuando la erradicación del microorganismo es muchas veces imposible, el tratamiento se asocia a disminución de la densidad bacteriana y disminución de su virulencia, lo que disminuye la inflamación y favorece la mejoría clínica en estos pacientes.

Infortunadamente, la terapia óptima para individuos colonizados con Burkholderia cepacia es problemática, ya que la mayoría

  • 48 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

de las cepas son resistentes a casi todos los antibióticos. El microorganismo es intrínsecamente resistente a los aminoglucósidos y resistente a la mayoría de los betalactámicos. Los antibióticos más efectivos son meropenem, ceftazidima y tobramicina en dosis altas 103 .

Las combinaciones de dos antibióticos que se han informado como más efectivas son meropenem–minociclina, meropenem- amikacina, meropenem-ceftazidima, meropenem-cloranfenicol y meropenem-tobramicina.

Se sugiere que la combinación de tres antibióticos es más

efectiva 103 . Las combinaciones triples que se han informado como más útiles son tobramicina-meropenem-ceftazidima, tobramicina-meropenem-trimetoprima/sulfametoxazol,

tobramicina-meropenem-cloranfenicol,tobramicina-

meropenem-aztreonam y amikacina-meropenem-ceftazidima.

La eliminación de este germen es prácticamente imposible por la fuerte interrelación entre la bacteria y el huésped 103 , por lo cual el objetivo del tratamiento no es erradicar la infección, sino el control de la inflamación y de la lesión pulmonar, lo que disminuye el deterioro de la función pulmonar.

En conclusión, el tratamiento de los pacientes con FQ colonizados por Burkholderia cepacia suele ser un desafío, y la elección del tratamiento eficaz suele ser una urgencia, ya que la colonización se asocia a incremento en la mortalidad para todos los pacientes independientemente de la función pulmonar. Como requisito, el esputo debe ser cultivado en el momento de la exacerbación 105 .

Atención domiciliaria

El

tratamiento de los pacientes con exacerbaciones con

antibióticos IV en casa o en el hospital produce mejoría de la

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

49

función pulmonar, de la saturación de oxígeno y del peso 106 . Un estudio sobre los dos tratamientos muestra que los parámetros de función pulmonar, VEF 1 y CVF (capacidad vital forzada), son ligeramente inferiores a los conseguidos con los tratamientos en el hospital 107 .

Son claros los beneficios del tratamiento domiciliario en cuanto a calidad de vida, al igual que la disminución en costos. Otra ventaja radica en la disminución del riesgo de infección intrahospitalaria.

La dificultad con el tratamiento domiciliario consiste en que este no puede ser tan intensivo o tan estandarizado como lo es en el ambiente hospitalario, donde se cuenta con asistencia nutricional, fisioterapia respiratoria y programas de ejercicio. Además, en casa la monitorización es más difícil, hay aumento del estrés psicosocial para el paciente y su familia, y pueden generarse problemas legales 108 .

La terapia domiciliaria con antibióticos tiene argumentos a favor y en contra, por lo que la decisión al respecto debe ser tomada individualmente para cada caso, teniendo en mente las consideraciones anteriores, los recursos locales disponibles, la preferencia de los pacientes y la gravedad de su estado.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

Antiinflamatorios en pacientes con exacerbaciones

Se analizará el uso de esteroides, antiinflamatorios no esteroideos y mucolíticos.

Esteroides. En los pacientes con FQ puede haber inflamación en la vía aérea desde edades muy tempranas aun sin infección. La colonización bacteriana de las vías respiratorias es facilitada por dicha inflamación pulmonar 109-112 .

  • 50 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Las vías aéreas de los pacientes con FQ son proinflamatorias, lo cual se debe a:

• Que en edad tan temprana como a las cuatro semanas de

vida se encuentra elastasa activa, concentraciones elevadas

de IL-8 y niveles elevados de ADN, por lo que se postula que el defecto en la función de la CFTR podría de alguna manera contribuir a la inflamación

• Disregulación en la producción de citoquinas, con aumento

en la producción de las proinflamatorias, como IL-1, IL-6, IL-8 y FNT; y deficiencia de las antiinflamatorias, como IL-10. Este último hallazgo es particularmente llamativo, ya que la IL-

10 inhibe la producción de IL-1, IL-8 y FNT por las células inflamatorias

• Producción en las células epiteliales de IL-8 con expresión

de grandes cantidades de ICAM 1 sobre sus membranas, lo

que lleva a la persistencia de los neutrófilos sobre el epitelio, prolongando así su efecto deletéreo in situ

• Alteraciones en los gliconjugados de superficie de la célula,

que pueden ser atribuidas a defectos en la función de la CFTR, contribuyendo así a incrementar la adherencia a la

célula epitelial de bacterias como Pseudomonas aeruginosa

Esta respuesta inflamatoria es necesaria en el desarrollo de hiperreactividad bronquial, inestabilidad de las vías aéreas y daño pulmonar progresivo.

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Los esteroides orales podrían administrarse por tiempo prolongado (más de 30 días) en días alternos, con mejoría de la evolución, en dosis de 1 mg/kg/día en días alternos, con lo que se retarda la progresión de la enfermedad pulmonar, ya que hay mejoría en las pruebas de función pulmonar 113 . Sin embargo, hay efectos secundarios que limitan su uso y opacan el beneficio 114,115,117,118 . Estos efectos adversos son los siguientes 117-120 :

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

51

• Sobre el crecimiento: disminución de la velocidad de crecimiento con el uso de esteroides inhalados y de la talla a los seis meses con el uso de esteroides sistémicos • Sobre la colonización bacteriana: no hay relación entre el uso de esteroides inhalados y la infección por Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes spp. o Pseudomonas aeruginosa, pero si existe con la administración oral • Sobre la colonización bacteriana temprana: los esteroides orales (no los inhalados) predisponen a la infección temprana con Pseudomonas aeruginosa • Sobre la supresión adrenal: puede ocurrir con la administración oral, pero con los esteroides inhalados no hay efectos sobre los niveles del cortisol • Alteraciones del metabolismo de la glucosa y cataratas:

con el uso de altas dosis de esteroides sistémicos

Los esteroides sistémicos no deben ser utilizados por períodos largos, por riesgo de efectos adversos como anormalidades de la glucosa, cataratas, retardo del crecimiento y número de colonizaciones con Pseudomonas aeruginosa.

Calidad de la evidencia:

muy baja (D). Recomendación: fuerte (1)

En pacientes tratados con esteroides inhalados no hay diferencias en cuanto a exacerbaciones pulmonares al compararlos con los pacientes tratados con placebo 121-125-127 .

Los pacientes con FQ que tienen hiperreactividad bronquial se mejoran con el uso de esteroides, con disminución significativa en la frecuencia de su hiperreactividad bronquial. Por lo tanto, estos medicamentos pueden estar indicados, como lo propone el Consenso Argentino de Fibrosis Quística, en pacientes con hiperreactividad bronquial demostrada mediante prueba de reto a metacolina o histamina 127 .

  • 52 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Con el uso regular de esteroides inhalados no hay mejoría estadísticamente significativa en la función pulmonar medida por VEF 1 o CVF 109,117,125,126 . En una revisión Cochrane (2006) sobre corticosteroides inhalados en pacientes con FQ no se pudo concluir si los esteroides inhalados son beneficiosos 127-129 .

Por lo expuesto, en pacientes con FQ sin asma o aspergilosis broncopulmonar alérgica, mayores de seis años, no se recomienda el uso de esteroides inhalados.

Calidad de la evidencia:

muy baja (D). Recomendación: fuerte (1)

Los esteroides orales administrados durante exacerbaciones mejoran las agudizaciones, con mejoría de las pruebas de función pulmonar (VEF 1 ), lo cual no ocurre con los pacientes que no los reciben 127,130,131 . Sin embargo, en otro estudio no se encontraron efectos estadísticamente significativos sobre la función pulmonar, pero sí tendencia hacia la mejoría, así como tampoco disminución en la cantidad del esputo, que es un marcador de inflamación 115 .

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: fuerte (1)

Antiinflamatorios no esteroideos. Se analizarán ibuprofeno, macrólidos, broncodilatadores y mucolíticos.

Dado que la infección crónica de la vía aérea produce respuesta inflamatoria notoria en el paciente con FQ, se utiliza ibuprofeno para tratar de controlar la inflamación.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

53

El primer estudio controlado efectuado que mostró alguna efectividad evidenció que los pacientes con placebo tenían deterioro anual del VEF 1 predicho mayor que el del grupo tratado con ibuprofeno 132 . A pesar de este estudio, su uso no se generalizó, posiblemente por la preocupación por los posibles efectos secundarios, tanto gastrointestinales como renales, y por la necesidad de monitorizar los niveles en sangre.

No obstante, se postula que dosis altas de ibuprofeno pueden retrasar la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ 133-135 , ante lo cual hay críticas acerca de la metodología y del análisis de los resultados 136 .

Es claro, pues, que falta evidencia acerca de si el ibuprofeno debe recomendarse en todos los pacientes a largo plazo. En nuestro medio tiene la dificultad adicional de no contarse con laboratorios que puedan medir los niveles séricos como se recomienda en estos estudios.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: débil (2)

Se inició el uso crónico de los macrólidos luego

de

la

buena respuesta obtenida al tratar pacientes adultos con panbronquiolitis difusa 137 . Dado que tienen acción tanto

antimicrobiana como antiinflamatoria, se extendió su uso a pacientes con FQ.

Los macrólidos actúan en el control de la inflamación por efectos en 138 :

• La cascada inflamatoria: inhiben la producción y secreción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8 y FNT alfa) e inhiben la excreción de la enzima sintetasa del óxido nítrico inducible al disminuir la formación de anión superóxido y de radicales libres

  • 54 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

• Los neutrófilos: disminución de la migración y actividad quimiotáctica de los neutrófilos • La biopelícula: los macrólidos modifican la virulencia de Pseudomonas aeruginosa, disminuyendo la liberación de elastasa, proteasa, fosfolipasa y exotoxinas. La azitromicina disminuye los complejos inmunes séricos, la inflamación secundaria y la adherencia de Pseudomonas aeruginosa al epitelio respiratorio • El moco: inhiben la expresión de genes productores de mucina de las células del epitelio bronquial, con disminución de la producción de moco por las células caliciformes. En los pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa disminuyen hasta en 80% la viscosidad, lo cual no ocurre en pacientes tratados con placebo. • La broncoconstricción: disminuyen la expresión de endotelina 1, la cual es potente vasoconstrictor y broncoconstrictor natural

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Por las razones expuestas, el uso crónico de macrólidos se indica en pacientes crónicamente infectados por Pseudomonas aeruginosa 139 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Con base en algún estudio se afirma que el uso crónico de macrólidos mejora la función pulmonar y disminuye las exacerbaciones pulmonares, pero no mejora la calidad de vida y el efecto sobre la función pulmonar no es bien claro. Hay estudios que muestran que no lo tienen y otros en los que se encontró mejoría significativa o escasa en el VEF 1 predicho con el uso de azitromicina, lo cual no ocurrió con el uso de placebo 140-143 .

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

55

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

En pacientes crónicamente infectados con Pseudomonas aeruginosa que reciben azitromicina hay reducción significativa en las exacerbaciones pulmonares, con requerimiento de menos cursos o días de tratamiento con antibióticos 141-143 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Los beneficios sobre la calidad de vida varían los diferentes estudios. Cuando se usó el cuestionario de enfermedades respiratorias crónicas, se reportó mejoría en la calidad de vida 142. En otros estudios no se encontraron diferencias al utilizar otras medidas específicas para FQ 141-143 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Los efectos adversos incluyen náuseas, diarrea y sibilancias 141 , pero en general el tratamiento es bien tolerado.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Los criterios de exclusión para el uso crónico de macrólidos en pacientes con FQ son historia de detección de Burkholderia cepacia o micobacterias atípicas en el esputo, enfermedad hepática o elevación en las pruebas de función hepática.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

  • 56 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

No está claramente establecida la duración y la dosis del tratamiento, pero en estudios a corto plazo se muestra reagudización de la enfermedad al ser suspendido el macrólido, lo cual sugiere que la continuación de la terapia sería necesaria para mantener los beneficios asociados al tratamiento con azitromicina.

La dosis recomendada es de 500 mg tres veces por semana para pacientes por encima de 40 kg y 250 mg tres veces por semana en pacientes que pesan de 25-40 kg.

En conclusión, el uso crónico de azitromicina mejora la función pulmonar y reduce las exacerbaciones en pacientes con FQ de seis años de edad o más y con Pseudomonas aeruginosa presente persistentemente en los cultivos de esputo o vía aérea.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

El uso de broncodilatadores, como los β 2 adrenérgicos, en pacientes con FQ es controversial, pues no hay evidencia de que mejoren la depuración mucociliar, a diferencia de lo que ocurre en individuos normales u otros pacientes con otras enfermedades crónicas, incluidos aquellos con síndrome de disquinesia ciliar primaria.

Si se tiene en cuenta que en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ hay broncoespasmo, demostrado clínicamente por sibilancias con progresión a obstrucción intensa de la vía aérea y falla respiratoria por la gran cantidad de secreciones anormalmente espesas y edema de la mucosa, podrían estar indicados ya que pueden mejorar la función pulmonar.

En algunos estudios se muestra que agonistas β 2 de acción corta mejoran el VEF 1 predicho a corto plazo y el pico flujo

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

57

a largo plazo, cuando los pacientes tenían hiperreactividad bronquial 144 .

Los agonistas β 2 de acción prolongada aumentan el VEF 1 predicho y el FEF 25-75 a corto plazo, pero en estudios a largo plazo los resultados fueron inconsistentes.

Los anticolinérgicos no tienen efecto en la función pulmonar a corto ni a largo plazo.

En conclusión, los broncodilatadores se pueden recomendar en pacientes con hiperreactividad bronquial o asma, durante las exacerbaciones respiratorias, antes de la fisioterapia.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Mucolíticos. Se analizará el uso de solución salina hipertónica, dornasa alfa y N-acetil cisteína.

La SS (solución salina) tiene efectos en las propiedades reológicas y de transporte de moco (in vitro) 145,146 y en el aclaramiento ciliar en pacientes con FQ 147,148 . El efecto de la SSH (solución salina hipertónica) al 3, 7 y 12% en relación con la aclaración mucociliar medida como área bajo la curva es mayor que el de la SS 149 .

En pacientes con FQ hay mejoría del VEF 1 predicho con el uso de SSH al 3-7% 149,150 , pero este efecto no es mayor que el de la dornasa alfa 151,152 .

Hay evidencia de que la administración de SSH a través de nebulizador tipo jet puede acortar el tiempo de administración. Por su seguridad aun en lactantes se podría recomendar a cualquier edad 153 .

  • 58 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Se recomienda su utilización debido a que su administración a largo plazo mejora la calidad de vida y disminuye las exacerbaciones pulmonares. Además, es de bajo costo, segura y sin riesgo de infección 154 .

En conclusión, la SSH al 7% está indicada para el tratamiento a largo plazo de los pacientes con FQ con función pulmonar estable, como terapia adicional. La forma de administración es a través de nebulizador de alta efectividad, 5 ml cada doce horas, precedida de broncodilatador. No hay evidencia de que esta terapia sustituya a la dornasa alfa. Por el contrario, es posible que por tener mecanismos de acción diferentes se complementen.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

La dornasa alfa es una enzima, copia de la enzima humana nativa, clonada y secuenciada en 1990 y posteriormente modificada 154,155 que cliva las moléculas de ADN de alto peso molecular de las secreciones respiratorias al reducir su viscosidad y la superficie de adhesividad del moco, promoviendo así la limpieza de las vías aéreas 156 .

La terapia de mantenimiento con este medicamento produce mejoría en la función pulmonar, disminución en el número de exacerbaciones y reducción en la cantidad de hospitalizaciones. En los pacientes con afectación leve y temprana del pulmón su efecto es más largo y sostenido sobre la vía aérea periférica 157- 160 . Además, se ha demostrado beneficio en pacientes con atelectasias por tapones de moco cuando se administra con broncoscopio intrabronquial 161-164 .

En pacientes con FQ con afectación pulmonar moderada a grave, con CVF de 40-70%, con el uso de dornasa alfa se encuentra

que 165-168 :

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

59

1.

Hay uniformemente mejoría en la función pulmonar, con aumento del VEF 1 predicho en promedio de 5,8 ± 0,7%.

  • 2. La calidad de vida mejora, pero no es un hallazgo consistente en todos los estudios.

  • 3. Hay reducción, pero no eliminación de las exacerbaciones pulmonares.

  • 4. Sus efectos secundarios más frecuentes son laringitis y alteraciones de la voz.

En conclusión, en pacientes con FQ mayores de seis años, con enfermedad pulmonar moderada a grave se recomienda el uso de dornasa alfa.

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

En pacientes con FQ con afectación pulmonar leve, con CVF>70%, al comparar dornasa alfa con placebo se encuentra

que 109,165 :

  • 1. Después de 96 semanas de tratamiento hay mejoría del FEF 25-75 y se mantuvo el VEF 1 en su valor de base. Los pacientes que reciben placebo tienen disminución del VEF 1 predicho

  • 2. Hay disminución en el número de exacerbaciones en quienes reciben dornasa alfa.

  • 3. Hay mejoría en la calidad de vida en los pacientes que reciben dornasa alfa.

Cada día hay más publicaciones que demuestran el beneficio en el VEF 1 , en la calidad de vida y en la mejoría en la supervivencia cuando la dornasa alfa se inicia tempranamente 169-171 .

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

En pacientes con FQ con afectación pulmonar muy grave, con

CVF < 40%, no hay diferencias entre dornasa alfa y placebo el

  • 60 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

tratamiento a corto plazo, pero su uso a largo plazo (más de seis meses) produce mejoría en las pruebas de función pulmonar (VEF 1 y CVF).

Los pacientes más gravemente afectados parecen responder

más lentamente a la terapia, que es igualmente segura, por lo que se recomienda hacer ensayo terapéutico de tres meses para

definir su utilidad 109,165,168-170,172,173

.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

Aunque muchos pacientes con FQ mejoran con el tratamien- to con dornasa alfa, hay marcada variación en la respuesta individual, la cual se evalúa a los tres meses de iniciado el tratamiento con el parámetro de estabilidad clínica. Si no continúa la caída o si hay mejoría del VEF 1 predicho se debe continuar y reevaluar a los tres y seis meses después. Si continúa el deterioro, se suspende el tratamiento por falta de respuesta.

Los pacientes respondedores a dornasa alfa tienen concentraciones de magnesio significativamente más altas que los no respondedores. El magnesio sirve como cofactor para la degradación enzimática del ADN por el fármaco, por lo que la suplementación con magnesio oral mejora las concentraciones de este en el esputo en el grupo de los no respondedores clínicamente, mejorando así la respuesta 174 .

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

Hay controversia acerca del uso de dornasa alfa en niños menores de cinco años, hasta el punto de que en Europa está aprobada solo para pacientes con FQ mayores de cinco años. En Estados Unidos está aprobada en todos los grupos de edad 109 .

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

61

Dado que la dornasa alfa se encuentra en pacientes mayores y menores de cinco años en concentraciones comparables en el lavado broncoalveolar, es claro que dicho medicamento llega en forma adecuada a la vía aérea, independientemente de la edad del paciente.

La administración de dornasa alfa produce mejoría de los hallazgos de la tomografía de alta resolución de tórax y de la función pulmonar. Además, este medicamento es bien tolerado y seguro, con reportes similares de eventos adversos entre los niños mayores y menores de cinco años 175 .

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

Hasta el momento los estudios no tienen duración suficiente para saber si la administración de dornasa alfa reduce la mortalidad en pacientes con FQ.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

La dosis de dornasa alfa que se ha establecido es de 2,5 mg (2,5 ml) en micronebulización, sin diluir, una vez al día, 30 minutos antes de la terapia respiratoria, pero no hay diferencia en los resultados si se utiliza 30 minutos después de dicha terapia 176-
178 ,

Hay gran mejoría en las vías aéreas periféricas (FEF 25-75 ) cuando el intervalo de tiempo entre la inhalación de dornasa alfa y la fisioterapia es mayor (más de seis horas), pero no hay diferencia significativa en el VEF 1 predicho, CVF y el peso del esputo. No hay diferencia con su uso antes o después de dormir y tampoco hay superioridad cuando se utiliza dos veces al día 179 o en forma interdiaria. La dornasa alfa diaria y en días alternos tiene mejor efecto que la SSH al 7% 151 .

  • 62 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Este medicamento es seguro tanto en niños menores como mayores de cinco años 175,180 . Algunos de los efectos adversos reportados son: dolor torácico, conjuntivitis, dispepsia, disfonía, faringitis y urticaria.

La dornasa alfa debe mantenerse en refrigerador, a temperatura de 2-8 °C, protegida de la luz, sin exposición a temperatura ambiente por más de veinticuatro horas y fuera del alcance de los niños. No se debe usar si la solución está decolorada o contiene material particulado y, una vez abierta se debe utilizar la ampolla en su totalidad o desecharla porque no tiene conservantes 155 .

La N-acetil cisteína es un mucolítico primario que ejerce su acción farmacológica mediante la ruptura y desestabilización de puentes disulfuro sustituyendo grupos sulfidrilo por uniones disulfito, los cuales son constituyentes estructurales del moco.

En un estudio se demostró reducción significativa en la viscosidad del moco y mejoría en la velocidad de transporte, cuando se usó en dosis altas en combinación con dornasa alfa 181 , pero para algunos autores esta modificación sobre la fase gel del moco podría incluso resultar contraproducente por cuanto se induce a formar moco de “baja densidad”, el que en contexto de un mecanismo ciliar indemne es más dificil de eliminar 182 .

Otro de los mecanismos de acción propuestos para la N-acetil cisteína en pacientes con FQ es la atenuación de procesos oxidativos que ocurren por imbalance entre oxidantes y antioxidantes, el cual no solo es capaz de poner en peligro la estabilidad del endotelio respiratorio sino que lleva a respuesta inflamatoria desenfrenada con la que se activan neutrófilos, se atenúan procesos apoptósicos de células de defensa y se facilita la coinfección por Pseudomonas aeruginosa y otros gérmenes gramnegativos.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

63

Este imbalance ocurre por descenso significativo del glutatión tanto extra como intracelular, que es fundamental para reducir e inactivar las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.

Si a pacientes con FQ se administra glutatión micronebulizado se incrementa su concentración intrapulmonar 4,1 veces más en comparación con sujetos sanos (80% de incremento total a partir de valores iniciales) y se obtiene mejoría sostenida en la función pulmonar (elevación del VEF 1 cerca del 5%) hasta la segunda semana de administrado 183 .

Si la N-acetil cisteína administrada por vía micronebulizada u oral logra mantener constantes los reservas de glutatión, en especial intracelularmente, podría esperarse bloqueo significativo a uno de los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad.

Como se mencionó anteriormente, la FQ se caracteriza por persistencia del trastorno inflamatorio en las vías respiratorias facilitado principalmente por la cantidad escasa de glutatión, activación exagerada de neutrófilos y liberación incontrolada de elastasa. La elevación de la elastasa está relacionada con deterioro lineal en la función pulmonar.

En un estudio de recolección de esputo inducido en niños sanos y en niños con fibrosis quística se demostró que marcadores sensibles a la inflamación, como elevación en el recuento total de células, interleuquina 8, neutrófilos y altos niveles de elastasa ocurren en mayor proporción en los niños con FQ 184 .

La administración de dosis altas de N-acetil cisteína (3 g/día) durante cuatro semanas incrementa de manera significativa los niveles séricos de glutatión, el nivel de glutatión en polimorfonucleares y disminuye de manera significativa la actividad de elastasa cuantificada a partir de esputo 185 , lo cual demuestra la capacidad de la N-acetil cisteína como regulador de imbalances entre oxidantes y antioxidantes y como inmunorregulador.

  • 64 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

No hay ninguna evidencia sobre el uso de N-acetil cisteína micronebulizada para el tratamiento de pacientes con FQ, pues

con su administración no se consigue modificación de la función pulmonar medida por PEF (pico de flujo espiratorio) y VEF 1

186

.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

Tampoco hay estudios que hayan evaluado las exacerbaciones en relación con la administración de N-acetil cisteína 187,188 .

Terapia respiratoria

Uno de los principales problemas en los pacientes con FQ es la retención de moco y la dificultad para expulsarlo, por lo cual se han desarrollado múltiples técnicas para la limpieza mucociliar, con el fin de aumentar la expectoración y así aminorar la progresión de la enfermedad.

La terapia respiratoria es la base fundamental del tratamiento de la afectación pulmonar en los pacientes con FQ. Debe ser iniciada inmediatamente al ser confirmado el diagnóstico. La técnica depende de la edad y adherencia del paciente y de la familia, y su frecuencia depende del grado de afectación, pero en general debe ser dos veces por día e intensificarse durante las exacerbaciones.

En la actualidad hay diferentes técnicas sin que se pueda decir cual es más eficaz a pesar de los diferentes estudios comparativos que se han llevado a cabo, por lo cual lo más adecuado es conocer todas las técnicas y recomendarlas al paciente en la búsqueda de la que más se ajuste a cada uno. Estas son:

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

65

• Fisioterapia respiratoria convencional

• Ciclo activo de técnicas de respiración

Drenaje autogénico

• Dispositivos mecánicos de PEP (presión positiva espiratoria)

Dispositivo eléctrico

Fisioterapia convencional. Consiste en maniobras de percusión, vibración, drenaje postural, tos asistida y, en algunos casos, aspiración nasofaríngea

Ciclo activo de respiración. Es un método activo en el que el paciente moviliza las secreciones bronquiales respirando a volúmenes pulmonares variables. Consta de tres componentes:

• Control respiratorio: consiste en la repetición de respiraciones suaves a volumen corriente • Ejercicios de expansión torácica: son ejercicios de respiración profunda que enfatizan en la inspiración mientras que la espiración es suave y sin esfuerzo. Puede ser con maniobras de vibración o golpeteo • Técnica de espiración forzada: consiste en una o dos espiraciones profundas seguidas de una inspiración profunda, lográndose así tos efectiva y movilización de secreciones

Drenaje autogénico. Es un método fisiológico basado en que el flujo espiratorio es la fuerza activa que moviliza las secreciones de la vía aérea. Consiste en respirar a volúmenes pulmonares variables: alto, medio y bajo. Le permite al paciente independizarse y puede hacerse a partir de los seis años de edad. Debe ser enseñado como terapia adjunta en el drenaje postural y como método de limpieza de esputo. Tiene la ventaja de que no requiere asistencia.

Dispositivos mecánicos. Se utilizan:

• Máscara de PEP: consiste en una máscara con una válvula inspiratoria y otra espiratoria que ofrece resistencias espiratorias variables. Se recomienda más que la fisioterapia

  • 66 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

convencional pues es más efectiva, poco costosa, segura y puede autoadministrarse • Flutter: es un dispositivo con el que se genera presión positiva oscilatoria en la vía aérea. Se recomiendan sesiones de diez a quince minutos tres veces al día

Dispositivo eléctrico. Consiste en un chaleco vibrador con el que se logra movilización de secreciones mediante compresión externa del tórax con ondas de alta frecuencia. Se recomienda como alternativa, aunque es un equipo muy costoso.

En pacientes con FQ la terapia respiratoria es una técnica efectiva que incrementa la limpieza del moco pero con efectos a largo plazo que no han sido probados 189 .

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Complicaciones pulmonares

Las complicaciones pulmonares más frecuentes en los pacientes con FQ son: hemoptisis, neumotórax, atelectasia, hipertensión pulmonar y aspergilosis.

Hemoptisis

Es una forma de sangrado que se puede manifestar con asfixia, hipotensión, anemia, obstrucción bronquial y neumonitis química.

En los episodios masivos hay muerte en el momento agudo que puede ir de 50-85%, pero el pronóstico a largo plazo en los pacientes con hemoptisis masiva no parece modificarse, aunque no hay consenso en esto 190-192 .

La hemoptisis usualmente es escasa o leve y es consecuencia de las bronquiectasias. Ocurre generalmente en exacerbación

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

67

respiratoria. La hemoptisis masiva es una de las complicaciones más comunes y graves en el paciente con FQ y consiste en hemorragia aguda (200-300 ml en un período de veinticuatro horas), hemorragia recurrente (tres o más episodios de sangrado de 100 ml por día en una semana) o sangrado recurrente que ponga en peligro la vida del paciente por obstrucción de la vía aérea o por hipotensión 14,17,190-193-199 .

La hemoptisis se debe diferenciar de sangrado del tracto gastrointestinal e identificar otras causas como la aspiración de cuerpos extraños o hemorragia secundaria al uso de medicamentos.

Para el estudio de estos pacientes se debe solicitar: hemograma completo, pruebas de hemostasia, grupo sanguíneo y Rh, estudios de función hepática y cultivo de las secreciones.

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Puede haber hemoptisis de pequeña cuantía en exacerbaciones respiratorias, así como por tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, déficit de vitamina K, variaciones en la presión arterial por cambios posturales, aumento de la presión sanguínea por maniobra de Valsalva o irritación por fármacos aerosolizados 191,193-197,200,201 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

La hemoptisis masiva se supone que se debe a la inflamación persistente de las vías aéreas y al crecimiento vascular con aumento marcado y tortuoso de las arterias bronquiales, las cuales tienen presión sistémica y están muy adyacentes a la pared del bronquio. La inflamación aguda y crónica debilita

  • 68 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

la pared del vaso y puede dar lugar a episodios de sangrado persistente en el lumen bronquial con la posterior hemoptisis 190,
193 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

El factor de riesgo fundamental para la ocurrencia de hemoptisis masiva es la edad, ya que cuanto mayor el paciente mayor riesgo, con media de edad de 24,2 ± 8,7 años. Además, se puede aumentar el sangrado si hay deterioro pulmonar grave (FEV 1 < 40% del predicho), Staphylococcus aureus en cultivos de esputo, diabetes o cirrosis (por alteración en los factores de coagulación), así como síndrome hepatopulmonar, en el cual hay cortocircuitos intrapulmonares con modificación de la vasculatura pulmonar 17,190,194,195 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Tratamiento de pacientes con hemoptisis masiva

Es fundamental el apoyo psicológico, que a veces hay que acompañar de sedación. Además, hay que suspender el suministro de medicamentos potencialmente irritantes o que induzcan hemorragias; poner al paciente sobre el lado sangrante; corregir deficiencias de factores de coagulación si las hay; aplicar transfusiones de glóbulos rojos si es necesario; suministrar oxigeno según la necesidad del paciente y aplicar antibióticos intravenosos ya que la mayoría de estos procesos ocurre por exacerbaciones respiratorias graves 190,193-198,199,201 .

Se deben reducir todas las terapias inhaladas y sustituirlas por medicamentos que se puedan suministrar por vía intravenosa. El continuar o no la fisioterapia es controvertido, pero se considera

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

69

que debe suspenderse las primeras veinticuatro horas tras el sangrado agudo, reintroduciéndola rápidamente.

Pacientes con hemoptisis persistente a pesar de tratamiento o que ponen en riesgo la vida del paciente o con hemoptisis no masivas pero recurrentes y/o que interfieren con la calidad de vida del enfermo deben ser sometidos a broncoscopia para la localización del área de sangrado, seguida de terapias más definitivas como embolización bronquial-arterial.

Según algunos expertos, este procedimiento también está indicado en cualquier caso de hemoptisis masiva. Se debe considerar el trasplante pulmonar en los pacientes con FEV 1 ≤30% del predicho y hemoptisis masiva dado el aumento del riesgo de muerte en los dos años siguientes 190,191,193,194,198,201-203 .

En los pacientes con sangrados masivos la intubación selectiva puede ser una opción adecuada. Si el sangrado no cesa rápidamente tras la embolización debería considerarse la reembolización, lo cual se puede repetir hasta tres veces en el mismo episodio. En caso de no tener respuesta, se debe pensar en otros métodos para el control del sangrado 193,194 .

Aunque controversial, si en el paciente no se logra localizar el lugar de sangrado y las pruebas diagnósticas no permiten identificar este, debería hacerse embolización de todas las arterias bronquiales anormales visibles 14,193,194,201 .

Cuando la vida del paciente está en riesgo por el sangrado, se pueden utilizar técnicas con broncoscopio, como taponamiento con balón del segmento o del lóbulo sangrante; o instilar noradrenalina o suero frío intrabronquial. Otra medida que puede estar indicada es aplicar vitamina K y/o vasopresina, lo cual no reemplaza la embolización 14,193,194,201 .

  • 70 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

En el caso de que no se haya tenido el control de sangrado y se identifique cavitación pulmonar, si el paciente tiene sangrado localizado y buena reserva funcional, está indicada la resección pulmonar 193 .

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Neumotórax

Esta complicación ocurre usualmente por ruptura de bulas subpleurales. Puede ser espontáneo o idiopático, pero también puede ocurrir por las punciones pulmonares durante la inserción de catéteres centrales o por barotrauma durante la ventilación mecánica 191 .

La sintomatología de neumotórax consiste en comienzo súbito

de dolor torácico y dificultad respiratoria. En algunos casos puede ser asintomático e identificarse por radiografías tomadas

por otras razones 17,193-195,199,204

.

Los pacientes pueden tener taquipnea, taquicardia, disnea, palidez y cianosis. En el examen físico se encuentra disminución en la excursión del hemitórax afectado y del murmullo vesicular. Los pacientes con neumotórax a tensión pueden tener signos de desviación del mediastino, enfisema subcutáneo y signos de afectación circulatoria 193, 194, 204 .

El neumotórax tiene implicaciones graves para el paciente con FQ, ya que ocurre principalmente en aquellos con afecciones respiratorias graves 191-195,201,204 .

Tratamiento

Los pacientes con neumotórax de tamaño pequeño (menos de 20% del hemitórax afectado) si son asintomáticos se deben

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

71

observar hospitalizados, con reposo y oxigenoterapia. Si a las veinticuatro horas hay resolución o no ha aumentado su tamaño,

el paciente puede darse de alta de hospital y mantenerse en observación domiciliaria. Pero si el neumotórax se torna sintomático y ocupa más de 20% del volumen del hemitórax debería aplicarse el mismo tratamiento que el neumotórax de

gran tamaño 14,17, 193, 194, 201, 204

.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Los pacientes con neumotórax de tamaño grande (más de 20% del hemitórax afectado), si son sintomáticos, deben recibir tubo a tórax. Cuando disminuya la fístula se puede utilizar succión

suave con oxigeno al 100%, para favorecer la resolución del

neumotórax 14,17, 193, 194, 201, 204

.

Si el neumotórax persiste más de cinco días o aparece uno nuevo se pone un segundo tubo a tórax. Si no hay resolución en el tiempo estimado de permanencia de los tubos a tórax (15-30 días), teniendo en cuenta los riesgos de empiema, la pleurodesis limitada es preferible a la pleurectomía, especialmente en los pacientes candidatos a trasplante pulmonar. Agentes esclerosantes como quinacrina, tetraciclina, talco y goma biológica se han utilizado en los casos de neumotórax

recurrente 14, 193, 194, 201

.

En los pacientes que persisten con neumotórax se recomienda evaluar la posibilidad de hacer abrasión pleural quirúrgica, que solo se hace si los riesgos quirúrgicos sobrepasan los beneficios que de ella se pueden obtener y/o bulectomía, preferiblemente por vía toracoscópica. En los lugares donde se puede practicar trasplante pulmonar se debe hacer resección mínima de la zona que causa la complicación ya que el procedimiento puede dificultar la técnica del trasplante 14,191,193,194,201 .

  • 72 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Solo se inician antibióticos intravenosos en estos pacientes cuando hay exacerbación comprobada.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

Atelectasia

Las atelectasias son generadas por tapones de moco en la vía aérea. En algunos casos se puede necesitar broncoscopia para su remoción. Algunos pacientes se benefician de la instilación con dornasa alfa 194 .

Hipertensión pulmonar

Esta complicación ocurre por el daño pulmonar y vascular progresivo y por la hipoxia. Debe ser frecuentemente monitorizada ya que aumenta el riesgo de cor pulmonale y de muerte 194,201,205,206 . Una cantidad significativa de pacientes con FQ tiene hipertensión pulmonar subclínica relacionada con hipoxemia, independientemente de la función pulmonar.

Lo ideal es prevenir la hipertensión pulmonar, su progresión y el paso a cor pulmonale, para lo cual se usa oxígeno.

Calidad de la evidencia:

moderada (B). Recomendación: fuerte (1)

El suplemento de oxígeno continuo se recomienda en los pacientes con presión parcial de oxígeno < 60 mm Hg despierto sin suplemento de oxígeno o < 55 mm Hg si hay edema de miembros inferiores, policitemia o falla cardíaca derecha 14,201 .

La hipoxemia se identifica inicialmente durante el ejercicio o el sueño, por lo que se debe investigar su ocurrencia periódicamente en el paciente con enfermedad pulmonar moderada a grave. En

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

73

este caso, la indicación del oxigeno sería durante el ejercicio si la saturación de oxígeno cae debajo de 88-90%. Para la iniciación de oxígeno nocturno se hace pulsooximetría continua durante el sueño por ocho horas: si la saturación de oxígeno es de 88- 90% o persiste con estos valores más del 10% del período de sueño, está indicado su uso 14,201,205 .

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: fuerte (1)

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

El aislamiento de hongos en el esputo de pacientes con FQ es común. El Aspergillus fumigatus se aísla en 40-60% de los pacientes con FQ 207,208 .

La ABPA (Aspergilosis broncopulmonar alérgica) ocurre en 10% de los pacientes con FQ 209 . El European Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis registra una frecuencia de 7,8% 210,211 .

EL uso frecuente de antibióticos, la atopia 212,213 y moléculas de HLA DR2, DR5 214 se consideran como factores predisponentes para ABPA, complicación que está asociada a mayor deterioro de la función pulmonar.

El diagnóstico de ABPA en pacientes con FQ es difícil debido a que muchos de los hallazgos clínicos y radiológicos son semejantes entre ellos, así que su detección precoz depende de la sospecha clínica (aparición de fiebre, secreciones bronquiales de color oscuro y sibilancias), radiografía de tórax con nuevos infiltrados que no mejoran con tratamiento antibiótico convencional y cultivo de esputo con Aspergillus fumigatus.

Los marcadores serológicos como IgE sérica total > 1000 UI/ml, prueba cutánea positiva, IgG e IgE específicas para Aspergillus son indicadores sensibles para el diagnóstico 212 . Alergenos

  • 74 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

recombinantes de Aspergillus (ASP F1, ASP F2, ASP F3, ASP F4) tienen sensibilidad de 98% y especificidad de 100% para el diagnóstico.

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Tratamiento

Los corticoides y antifúngicos como itraconazol constituyen el tratamiento principal.

Corticoides sistémicos. El tratamiento con prednisona produce mejoría de los infiltrados pulmonares, IgE y eosinófilos 213 , así como de síntomas y función pulmonar 215 .

La metilprednisolona IV (30 mg/kg/día por tres días consecutivos en un mes) da mejor resultado, con menos efectos secundarios que la prednisona oral.

En conclusión, a pesar de problemas metodológicos como que hay pocos estudios que han sido efectuados con escasa cantidad de pacientes o que son de casos no controlados u opinión de expertos, los datos sugieren que los corticoides deben ser utilizados en el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: fuerte (1)

Corticoides inhalados. Muy pocos estudios han demostrado mejoría clínica y serológica de pacientes con FQ y ABPA con dosis altas de fluticasona 213 . Un estudio doble ciego multicéntrico en el Reino Unido con beclometasona (400 µg/día) sin espaciador no mostró beneficio clínico 216 .

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

75

En conclusión, no hay evidencia suficiente para recomendar los corticoides inhalados en el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: débil (2)

Itraconazol. Los estudios de uso de itraconazol, que son pocos, muestran mejoría en la espirometría y disminución de la dosis de prednisona durante la terapia 217 .

Los pacientes con terapia combinada de itraconazol con corticoides sistémicos tienen reducción en la positividad de los cultivos de esputo para Aspergillus, de los niveles de IgE y de anticuerpos precipitantes AF, con incremento en el VEF 1 predicho 218 .

Una revisión Cochrane concluyó que no hay estudios controlados aleatorizados para evaluar el uso de terapia antifúngica, incluyendo los azoles, para el tratamiento de pacientes con FQ y ABPA 219 .

En conclusión, aunque los datos son insuficientes, se puede recomendar itraconazol como terapia inicial en pacientes con FQ y exacerbación de ABPA. También, si hay respuesta escasa a los corticoides, recaída de ABPA en dependientes de corticoides o toxicidad por los esteroides.

Calidad de la evidencia:

baja (C). Recomendación: fuerte (1)

Otros tratamientos. Hay insuficiente evidencia para recomendar broncodilatadores y antileucotrienos.

  • 76 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Complicaciones endocrinológicas

La complicación endocrinológica en los pacientes con FQ es la DRFQ (diabetes mellitus relacionada con FQ), que se asocia a deterioro clínico.

La prevalencia de diabetes es mayor en pacientes con FQ que en la población general. Es del orden de 5-50% en Estados Unidos y Europa, dependiendo de la edad. Su frecuencia puede estar subestimada por falta de tamización rutinaria.

La DRFQ comparte características de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La American Diabetes Association clasifica la DRFQ en la categoría de otros tipos específicos de diabetes causados por enfermedades del páncreas exocrino. En estos pacientes el tejido exocrino es reemplazado por fibrosis y grasa, con depósitos de sustancia amiloide y disminución en el número de islotes.

Aunque los pacientes con DRFQ secretan insulina, su cantidad absoluta está disminuida y la secreción generalmente está retrasada. La DRFQ está relacionada con moderada resistencia a la insulina.

La desnutrición se ha asociado a aumento en las necesidades energéticas durante la enfermedad. Al comienzo los pacientes con FQ son capaces de compensar la deficiencia de insulina por aumento en la sensibilidad periférica, pero a medida que las células beta disminuyen en número y función se desarrolla la hiperglucemia y posteriormente la diabetes.

No se ha encontrado causa autoinmune asociada, al igual que en la diabetes mellitus tipo 2, y tampoco marcadores serológicos o el perfil HLADR típico de la diabetes tipo 1.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

77

Características clínicas

Los individuos con DRFQ generalmente son delgados y hay leve predominio del sexo femenino. La edad promedio de inicio es dieciocho a veintiún años, pero se puede iniciar más tempranamente en mujeres, probablemente porque inician la pubertad antes que los hombres y en esta etapa de la vida hay resistencia a la insulina.

Los pacientes pueden permanecer asintomáticos durante años antes de que la diabetes sea diagnosticada. La hiperglucemia puede ser crónica o intermitente. Los episodios intermitentes se han asociado a recaídas de la FQ, períodos de infección o estrés y en estos casos se puede requerir insulina para su tratamiento.

Los síntomas pueden incluir poliuria; polidipsia; pérdida de peso o dificultad para mantener el peso con terapia nutricional intensiva; falla en el crecimiento; mala progresión de la pubertad y deterioro inexplicable de la función pulmonar. La cetoacidosis es rara, por la deficiencia de glucagón y porque se mantiene secreción endógena de insulina suficiente como para inhibir la cetogénesis. La deficiencia insulínica conduce a estado de catabolismo proteico, con empeoramiento del estado clínico 220 .

Diagnóstico

Los criterios para hacer diagnóstico de DRFQ son 221,222 :

Glucosa en ayunas: ≥ 126 mg/dl en dos o más ocasiones

Glucosa ocasional: ≥ 200 mg/dl en dos o más ocasiones

con síntomas Glucosa basal y posprandial: ≥ 126 mg/dl y ≥ 200 mg/dl

Prueba de tolerancia a la glucosa oral: a las dos horas glucosa ≥ 200 mg/dl

  • 78 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Hay cuatro categorías de la tolerancia a la glucosa en la FQ:

Tolerancia a la glucosa normal • Alteración de la tolerancia a la glucosa • Diabetes sin hiperglucemia en ayunas • Diabetes con hiperglucemia en ayunas

Tamización

Los criterios para hacer tamización de diabetes en pacientes con FQ son:

• La Asociación Americana de Diabetes recomienda la prueba de tolerancia oral a la glucosa como método de elección

• Una determinación de glucemia anual es necesaria en todos los pacientes con FQ. Si es ≥ 126 mg/dl se debe hacer prueba

de tolerancia oral a la glucosa. En mayores de doce años se sugiere hacer la prueba de tolerancia oral a la glucosa anualmente

• La hemoglobina glicosilada no debe ser usada como método

de diagnóstico y tamización

• En niños menores de diez años la diabetes es muy rara, por

lo que debe hacerse el diagnóstico diferencial con diabetes

tipo I 220,223

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Tratamiento

La meta del tratamiento en los pacientes con DRFQ consiste en mantener nutrición adecuada; controlar la hiperglucemia, manteniendo la glicemia lo más cercano a lo normal y evitar la hipoglucemia grave, lo cual se logra manteniendo balance adecuado entre los niveles de insulina y la ingesta de carbohidratos. Es necesario facilitar la adaptación a vivir con diabetes.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

79

El tratamiento debe llevarse a cabo por un equipo interdisci-

plinario

en

el

endocrinólogo.

que

deben

participar

el

neumólogo y el

En los pacientes con DRFQ con hiperglucemia en ayunas se debe usar insulina.

Aquellos con DRFQ sin hiperglucemia en ayunas se consideran pacientes con alto riesgo de pérdida de función pulmonar, por lo que se recomienda monitorización de la glucosa especialmente durante episodios de enfermedad aguda. No hay consenso acerca de cuál es el mejor tratamiento, pero si hay desnutrición y falla en su recuperación a pesar de refuerzo nutricional se debe considerar el uso de insulina.

Hay muy poca evidencia sobre el uso de hipoglucemiantes orales. Aunque se han usado metformina, meglitinidas, acarbosa y sulfonilureas, no se recomienda su uso en la práctica clínica 220 .

Aplicación de insulina

Se requiere evitar las hiperglucemias posprandiales, dando cubrimiento antes de cada comida. Los modelos más usados utilizan una insulina de acción ultrarrápida (lispro, glulisina, aspart) cuatro a cinco veces al día y una pequeña dosis de insulina basal, ya sea NPH, glargina o detemir. Es recomendable para su aplicación la bomba de infusión continua de insulina.

No se recomienda el uso de insulina regular, excepto en el contexto de alimentación enteral continua. Se debe escoger el modelo que más se adapte al estilo de vida y necesidades del paciente.

No está indicada la restricción de calorías. El control periódico

de las personas con diabetes puede mejorar su calidad de

vida 224-226

.

  • 80 Asociación Colombiana de Neumología Pediátrica

Calidad de la evidencia:

alta (A). Recomendación: fuerte (1)

Seguimiento de los pacientes con FQ

En este apartado se analizará la importancia del grupo interdisciplinario; la evaluación periódica del aparato respiratorio; la evaluación de otros sistemas orgánicos; la evaluación de aspectos psicosociales; la prevención y el control de la infección y la transición de la niñez a la adultez.

Grupo interdisciplinario

Es fundamental que el paciente sea tratado y seguido en programas de atención con concepto interdisciplinario en el que la atención sea brindada por un equipo conformado por profesionales de Neumología, Gastroenterología, Nutrición, Terapia respiratoria y física, Trabajo social, Psicología y Enfermería.

Para el adecuado seguimiento del paciente con FQ en cada consulta se hará énfasis respecto a los síntomas, examen físico y exámenes de laboratorio para la detección temprana de cambios sutiles, lo que permite intervención precoz, retardando así la progresión de la enfermedad.

El interrogatorio y examen físico están dirigidos a detectar cambios mínimos en los síntomas o signos indicadores de exacerbación pulmonar, trastornos de malaabsorción y déficit nutricional. Además, alteraciones del área psicosocial y accesibilidad a los medicamentos y diferentes terapias, así como cumplimiento de los mismos.

La periodicidad sugerida para los controles es de una vez por mes en el primer año de vida, luego cada dos meses y en los pacientes estables mayores de seis años, cada tres meses.

Guía de práctica clínica en el tratamiento del niño con fibrosis quística

81

Los controles deben ser más frecuentes cuando el paciente:

• Tenga exacerbación pulmonar

Se halle por debajo del tercer percentil de la curva peso-

edad

Tenga peso para talla < 90% No ha aumentado de peso en los últimos seis meses • Esté en riesgo psicológico • Tenga condiciones socioeconómicas inadecuadas

• No tenga adherencia al tratamiento

Evaluación periódica del aparato respiratorio

Para hacer esta evaluación es necesario tener en cuenta aspectos del interrogatorio, del examen físico, estudios paraclínicos y pruebas de función pulmonar.

En el interrogatorio se debe hacer énfasis en:

Descripción de la tos: frecuencia, intensidad, tipo de

secreciones bronquiales (cantidad, color, consistencia y presencia o ausencia de sangre)

Dolor torácico

Disnea

• Exposición a contaminantes

Tolerancia al ejercicio

Síntomas que sugieran complicaciones como asma,

aspergilosis, neumotórax, atelectasias, hemoptisis

• Cumplimiento en la terapia respiratoria, su técnica, frecuencia,

duración y efectividad

En el